MX2011001670A - Formulaciones de gel antimicrobial. - Google Patents

Formulaciones de gel antimicrobial.

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MX2011001670A
MX2011001670A MX2011001670A MX2011001670A MX2011001670A MX 2011001670 A MX2011001670 A MX 2011001670A MX 2011001670 A MX2011001670 A MX 2011001670A MX 2011001670 A MX2011001670 A MX 2011001670A MX 2011001670 A MX2011001670 A MX 2011001670A
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MX
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alkyl
aryl
hydrogen
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MX2011001670A
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Lu Wang
Azar Najafi
Bahram Memarzadeh
Kuldeepak Sharma
Kim Phuong Ho
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Novabay Pharmaceuticals Inc
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Abstract

Se describen formulaciones que comprende un compuesto amina N-halogenado o N,N-dihalogenado dispersado en un polímero que se hincha en agua, en donde el compuesto es 90% estable por al menos 30 días a una temperatura de aproximadamente 25°C. También se describen métodos de tratamiento o prevención de infecciones ocasionadas por una actividad bacterial, microbial, de espora, de hongo, o viral utilizando dichas formulaciones.

Description

FORMULACIONES DE GEL ANTIMICROBIAL SOLICITUDES RELACIONADAS La presente solicitud reclama el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional Norteamericana No. 61/088,302, presentada en Agosto 12, 2008, y la solicitud provisional de Patente Norteamericana No. 61/229,624, presentada el Julio 29, 2009. Los contenidos de ambas Solicitudes de Patente Norteamericanas Nos. 61/088,302 y 61/229,624 están incorporadas en su totalidad a la presente descripción como referencia.
Campo de la Invención La presente invención se refiere a formulaciones estables antimicrobiales de uno o más compuestos amina A/-halogenados y N,N-dihalogenados dispersados en uno o más polímeros que se hinchan en agua.
Antecedentes de la Invención Ciertos compuestos de amina clorinados, tales como los derivados de taurina clorinada tienen alta actividad antimicrobial y baja citotoxicidad, y han mostrado ser efectivos para matar bacterias, virus, hongos y otros agentes infecciosos. Ver, por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 7,462,361 (M. Bassiri y asociados). Estos compuestos pueden ser difíciles de formular para utilizarse en diferentes aplicaciones, no obstante debido a su reactividad.
Aunque puede ser deseable formular dichos compuestos en polímeros (por ejemplo geles) para impartir propiedades tales como adhesión a la piel y membrana de la mucosa, y tipos de permanencia suficientes en dichos tejidos, algunos compuestos no son estables y reaccionan con o se degradan en la presencia de ciertos agentes de la formulación .
Breve Descripción de la Invención La presente descripción describe formulaciones estables antimicrobianas que comprenden un compuesto amina /V-halogenado o /V, A/-dihalogenado dispersado en un polímero que se hincha en agua en donde el compuesto es 90% estable por menos 30 d ías a una temperatura de aproximadamente 25°C.
En dichas implementaciones, el compuesto amina /V-halogenado o ?/, /V-dihalogenado puede ser un compuesto de la fórmula ( I) A-C(R1 R2)R(CH2)nC(R3R4)-Y-Z ( I ) o un derivado de la misma, en donde A es un hidrógeno, HalNH- o Hal2N-, en donde Hal es un halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo y yodo; R es hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo , heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, y -COOH ; R2 es hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R' y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están adheridos forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente substituido; R es un enlace sencillo de carbono a carbono o un radical cicloalquileno divalente con de tres a seis átomos de carbono, n es 0 o un entero de 1 a 1 3; R3 y R4 cada una es seleccionada independientemente del grupo consistente de hidrógeno, flúor, -N H2, -N HHal , N Hal2, y un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; Y es seleccionado de un grupo consistente de un solo enlace, -O-, -CF2-, -CHF-, -C( = 0), -C( = 0)0-, -OC( = 0)-, -C( = 0)N Ra-, -NRaC( = 0)-, P(=0)(ORb)0-, - OP( = 0)(ORb)-, -P( = 0)(ORb)NRc-, -N R°P( = 0)(ORb)-, -S( = 0)2, -S( = 0)20-, -OS( = 0)2-, -S( = 0)2N Rd-, -N RdS(=0)2-, o heteroarileno en donde Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno seleccionado independientemente del grupo consistente de hid rógeno, y alq uilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalq uilo opcionalmente substituidos; un grupo (C^ i 8)alquileno divalente en el cual, opcionalmente, uno o más grupos metileno son reemplazados con un grupo metileno mono- o disubstituido; y un grupo (C^eJheteroalquMeno divalente en donde el grupo (C1 -18)heteroalquileno divalente es un grupo ( C i .i e)alquileno divalente en el cual , opcionalmente, uno o dos grupos metileno son reemplazados por 1 ó 2 grupos -N R'-, -O-, -S-, -S(=0)-, >C=0, -C( = 0)0-, -OC( = 0)-, -C( = 0)NH-, -NHC( = 0)-, -C( = 0)NR'-, -N R'C( = 0)-, -S(=0)2- , -S(=0)2NR'-, -S(=0)2NH- , -NR'S(=0)2- o -NHS(=0)2-, en donde R' es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, Cl , Br, y alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (C1 -5)alquiloN HC( = 0)-, (C1 -5)alcoxiC(=0)-, RaRbNC(=0)-, (d. 5)alquiloC(=0)-, (C6-10)ariloC(-O)- y (C6- 10)arilo(C1 -4)alquiloC( = O)-opcionalmente substituidos en donde Ra y Rb cada uno son independientemente hidrógeno, (C1.5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (Ci. 5)alquiloN HC(=0)-, (C1 -5)alquiloC(=0)-, (C6-14)arilo, (Ce-iojariloíd. 4) alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo siendo al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterociclóalqu¡lo(d-4)alquilo, conteniendo el grupo heterocicloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; Z es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, -C02H, -CONH2, -S03H , -S02N H2, -P( = 0)(OH)2, -B(OH)2, -[X(R5)(R6)R7]Q, -S( = 0)2N RcRd, -S( = 0)2N HC( = 0)Re, S(=0)2OC( = 0)N RcRd, S( = 0)2N RcC( = 0)NRcRd y -S( = 0)2(N = )C(OH)NRcRd en donde Rc y Rd cada uno son independientemente hidrógeno o son independientemente seleccionados del grupo consistente de (C-i. 5) alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C1 -5)alquiloN HC(=0)-, (C1 -5)alquiloC( = 0)-, (C6-10)ariloC( = O)-, (C6-i 0)arilo(C1 -4)alquiloC(=O)-, (C6- i 4)arilo, (C6. 10)arilo(Ci-4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado del grupo consistente de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, y Re es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de (C -5)alquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C6- i 4)arilo, (C6. i o)arilo(C -4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 1 0 átomos en el anillo por al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S; o una sal , un óxido de amina del mismo, o un derivado ó un bioisóstero o un profármaco del mismo; X es seleccionado del grupo consistente de N , P, y S; Q es un contraión o está ausente; R5 y R6 son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido; o R5 y R6 juntos con el átomo X al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo, el cual puede ser opcionalmente substituido; y R7 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, y puede ser adicionalmente O cuando X es N , a condición de q ue R7 está ausente cuando X es S; a condición de que si R es un radical cicloalquileno divalente, n no excederá del entero 1 1 .
En implementaciones, el pol ímero que se hincha en agua es un poli(óxido de etileno) o poli(ácido acrílico).
En implementaciones, las formulaciones son 95% estables por al menos 35 días a temperaturas en un rango de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 40°C. En otras implementaciones, las formulaciones son 92% estables por al menos 70 d ías en temperaturas en un rango de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 40°C. Todavía en otras implementaciones, las formulaciones son 95% estables por al menos 180 d ías a temperaturas en un rango de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 25°C.
En implementaciones, la formulación tiene una actividad antimicrobial mejorada sobre una formulación de un compuesto amina /V-halogenado o A/, A/-dihalogenado sin pol ímero.
Esta descripción también describe formulaciones estables que comprenden un compuesto amina /V-halogenado o A/, A/-dihalogenado y uno o más agentes de perfume. Esta descripción también describe formulaciones estables que comprenden un compuesto amina AZ-halogenado o /V,A/-dihalogenado dispersado en un pol ímero que se hincha en agua , un agente de perfume. En implementaciones, el agente de perfume es cineol o 3-octanona.
La presente descripción también describe métodos de uso de dichas formulaciones estables, incluyendo un método para prevenir o tratar una infección ocasionada por una actividad bacterial , microbial , de espora , de hongo o viral , comprendiendo el método de administración de una cantidad efectiva de la formulación . En un método, una cantidad efectiva de una formulación antimicrobial aqu í descrita es administrada a la piel , cabello, uñas o membrana de la mucosa del sujeto. En algunas implementaciones, la infección puede ser una infección bacterial, incluyendo una infección bacterial de la piel .
Una ventaja de las formulaciones aqu í escritas es su estabilidad , aumentando su utilidad en varias aplicaciones.
Los detalles de una o más implementaciones se establecen en las figuras adjuntas y la descripción siguiente. Otras características, objetos y ventajas podrán ser apreciados a partir de la descripción y los dibujos, y de las reivindicaciones.
Breve Descripción de los Dibujos La figura 1 , es una gráfica que ilustra la estabilidad de una formulación de /S/, /S/-dicloro-2 ,2-dimetiltaurina ("NVC-422") al 1 % en Noveon® AA-1 Polycarbophii 1 % después de ser almacenada por bastante tiempo hasta de 35 días en ambas temperaturas tanto de 2°C a 8°C y de 40°C, según medida por la concentración relativa del NVC-422 en el d ía de medición en relación con el día cero.
La figura 2, es una gráfica que ilustra la estabilidad , como la figura 1 , de una formulación de NVC-422 al 2% en Noveon® AA-1 Polycarbophii al 1 % .
La figura 3, es una gráfica que ilustra la estabilidad , como la figura 1 , de una formulación de NVC-422 al 1 % y en Noveon® AA-1 Polycarbophii al 1 % después de ser almacenadas durante 1 88 d ías a una temperatura de 2°C a 8°C, 25°C y 40°C.
La figura 4, es una gráfica que ilustra la estabilidad , como la figura 1 , de una formulación de NVC-422 al 0.3% en Polyox® 205 al 1 %.
La figura 5, es una gráfica que ilustra la estabilidad , como la figura 1 , de una formulación de NVC-422 al 2% en una formulación acuosa de cineol al 0.5%.
La figura 6, muestra los resultados de un ensayo de difusión radial que muestra la actividad antimicrobial de una solución de NVC-422 al 0.6% sola y en formulaciones de AA-1 al 0.75% (placa de la izquierda) y Polyox® 205 al 3% (placa de la derecha); la actividad del polímero solo es mostrado para comparación (a la izquierda de cada placa). Las muestras son por duplicado.
La figura 7, muestra resultados de un ensayo de difusión radial igual que la figura 8, del NVC-422 al 1 % solo o en formulaciones de perfume que contienen cineol .
La figura 8, muestra los resultados de un ensayo de difusión radial como en la figura 9, de NVC-422 al 1 % en formulaciones de perfume de alcanfor y 3-octanona.
La figura 9, es una gráfica que ilustra los resultados del tiempo de exterminación de una solución acuosa de NVC-422 al 0.3% sola y en Polyox® al 1 % contra el S. aureus. Los resultados del Polyox® sin NVC-422 se muestran para comparación .
La figura 10, es una gráfica que ilustra los resultados de tiempo-exterminio de una solución acuosa de NVC-422 al 0.6% sola y en Polyox® al 1 % contra S. aureus. Los resultados del Polyox® sin NVC-422 se muestran para comparación .
La figura 1 1 , muestra un ensayo de concentración de eliminación m ínima de la biopelícula (M BEC) de NVC-422 al 0.6% en solución acuosa y en una formulación de AA-1 al 0.75% , comparada con el polímero sin NVC-422; el agua se utiliza como control .
La figura 1 2, muestra los resultados de un ensayo MBEC como la figura 8, pero en una formulación de Polyox® 205 al 3%.
Descri pción Detallada de la Invención Como se utiliza de acuerdo con la presente descripción, los siguientes términos, a menos que se indique lo contrario deberá entenderse que tiene los siguientes significados: "Alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo monovalente de una cadena recta, o ramificada saturada derivado mediante la remoción del átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono de un alcano paterno. Los grupos alquilo incluyen , pero no están limitados a , metilo; etilo; propilos tales como propan-1 -ilo, propan-2-ilo (iso-propilo), ciclopropan-1 -ilo, etc. ; butilos tales como butan-1 -ilo, butan-2-ilo (sec-butilo), 2-metil-propan-1 -ilo (iso-butilo), 2-metil-propan-2-ilo (t-butilo), ciclobutan-1 -ilo; pentilos; hexilos; octilos; dodecilos; octadecilos; y similares. Un grupo alquilo comprende de 1 hasta aproximadamente 22 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 22 átomos de carbono, por ejemplo, de 1 a 1 2 átomos de carbono, o, por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono. Un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc, a la que nos podemos referir como un grupo "alquileno" o un grupo "alquilenilo", un grupo "arileno", o un grupo "arilenilo", respectivamente.
"Alquilcicloalquilo" se refiere a un radical alquilo, como se definió anteriormente, enlazado a un radical cicloalquilo, como se definió en esta descripción . Los grupos alquilcicloalquilo incluyen pero no están limitados a, metilciclopentilo, metilciclobutilo, etilciclohexilo, y similares, un grupo alquilcicloalquilo comprende de 4 hasta aproximadamente 32 átomos de carbono, es decir, el grupo alquilo puede comprender de 1 a 22 átomos de carbono y el grupo cicloalquilo puede comprender de 3 a 1 0 átomos de carbono.
"Agente activo" se refiere a un compuesto activo farmacéuticamente, por ejemplo, un antimicótico, antibacterial o compuesto antiviral . Los agentes activos incluyen compuestos de las fórmulas I , IA, I B, IC, I D, I I, y I I I (incluyendo sales y derivados de los mismos).
"Acilo" se refiere a un radical -C(=0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo , heteroalq uilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo como se definió en la presente descripción , y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, como aqu í se definió. Los ejemplos representativos incluyen , pero no están limitados a formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo y similares.
"Acilamino" (o alternativamente "acilamido") se refiere a un radical -NR'C(=0)R, en donde R' y R son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo, como aquí se definen, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, como aqu í se define. Los ejemplos representativos incluyen , pero no están limitados a, formilamino, acetilamino (por ejemplo, acetamido), ciclohexilcarbonilamino, ciclohexilmetil-carbonilamino, benzoilamino (por ejemplo, benzamido), benzilcarbonilamino y similares.
