JP5681630B2 - 抗菌性ゲル製剤 - Google Patents
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Description
本願は、米国仮出願第61/088,302号(2008年8月12日)、および米国仮出願第号61/229,624(2009年7月29日出願)の利益を主張する。米国出願第61/088,302号および第61/229,624号の両内容は、それらの全てを参照することにより、本明細書に組み込まれる。
本発明は、1またはそれ以上の水膨潤性ポリマー中に分散された1またはそれ以上のN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化アミン化合物を含む安定な抗菌性製剤に関する。
特定の塩素化アミン化合物(例えば塩素化タウリン誘導体)は、高い抗菌活性と低い細胞傷害性を持ち、およびバクテリア、ウイルス、真菌および他の感染病原体を殺すのに有効であることが示されている。例えば、米国特許第7,462,361号(M. Bassiri et al.)を参照。しかしながらそれらの反応性が原因で、これらの化合物は、さまざまな適用で使用するために製剤化することは困難かもしれない。
本願の開示は、水膨潤性ポリマー中に分散されたN−ハロゲン化またはN,N−ジハロゲン化アミン化合物を含む安定な抗菌性製剤を記載し、ここで、該化合物は、約25℃で少なくとも30日間90%安定である。
A−C(R1R2)R(CH2)nC(R3R4)−Y−Z(I)
[式中、
Aは、水素、HalNH−またはHal2N−であり、ここでHalはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり;
R1は、水素または適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル、および−COOHからなる群から選択される基であり;
R2は、水素または適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される基であるか、
またはR 1 およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって適宜置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し;
Rは、炭素−炭素一重結合または3〜6個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり;
nは、0または1〜13の整数であり;
R3およびR4は、各々独立して、水素、フルオロ、−NH2、−NHHal、NHal2、ならびに適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択され;
Yは、一重結合、−O−、−CF2−、−CHF−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NRa−、−NRaC(=O)−、P(=O)(ORb)O−、−OP(=O)(ORb)−、−P(=O)(ORb)NRc−、−NRCP(=O)(ORb)−、−S(=O)2、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRd−、−NRdS(=O)2−、またはヘテロアリーレン(ここでRa、Rb、RcおよびRdは各々独立して、水素、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される);1または2個のメチレン基はモノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられている二価の(C1−18)アルキレン基;および二価の(C1−18)ヘテロアルキレン基〔ここで該二価の(C1−18)ヘテロアルキレン基は1または2個のメチレン基が1または2個の−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−、>C=O、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NR’−、−NR’C(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR’−、−S(=O)2NH−、−NR’S(=O)2−または−NHS(=O)2−基で任意に置き換えられた二価の(C1−18)アルキレン基であり、ここで、R’は水素、Cl、Br、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(−O)−および(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−からなる群から選択され、さらにここで、RaおよびRbは各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル(C1−4)アルキル(該ヘテロシクロアルキル基は2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する)である〕からなる群から選択され;
Zは、水素、−CO2H、−CONH2、−SO3H、−SO2NH2、−P(=O)(OH)2、−B(OH)2、−[X(R5)(R6)R7]Q、−S(=O)2NRcRd、−S(=O)2NHC(=O)Re、S(=O)2OC(=O)NRcRd、−S(=O)2NRcC(=O)NRcRdおよび−S(=O)2(N=)C(OH)NRcRdからなる群から選択され、ここで、RcおよびRdは各々独立して、水素であるか、または(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、およびReは水素であるか、または(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;またはその塩、そのアミンオキシド、またはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグ;
Xは、N、P、およびSからなる群から選択され;
Qは、対イオンであるかまたは存在せず;