"Aciloxi" se refiere a un radical -OC(=0)R, en donde R es hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, arilalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, como aqu í se definió, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, como aqu í se definió. Los ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a, acetiloxi (o acetoxi), butanoiloxi , benzoiloxi y similares.
"Alcoxi" se refiere a un radical -OR en donde R representa un grupo alquilo o cicloalquilo como aqu í se definió, y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, como aqu í se definió. Los ejemplos representativos incluyen pero no están limitados a, metoxi , etoxi , propoxi , butoxi , ciclohexiloxi y similares.
"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(=0)-alcoxi en donde alcoxi es como aqu í se definió.
"Alquilsulfonilo" se refiere a un radical -S(=0)2R en donde R es un grupo alquilo o cicloalquilo como aquí se definió, y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, como aqu í se definió. Los ejemplos representativos incluyen, pero no están limitados a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, butilsulfonilo y similares.
"Arilo" se refiere a un grupo hidrocarburo aromático el cual puede ser un solo anillo aromático o anillos múltiples o aromáticos los cuales son fusionados juntos, enlazados covalentemente o enlazados a un grupo común tal como una porción metileno o etileno. Los grupos arilo incluyen pero no están limitados a, grupos derivados de, acenaftileno, antraceno, azuleno, benceno, blfenilo, enseno, ciclopentadieno, difenilmetilo, fluoranteno, fluoreno, indano, indeno, naftaleno, pentaleno, perileno, fenaleno, fenantreno, pireno, trifenileno, y similares. Un grupo arilo comprende de 6 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 20 átomos de carbono, por ejemplo, de 6 a 1 0 átomos de carbono.
"Arilalquilo" se refiere a un grupo alquilo en el cual uno de los átomos de hidrógeno enlazado a un átomo de carbono es reemplazado con un grupo arilo. Los grupos arilalquilo incluyen pero no están limitados a, bencilo, 2-feniletan-1 - i I o , 2-f enileten-1 -ilo, naftilmetilo, 2-naftiletan-1 -ilo, 2-naftileten-1 -ilo, naftobencilo, 2-naftofeniletan-1 -ilo y similares. En donde se pretende porciones alquilo específicas, se pueden utilizar las nomenclaturas arilalcanilo, arilalq uenilo y/o arilalquinilo. Un grupo arilalquilo comprende de 7 a aproximadamente 42 átomos de carbono, por ejemplo, el grupo alquilo puede comprender de 1 a 22 átomos de carbono y el grupo arilo puede comprender de 6 hasta aproximadamente 20 átomos de carbono.
"Carboxilato" se refiere al grupo RCO2-, en donde R puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, o heteroarilo como aqu í se definieron , y siendo cada uno de los mismos opcionalmente substituidos, como aquí se definió.
"Carbamoilo" se refiere al radical -C(=0)N(R)2 en donde cada grupo R es independientemente hidrógeno, alquilo, cicloalquilo o arilo como aquí se definió, el cual puede ser opcionalmente substituido, como aqu í se definió.
"Cicloalquilo" se refiere a un radical cíclico alquilo saturado. Los grupos cicloalquilo típicos incluyen pero no están limitados a, grupos derivados de ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclohexano, y similares. Un grupo cicloalquilo comprende de 3 hasta aproximadamente 10 átomos de carbono, por ejemplo, de 3 a 10 átomos de carbono, o, por ejemplo, de 3 a 6 átomos de carbono.
"Grupo de retiro de electrones" se refiere a átomos o grupos funcionales los cuales son ya sea electronegativos a través de un efecto de resonancia o un efecto inductivo. Los ejemplos de dichos átomos y los grupos funcionales incluyen, pero no están limitados a -C02R°, -N02 l -S03R°, -PO3R0R00, ciano, halógeno (F, Cl , Br, I ), y haloalquilo, en donde R° y R00 son independientemente H , alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, o un grupo cicloheteroalquilo, como aqu í se definieron , y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido.
"Haluro" se refiere a un halógeno portador de una carga negativa , incluyendo fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro.
"Halo" se refiere a un halógeno, incluyendo flúor, cloro, bromo y yodo.
"Heteroalquilo" se refiere a un radical alquilo uno o más de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) son cada uno independientemente reemplazados por el mismo o un grupo heteroatómico diferente. Los grupos heteroatómicos incluyen , pero no están limitados a -NR°- , -O-, -S-, -PH-, -P(0)2-, -S(O)-, -S(0)2-, y similares, en donde R° es como se definió anteriormente. Los grupos heteroalquilo incluyen pero no están limitados a , -0-CH3, -CH2- 0-CH3, -S-CH3, -CH , -S-CH3, -N R°-CH3, -CH , -N R00-CH3, y similares, en donde R° y R00 son como se definieron anteriormente. Un grupo heteroalquilo puede comprender de 1 hasta aproximadamente 22 átomos y heteroátomos por ejemplo, de 1 a 12 átomos y heteroátomos por ejemplo, de 1 a 6 carbonos y heteroátomos.
"Heteroarilo" se refiere a un grupo arilo en el cual uno de los átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) son cada uno independientemente reemplazados por el mismo o grupos heteroatómicos diferentes. Los grupos heteroatómicos típicos incluyen pero no están limitados a , -N-, -O-, -S- y -N R°-, en donde R° se definió anteriormente. Los grupos heteroarilo típicos incluyen pero no están limitados a, grupos derivados de acridina, carbazol, carbolina, cinolina, furano, imidazol , indazol, indol , indolina, indolizina, isobenzofurano, isocromeno, isoindol , isoindol.ina, isoquinolina, isotiazol , isoxazol , naftiridina, oxadiazol , oxazol , perimidina , fenantridina , fenantrolina , fenazina, ftalazina , pteridina, purina , pirano, pirazina, pirazol , piridazina, piridina, pirimidina, pirrol , pirrolizina , quinazolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, tetrazol , tiadiazol , tiazol , tiofeno, triazol , xanteno, y similares. Los grupos heteroarilo comprenden de 5 hasta aproximadamente 20 átomos, y por ejemplo, de 5 a 20 átomos, por ejemplo, de 5 a 1 0 átomos.
"Heterocicloalquilo" se refiere a un radical cicloalquilo insaturado en el cual uno o más átomos de carbono (y cualesquiera átomos de hidrógeno asociados) son independientemente reemplazados por el mismo o heteroátomos diferentes. Los heteroátomos típicos para reemplazar los átomos de carbono, incluyen pero no están limitados a , N , P, O, S , etc. Los grupos heterocicloalquilo típicos incluyen pero no están limitados a, grupos derivados de epóxidos, imidazolidina, morfolina, piperazina , piperidina , pirazolidina, pirrolidina , quinuclidina , y similares. El grupo heterocicloalquilo comprende entre 3 y 10 átomos de carbono.
"Hidroxi" se refiere a un grupo OH.
"Inferior" se refiere a residuos, por ejemplo, residuos alquilo, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono.
"Fosfato" se refiere al grupo ( R)nP04(3"n )\ en donde n es 0, 1 ó 2 y R puede ser hidrógeno, alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heteroarilo como aquí se definió, y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido.
"Farmacéuticamente aceptable" se refiere el cual es útil para preparar una composición farmacéutica que generalmente es segura , no tóxica y no indeseable biológicamente o de otra manera, e incluye las cuales son aceptables para el uso veterinario así como para el uso farmacéutico humano.
"Prevenir" , "que previene" y "prevención" de una infección se refiere a reducir el riesgo de un paciente de desarrollar una infección o reducir la frecuencia o seguridad de una infección en un paciente.
"Sal" se refiere a un catión o anión (por ejemplo, un compuesto catiónico o aniónico de las fórmulas I , IA, IB, IC, I D, I I , y I I I ) acoplado con un anión o un catión ya sea en solución o como un sólido. Las sales incluyen las sales farmacéuticamente aceptables así como las formas de adición de solvente (solvatos) de la misma sal . A menos que se especifique en los esquemas de reacción , en donde ciertos compuestos aquí descritos son nombrados o ilustrados como una sal particular (por ejemplo, el cloruro), todas las otras formas de sal se encuentran dentro del alcance de la presente descripción . Los ejemplos de las sales adecuadas con las composiciones y formulaciones aquí descritas se describen más adelante.
"Estable" o "estabilidad" se refiere a la capacidad de una formulación determinada para retener una concentración mínima del compuesto amina /V-halogenado o ?/,/V-dihalogenado en una cierta temperatura o rango de temperatura por un cierto período de tiempo. Por ejemplo, una cierta formulación puede tener una estabilidad de 90% por al menos 90 d ías cuando es almacenada en una temperatura de aproximadamente 25°C, significando que retiene por lo menos aproximadamente el 90% de la concentración inicial del compuesto amina en el /V-halogenado o A/,A/-dihalogenado bajo esas condiciones.
"Sulfato" se refiere al grupo -OS03H o S042~.
"Sulfonato" se refiere al grupo -OS02R, en donde R puede ser alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo o heteroarilo.
"Sujeto" se refiere a cualquier animal , incluyendo mamíferos tales como humanos.
Un grupo "substituido" se refiere a un grupo en donde uno o más (por ejemplo, de 1 a 5, por ejemplo, de 1 a 3) hidrógenos son reemplazados por un substituyente tal como acilo , alcoxi, alquilo , alcoxicarbonilo, alquilosulfonilo, amino, aciloxi , arilo, carboxilo, carbamoilo, cicloalquilo, halo, heteroalquilo, heteroarilo, cicloheteroarilo, oxo, hidroxi, acilamino, grupo de retiro de electrones o una combinación de los mismos. En ciertos aspectos, los substituyentes incluyen sin limitación, ciano, hidroxi, nitro, flúor, trifluorometilo, metoxi, fenilo y carboxilo.
Los aspectos de la presente descripción se refieren a agentes activos que comprenden compuestos ??-halogenados y N,N-dihalogenados de la fórmula (I): A-C(R1R2)R(CH2)nC(R3R4)-Y-Z (I) o un derivado de la misma, en donde A es un hidrógeno, HalNH- o Hal2N-, en donde Hal es un halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo y yodo; R1 es hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, y -COOH; R2 es hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R' y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente substituido; R es un enlace sencillo de carbono a carbono o un radical cicloalquileno divalente con de tres a seis átomos de carbono, n es 0 o un entero de 1 a 13; R3 y R4 son cada una independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, flúor, -NH2, -NHHal, NHal2, y un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo que consistente de grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; Y es seleccionado de un grupo consistente de un solo enlace, - O-, -CF2-, -CHF-, -C( = 0), -C( = 0)0-, -OC( = 0)-, -C( = 0)NRa-, -NRaC(=0)-, P( = 0)(ORb)0-, - OP( = 0)(ORb)-, -P( = 0)(ORb)NRc-, -NRcP(=0)(ORb)-, -S(=0)2, -S(=0)20-, -OS(=0)2-, -S( = 0)2NRd-, -NRdS(=0)2-, o heteroarileno en donde Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, y opcionalmente?? alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente substituidos; un grupo (C1-18)alquileno divalente en el cual, opcionalmente, uno o más grupos metileno son reemplazados por un grupo metileno mono- o di-substituido; y un grupo (C1-18)heteroalquileno divalente en donde el grupo (Ci-i8)heteroalquileno divalente es un grupo (Ci.i8)alquileno divalente en el cual, opcionalmente, uno o dos grupos metileno son reemplazados por 1 ó 2 grupos -NR'-, -O-, -S-, -S(=0)-, >C=0, -C( = 0)0-, -OC( = 0)-, -C( = 0)NH-, -NHC(=0)-, -C(=0)NR'-, -NR'C( = 0)-, -S( = 0)2-, -S( = 0)2NR'-, -S( = 0)2NH-, -NR'S(=0)2- o -NHS( = 0)2-, en donde R' es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, Cl, Br, y alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (C1-5)alquiloNHC(=0)-, (C1-5)alcoxiC(=0)-, RaRbNC(=0)-, (C-,. 5)alquiloC(=0)-, (C6-io)ariloC(-0)- y (C6-io)arilo(C1-4)alquiloC(=0)-opcionalmente substituidos en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, (Ci-5)alquilo, (C3-6)cicloalqu¡lo, (d. 5)alquiloN HC(=0)-, (C1.5)alquiloC(=0)-I (C6.14)arilo, (Ce-io)arilo(Ci. 4) alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 1 0 átomos en el anillo siendo al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterocicloalquilo(C -4)alquilo, conteniendo el grupo heterocicloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S; Z es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno. -C02H , -CON H2, -S03H, -S02N H2, -P( = 0)(OH)2, -B(OH)2, -[X(R )(R6)R7]Q, -S(=0)2N RcRd, -S(=0)2NHC(=0)Re, S(=0)2OC(=0)N RcRd, S(=0)2N RcC( = 0)NRcRd y -S(=0)2(N = )C(OH)NR°Rd en donde Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o son independientemente seleccionados del grupo consistente de (Ci. 5) alq uilo, (C3.6)cicloalquilo, (C1 -5)alquiloN HC(=0)-, (C1 -5)alquiloC(=0)-, (C6-io)arilo(C1 -4)alquiloC(=0)-, (Ce.14)arílo, (C6. 10)arilo(C1 -4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado del grupo consistente de O, S y N en el anillo, y un heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, y Re es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de (Ci-5)alquilo, (C3_6)cicloalqu¡lo, (C6.i4)arilo, (C6-io)arilo(C1 -4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 1 0 átomos en el anillo por al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; o una sal , un óxido de amina del mismo, o un derivado o un bioisóstero o un profármaco del mismo; X es seleccionado del grupo consistente de N , P, y S; Q es un contraión o está ausente; R5 y R6 es independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido; o R5 y R6 juntos con el átomo X al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo, el cual puede ser opcionalmente substituido; y R7 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, y puede ser adicionalmente O cuando X es N , a condición de que R7 está ausente cuando X es S; a condición de que si R es un radical cicloalquileno divalente, n no excederá del entero 1 1 .
En un aspecto, las amidas representadas en esta descripción son amidas -NRpRq de ácido sulfónico, ácido carboxílico y ácidos fosfóricos, en donde Rp y Rq independientemente son seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, (C^eJalquilo y arilo.
En ciertos compuestos de la fórmula (I ), A es HalNH-. En otros compuestos de la fórmula ( I), A es Ha l2N-.
En ciertos compuestos de la fórmula (I), R2 es un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, y R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente substituido. Por ejemplo, R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados puede formar un grupo ciclopentilo.
En ciertos compuestos de la fórmula (I), R1 y R2 son cada uno independientemente opcionalmente alquilo substituido. Por ejemplo, R1 y R2 pueden ser ambos metilo. Como otro ejemplo, R1 puede ser metilo y R2 puede ser etilo. Todavía en otro ejemplo, R1 puede ser metilo y R2 puede ser 2-metilpropilo.
En ciertos compuestos de la fórmula (I), R es un enlace sencillo de carbono a carbono. En ciertos compuestos de la fórmula ( I), n es un entero de 1 a 3.
En ciertos compuestos de la fórmula ( I), R3 y R4 son ambos hidrógeno.
En ciertos compuestos de la fórmula ( I ), Y es un enlace sencillo.
En otros compuestos de la fórmula ( I), Y es un grupo (Ci- 8)heteroalquileno d ivalente en donde el grupo (Ci.i8)heteroalquileno divalente es un grupo (Ci-i8)alqu¡leno divalente en el cual , opcionalmente, uno o dos grupos metileno son reemplazados por 1 ó 2 -N R'-, -O-, -S-, -S( = 0)-, >C=0, -C( = 0)0-, -OC(=0)-, -C( = 0)NH-, -N HC( = 0)-, -C(=0)NR'-, -NR'C( = 0)-, -S(0)2-, -S( = 0)2NR'-, -S( = 0)2NH-, N R'S(=0)2- o -N HS(=0)2-, en donde R' es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, Cl, Br, y alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (Ci-5)alquiloN HC(=0)-, (C1 -5)alcoxiC(=0)-, R8R6NC(0)-, (C^alquiloCÍO)-, (C6-i0)ariloC(O)- y (C6-i o)ar¡lo(C .4)alqu¡loC(=0)- opcionalmente substituidos en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, (C1.5)alquilo, (C3_ 6)cicloalquilo, (Ci-5)alquiloNHC(0)-, (C1 -5)alquiloC(0)-, (C6-i 4)arilo, (C6. io)arilo(Ci -4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 1 0 átomos en el anillo y por lo menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterocicloalquilo(C1.4)alquilo, el grupo heterocicloalquilo conteniendo de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S . Por ejemplo, Y puede ser -CH2-S( = 0)2-(CH2)2-- En otro ejemplo, Y puede ser -CH2-C(=0)N(CH3)-(CH2)2-.
En ciertos compuestos de la fórmula ( I), Z es -S03H . En otros compuestos de la fórmula (I), Z es -[X(R5)(R6)R7]Q en donde X es N , S , o P; R5, R6, y R7 son independientemente alquilo opcionalmente substituido; y Q es un contraión . Por ejemplo, Z puede ser -S(CH3)2+ y Q puede ser Cl+. En otro ejemplo, Z puede ser -N(CH3)2(CH2-CF3)+ y Q puede ser Cl+.
En una variación de la fórmula (I), A es hidrógeno o Hal2N- en donde Hal es un halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo y yodo. En otra variación , Z es hidrógeno, -COOH , -CONH2, -SO3H , -S02N H2, -P(0)(OH)2 o -B(OH)2. En otra variación , R1 es hidrógeno, Ci.6alquilo o el grupo -COOH ; y R2 es hidrógeno o C^. 6alquilo , o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo (C3-C6)cicloalquilo. En otra variación , R3 es hidrógeno, C -6alquilo o -NH2 o -NHal2; y R4 es hidrógeno o C1 -6alquilo. En una variación , en el radical cicloalquileno divalente o el radical -(CH2)n-, un hidrógeno puede ser substituido por -NHal2.
En una variación de la fórmula ( I ), A es hidrógeno, Hal2N- o Hal HN , en donde Hal es halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo y yodo; R1 es hidrógeno, (C -6)alquilo o el grupo -COOH; R2 es hidrógeno o (C1 -6)alquilo , o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo (C3-6)cicloalquilo ; R3 es un enlace sencillo de carbono a carbono o un radical cicloalquileno divalente de tres a seis átomos de carbono; n es 0 o un entero de 1 a 1 3; R3 es hidrógeno, (Ci-6)alquilo, -N HHal , o -N Ha l2; R4 es hidrógeno o (Ci-6)alquilo; Y es un enlace sencillo; y Z es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, -S03H , -SO2N H2, -P(=0)(OH)2 y -B(OH)2. Dentro de este aspecto, si R es un radical cicloalquileno divalente, n no excederá del entero 1 1 . En el radical cicloalquileno divalente o un radical -(CH2)n- divalente, un hidrógeno puede ser substituido por -N Hal2.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener hasta un total de tres grupos -N Hal2 o NHHal , por ejemplo, uno o dos grupos -N Hal2 o -NHHal . En ciertos aspectos, los compuestos de la fórmula (I) contienen un grupo -N Hal2, el cual puede estar en la posición alfa-, beta-, gamma-, delta-, épsilon- u omega- de un R1 ácido (si R1 es -COOH) o el grupo Z. Otro aspecto de la presente descripción se refiere a los compuestos de la fórmula (IA) A-C(R1 R°)R(CH2)n-C(R3R4)-X' ( IA) o un derivado del mismo, en donde A es hidrógeno, HalN H- o Hal2N- en donde Hal es halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo y yodo; R1 es hidrógeno, Ci.6alquilo o el grupo -COOH ; R° es hidrógeno o (^^alquilo; o R y R° juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo (C3-C6)cicloalquilo; R es un enlace sencillo de carbono a carbono o un radical cicloalquileno divalente con de tres a seis átomos de carbono; n es 0 o un entero de 1 a 1 3; R3 es hidrógeno, C^ealquilo, -N H2 o -N Hal2; R4 es hidrógeno o Ci-6alquilo; y X1 es hidrógeno, -COOH , -CONH2, -S03H , -S02NH2, -P( = 0)(OH)2 o -B(OH)2; a condición de que si R es un radical cicloalquileno divalente n no excederá del entero 1 1 .
En el radical cicloalquileno divalente o en el radical -(CH2)n-divalente un hidrógeno puede ser substituido por -NHHal o -NHal2.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a compuestos A -halogenados y A/,A/-dihalogenados de la fórmula (IB) A-C( R R2)C(R3R4)-Y-Z (IB) o un derivado de la misma, en donde A es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, Hal2N-, y Hal HN en donde Hal es halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro y bromo; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de (C1 -5)alquilo, heteroalquilo, halo(C1 -5)alqu¡lo, (C3. 6)cicloalquilo, (Ca^cicloalquilotd-sJalquilo, (C6-io)arilo(Ci.4)alquilo, (C6- 14)arilo, heteroarilo, y (C3.10)heterocicloalquilo, o R1 y R2, juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un (C3. 12)cicloalqu¡lo o (C3-12)heterocicloalquilo; R3 y R4 son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, flúor, (C -5)alquilo, heteroalquilo, halo(Ci-5)alquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C3.6)cicloalquilo(C1.3)alquilo, (C6-io)arilo(C -4)alquilo, (C6- 4)arilo, heteroarilo y (C3.i0)heterocicloalquilo, o R3 y R4 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un (C3-12)cicloalquilo o (C3.12) heterocicloalquilo; Y es seleccionado del grupo consistente de un solo enlace, -O-, un grupo (Ci.t8)alquileno divalente en el cual opcionalmente uno o dos grupos metileno reemplazados por un grupo metileno mono- o disubstituido, y un grupo (Ci.i8)heteroalquileno; y Z es seleccionado del grupo consistente de -S03H, -S02NH2 y -P(-0)(OH)2; a condición de que cuando R1 es (C -5)alquilo o cuando R1 y R2 juntos con el átomo de carbono que están enlazados forman un (C3-6)cicloalquilo, entonces Y debe ser -O- o un grupo (Ci.i8)alquileno divalente en donde uno o dos grupos metileno son reemplazados por un grupo metileno substituido o Y debe de ser un grupo (C1-i8)heteroalquileno divalente en donde el grupo (C1-18)heteroalquileno es un grupo (d-iejalquileno en donde uno o dos grupos metileno son reemplazados por un grupo -NR'-, -O-, -S-, -S( = 0)- o -S( = 0)2-, en donde R' es hidrógeno, o es seleccionado del grupo consistente de Cl, Br, (C -5)alquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C6-io)arilo(C1.4)alquilo, (C1-5)alquiloNHC( = 0)-, (C1.5)alcoxiC(=0)-, RaRbNC( = 0)-, (d. 5)alquiloC( = 0)-, (C6.10)ariloC(-O)-, (C6-io)arilo(Ci.4)alquiloC( = 0)-, (C6- i4)arilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos de anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y un heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, y en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, (Ci.5)alquilo, (C3. 6)cicloalquilo, (C6- 4)arilo, (C6.1o)arilo(C1.4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos de anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterocicloalquilo(C1.4)alquilo, el grupo heterocicloalquilo conteniendo de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S.
Otro aspecto de la descripción se refiere a compuestos de la fórmula (I B) en donde R y R2 juntos con el átomo de carbono al que están enlazados forman un sistema de anillo con de 4 a 7 miembros del anillo de 7 carbonos miembros del anillo, en donde opcionalmente uno o dos miembros del anillo son nitrógeno.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a compuestos A/-halogenados y A/,A/-dihalogenados de la fórmula ( IC) A-C(R1 R2)(CH2)nY(CH2)m-Z (IC) o un derivado de los mismos, en donde A es Hal HN- o Hal2N-, en donde Hal es halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro y bromo; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionado del grupo consistente de (Ci.6)alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido; o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo, y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido; Y es seleccionado del grupo consistente de un solo enlace, -O-, -CF2-, -CHF-, -C(=0)-, -C(=0)0-, -OC(=0)-, -C(=0)NRa-, -NRaC( = 0)-, -P( = 0)(ORb)0-, -OP( = 0)(ORb)-, -P(0)(ORb)N Rc-, -N RcP( = 0)(ORb)-, -S( = 0)2, -S( = 0)20-, -OS( = 0)2-, -S( = 0)2N Rd-, -N RdS( = 0)2- o heteroarileno, en donde Ra, Rb, Rc y Rd son cada uno seleccionados independientemente del grupo consistente de hidrógeno, y opcionalmente alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente substituidos; Z es -[X(R5)(R6)R7]Q, en donde X, Q, R5, R6, y R7 son definidos como en la fórmula (I) anterior; n es O o es un entero de 1 a 12; y m es un entero de 1 a 1 2.
Otro aspecto de la presente descripción se refiere a los siguientes compuestos A/-halogenados y ?/, /V-dihalogenados de la fórmula (ID) A-C(R1 R2)(CH2)nC(R3R4)-Z (ID) o un derivado de los mismos, en donde A es hidrógeno, HalNH- o Ha l2N-, en donde Hal es halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo y yodo; R1 y R2 son cada uno independientemente seleccionados de un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de (C1 -6)alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo (C3-6)cicloalquilo; n es 0 o un entero de 1 a 1 3; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, flúor, y un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; y Z es seleccionado del grupo consistente de, -S03H, -S02N H2, -P( = 0)(OH )2, -B(OH)2 y -[X(R5)(R6)R7]Q, en donde X, Q, R5, R6 y R7 son definidos como en la fórmula (I) anterior.
En otro aspecto de la presente descripción, se refiere a los compuestos A/-halogenados y W./V-dihalogenados de la fórmula ( I I ) en donde: Xi es cloro o bromo; X2 es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo, (C1 -5)alquilo. , (C3-6)cicloalquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C-i. 3)alquilo y halo(C-|.5)alquilo; R1 y R2 en donde cada uno es seleccionado independientemente del grupo consistente de (d-5)alquilo, haloíd.sjalquilo, (C3- 12)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquilo(C1 -3)alquilo, (C6-io)arilo(Ci.4)alquilo, (C6-i4)anlo y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, o R1 y R2 junto con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo (C3.12)carbocíclico o (C3-12)heterocíclico con al menos un heteroátomo seleccionado de N, O, o S en el anillo; R° y R00 son cada uno independientemente hidrógeno, flúor o son el mismo que R1 y R2; o R1 y R° junto con los átomos de carbono los que están enlazados forman un anillo de 4 a 7 miembros del anillo de carbono, en donde opcionalmente uno o dos miembros del anillo son nitrógeno y opcionalmente R1 y R2 juntos con los dos átomos de carbono los que están enlazados forman un enlace doble; o cuando es cloro o bromo, X2 junto con R° forman un grupo alquilenilo con de 1 a 4 átomos de carbono, el grupo alquilenilo junto con -NX-i- y el átomo de carbono que tienen los grupos R1 y R2 y el átomo de carbono que tienen el radical R00 y los grupos -Y-Z forman un anillo heterocíclico saturado en el cual uno o dos grupos metileno pueden ser reemplazados por un grupo metileno substituido, siendo los substituyentes flúor, cloro o (Ci.5)alquilo, o uno o dos grupos metileno pueden ser reemplazados por -NR'- o >C=0, en donde R' es como se define más adelante; Y es seleccionado del grupo consistente de un solo enlace, -O-, y un grupo (C1-18)alquilenilo divalente en el cual opcionalmente uno o dos grupos metileno son reemplazados por un grupo metileno mono- o di-substituído, u opcionalmente en donde uno o dos grupos metileno son reemplazados por 1 ó 2 -NR'-, -O-, -S-, -S( = 0)-, >C=0, -C( = 0)0-, -OC(=0)-, -C(=0)NH-, -NHC(=0)-, -C(=0)NR'-, -NR'C(=0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2N R'-, -S(=0)2NH- o -NR'S(=0)2- en donde R' es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de Cl , Br, (Ci-5)alqu¡lo, (C3. 6)cicloalquilo, (C6-io)arilo, (C6-io)arilo(C1 -4)alquilo, (Ci. 5)alquiloN HC( = 0), (C1 -5)alcoxiC( = 0)-, RaRbNC(0)-, (C1 -5)alquiloC( = 0)-, (C6.14)arilo, heteroarilo que comprende de 4 a 1 0 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, (C1 -5)alquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C1 -5)alquiloN HC(=0)-, (C1 -5)alquiloC( = 0)-, (C6-14)arilo, (C6- 10)arilo(C1. 4) alquilo o heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterociclil(C1 -4)alquilo, el grupo heterocicloalquilo conteniendo de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S; en donde cuando R1 es (C1 -5)alquilo o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono que están enlazados forman un (C3.6)cicloalquilo, entonces X2 debe ser (C1 -5)alqu¡lo, (C3.6)cicloalquilo, (C3-6)cicloalquilo-(Ci-3)alquilo, o halo(C1 -5)alquilo; o cuando R es (C -5)alquilo , entonces R2 debe ser halo(C-|. 5) alquilo, (C3- 1 2)cicloalq uilo o (C3-6)cicloalquilo-(Ci-3) alquilo; o cuando R1 es (C -5)alquilo o R1 y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo (C3-6)cicloalquilo, entonces Y debe ser -O- o un grupo alquilenilo divalente en donde uno o dos grupos metileno son reemplazados por un grupo metileno sustituido o por -NR'-, -O-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)2-, en donde R' es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de Cl, Br, (Ci. 5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C6-io)arilo, (C6-i0)arilo(C1.4)alquilo> (Ci. 5)alquiloNHC(=0)-, (C1.5)alcoxiC(=0)-) RaRbNC(=0)-, (Cn. 5)alquiloC( = 0)-, (C6-io)ariloC( = 0)-, (C6_1o)arilo(C1.4)alquiloC(=0)-, (C6. i4)arilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroatomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados'de N, O o S, en donde Ra y R son cada uno independientemente hidrógeno, (d.5)alquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C1-5)alquiloNHC(=0)-, (C1-5)alquiloC(=0)-, (C6-i4)arilo, (Ce-n ariloíd. 4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterociclilo(C1-4)alquilo, el grupo heterocicloalquilo conteniendo de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S; Z es seleccionado del grupo consistente de -S03H, -P03H2, una sal o éster del mismo, y un isóstero ácido del mismo pero no -C( = 0)OH; o es seleccionado del grupo consistente de -S(=0)2NRcRd, -S(=0)2NHC(=0)Re, S(=0)2OC(=0)NRcRd, -S(=0)2NRcC(=0)NRcRd y -S( = 0)2(N = )C(OH)NRcRd, en donde Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o son independientemente seleccionados del grupo consistente de (C1 -5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C1 -5)alquiloNHC(=0)-, (C1 -5)alquiloC(=0)-, (C6.i o)ariloC(=0)-, (C6-i o)arilo(C1 -4)C(=0)-, (C6- i 4)arilo, (C6. i 0)arilo(C1.4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterociclilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, y Re es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de (d-5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo , (C6-i 4)a lo,(C6. i o)arilo(C1 -4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterociclilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S; o una sal , un óxido de amina del mismo, o un derivado o un bioisóstero o un profármaco del mismo.