R5およびR6は、各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらは各々適宜置換されていてもよく;またはR5とR6はそれらが結合しているX原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、それは適宜置換されていてもよく;および
R7は、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それらは各々適宜置換されていてもよく、またさらに、XがNのときはOであってもよく、ただしXがSのとき、R7は存在せず;
ただし、Rが二価のシクロアルキレンラジカルのとき、nは整数11を超えない]
の化合物またはその誘導体でありうる。
バクテリア活性、微生物活性、胞子活性、真菌活性またはウイルス活性によって引き起こされる感染を予防または治療する方法、有効量の製剤を投与することを含む該方法が含まれる。1つの方法において、本明細書に記載される抗菌性製剤の有効量を対象の皮膚、毛、爪、または粘膜に投与する。実施態様において、感染はバクテリア感染であり得、例えば皮膚のバクテリア感染である。
本願開示に従って使用されるとおり、下記の用語は、特に断らない限り、下記の意味を持つと理解される:
A−C(R1R2)R(CH2)nC(R3R4)−Y−Z(I)
[式中、
Aは、水素、HalNH−またはHal2N−であり、ここでHalはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり;
R1は、水素または適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル、および−COOHからなる群から選択される基であり;
R2は、水素または適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される基であるか、
またはR 1 およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、適宜置換されたシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を形成し;
Rは、炭素−炭素一重結合または3〜6個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり,
nは、0または1〜13の整数であり;
R3およびR4は、各々独立して、水素、フルオロ、−NH2、−NHHal、NHal2、ならびに適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択され;
Yは、一重結合、−O−、−CF2−、−CHF−、−C(=O)−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NRa−、−NRaC(=O)−、P(=O)(ORb)O−、−OP(=O)(ORb)−、−P(=O)(ORb)NRc−、−NRCP(=O)(ORb)−、−S(=O)2、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRd−、−NRdS(=O)2−、またはヘテロアリーレン(ここでRa、Rb、RcおよびRdは各々独立して、水素、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される);1または2個のメチレン基はモノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられている二価の(C1−18)アルキレン基;および二価の(C1−18)ヘテロアルキレン基〔ここで該二価の(C1−18)ヘテロアルキレン基は1または2個のメチレン基が1または2個の−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−、>C=O、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NR’−、−NR’C(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR’−、−S(=O)2NH−、−NR’S(=O)2−または−NHS(=O)2−基で任意に置き換えられた二価の(C1−18)アルキレン基であり、ここで、R’は、水素、Cl、Br、および適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(−O)−および(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−からなる群から選択され、さらにここでRaおよびRbは各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル(C1−4)アルキル(該ヘテロシクロアルキル基は2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する)である〕
からなる群から選択され;
Zは水素、−CO2H、−CONH2、−SO3H、−SO2NH2、−P(=O)(OH)2、−B(OH)2、−[X(R5)(R6)R7]Q、−S(=O)2NRcRd、−S(=O)2NHC(=O)Re、S(=O)2OC(=O)NRcRd、−S(=O)2NRcC(=O)NRcRdおよび−S(=O)2(N=)C(OH)NRcRdからなる群から選択され、ここで、RcおよびRdは各々独立して、水素であるか、または(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から独立して選択され、およびReは水素であるか、または、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;またはその塩、そのアミンオキシド、またはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグ;
Xは、N、P、およびSからなる群から選択され;
Qは、対イオンであるかまたは存在せず;
R5およびR6は各々独立して、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、それらは各々適宜置換されていてもよく;またはR5とR6はそれらが結合しているX原子と一緒になってヘテロシクロアルキル基を形成し、それは適宜置換されていてもよく;および