En otro aspecto de la presente descripción se refiere a los siguientes compuestos /V-halogenados y ?/,/V-dihalogenados de la fórmula (I I I ) o un derivado de los mismos, en donde es cloro o bromo; X2 es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente cloro, bromo, (C1-5)alqu¡lo, (C3-6)cicloalquilo, (C3.6)cicloalquilo(C . 3)alquilo y haloíC^sJalquilo; m y n son cada uno independientemente un entero de 0, 1, 2, 3, 4 ó 5, y m y n juntos son 2, 3, 4 ó 5; W es seleccionado del grupo consistente de -O-, -S-, -S(=0)-, - S( = 0)2-, -NR8-, -CR8R8-, >C=CR8R8, -N[C( = 0)NHR9]-, -N[S( = 0)2R9]-, -N[S( = 0)2NHR9]-, -N[C( = 0)R10]-, -NR9C( = 0)-, >C = 0 y -N[C( = 0)OR10]-; Y es seleccionado de un enlace sencillo, -O- y un grupo (C^. 18)alquilenilo divalente en el cual opcionalmente uno o dos grupos metileno son reemplazados por grupo metileno mono- o di-substituido, u opcionalmente en donde uno o dos grupos metileno son reemplazados por 1 ó 2 -NR'-, -O-, -S-, -S(=0)-, >C=0, -C( = 0)0-, -OC( = 0)-, -C( = 0)NH-, -NHC( = 0)-, -C( = 0)NR'-, -NR*C(=0)-, -S( = 0)2-, -S( = 0)2NR'-, -S(=0)2NH-, -NR'S(=0)2- o -NHS(=0)2-, en donde R' es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de Cl, Br, (C-i. 5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C6-io)arilo, (C6-io)arilo(Ci-4)alquilo, (d. 5)alquiloNHC( = 0)-, (C1.5)alcoxiC( = 0)-, RaRbNC( = 0)-, (d. 5)alquiloC( = 0), (C6-10)ariloC(=O)-, (C6.10)arilo(C1.4)alquiloC( = O)-, (C6. i4)arilo, heteroarilo qué comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N, O o S, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, (Ci-5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (C1-5)alquiloNHC(=0)-, (C1-5)alquiloC(=0)-, (C6-14)arilo, (Ce-io)arilo(Ci. 4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterociclilo(C1 -4)alquilo, el grupo heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S; Z es seleccionado del grupo consistente de -S03H , -P03H2, - S( = 0)2NRcRd , -S( = 0)2N HC(=0)R6, -S( = O)2NRcC( = O)N R0Rd, S( = 0)2OC( = 0)NRcRd y -S(=0)2(N=)C(OH)NRcRd, en donde Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o son seleccionados del grupo consistente de (Ci-5)alquilo, (C1 -5)alquiloN HC(=0)-, (Ci. 5)alquiloC( = 0)-, (C3-6)cicloalqu¡lo, arilo que contiene de 6 a 14 átomos de anillo, (C6-io)arilo(Ci-4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos de anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S , y Re es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de (d-sjalquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C6-i )arilo, (C6.-io)arilo(C1 -4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 1 0 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterociclilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S; R8 son cada una independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, (Ci.5)alquilo, (C3.7)cicloalquilo, (C3. 6)cicloalquilo-(C1 -3)alquilo, (C5-6)carbociclilo en donde 1 , 2 ó 3 miembros del anillo de carbono son opcionalmente reemplazados por -N R'-, -O-, -S-, -S(=0)- o -S( = 0)2-, en donde R' es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de Cl , Br, (C1 -5)alquilo, (C3. 6) cicloalquilo, (C6-10)ari lo , (C6-io)arilo(Ci.4)alquilo, (C1 -5)alquiloN HC(0)- (C1 -5)alcoxiC(=0)-, RaR NC( = 0)-, (C1.5)alquiloC(=0)-> (C6. i0)ari loC(=O)-, (C6-io)arilo(C1 -4)alquiloC(=0)-) (C6-i4)arilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y un heterocicloalquilo que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, (d.sjalquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C6-i4)arilo, (Ce.io)arilo(Ci. 4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterociclil(C1 - )alquilo, el grupo heterocicloalquilo contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S ; R9 es seleccionado del grupo consistente de (Ci.5)alquilo, (C3. 7) cicloalquilo, (C3.6)cicloalquilo-(Ci-3)alquilo, (C6-1 2)arilo y (C5. 6)carbocicloalquilo en donde 1 , 2, ó 3 miembros del anillo de carbono son reemplazados por -N R'-, -O-, -S-, -S(=0)- o -S(=0)2-, en donde R' es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de (Ci-5)alquilo, (C1 -5)alquiloNHC(=0)-, (C3-6)cicloalquilo, heterocicloalquilo que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, (C6- i 2)arilo, (C6-io)arilo(Ci-4)alquilo, (C6-12)heteroarilo, (Ci-6)alquilarilo, (C6 - i 2)ar¡lo(Ci-6)alquilo, (C1 -5)alquiloC(=0)-, (C1 -5)alcoxiC(=0)- y -S( = 0)2N H(C1 -5)alquilo; R es seleccionado del grupo consistente de (Ci-5)alquilo, (C-i_ 5)alcox¡, (C3-7)cicloalquilo, (C3.6)cicloalquilo-(C1.3)alquilo, (C6-io)arilo, (C6.i0)ariloxi, (C7.12)arilalquilo, (C7-i2)alquilarilo y (C7- 2)arilalcox¡.
En ciertos compuestos de la fórmula (III), W es seleccionado del grupo consistente de -O-, -S(=0)2-, -NR8-, -CR8R8-, >C=CR8R8, -N[C(=0)NHR9]-, -N[S(=0)2R9]-, -N[S(=0)2NHR9]-, -N[C(=0)R10]- y -N[C(=0)OR10]-; R8, R9 y R10 son como se definieron anteriormente; Y es un solo enlace o un grupo (Ci-5)alquilenilo divalente; y Z es -S03H o -P03H2; o una sal de los mismos.
Los derivados de los compuestos aquí descritos incluyen las sales farmacéuticamente aceptables, ésteres C -6alquilo de carboxilatos, sulfonatos y fosfonatos, y amidas mono- y di-Ci-6alquilo de los grupos -NH2.
Las composiciones anteriormente descritas incluyen los siguientes compuestos (o un derivado de los mismos, como aquí se definen): N,N-diclorotaurina; N,N-dicloro-2-metilta urina; N,N-dicloro-2,2,3,3-tetrametil^-alanina; N,N-dicloro-2,2-dimet¡l taurina; N,N-dicloro-1 ,1 ,2,2-tetrametiltaurina; N, N -d ib romo-2, 2-d i metil taurina; N,N-dibromo-1 ,1 ,2,2-tetrametiltaurina; N,N-diyodotaurina; N,N-dicloro-3,3-dimetilhomotaurina; Ácido N,N-dicloro-2-metil-2-aminoetanosulfónico; Ácido N,N-d ¡cloro- 1 -metil-etanosulfón ico; Ácido ?,?-dicloro amino-trimetileno fosfónico; Ácido N,N-dibromo-2-amino-5-fosfonopantanoico; Dimetiléster de ácido N,N-dicloroamino-etilfosfónico; Dietiléster de ácido N,N-dicloroamino-etilfosfónico; Ácido N,N-dicloro-1 -amino-1 -metiletano fosfónico; Ácido N,N-dicloro-1-amino-2-metiletano fosfónico; Ácido N,N-dicloro-1-amino-2-metilpropano fosfónico; Ácido ?,?-dicloro-leucina fosfónico; Ácido N,N-dicloro-4-amino-4-fosfonobutírico; Ácido (±)N,N-dicloro-2-amino-5-fosfonovalérico; Ácido N,N-dicloro-(+)2-amino-5-fosfonovalérico; Ácido ?,?-dicloro d,1 -2-amino-3-fosfonopropiónico; Ácido N,N-dicloro-2-amino-8-fosfonooctanoico; Ácido ?,?-dicloro-leucina borónico; Ácido N,N-dicloro-p-alanina borónico; N-clorotaurina; N-cloro-2-metil ta urina; N-cloro-2,2,3,3-tetrametil-3-alanina; N-cloro-2,2-dimetiltaurina; N-cloro-1 ,1 ,2,2-tetrametiltaurina; N-bromo-2,2-dimetiltaurina; N-bromo-1 ,1 ,2,2-tetrametiltaurina; N-yodotaurina; N-cloro-3,3-dimet¡lhomotaurina; Ácido N-cloro-2-met¡l-2-amino-etanosulfón¡co; y Ácido N-cloro-1 -metil-etanosulfónico; Ácido N-cloroamino-trimetilen fosfónico; Ácido N-bromo-2-amino-5-fosfonopantanoico; Dimetiléster de ácido N-cloroamino-etilfosfónico; Dietiléster de ácido N-cloroamino-etilfosfónico; Ácido N-cloro-1-amino-1 -metiletano fosfónico; Ácido N-cloro-1 -amino-2-metiletano fosfónico; Ácido N-cloro-1 -amino-2-metilpropano fosfónico; Ácido N-cloro-leucina fosfónico; Ácido N-cloro-4-amino-4-fosfonobutírico; Ácido (±) N-cloro-2-amino-5-fosfonovalérico; Ácido N-cloro-(+)2-amino-5-fosfonovalérico; Ácido N-cloro d, 1 -2-amino-3-fosfonopropiónico; Ácido N-cloro-2-amino-8-fosfonooctanoico; Ácido N-cloro-leucina borónico; Ácido N-cloro^-alanina borónico; Ácido ( 1 -(dicloroamino)ciclohexil meta nosulfón ico; Ácido ( 1 -(cloroamino)ciclohexil)metanosulfónico; Cloruro de 2-(cloroamino)-N ,N ,N-2-tetrametilpropan-1 -amonio; Cloruro de 2-(dicloroamino)-N ,N ,N-2-tetrametilpropan-1 -amonio; Cloruro de 3-(cloroamino)-N ,N ,N ,-3-tetrametilbutan- -amonio; Cloruro de 3-(dicloroamino)-N ,N ,N-3-tetrametilbutan-1 -amonio; Cloruro de 1 -(2-(dicloroamino)-2-metilpropil)-1 -metilpiperidinio; Cloruro de 1 -(2-(cloroam¡no)-2-metilpropil)-1 -metilpiperidinio; Cloruro de (2-(dicloroamino)-2-metilpropil)dimetilsulfonio; Cloruro de (2-(cloroamino)-2-metilprop¡l)dimetilsulfonio ; Cloruro de (4-(d¡cloroamino)-4-metilpentil)tr¡met¡lfosfon¡o; Cloruro de (4-(cloroamino)-4-metilpentil)trimetilfosfonio; Cloruro de 3-(3-(dicloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N ,N ,N-trimetilpropan-1 -aminio; Cloruro de 3-(3-(cloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N ,N ,N-trimetilpropan-1 -aminio; Cloruro de 2-(3-(dicloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N ,N ,N-trimetiletanaminio; y Cloruro de 2-(3-(cloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N ,N ,N-trimetiletanaminio.