R7はアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、それらは各々適宜置換されていてもよく、またさらに、XがNのときはOであってもよく、ただしXがSのとき、R7は存在せず;
ただし、Rが二価のシクロアルキレンラジカルのとき、nは整数11を超えない]
のN−ハロゲン化化合物およびN,N−ジハロゲン化化合物またはその誘導体を含む活性薬剤に関する。
A−C(R1R0)R(CH2)n−C(R3R4)−X’(IA)
[式中、
Aは、水素、HalNH−またはHal2N−であり、ここで、Halは、クロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり;
R1は、水素、C1−6アルキルまたは基−COOHであり;
R0は、水素またはC1−6アルキルであるか;または、R1およびR0は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3−C6)シクロアルキル環を形成し;
Rは、炭素−炭素一重結合または3〜6個の炭素原子を有する二価のシクロアルキレンラジカルであり;
nは、0または1〜13の整数であり;
R3は、水素、C1−6アルキル、−NH2または−NHal2であり;
R4は、水素またはC1−6アルキルであり;および
X’は、水素、−COOH、−CONH2、−SO3H、−SO2NH2、−P(=O)(OH)2または−B(OH)2であり;
ただし、Rが二価のシクロアルキレンラジカルであるとき、nは整数11を超えない]
の化合物またはその誘導体に関する。
A−C(R1R2)−C(R3R4)−Y−Z (IB)
[式中、
Aは、水素、Hal2N−、およびHalHNからなる群から選択され、ここで、Halは、クロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり;
R1およびR2は、各々独立して、(C1−5)アルキル、ヘテロアルキル、ハロ(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C6−14)アリール、ヘテロアリール、および(C3−10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3−12)シクロアルキルまたは(C3−12)ヘテロシクロアルキルを形成し;
R3およびR4は、各々独立して、水素、フルオロ、(C1−5)アルキル、ヘテロアルキル、ハロ(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C6−14)アリール、ヘテロアリールおよび(C3−10)ヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはR3およびR4は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3−12)シクロアルキルまたは(C3−12)ヘテロシクロアルキルを形成し;
Yは、一重結合、−O−、1または2個のメチレン基がモノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられている二価の(C1−18)アルキレン基、および(C1−18)ヘテロアルキレン基からなる群から選択され;および
Zは、−SO3H、−SO2NH2および−P(−O)(OH)2からなる群から選択され;
ただし、R1が(C1−5)アルキルであるとき、または、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−6)シクロアルキルを形成するとき、Yは−O−または1または2個のメチレン基が置換メチレン基で置き換えられている二価の(C1−18)アルキレン基でなければならず、または、Yは二価の(C1−18)ヘテロアルキレン基でなければならず、ここで該(C1−18)ヘテロアルキレン基は、1または2個のメチレン基が−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−で置き換えられいる(C1−18)アルキレン基であり、ここで、R’は水素であるか、または、Cl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(−O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでRaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクロアルキル(C1−4)アルキル(該ヘテロシクロアルキル基は2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する)である]
の化合物またはその誘導体に関する。
A−C(R1R2)(CH2)nY(CH2)m−Z (IC)
[式中、
Aは、HalHN−またはHal2N−であり、ここで、Halは、クロロおよびブロモからなる群から選択されるハロゲンであり;
R1およびR2は、各々独立して、(C1−6)アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキル(それらは各々適宜置換されていてもよい)からなる群から選択されるか;
またはR1およびR2はそれらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基(それらは各々適宜置換されていてもよい)を形成し;
Yは、一重結合、−O−、−CF2−、−CHF−、−C(=O)−−、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NRa−、−NRaC(=O)−、−P(=O)(ORb)O−、−OP(=O)(ORb)−、−P(=O)(ORb)NRc−、−NRcP(=O)(ORb)−、−S(=O)2、−S(=O)2O−、−OS(=O)2−、−S(=O)2NRd−、−NRdS(=O)2−またはヘテロアリーレンからなる群から選択され、ここでRa、Rb、RcおよびRdは各々独立して、水素、ならびに適宜置換された、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択され;
Zは、−[X(R5)(R6)R7]Qであり、ここでX、Q、R5、R6、およびR7は上記式(I)で定義されるとおりであり;