Se podrá apreciar que el nombre común "taurina" se refiere a "ácido 2-aminoetanosulfónico", y que los compuestos al que aquí nos referimos que contienen "taurina" contienen este patrón qu ímico. Por ejemplo, también nos podemos referir a la "? ,?-diclorotaurina" como "ácido 2-(dicloroamino)-etanosulfónico" y "N , N-dicloro-2,2-dimetiltaurina" al que también nos podemos referir como "ácido 2-(dicloroamino)-2-metilpropanosulfónico ácido." Los compuestos N-halogenados o ? ,?-dihalogenados descritos anteriormente pueden ser neutrales, catiónicos, o en su forma de sal . Los compuestos pueden ser identificados ya sea por su estructura química y/o nombre químico. Si la estructura química y el nombre químico están en conflicto, la estructura qu ímica es determinativa de la identidad del compuesto. Los compuestos pueden contener uno o más centros quirálicos y/o enlaces dobles y por lo tanto pueden existir como estereoisómeros, tales como los isómeros de doble enlace (por ejemplo , isómeros geométricos 20), enantiómeros o diastereómeros. Por consiguiente, cuando no está especificada la estereoqu ímica en los centros quirálicos, las estructuras químicas ilustradas aquí comprenderán todas las configuraciones posibles en esos centros quirálicos incluyendo la forma estereoisoméricamente pura (por ejemplo, geométricamente pura, enantioméricamente pura o diastereoméricamente pura) y las mezclas enantiómericas e estereoisoméricas. Las mezclas enantioméricas y estereoisoméricas pueden ser resueltas en sus enantiómeros o estereoisómeros componentes utilizando técnicas de separación o técnicas de síntesis quirálicas bien conocidas para los expertos en la técnica . Los compuestos también pueden existir en varias formas tautoméricas incluyendo la forma enol, la forma queto y mezclas de las mismas. Por consiguiente, las estructuras qu ímicas aquí ilustradas comprenden todas las formas tautoméricas posibles de los compuestos ilustrados. Los compuestos pueden existir en formas no solvatadas así como en formas solvatadas, incluyendo las formas hidratadas y como N-óxidos.
Las sales adecuadas incluyen lo siguiente: ( 1 ) sales de adición ácida, formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromh ídrico, ácido sulfúrico, ácido n ítrico, ácido fosfórico, y similares; formados con ácidos orgánicos tales como ácido acético , ácido butírico, ácido propiónico, ácido hexanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido valérico, ácido malónico, ácido succínico, ácido mélico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido 3-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinnámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1 ,2-etano-disulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 4-toluenosulfónico, ácido alcamforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]-oct-2-eno-1 -carboxílico, ácido glucoheptónico, ácido 3-fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido terciario butilacético, ácido lauril sulfúrico, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftoico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico, y similares, hechos mediante medios químicos convencionales; o (2) sales formadas cuando el protón ácido presente en el compuesto de origen ya sea que es remplazado por un ión de metal , por ejemplo, un ion de metal alcalino, un ión de tierra alcalina, o un ión de aluminio; o se coord ina como una base orgánica tal como etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, N-metilglucamina y similares, hechos mediante medios qu ímicos convencionales.
Los ejemplos de las sales de adición ácida incluyen , pero no están limitados a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como amidas substituidas (por ejemplo, cuando -C( = 0)NH- está presente) o sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos (por ejemplo, cuando -OP(=0)(OH) está presente. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen , pero no están limitadas a hidrohaluros, sulfatos, metosulfatos (sulfatos de amonio cuaternario), metanosulfonatos, toluenosulfonatos, nitratos, fosfatos, maleatos, acetatos, lactatos, oxalatos, fumeratos, succinatos, y similares. Las sales de adición acida farmacéuticamente aceptable incluyen además sales con ácido clorh ídrico, sulfónico, fosfórico, ácido n ítrico, acético, bencenosulfónico, toluenosulfónico, ácido metanosulfónico, ácido alcanforsulfónico, ácido oxálico, ácido succinico, ácido numérico, y otros ácidos.
Las listas de las sales adecuadas se encuentran , por ejemplo, en la revista S .M . Berge y asociados, J . Pharma Sci . , 66( 1 ), páginas 1 a 1 9 ( 1 977), y en el libro: La Ciencia y Práctica de la Farmacia de Remington , de R. Hendrickson, ed . , 21 a edición , Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), en la página 732, La Tabla 38-5, la cual está incorporada a la presente descripción como referencia.
Los compuestos amina N-halogenados o ? ,?-dihalogenados aquí descritos son formulaciones estables que comprenden un polímero que se hincha en agua, que es un pol ímero que se hidrata en agua para formar una solución o suspensión viscosa.
Los ejemplos de los pol ímeros que se hinchan en agua incluyen polímeros poli(ácido acrílico) (por ejemplo, Carbopol®, que se consigue en Lubrizol Corporation ) y pol ímeros poli (óxido etileno) (por ejemplo, Poliox®, que se consigue en Dow Chemical Company). Los homopol ímeros Carbopol® son polímeros de ácido acrílico reticulados con alil sacarosa o alil pentaeritritol . Copolímeros Carbopol® son polímeros de ácido acrílico y C10-C3o alquil acrilato reticulado con alil pentaeritritol . Y los interpolímeros Carbopol® son un homopol ímero de carbómero o un copolímero que contiene un copolímero de bloque de polietilénglicol y un éster de ácido alquilo de cadena larga. Los grados adecuados del carbopol incluyen pero no están limitados a homopol ímeros Carbopol®, copolímeros de Carbopol®, interpolímeros de Carbopol®, Noveon® AA-1 Policarbofil ("AA-1 "), Noveon® CA-1 Policarbofil (neutralizado con calcio), Noveon® CA-2 Policarbofil (neutralizado con calcio) y otros grados que se consiguen comercialmente de Carbopol® y Policarbofil . Los grados adecuados de Polyox® incluyen pero no están limitados a: WSR N-1 0, WSR N-80, WSR N-750, WSR N-3000, WSR-205 ("Polyox® 205" de "Polyox" en ciertas figuras), WSR-1 105, WSR N-12K, WSR N-60K, WSR-301 , WSR Coagulante, el Pol ímero 300 WSR-308 UCARFLOC, Pol ímero 302 UCARFLOC , Polímero 304 UCARFLOC y Polímero 309 UCARFLOC que se consiguen en Dow Chemical Company. Y también se puede usar po I i ( 1 -vinil-2-pirrolidinona) (Povidona).
Las formulaciones se pueden hacer mezclando los compuestos de amina N-halogenados o ?,?-dihalogenados con el pol ímero utilizando agua . Las emulsiones de agua/aceite, agentes hidratantes , agentes de humedecimiento, tensioactivos y similares también pueden ser usados. Las concentraciones del compuesto amina N-halogenado o ? ,?-dihalogenado pueden encontrarse en un rango de aproximadamente 0.01 % hasta aproximadamente el 5.0% (en peso). Las concentraciones del pol ímero pueden ser desde aproximadamente el 0.01 % hasta aproximadamente el 10% (en peso) en agua. Por ejemplo, en ciertas implementaciones, la concentración de los compuestos N-halogenados o ? ,?-dihalogenados pueden encontrarse en un rango de aproximadamente el 0.1 % hasta aproximadamente el 2.0% (en peso). Las concentraciones más altas de polímeros pueden ser requeridos para formular concentraciones más altas del compuesto de amina N-halogenado o ? ,?-dihalogenado. Por ejemplo, una formulación de AA-1 al 1 % se puede mantener hasta aproximadamente N ,N-dicloro-2 ,2-dimetiltaurina al 2% , mientras que una formulación de AA-1 al 2% se puede sostener hasta aproximadamente el 3.5% del mismo compuesto. Estas proporciones pueden diferir ya que los polímeros diferentes y los compuestos de amina N-halogenado o N ,N-dihalogenado son combinados en una formulación determinada.
Las formulaciones aqu í descritas generalmente fueron preparadas de la manera siguiente: El polímero fue hidratado lentamente en agua purificada con o sin excipientes farmacéuticos comunes tales como cloruro de sodio, sal y reguladores. Entonces se les agregó el compuesto de amina N-halogenado o N ,N-dihalogenado (por ejemplo, N ,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina, o "NVC-422"). La solución entonces fue mezclada y se ajustó a un pH entre aproximadamente el 3.0 y aproximadamente el 9.0% utilizando un ácido adecuado o base, por ejemplo NaOH y HCI.
Las formulaciones estables aquí descritas son por lo menos 90% estables por al menos 30 días en una temperatura de aproximadamente 25°C. En ciertas implementaciones, las formulaciones estables pueden tener una estabilidad mayor. La estabilidad de una formulación determinada depende generalmente del compuesto de amina N-halogenado o ? ,?-dihalogenado y el pol ímero utilizado en la formulación . La estabilidad como aquí se describe, también es generalmente una función del tiempo y lo templado del almacenamiento.
Haciendo referencia a la figura 1 , una formulación de N , N-dicloro-2,2-dimetiltaurina (NVC-422) al 1 % en un polímero AA-1 retiene por lo menos el 95% de la concentración inicial del N,N- dicloro-2,2-dimetiltaurina por un período de por lo menos 35 d ías cuando es almacenado a una temperatura de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 8°C, y en aproximadamente 40°C (medido por UV/Vis o HPLC). Por lo tanto, dicha formulación se describe como que es 95% estable, (o tiene una estabilidad del 95%) por al menos 35 d ías cuando es almacenado en una temperatura de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 40°C. Observar en estas y otras figuras de estabilidad , la concentración relativa del compuesto amina clorinado puede aumentar ligeramente sobre el 100% debido a, por ejemplo, la evaporación del agua de la formulación .
Hacienda referencia a la figura 2, una formulación de NVC-422 al 2% en AA-1 al 1 % tiene una estabilidad al 95% por al menos 35 d ías cuando es almacenada en una temperatura de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 40°C .
Hacienda referencia a la figura 3, una formulación de NVC-422 al 1 % en un pol ímero AA-1 al 1 % tiene una estabilidad del 95% por lo menos 1 88 d ías cuando es almacenado a una temperatura de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 25°C, y tiene una estabilidad del 85% por al menos 188 d ías cuando es almacenada a una temperatura de aproximadamente 40°C.
Hacienda referencia a la figura 4, una formulación de NVC-422 al 0.3% en Polyox® 205 al 1 % tiene una estabilidad al 92% por al menos 70 d ías cuando es almacenada a una temperatura de aproximadamente 2°C hasta aproximadamente 40°C.
No se pueden utilizar todos los pol ímeros que se hinchan en agua para formar formulaciones estables de los compuestos amina N-halogenados o ? ,?-dihalogenados aqu í descritos. Por ejemplo, se ha observado que una formulación de NVC-422 al 1 % en Carbopol® Aqua-CC al 2.5% con el pH ajustado al 4.0 con HCI se degradó hasta aproximadamente el 41 % de la concentración inicial de NVC-422 (medida por UV/Vis o HPLC) entre el tiempo que tomó preparar la muestra y realizar el análisis de estabilidad , y se degradó hasta aproximadamente el 23% de la concentración inicial para el segundo d ía en una temperatura de aproximadamente 25°C. Por lo tanto, esta formulación se consideró que no era estable. Además, las formulaciones de NVC-422 en Carbopol® R-1 N F y Carbopol® Ultrez 1 0 N F también fueron inestables. No fue posible medir las estabilidades de estas muestras debido a que las formulaciones se volvieron inmediatamente nebulosas o decoloradas después de ser preparadas.
Las formulaciones o composiciones estables aqu í descritas pueden incluir uno o más otros constituyentes, incluyendo un solvente, co-solvente, agente de gelificación , humectante, agente formador de película, portador, mejorador de penetración , plastificador, u otros ingredientes inactivos, y combinaciones de los mismos.
Los solventes adecuados y co-solventes incluyen agua, alcoholes (por ejemplo metanol , etanol , propanoles, etc.), y otros solventes en los cuales los compuestos amina N-halogenados, y/o ? ,?-dihalogenados y agentes de perfume son solubles.
Las formulaciones estables pueden ser alteradas con ácidos y bases adecuados, por ejemplo, con HCI y NaOH . En varias implementaciones, las formulaciones pueden tener un pH de aproximadamente 3.0 a 9.0 por ejemplo de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 7.0, por ejemplo de aproximadamente 3.0 hasta aproximadamente 6.0, y por ejemplo de aproximadamente 3.5 hasta aproximadamente 4.5.
Las formulaciones estables pueden incluir sales y reguladores.
Por ejemplo, se puede utilizar una solución salina (por ejemplo, NaCI). Los reguladores adecuados incluyen , pero no están limitados a, soluciones de Clark y Lubs pH de 2.2 a 4.0 (Bower y Bates, J . Res Natn . Bur. Stand . 55, página 1 97 ( 1955)); soluciones de regulador beta , beta-ácido dimetilglutárico-NaOH , pH 3.2-7.0 (Stafford , Watson , y Rand , BBA 1 8, 31 8 ( 1 955)); soluciones de regulador de ácido acetato-acético, pH 3.7-5.6; soluciones de regulador de ácido succínico-NaOH , pH 3.8-6.0 (Gomeri , Meth . Enzymol. 1 , 141 ( 1955)); soluciones de regulador de cacodilato de sodio-HCI , pH 5.0-7.0 (Pumel, Bul I . Soc. Chim . Biol . 30, página 129 ( 1 948)); soluciones de regulador Na2HP04- NaH2P04, pH 5.8-7.0 (Gomeri y Sorensons, Meth . Enzmol . 1 , página 143 (1 955)); biftalato de potasio/HCI , pH 3.0 a 3.8; biftalato de potasio/NaOH pH 4.0-6; KH2P04/NaOH , pH 6.0-7.0; y fosfato de monopotasio/NaOH , pH 6.0 a pH 8.0 NaOH/ácido bórico, pH 7.8 a pH 8.0 (consultar las Instrucciones las Pruebas químicas de la OECD "Hidrólisis como una Función del pH" Adoptada en Mayo 12 1981 , 1 1 1 , páginas. 1 0-1 1 ).
Las formulaciones estables también pueden incluir excipientes farmacéuticamente aceptables los cuales pueden ser encontrados en libro de Remington: La Ciencia y Práctica de la Farmacia , de R. Hendrickson, ed ., 21 a edición, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005) en las páginas de la 317 a la 318, las cuales están incorporadas a la presente descripción en su totalidad como referencia .
Las formulaciones estables pueden asumir varias formas, incluyendo suspensiones, emulsiones, ungüentos, cremas, geles, lociones, pastas y similares, así como de polvos, mezclas de polvos y similares, emulsiones, suspensiones así como soluciones y formulaciones gaseosas, tales como aerosoles.
Para cierta aplicación puede ser deseable impartir un olor agradable, o de alguna manera ocultar un olor no agradable de las soluciones que comprenden el compuesto amina N-halogenado o N ,N-dihalogenado. Por consiguiente, en otro aspecto, una formulación estable puede comprender uno o más compuestos de amina N-halogenado o ? ,?-dihalogenado aquí descritas y uno o más agentes de perfume (por ejemplo, fragancias, colonias, o perfumes). Puede ser utilizado cualquier tipo de perfume compatible con los compuestos de amina N-halogenado o ? ,?-dihalogenado. Dichos agentes de perfume estables generalmente serán en un solvente acuoso (por ejemplo, agua con o sin ácidos, bases, reguladores, etc.) pero pueden también ser formulados utilizando otros solventes, co-solventes, excipientes, etc. , aqu í descritos. Los agentes de perfume adecuados incluyen alcoholes, aldeh idos, quetonas, nitrilos, y ésteres utilizados en o conocidos como perfumes y fragancias. Los ejemplos de los agentes de perfume adecuados incluyen , sin limitación , mentol, anetol , carvona, eugenol , limoneno, ocimeno, n-decilalcohol, citronelol , a-terpineol , metil salicilato, metil acetato, citronelil acetato, cineole (por ejemplo, 1 ,8-cineol , también conocido eucaliptol), alcanfor, linalool , etil linalool , vanillina, timol , isoamil fenil éter, isoborneol , isoborneol metil éter, éster metílico de ácido 2 ,2- dimetilbiciclo[2.2.1 ]heptano-3-carboxílico, 2-terciario pentil ciclohexanil acetato, 7-octen-2-ol-2,6-dimetil acetato, 1 -metil-4-isopropil ciclohexan-8-il acetato, tetrahidrogeraniol , 2,6-d imetilheptan-2-ol , difenil metano, óxido dé difenilo, alfa-fenchil acetato, 1 ,3-dioxano-2,4,6-trimetil-4-fenil , 4-metil-2-(2-metilpropil)tetrahidro-2H-piran-4-ol , etil triciclo[5.2.1 .0.2,6]decan-2-carboxilato, 2-metildecanonitrilo, 2-butil-4,4,6-trimetil-1 ,3-dioxano, 2-butil-4,4,6-trimetil-1 ,3-dioxano, Mmetol , nitrilo de 3, 1 2-tridecadieno, quejona de metil lavenda, octanal dimetil aceta!, éter de flor de naranja (por ejemplo, 4-( 1 -metoxi-1 -metiletll)-1 -metilciclohexeno), p- terciario butil ciclohexanol, benceno pentanol, 3-octanol, 3,7-dimetil-3-octanol, 2,6-dimetil-2-octanol, 2-octanona, 3-octanona, timil metil éter, orto-terciario butil ciclohexanil acetato, benceno, [2-(1-etoxietoxi)etil-1-etoxi-1-(2-feniletoxi)etano, cicolohexil fenil etil éter, 1-(4-isopropilciclohexil)etanol, biciclo[2.2.1 ]heptano-2-etil-5-metoxitriciclo[2.2.1.0.2.6]heptano, y biciclo[2.2.1 ]heptano-2-etil-6-metoxitriciclo[2.2.1.0.2.6]heptano. Aceites esenciales (e ingredientes de los mismos de plantas utilizadas en perfumes y fragancias, tales como hierbabuena, aceite de hierbabuena, aceite de menta, aceite de limón, aceite de naranja, agentes de salvia, aceite de romero, aceite de canela, aceite de pimiento, aceite de hoja de canela, aceite de perilla y aceite de piróla, aceite de clavo, y aceite de eucalipto.
Cualquier concentración de agente de perfume puede ser utilizada en una formulación de perfume. En ciertas implementaciones, un agente de perfume puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0.01% hasta aproximadamente el 10%, por ejemplo de aproximadamente el 0.02% hasta aproximadamente el 1%, o por ejemplo de aproximadamente el 0.05% hasta aproximadamente el 0.5%. Se pueden utilizar uno o más agentes de perfume en una formulación de perfume determinada.
Una formulación estable también puede comprender un compuesto amina N-halogenado, o ?,?-dihalogenado, un polímero que se hincha en agua, y un agente de perfume. A modo de ejemplo y no de limitación, una formulación estable puede comprender N,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina al 1% en AA-1 y cineol al 0.1%. En otro ejemplo, una formulación puede comprender N ,N-dicloro-2 ,2-dimetiltaurina al 0.3% en Polyox® al 1 % 205 y 3-octanona al 0.2%. Otros ejemplos se proporcionan más adelante en los ejemplos del 2 al 5.
Hacienda referencia a la figura 5, una formulación acuosa de NVC-422 al 2% en cineol al 0.5% tiene una estabilidad del 95% por al menos 1 55 d ías a una temperatura de aproximadamente 25°C. Las formulaciones que utilizan concentraciones del cíñelo al 0.1 % , 0.2%, 0.3% y 0.4% también cumplen con este perfil de estabilidad . Las formulaciones acuosas de NVC-422 al 2% en 0.1 %, 0.2% , 0.3% , 0.4% , y 0.5% de 3-octanona cada uno tiene estabilidad de 90% por lo menos 1 32 d ías a una temperatura de aproximadamente 25°C .
La actividad antimicrobial para las formulaciones aquí descritas puede ser mostrada mediante ensayos de difusión radial . La figura 6 muestra los resultados de un ensayo de difusión radial de NVC-422 al 0.6% solo y en formulaciones del AA-1 al 0.75% (placa de la izquierda) y Polyox® 205 al 3% (placa de la derecha), la actividad del pol ímero solo se muestra para comparación (a la izquierda de cada placa). Las figuras del 7 al 8 muestran resultados similares de varias formulaciones de perfume de NVC-422. Consultar los Ejemplos del 7 al 8 para detalles adicionales.
Ciertas formulaciones de pol ímero de un compuesto amina N-halogenado, o ? ,?-dihalogenado puede tener una actividad antimicrobial mejorada (por ejemplo, antibacterial, antiviral , antifúngica, etc.) comparada con las soluciones que contienen un compuesto amina N-halogenado, o ? ,?-dihalogenado. Por ejemplo, la figura 9 muestra que una formulación de NVC-422 al 0.3% en un Polyox® WSR-205 ("Polyox 205", o "Polyox" al 1% en ciertas figuras) extermina el kills S. aureous más rápidamente que cuando se usa solo el NVC-422 al 0.3%. sin embargo, no todas las proporciones de los compuestos amina N-halogenados o ?,?-dihalogenados al polímero muestran dicha actividad mejorada. La figura 10 muestra que una formulación de NVC-422 al 0.6% en Polyox® 205 al 3%, extermina la bacteria S. aureous en aproximadamente la misma cantidad que una solución de NVC-422 al 0.6% sin polímero.
Haciendo referencia a la figura 11, una cantidad mayor de S. aureous fue exterminada cuando fue expuesta a una formulación de NVC-422 al 0.6% en AA-1 al 0.75% cuando está expuesta a cualquiera de NVC-422al 0.6% (en solución acuosa) o una solución sola de AA-1 al 0.75%. También ver el ejemplo 9. La figura 12 ilustra la actividad mejorada de una formulación de NVC-422 al 0.6% en Polyox® 205 al 3%. Se puede ver claramente que el grado de exterminio de S. aureous en estos ejemplos de las formulaciones mejoradas es mayor que un efecto adictivo simple de los constituyentes individuales de las formulaciones.
Las formulaciones aquí descritas pueden ser utilizadas como formulaciones antimicrobiales para aplicación a un sujeto, y pueden ser útiles en un método para prevenir o tratar una infección ocasionada por la actividad bacterial, microbial, de espora, de hongo o viral, comprendiendo el método la administración de una cantidad efectiva de la formulación. Dichas formulaciones pueden ofrecer la f adhesión mejorada , actividad , liberación sostenida del agente antimicrobial , y otras propiedades en comparación con la aplicación del agente antimicrobial sin dicho pol ímero. Estas formulaciones pueden ser aplicadas a las áreas externas de un sujeto, tales como la piel , cabello y uñas, las membranas de la mucosa tales como mucosa bucal , mucosa del esófago, mucosa gástrica, mucosa intestinal , mucosa del olfato, mucosa oral , mucosa de los bronquios, mucosa uterina , y otras áreas del cuerpo incluyendo los ojos, la uretra, recto y la vagina. Por ejemplo, una formulación de NVC-422 al 1 .5% en un AA-1 al 1 % puede ser utilizado en un método para tratar una infección bacterial de la piel (por ejemplo, acné, celulitis, ectema , foliculitus, furunculosis, e impetigo), comprendiendo el método la administración de una cantidad efectiva de la formulación al área de interés.
Las formulaciones aquí descritas también pueden ser utilizadas como o parte de un artículo de cuidado personal o cosmético, tal como un desinfectante de las manos, un lavado o toallitas antimicrobiales, un antitranspirante o desodorante, antimicrobial, un desinfectante de heridas o tópico para la piel , un lavado facial , un lavado del cuerpo, y un tratamiento para el acné o un enjuague contra el acné, un producto de higiene femenina , un Shampoo, y un enjuague dental (por ejemplo el lavado bucal).
Las formulaciones aquí descritas también pueden ser útiles en otras aplicaciones que incluyen el control y la reducción de la proliferación microbial en una solución o en una superficie, por ejemplo, como un limpiador de los lentes de contacto, en .inactivación bacterial , aplicaciones oftálmicas, preparación quirúrgica general incluyendo oncología, desinfección de instrumentos quirúrgicos, aparatos médicos y desinfección de instrumentos, desinfección de instrumentos dentales y aplicación en la desinfección del alimento incluyendo la desinfección de áreas de superficie.
Las formulaciones aquí descritas también pueden ser útiles para el tratamiento de infecciones por hongos, tales como Rhinosinusitis aguda o crónica u otras infecciones de hongos tales como Otitis, Dermatitis, Bronquitis, Pneumonía tal como Pneumocystis carinii, las infecciones de hongos de los órganos sexuales, tales como Colpitis, Endometritis, Balnitis, infecciones de hongos del aparato gastrointestinal tales como Stomatitis, Oesophagitis, Enteritis, o infecciones por hongos de la uretra tal como Pyelonefrititis, Ureteritis, Cistitis, o Uretritis. Además, las formulaciones aqu í descritas pueden tener actividad antimicrobial contra muchos otros microorganismos, incluyendo Escherichia coli, Listeria monocytogenes, Staphylococcus aureus, S. aureus resistente a la meticilina (MRSA), Pseudomonas aeruginosa, Lactobacillus, levadura , enterococcus resistente a la vancomicina, hongos filamentosos y esporas, incluyendo esporas del ántrax, y quistes de Acanthamoeba . En particular, las formulaciones de la presente invención pueden ser útiles en el tratamiento de varias cepas diferentes del Bacillus anthracis. Las bacterias resistentes a la vancomicina, M RSA, y otras son fácilmente destruidas por las composiciones de la presente invención. Los ejemplos de las bacterias implicadas en las enfermedades periodontales y destruidas por los compuestos de la presente invención son Bacteriodes gingivalis, B. intermedius, Actinomyces actinomycetemcomitans y B. forsythus. Los ejemplos de las bacterias que están implicadas en la mastitis (infección de la ubre de la vaca) y matadas por los compuestos son Streptococcus agalactiae y Streptococcus infantarius. También se pueden prever otras aplicaciones.
EJEMPLOS Ejemplo 1 : Formulación del Gel AA-1 Una formulación de N,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina al 1% en AA-1 al 1% fue preparada de la manera siguiente. Una solución de 1.5% (p/v) de Noveon® AA-1 Polycarbophil fue preparada agregando lentamente el agente de gelificación al agua mientras se agitaba para prevenir la formación de grumos del agente gelificador. Una solición de N,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina al 4% (p/v) fue preparada por separado. Las cantidades de las dos soluciones entonces fueron mezcladas para formar una solución de N,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina al 1% / AA-1 al 1%. El pH de la solución fue ajustado a un pH aproximado de 5.0 utilizando HCI (y NaOH si es necesario).
Ejemplo 2: Formulación de Cineol Una solución de N,N-dicloro-2,2-dimetiltaur¡na ("NVC-422") al 1% en cineol al 0.2% fue preparada mezclando el NVC-422 al 1% (p/v) en 100 mi de una solución salina (NaCI) al 0.9%, seguido por la adición de 1,8-cineol al 0.2% (v/v). La solución resultante era clara e incolora y tenía un olor de especie similar al eucalipto.
Ejemplo 3: Formulación de 3-Octanona Una solución de NVC-422 al 1% en 3-octanona al 0.5% fue preparada mezclando la NVC-422 al 1% (p/v) en 100 mi de solución salina (NaCI) al 0.9%, seguida por la adición de 3-octanona al 0.5% (v/v). La solución resultante era clara e incolora, y tenía un fuerte olor dulce, floral.
Ejemplo 4: Formulación de Alcanfor Una solución de NVC-422 al 1% en alcanfor al 0.1% fue preparada mezclando el NVC-422 al 1% (p/v) en 100 mi de solución salina (NaCI) al 0.9%, seguido por la adición de alcanfor al 0.1% (p/v). La solución resultante era clara e incolora y tenía un olor de madera, vainilla o similar al eucalipto.
Ejemplo 5: Gel para Aplicación Dermatológica Se prepare un gel para desinfectante de las manos, enjuague para el acné u otra aplicación dermatológica de la manera siguiente. A una solución de NVC-422 al 1% / AA-1 al 1% se preparó de acuerdo con el Ejemplo 1. Entonces se le agregó aproximadamente cineol al 0.1% (v/v) y la formulación resultante fue mezclada completamente.
Ejemplo 6: Ensayos de Tiempo-Exterminio de Formulaciones de Gel Antimicrobial Las colonias aisladas de S. aureus fueron recolectadas en un Caldo de Tríptico de Soya 5 mL (TSB) y cultivadas por un período de 4 a 6 horas a una temperatura de 37°C. Los títulos del material fueron determinados mediante un método de placa de caída. Se preparó un material de trabajo de S. aureus mediante la dilución del cultivo a un inoculo final de unidades formadoras de colonia 1.5x10 (CFU) por míen solución salina estéril de un pH 4.0. Se colocaron 900 µ?_ de una de las formulaciones probadas en tubos de vidrio estéril. Se inoculó un alícuota de 0.1 mL de suspensión de S. aureus con un contenido de 1.5x108 CFU/mL en un contenedor de muestra de prueba para producir un inoculo final de 1.5x107 CFU/mL. La formulación inoculada fue mezclada inmediatamente durante 3 segundos después de la inoculación utilizando una agitación de remolino e incubada a temperatura ambiente. Una cuenta de placas se realizó en las muestras inoculadas después de 0, 5, 15, 30 y 60 minutos siguiendo la inoculación de la manera siguiente: • Se colocaron 0.1 mL del agente de prueba antimicrobial inoculado en 0.9 mL del caldo neutralizante D/E • También se puso una placa y se tiró un alícuota de 0.1 mL de cada muestra en el caldo D/E en trastes de agar etiquetados de manera correcta Todas las placas fueron incubadas a una temperatura de 37°C durante 24 horas para la evaluación de la proliferación bacterial. En la conclusión del período de incubación el número de colonias presentes en las placas fue contado. El número total de sobrevivientes en cada punto del tiempo fue calculado multiplicando la cuenta del CFU obtenida por el factor de dilución.