nは、0であるがまたは1〜12の整数であり;および
mは、1〜12の整数である]
のN−ハロゲン化化合物およびN,N−ジハロゲン化化合物またはその誘導体に関する。
A−C(R1R2)(CH2)nC(R3R4)−Z(ID)
[式中、
Aは、水素、HalNH−またはHal2N−であり、ここで、Halはクロロ、ブロモおよびヨードからなる群から選択されるハロゲンであり;
R1およびR2は各々独立して、適宜置換された、(C1−6)アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリールおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される基から選択されるか、またはR1およびR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−6)シクロアルキル環を形成し;
nは、0または1〜13の整数であり;
R3およびR4は、独立して、水素、フルオロ、ならびに適宜置換された、アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、およびヘテロシクロアルキル基からなる群から選択される基からなる群から選択され;
Zは、−SO3H、−SO2NH2、−P(=O)(OH)2、−B(OH)2および−[X(R5)(R6)R7]Qからなる群から選択され、ここで、X、Q、R5、R6およびR7は上記式(I)で定義されるとおりである]
のN−ハロゲン化化合物およびN,N−ジハロゲン化化合物またはその誘導体に関する。
X1は、クロロまたはブロモであり;
X2は、水素であるか、または、クロロ、ブロモ、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−3)アルキルおよびハロ(C1−5)アルキルからなる群から選択され;
R1およびR2は、各々独立して、(C1−5)アルキル、ハロ(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキル、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C6−14)アリールおよび2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択されるか、
またはR1およびR2は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3−12)炭素環、または、環中にN、O、またはSから選択される少なくとも1個のヘテロ原子を有する(C3−12)ヘテロシクリルを形成し;
R0およびR00は、各々独立して水素、フルオロであるか、またはR1およびR2と同様であり;または
R1およびR0は、それらが結合している炭素原子と一緒になって、4〜7個の炭素環員を有する環を形成し、ここで、任意に、1または2個の環員は窒素であり、および、任意に、R00およびR2は、それらが結合している2つの炭素原子と一緒になって二重結合を形成し;または
X1がクロロまたはブロモであるとき、X2はR0と一緒に、1〜4個の炭素原子を有するアルキレニル基を形成し、該アルキレニル基は、−NX1−およびR1およびR2基を有する該炭素原子、ならびに該R00および該−Y−Z基を有する該炭素原子と一緒になって、1または2個のメチレン基が置換されたメチレン基(該置換基はフルオロ、クロロまたは(C1−5)アルキル)で置き換えられていてもよいか、または1または2個のメチレン基が−NR’−または>C=Oで置き換えられていてもよい(ここでR’は下記に定義されるとおりである)飽和ヘテロ環を形成し;
Yは、一重結合、−O−、および1または2個のメチレン基が、モノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられるか、または任意に1または2個のメチレン基が、1または2個の−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−、>C=O、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NR’−、−NR’C(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR’−、−S(=O)2NH−または−NR’S(=O)2−で置き換えられた二価の(C1−18)アルキレニル基〔ここでR’は水素であるか、または、Cl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでRaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルまたは4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル(C1−4)アルキル(該ヘテロシクロアルキル基は2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する)である〕からなる群から選択され;
R1が(C1−5)アルキルであるとき、または、R1およびR2が、それらが結合している炭素原子と一緒になって(C3−6)シクロアルキルを形成するとき、X2は(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル、またはハロ(C1−5)アルキルでなければならず;または
R1が(C1−5)アルキルであるとき、R2は、ハロ(C1−5)アルキル、(C3−12)シクロアルキルまたは(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキルでなければならず;または
R1が(C1−5)アルキルであるとき、または、R1およびR2がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、(C3−6)シクロアルキルを形成するとき、Yは−O−であるか、または、1または2個のメチレン基が、置換メチレン基によって、または、−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられた二価の(C1−18)アルキレニル基〔ここでR’は水素であるか、または、Cl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでRaおよびRbは各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル(C1−4)アルキル(該ヘテロシクロアルキル基は2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する)である〕でなければならず;
Zは、−SO3H、−PO3H2、その塩またはエステル、および−C(=O)OHではない、その酸アイソスターからなる群から選択されるか;または−S(=O)2NRcRd、−S(=O)2NHC(=O)Re、S(=O)2OC(=O)NRcRd、−S(=O)2NRcC(=O)NRcRdおよび−S(=O)2(N=)C(OH)NRcRdからなる群から選択され、ここでRcおよびRdは、各々独立して、水素であるか、または独立して(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)C(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクリルからなる群から選択され、およびReは水素であるか、または(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−14)アリール,(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクリルからなる群から選択される]
のN−ハロゲン化化合物およびN,N−ジハロゲン化化合物またはその塩、アミンオキシド、またはその誘導体またはバイオアイソスターまたはプロドラッグに関する。
X1は、クロロまたはブロモであり;
X2は水素であるか、または、クロロ、ブロモ、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル(C1−3)アルキルおよびハロ(C1−5)アルキルからなる群から選択され;
mおよびnは、各々独立して、0、1、2、3、4または5の整数であり、およびmとnは合わせて2、3、4または5であり;
Wは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−NR8−、−CR8R8−、>C=CR8R8、−N[C(=O)NHR9]−、−N[S(=O)2R9]−、−N[S(=O)2NHR9]−、−N[C(=O)R10]−、−NR9C(=O)−、>C=Oおよび−N[C(=O)OR10]−からなる群から選択され;
Yは一重結合、−O−、および1または2個のメチレン基が、モノまたはジ置換されたメチレン基で任意に置き換えられるか、または任意に1または2個のメチレン基が、1または2個の−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−、>C=O、−C(=O)O−、−OC(=O)−、−C(=O)NH−、−NHC(=O)−、−C(=O)NR’−、−NR’C(=O)−、−S(=O)2−、−S(=O)2NR’−、−S(=O)2NH−、−NR’S(=O)2−または−NHS(=O)2−で置き換えられた二価の(C1−18)アルキレニル基〔ここでR’は水素であるか、または、Cl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでRaおよびRbは、各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル(C1−4)アルキル(該ヘテロシクロアルキル基は2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する)である〕から選択され;
Zは、−SO3H、−PO3H2、−S(=O)2NRcRd、−S(=O)2NHC(=O)Re、−S(=O)2NRcC(=O)NRcRd、−S(=O)2OC(=O)NRcRdおよび−S(=O)2(N=)C(OH)NRcRdからなる群から選択され、ここで、RcおよびRdは、各々独立して、水素であるか、または、(C1−5)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C3−6)シクロアルキル、6〜14個の環原子を含有するアリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、およびReは水素であるか、または、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクリルからなる群から選択され;
R8は、各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル、(C5−6)カルボシクリル〔1、2または3個の炭素環員は−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって任意に置き換えられ、ここでR’は、水素であるか、または、Cl、Br、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、RaRbNC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−10)アリールC(=O)−、(C6−10)アリール(C1−4)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、および2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有するヘテロシクロアルキルからなる群から選択され、さらにここでRaおよびRbは各々独立して、水素、(C1−5)アルキル、(C3−6)シクロアルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C6−14)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、4〜10個の環原子を含み、環中に少なくとも1個のO、SおよびNから選択されるヘテロ原子を含むヘテロアリール、またはヘテロシクリル(C1−4)アルキル(該ヘテロシクロアルキル基は2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含有する)である〕からなる群から選択され、;