Los resultados mostrados en la forma gráfica de la figura 3 muestran que el tratamiento con NVC-422 al 0.3%/Polyox® al 0.1% dio como resultado el exterminio completo de 30 minutos, mientras el tratamiento con NVC-422 al 0.3% solo dio como resultado el exterminio completo en 1 hora. El Polyox® al 1% solo (placebo) no mostró actividad antibacterial alguna.
Los resultados mostrados en la forma gráfica de la figura 4 muestran que el tratamiento con NVC-422 al 0.6%/ Polyox® al 3% y con NVC-422 al 0.6% solo dieron como resultado el exterminio completo en 15 minutos. El Polyox® al 1% solo (placebo) no mostró actividad antibacterial alguna.
Ejemplo 7: Ensayo de Difusión Radial de las Formulaciones de Gel Antimicrobial Los frascos con un contenido de NVC-422 al 0.6% (Control del Fármaco), líquido, pH = 5.0; Polyox® al 3% WSR 205 (Placebo) Líquido, T.A. pH = 5.0; NVC-422 al 0.6% / Polyox® al 3% WSR 205, Líquido, T.A., pH = 5.0; AA-1 al 0.75% (Placebo), NVC-422 al 0.6% /AA-1 al 0.75% y AA-1 al 0.23 % (placebo alterno ) fueron preparados. Los primeros tres artículos de prueba aparecieron como líquidos claros, mientras los últimos tres aparecieron como geles. Las muestras fueron probadas en el ensayo de difusión radial contra S. aureus 29213. Se probaron 100 µ? de cada formulación por duplicado en dos placas cada una (n = 4 total).
Los resultados se muestran en la figura 6. Estos resultados pueden ser resumidos de la manera siguiente: • NVC-422 al 0.6%, pH 5 producido como una zona de despeje de 15.3 mm (Tabla 1).
· Polyox® al 3% y AA-1 al 0.75% sin NVC-422 (placebos) no produjo zonas de despeje algunas.
• Las formulaciones de prueba (NVC-422 al 0.6%/Polyox® al 3% y NVC-422 al 0.6%/AA-1 al 0.75%) produjeron zonas de despeje en 12.5 mm /cada una indicando que la actividad del NVC-422 en las formulaciones puede ser algo reducida comparada con la del NVC-422 en solución salina.
Tabla 1. Diámetros de la zona de despeje, mm Artículo de Prueba Muestra 1 Muestra 2 Muestra 3 Muestra 4 Promedio +/- DE AA-1 al 0.75% . . . .
NVC-422, al 0.6% 15 16 16 14 15.3+/-1.0 pH5 AA-1 + al 0.75% 14 14 12 10 12.5+/-1.9 NVC-422 al 0.6% Polyox® al 3% ' - Polyox® + al 3% 13 12 12 13 12.5+/-0.6 NVC-422 al.0.6% Ejemplo 8: Ensayo de Difusión Radial de Formulaciones de Perfume Antimicrobial Los ensayos de difusión radial que muestran la actividad antimicrobial de la N,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina ("NVC-422") se realizaron de la manera siguiente. Las muestras de la formulación fueron probadas en el ensayo de difusión radial contra el S. aureus ATCC 6538. Un cultivo estándar del S. aureus fue cultivado en caldo de tríptico de soya (TSB) durante un período de 4 a 6 horas. El cultivo fue ajustado a 1x108 CFU/mL mediante la lectura de absorbancia en 600 nm. Cada placa de agar de soya tríptico (TSA) fue inoculado utilizando un trapo de algodón estéril y se permitió que se secará durante 2 horas en una incubadora a una temperatura de 35°C. Se hicieron un total de 6 depósitos por placa (utilizando los punzones de biopsia de 8 mm) y 100 µ? de la formulación se embazaron en pipetas encada depósito. Las placas TSA fueron incubadas durante la noche a una temperatura de 35°C. El diámetro promedio de la zona de despeje fue medida al día siguiente. Cada formulación fue aplicada a dos depósitos. Haciendo referencia a las figuras de la 7 a la 8, las columnas izquierdas muestran la actividad del NVC-422 solo, las columnas medias muestran la actividad del NVC-422 en una formulación de perfume, y las columnas de la derecha muestran la actividad del agente de perfume solo (control negativo). Estos resultados muestran que el NVC-422 tiene una actividad antibacterial en las formulaciones de perfume probadas.
Ejemplo 9: Aparato de Ensayo de Biopelícula de Calgary (MBEC™) Métodos: Cuenta de células viables La biopelícula de S. aureus 6538 fue cultivada en una "concentración de eliminación mínima de biopelícula" ("MBEC") en placas durante 24 horas a una temperatura de 35°C en TSB antes del tratamiento utilizando el siguiente método: • Se prepara un inoculo estándar mediante la transferencia de una colonia aislada en un depósito de una placa de agar de 4 a 5 mi del medio de caldo adecuado especificado en la hoja de especificación del producto ATCC para cada organismo individual. Se incubó a una temperatura de.37°C en un agitador durante un período de 4 a 6 horas.
• Se agregan ~2ml de inoculo estándar dentro de un tubo cónico de 50 mi con un contenido de 20 mi del medio de caldo. Se ajusta la concentración del inoculo para alcanzar la lectura de absorbancia de 0.04 a 0.05 en 600 nm . Se agita solamente el tubo y se transfiere en un recipiente de solución estéril . Se embaza con pipeta 1 50 µ? del inoculo diluido en cada depósito de la placa del aparato de Biopel ícula Calgary. Se coloca la placa en un agitador que incuba la placa a una temperatura de 37°C. El agitador debería ser ajustado entre 1 00 y 1 50 revoluciones por minuto (RPM ).
• Se determina el título bacterial real en el inoculo estándar diluido por el embace de placas de agar de las diluciones en serie, u otro método tal como la comparación con los estándares de turbidez. El inoculo d iluido debe de ser de aproximadamente 106 CFU/ml .
· Se embazan en pipetas de 200µ?_ de PBS, 200pL de caldo Neutralizante D/E, 270 µ? de caldo Neutralizante D/E en cada uno de los depósitos de las placas negras Costar.
• Después de 24 horas, se remueve la tapa y se enjuaga en una placa de 200 µ?_ de PBS durante 1 minuto para enjuagar las células planctónicas. Se coloca la tapa en otra placa con un contenido de 200µ?_ de caldo Neutralizante D/E y se sónica en un baño de agua durante 1 5 minutos. Después de la sonicación , se remueve 30µ ?_ de la biopelícula dispersada y se diluye en serie en una placa que contiene 270 µ? de caldo Neutralizante D/E.
La tapa MBEC que contiene las clavijas recubiertas con la biopelícula fueron enjuagas primero en una placa con un contenido 200µ? de PBS en cada depósito por 1 minuto, antes del tratamiento con una placa que contiene las formulaciones durante 60 minutos totales. La tapa fue neutralizada en una placa con un contenido de 200 µ? de caldo Neutralizante D/E en cada depósito y fue sonicada inmediatamente durante 15 minutos. La dilución en serie fue realizada para calcular las cuentas de células viables.
Lectura de Absorbancia La biopelícula de S. aureus 6538 fue cultivada en las placas MBEC durante 24 horas a una temperatura de 35°C durante 24 horas en TSB antes del tratamiento utilizando el método descrito anteriormente. La tapa MBEC con contenido de las clavijas recubiertas con biopelícula fue enjuagada primera en una placa que contenía 200µ? de PBS en cada depósito durante 1 minuto, antes del tratamiento con una placa que contiene formulaciones durante 60 minutos totales. La tapa fue neutralizada en una tapa que contiene 200µ? de caldo Neutralizante D/E en cada depósito durante 1 minuto antes de transferir la tapa dentro de una placa que contiene 150µ? de TSB en cada depósito. La placa fue incubada durante la noche a una temperatura de 35°C. La absorbancia fue leída en 650nm al día siguiente.
Resultados: Se prepararon frascos con un contenido de NVC-422 al 0.6% (PH0811/37-1) AA-1 al 0.23 % (PH0811/36-2) AA-1 al 0.75% (PH0811/36-3), NVC-422 al 0.6%/AA-1 al 0.75% (PH0811 /36-4), Polyox® al 3% WSR 205 (PH0811/36-5), NVC-422 al 0.6%/ Polyox® al 3% WSR 205 (PH0811/36-6). Todas las soluciones fueron a un pH de 5.0. Todas las muestras fueron probadas simultáneamente en el ensayo de 96-depósitos MBEC contra el S. aureus 6538.
Los resultados de las cuentas de células viables (un promedio de dos experimentos independientes, ndepóS¡tos = 8) se muestran en la figura 8 y la figura 9. Haciendo referencia a la figura 8, el tratamiento con una formulación de NVC-422 al 0.6% en AA-1 al 0.75% dio como resultado un promedio de aproximadamente una reducción de 5 log-io comparada con el agua. Los tratamientos con NVC-422 al 0.6% solo, y AA-1 al 0.23% ó 0.75% solo dieron como resultado reducciones de aproximadamente 5 log10 comparadas con el agua. Haciendo referencia a la figura 9, el tratamiento con la formulación NVC-422 al 0.6% en Polyox® al 3% dio como resultado en promedio de aproximadamente una reducción de 5 logio comparada con el agua. Los tratamientos con NVC-422 al 0.6% solo y Polyox® al 3% solo dieron como resultado aproximadamente reducciones de 5 log10 comparadas con el agua.
La Tabla 2 muestra las lecturas de absorbancia en 650 nm. Los valores de absorbancia mayores de 0.1 indicaron una erradicación incompleta de la biopelícula.
Tabla 2. Lecturas A650 de NVC-422 al 0.6% en Polyox® al 0.3% y formulaciones de AA-1 al 0.75% probando en el ensayo MBEC.
Tratamiento 0.6% 0.23% 0.75 0.6% NVC-422 3% 0.6% NVC-422 Agua NVG-422 AA-1 % + 0.75% AA-1 Polyo + 3% Polyox AA-1 Prorn. Abs. 0.48 0.66 0.48 0.08 0.50 0.05 0.67 en 650nm Desv. Est. 0.34 0.08 0.17 0.01 0,09 0.00 0.02 CV 0.71 . 0.12 0.35 0.12 0.18 0.0 Ó.03 En síntesis, el tratamiento con NVC-422 al 0.6%/Poliox® al 3% o NVC- 4220 al 6%/AA-1 al 0.75% dio como resultado una reducción de 4 logio. El tratamiento con NVC-422 al 0.6% solo dio como resultado una reducción de 1 log 0. Cuando fue comparado con el agua . El tratamiento con Poliox® al 3% AA-1 al 0.23% o AA-1 al 0.75% solo tuvo ya sea una actividad antibacterial ligera o una remoción mecánica de la biomasa de las patas debido a la viscosidad de los geles. La lectura de absorbancia fueron consistentes con los resultados de la cuenta de células viables en donde existió una erradicación completa de la biopelícula con NVC-422 al 0.6%/ Poliox® al 3% o NVC-422 al 0.6%/AA-1 al 0.75% .
Un número de implementaciones de la presente invención han sido descritas. No obstante, deberá quedar entendido que se pueden hacer varias modificaciones sin salirse del espíritu y alcance de la presente invención . Por consiguiente, otras implementaciones que se encuentran dentro del alcance de las reivindicaciones siguientes.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1 . Un compuesto de la Fórmula (I) A-C(R1 R2)R(CH2)nC(R3R4)-Y-Z (I) o un derivado de la misma , en donde A es un hidrógeno, Hal N H- o Hal2N-, en donde Hal es un halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo y yodo; R1 es hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, y -COOH ; R2 es hidrógeno o un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo consistente de alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, haloalquilo, arilo , heteroarilo y heterocicloalquilo, o R' y R2 juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo opcionalmente substituido; R es un enlace sencillo de carbono a carbono o un radical cicloalquileno divalente con de tres a seis átomos de carbono, n es 0 o un entero de 1 a 1 3; R3 y R4 son cada una independientemente seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, flúor, -NH2, -N H Hal , N Hal2, y un grupo opcionalmente substituido seleccionado del grupo que consistente de grupos alquilo, cicloalquilo, heteroalquilo, arilo, heteroarilo, y heterocicloalquilo; Y es seleccionado de un grupo consistente de un solo enlace, -O-, -CF2-, -CHF-, -C( = 0), -C( = 0)0-, -OC( = 0)-, -C( = 0)N Ra-, - NRaC(=0)-, P( = 0)(ORb)0-, - OP( = 0)(ORb)-, -P( = 0)(ORb)NRc-, -NRcP( = 0)(ORb)-, -S( = 0)2, -S( = 0)20-, -0S( = 0)2-, -S( = 0)2NRd-, -NRdS(=0)2-, o heteroarileno en donde Ra, R , Rc y Rd son cada uno independientemente seleccionados del grupo consistente de hidrógeno, y opcionalmente?? alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo opcionalmente substituidos; un grupo (C1-i8)alquileno divalente en el cual, opcionalmente, uno o más grupos metileno son reemplazados por un grupo metileno mono- o disubstituido; y un grupo (C -18)heteroalquileno divalente en donde el grupo (d-18)heteroalquileno divalente es un grupo (C1-18)alquileno divalente en el cual, opcionalmente, uno o dos grupos metileno son reemplazados por 1 ó 2 grupos -NR'-, -O-, -S-, -S(=0)-, >C=0, -C( = 0)0-, -OC( = 0)-, -C( = 0)NH-, -NHC(=0)-, -C(=0)NR'-, -NR'C( = 0)-, -S(=0)2-, -S(=0)2NR'-, -S(=0)2NH-, -NR'S(=0)2- o -NHS(=0)2-, en donde R' es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, Cl, Br, y alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, (C1.5)alquiloNHC(=0)-, (C1.5)alcoxiC(=0)-, RaRbNC(=0)-, (CL 5)alquiloC(=0)-, (C6-i0)ariloC(-O)- y (C6-io)arilo(C1.4)alquiloC(=0)-opcionalmente substituidos en donde Ra y Rb son cada uno independientemente hidrógeno, (C1-5)alquilo, (C3.6)cicloalquilo, (Ci. 5)alquiloNHC(=0)-, (C6-i4)arilo, (C6-10)arilo(Ci-4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 10 átomos en el anillo siendo al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, o heterocicloalquilo(C1- )alquilo, conteniendo el grupo heterocicloalquilo de 2 a 10 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S; Z es seleccionado del grupo consistente de hidrógeno, -C02H, -CONH2, -SO3H , -S02N H2, -P( = 0)(OH)2, -B(OH)2, -[X(R5)(R6)R7]Q, -S( = 0)2N RcRd, -S( = 0)2NHC( = 0)Re, S( = 0)2OC(=0)NRcRd, S(=0)2N RcC(=0)NRcRd y -S(=0)2(N = )C(OH)N RcRd en donde Rc y Rd son cada uno independientemente hidrógeno o son independientemente seleccionados del grupo consistente de (d. 5)alquilo, (C3-6)cicloalquilo, (Ci.5)alquiloN HC(=0)-, (Ci.5)alquiloC( = 0)-, (C6-i o)ariloC(=0)-, (C6-i o)arilo(Ci-4)alquiloC( = 0)-, (C6-14)arllo, (C6. 10)arilo(C1 -4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 1 0 átomos en el anillo con al menos un heteroátomo seleccionado del grupo consistente de O, S y N en el anillo, y un heterocicloalquilo que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S, y Re es hidrógeno o es seleccionado del grupo consistente de (C1 -5)alquilo, (C3.6)cicloalquilo, (C6-14)arilo, (C6-io)arilo(Ci -4)alquilo, heteroarilo que comprende de 4 a 1 0 átomos en el anillo por al menos un heteroátomo seleccionado de O, S y N en el anillo, y heterocicloalquilo que contiene de 2 a 1 0 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de N , O o S; o una sal , un óxido de amina del mismo, o un derivado o un bioisóstero o un profármaco del mismo; X es seleccionado del grupo consistente de N , P, y S ; Q es un contraión o está ausente; R5 y R6 es independientemente seleccionado del grupo consistente de alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo y heterocicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido; o R5 y R6 juntos con el átomo X al cual están enlazados forman un grupo heterocicloalquilo, el cual puede ser opcionalmente substituido; y R7 es alquilo, arilo, cicloalquilo, heteroalquilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, y cada uno de los cuales puede ser opcionalmente substituido, y puede ser adicionalmente O cuando X es N , a condición de que R7 está ausente cuando X es S; a condición de que si R es un radical cicloalquileno divalente, n no excederá del entero 1 1 . en donde el compuesto es dispersado en un polímero que se hincha en agua; y en donde el compuesto es 90% estable por al menos 30 días a una temperatura de aproximadamente 25°C.
2. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto de la fórmula (I) es un compuesto de la fórmula ( IA) A-C(R1 R°)R(CH2)n-C(R3R4)-X' (IA) o un derivado del mismo, en donde A es hidrógeno, HalNH- o Hal2N- en donde Hal es halógeno seleccionado del grupo consistente de cloro, bromo y yodo; R es hidrógeno, Ci.6alquilo o el grupo -COOH ; R° es hidrógeno o Ci.6alquilo; o R1 y R° juntos con el átomo de carbono al cual están enlazados forman un anillo (C3-C6)cicloalquilo; R es un enlace sencillo de carbono a carbono o un radical cicloalquileno divalente con de tres a seis átomos de carbono; n es 0 o un entero de 1 a 1 3; R3 es hidrógeno, C^alquilo, -NH2 o -NHal2; R4 es hidrógeno o C1 -6alquilo; y X1 es hidrógeno, -COOH , -CONH2, -S03H , -S02N H2, -P(=0)(OH)2 o -B(OH)2; a condición de que si R es un radical cicloalquileno divalente n no excederá del entero 1 1 .
3. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porque: A es HalNH- o Hal2N-; R1 y R2 son cada uno independientemente alquilo opcionalmente substituido; R es un enlace simple de carbono a carbono; n es un entero de 1 a 3; R3 y R4 son ambos hidrógeno; Y es un enlace simple; Z es -S03H o -[X(R5)(R6)R7]Q, en donde X es N , S o P; R5, R6, y R7 son independientemente alquilo opcionalmente substituido; y Q es un contraión o está ausente.
4. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porque el compuesto de la fórmula ( I ) es seleccionado del grupo consistente de: N ,N-diclorotaurina; N ,N-dicloro-2-metiltaurina ; N,N-dicloro-2,2,3,3-tetrametil- -alanina; N,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina; N,N-dicloro-1 ,1 ,2,2-tetrametiltaurina; N,N-dibromo-2,2-dimetil taurina; N,N-dibromo-1 ,1 ,2,2-tetrametiltaurina; N,N-diyodotaurina; N,N-dicloro-3,3-dimetilhomotaurina; Ácido N,N-dicloro-2-metil-2-aminoetanosulfónico; Ácido ?,?-d ¡cloro- 1 -metí l-etanosulfón ico; Ácido ?,?-dicloro amino-trimetileno fosfónico; Ácido N,N-dibromo-2-amino-5-fosfonopantanoico; Dimetiléster de ácido N,N-dicloroamino-etilfosfónico; Dietiléster de ácido N,N-dicloroamino-etilfosfónico; Ácido N,N-dicloro-1 -amino-1-metiletano fosfónico; Ácido N,N-dicloro-1 -amino-2-metiletano fosfónico; Ácido N,N-dicloro-1 -amino-2-metilpropano fosfónico; Ácido ?,?-dicloro-leucina fosfónico; Ácido N,N-dicloro-4-amino-4-fosfonobutírico; Ácido (±)N,N-dicloro-2-amino-5-fosfonovalérico; Ácido N,N-dicloro-(+)2-amino-5-fosfonovalérico; Ácido ?,?-dicloro d,1 -2-amino-3-fosfonopropiónico; Ácido N,N-dicloro-2-amino-8-fosfonooctanoico; Ácido ?,?-dicloro-leucina borónico; Ácido N,N-dicloro- -alanina borónico; N-clorotaurina; N-cloro-2-metilta urina; N-cloro-2,2,3,3-tetrametil- -alanina; N-cloro-2,2-dimetiltaurina; N-cloro-1 , 1 ,2,2-tetrametiltaurina; N-bromo-2,2-dimetiltaurina; N-bromo-1 , 1 ,2,2-tetrametiltaurina; N-yodotaurina ; N-cloro-3,3-dimetilhomotaurina; Ácido N-cloro-2-metil-2-amino:etanosulfónico; y Ácido N -cloro- 1 -metil-etanosulfón ico; Ácido N-cloroamino-trimetilen fosfónico; Ácido N-bromo-2-amino-5-fosfonopantanoico; Dimetiléster de ácido N-cloroamino-etilfosfónico; Dietiléster de ácido N-cloroamino-etilfosfónico; Ácido N-cloro-1-amino-1 -metiletano fosfónico; Ácido N-cloro-1 -amino-2-metiletano fosfónico; Ácido N-cloro-1 -amino-2-metilpropano fosfónico; Ácido N-cloro-leucina fosfónico; Ácido N-cloro-4-amino-4-fosfonobutírico; Ácido (±) N-cloro-2-amino-5-fosfonovalérico; Ácido N-cloro-(+)2-amino-5-fosfonovalérico; Ácido N-cloro d, 1 -2-amino-3-fosfonopropiónico; Ácido N-cloro-2-amino-8-fosfonooctanoico; Ácido N-cloro-leucina borónico; Ácido N-cloro-p-alanina borónico; Ácido ( 1 -(dicloroamino)ciclohexilmetanosulfónico; Ácido ( 1 -(cloroamino)ciclohexil)metanosulfónico; Cloruro de 2-(cloroamino)-N ,N ,N-2-tetrametilpropan-1 -amonio; Cloruro de 2-(d¡cloroamino)-N ,N ,N-2-tetrametilpropan-1 -amonio; Cloruro de 3-(cloroamino)-N,N ,N ,-3-tetrametilbutan-1 -amonio; Cloruro de 3-(dicloroamino)-N ,N ,N-3-tetrarnetilbutan-1 -amonio; Cloruro de 1 -(2-(dicloroamino)-2-metilpropil)-1 -metilpiperidinio; Cloruro de 1 -(2-(cloroamino)-2-metilpropil)-1 -metilpiperidinio; Cloruro de (2-(dicloroamino)-2-met¡lpropil)dimetilsulfonio; Cloruro de (2-(cloroamino)-2-metilpropil)dimetilsulfonio ; Cloruro de (4-(dicloroamino)-4-metilpentil)trimetilfosfonio; Cloruro de (4-(cloroamino)-4-metilpentil)trimetilfosfonio; Cloruro de 3-(3-(dicloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N ,N ,N-trimetilpropan-1 -aminio; Cloruro de 3-(3-(cloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N ,N ,N-trimetilpropan-1 -aminio; Cloruro de 2-(3-(dicloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N ,N , N-trimetiletanaminio; y Cloruro de 2-(3-(cloroamino)-3-metilbutilsulfonil)-N ,N ,N-trimetiletanaminio.
5. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porque el polímero que se hincha en agua comprende poli(óxido de etileno), poli(ácido acrílico), o una combinación de los mismos.
6. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porque la concentración del compuesto es de aproximadamente el 0.01 % hasta aproximadamente el 5.0% en peso, en donde la concentración del pol ímero es de aproximadamente el 0.01 % hasta aproximadamente el 1 0.0% en peso, y que tiene un pH desde aproximadamente el 3.0 hasta aproximadamente el 9.0.
7. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porque tiene la forma de una crema , gel , loción , ungüento, pasta o aerosol .
8. Una formulación , la cual comprende un compuesto de la Fórmula ( I) tal y como se describe en la reivindicación 1 ; y un agente de perfume, en donde el compuesto es 90% estable por al menos 30 d ías a una temperatura de 25°C.
9. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 8, caracterizada porque el agente de perfume es seleccionado del grupo consistente de: mentol , anetol , carvona, eugenol , limoneno, ocimeno, n-decilalcohol , citronelol , a-terpineol , metil salicilato, metil acetato, citronelil acetato, cineole (por ejemplo, 1 ,8-cineol , también conocido eucaliptol), alcanfor, linalool , etil linalool , vanillina, timol , isoamil fenil éter, isoborneol , isoborneol metil éter, éster metílico de ácido 2,2- dimetilbiciclo[2.2.1 ]heptano-3-carboxílico, 2-terciario pentil ciclohexanil acetato, 7-octen-2-ol-2,6-dimetil acetato, 1 -metil-4-isopropil ciclohexan-8-il acetato, tetrahidrogeraniol , 2,6- dimetilheptan- 2-ol , difenil metano, óxido de difenilo, alfa-fenchil acetato, 1 ,3-dioxano-2,4,6-trimetil-4-fenil , 4-metil-2-(2-metilpropil)tetrahidro-2H-piran-4-ol , etil triciclo[5.2.1 .0.2,6]decan-2-carboxilato, 2-metildecanonitrilo, 2-butil-4,4,6-trimetil-1 ,3-dioxano, 2-butil-4,4,6-trimetil-1 ,3-dioxano, limetol, nitrilo de 3, 12-tridecadieno, quejona de metil lavenda, octanal dimetil acetal , éter de flor de naranja (por ejemplo, 4-( 1 -metoxi-1 -metiletil)-1 -metilciclohexeno), p-terciario butil ciclohexanol , benceno pentanol , 3-octanol, 3,7-dimetil-3-octanol , 2 ,6-d¡metil-2-octanol , 2-octanona, 3-octanona, timil metil éter, orto-terciario butil ciclohexanil acetato, benceno, [2-( 1 -etoxietoxi)etil-1 -etoxi-1 -(2-feniletoxi)etano, cicolohexil fenil etil éter, 1 -(4-isopropilciclohexil)etanol, biciclo[2.2.1 ]heptano-2-etil-5-metoxitriciclo[2.2.1 .0.2.6]heptano, y biciclo[2.2.1 ]heptano-2-etil-6-metoxitriciclo[2.2.1 .0.2.6]heptano. Aceites esenciales (e ingredientes de los mismos de plantas utilizadas en perfumes y fragancias, tales como hierbabuena, aceite de hierbabuena, aceite de menta, aceite de limón , aceite de naranja , agentes de salvia , aceite de romero, aceite de canela, aceite de pimiento, aceite de hoja de canela, aceite de perilla y aceite de piróla , aceite de clavo, y aceite de eucalipto.
1 0. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porque comprende además un agente de perfume seleccionado del grupo consistente de cineol y 3-octanona.
1 1 . La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 , caracterizada porque: el compuesto de la fórmula (I) es seleccionado del grupo consistente de N ,N-dicloro-2,2-dimetiltaurina, N-cloro-2,2-dimetiltaurina; ácido 2-(3-(dicloroamino)-3-metilbutilsulfonil)etanosulfónico; ácido 2-(4-(dicloroamino)-4-metilpentilsulfonil)etanosulfónico; cloruro de 3-(dicloroamino)-N ,N ,N ,3-tetrametilbutan-1 -aminio; cloruro de 1 -(2-(dicloroamino)-2-metilpropil)-1 -metilpiperidinio; cloruro de 3-(dicloroamino)-N ,N-dietil-N ,3-dimetilbutan-1 -aminio; y cloruro de 3-(dicloroamino)-N ,N ,N-trietil-3-metilbutan-1 -aminio; y el pol ímero es poli(óxido de etileno), poli(ácido acrílico), o una combinación de los mismos.
1 2. La formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 1 , la cual comprende además un agente de perfume seleccionado del grupo consistente de cineol y 3-octanona.
1 3. Un artículo cosmético o para el cuidado personal seleccionado del grupo consistente de desinfectantes de las manos, lavado o toallas antimicrobiales, .desinfectantes para la piel , lesiones tópicas, un lavado facial , lavado del cuerpo, un tratamiento para el acné, o un enjuague contra el acné, productos de higiene femenina , un shampoo, un enjuague dental, comprendiendo el artículo una formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 .
14. Un método para el tratamiento de una infección causada por una actividad bacterial, microbial , de espora, de hongo, o viral , comprendiendo el método la administración de una formulación tal y como se describe en la reivindicación 1 . 1 5. El método tal y como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque la infección es una infección bacterial de la piel . RESUM EN Se describen formulaciones que comprende un compuesto amina N-halogenado o ?,?-dihalogenado dispersado en un pol ímero que se hincha en agua, en donde el compuesto es 90% estable por al menos 30 d ías a una temperatura de aproximadamente 25°C. También se describen métodos de tratamiento o prevención de infecciones ocasionadas por una actividad bacterial , microbial , de espora, de hongo, o viral utilizando dichas formulaciones.
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