R9は、(C1−5)アルキル、(C3−7)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル、(C6−12)アリールおよび(C5−6)カルボシクロアルキル〔1、2、または3個の炭素環員は−NR’−、−O−、−S−、−S(=O)−または−S(=O)2−によって置き換えられ、ここでR’は、水素であるか、または、(C1−5)アルキル、(C1−5)アルキルNHC(=O)−、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C3−6)シクロアルキル、2〜10個の炭素原子および1〜4個のN、OまたはSから選択されるヘテロ原子を含むヘテロシクロアルキル、(C6−12)アリール、(C6−10)アリール(C1−4)アルキル、(C6−12)ヘテロアリール、(C1−6)アルキルアリール、(C6−12)アリール(C1−6)アルキル、(C1−5)アルキルC(=O)−、(C1−5)アルコキシC(=O)−、および−S(=O)2NH(C1−5)アルキルからなる群から選択される〕からなる群から選択され;
R10は、(C1−5)アルキル、(C1−5)アルコキシ、(C3−7)シクロアルキル、(C3−6)シクロアルキル−(C1−3)アルキル、(C6−10)アリール、(C6−10)アリールオキシ、(C7−12)アリールアルキル、(C7−12)アルキルアリールおよび(C7−12)アリールアルコキシからなる群から選択される]
のN−ハロゲン化化合物およびN,N−ジハロゲン化化合物またはその誘導体に関する。
N,N−ジクロロタウリン;
N,N−ジクロロ−2−メチルタウリン;
N,N−ジクロロ−2,2,3,3−テトラメチル−β−アラニン;
N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリン;
N,N ジクロロ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン;
N,N−ジブロモ−2,2−ジメチルタウリン;
N,N−ジブロモ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン;
N,N−ジヨードタウリン;
N,N−ジクロロ−3,3−ジメチルホモタウリン;
N,N−ジクロロ−2−メチル−2−アミノエタンスルホン酸;
N,N−ジクロロ−1−メチル−エタンスルホン酸;
N,N−ジクロロ アミノ−トリメチレン ホスホン酸;
N,N−ジブロモ−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸(phosphonopantanoic acid);
N,N−ジクロロアミノ−エチルホスホン酸 ジメチルエステル;
N,N−ジクロロアミノ−エチルホスホン酸 ジエチルエステル;
N,N−ジクロロ−1−アミノ−1−メチルエタン ホスホン酸;
N,N−ジクロロ−1−アミノ−2−メチルエタン ホスホン酸;
N,N−ジクロロ−1−アミノ−2−メチルプロパン ホスホン酸;
N,N−ジクロロ−ロイシン ホスホン酸;
N,N−ジクロロ−4−アミノ−4−ホスホノ酪酸;
(±)N,N−ジクロロ−2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸;
N,N−ジクロロ−(+)2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸;
N,N−ジクロロ d,l−2−アミノ−3−ホスホノプロピオン酸;
N,N−ジクロロ−2−アミノ−8−ホスホノオクタン酸;
N,N−ジクロロ−ロイシン ボロン酸;
N,N−ジクロロ−β−アラニン ボロン酸;
N−クロロタウリン;
N−クロロ−2−メチルタウリン;
N−クロロ−2,2,3,3−テトラメチル−β−アラニン;
N−クロロ−2,2−ジメチルタウリン;
N−クロロ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン;
N−ブロモ−2,2−ジメチルタウリン;
N−ブロモ−1,1,2,2−テトラメチルタウリン;
N−ヨードタウリン;
N−クロロ−3,3−ジメチルホモタウリン;
N−クロロ−2−メチル−2−アミノ−エタンスルホン酸;および
N−クロロ−1−メチル−エタンスルホン酸;
N−クロロアミノ−トリメチレン ホスホン酸;
N−ブロモ−2−アミノ−5−ホスホノペンタン酸(phosphonopantanoic acid);
N−クロロアミノ−エチルホスホン酸 ジメチルエステル;
N−クロロアミノ−エチルホスホン酸 ジエチルエステル;
N−クロロ−1−アミノ−1−メチルエタン ホスホン酸;
N−クロロ−1−アミノ−2−メチルエタン ホスホン酸;
N−クロロ−1−アミノ−2−メチルプロパン ホスホン酸;
N−クロロ−ロイシン ホスホン酸;
N−クロロ−4−アミノ−4−ホスホノ酪酸;
(±)N−クロロ−2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸;
N−クロロ−(+)2−アミノ−5−ホスホノ吉草酸;
N−クロロ d,l−2−アミノ−3−ホスホノプロピオン酸;
N−クロロ−2−アミノ−8−ホスホノオクタン酸;
N−クロロ−ロイシン ボロン酸;
N−クロロ−β−アラニン ボロン酸;
(1−(ジクロロアミノ)シクロヘキシルメタンスルホン酸;
(1−(クロロアミノ)シクロヘキシル)メタンスルホン酸;
2−(クロロアミノ)−N,N,N−2−テトラメチルプロパン−1−アンモニウム クロリド;
2−(ジクロロアミノ)−N,N,N−2−テトラメチルプロパン−l−アンモニウム クロリド;
3−(クロロアミノ)−N,N,N−3−テトラメチルブタン−1−アンモニウム クロリド;
3−(ジクロロアミノ)−N,N,N−3−テトラメチルブタン−1−アンモニウム(ammononium)クロリド;
1−(2−(ジクロロアミノ)−2−メチルプロピル)−1−メチルピペリジニウム クロリド;
1−(2−(クロロアミノ)−2−メチルプロピル)−1−メチルピペリジニウム クロリド;
(2−(ジクロロアミノ)−2−メチルプロピル)ジメチルスルホニウム クロリド;
(2−(クロロアミノ)−2−メチルプロピル)ジメチルスルホニウム クロリド;
(4−(ジクロロアミノ)−4−メチルペンチル)トリメチルホスホニウム クロリド;
(4−(クロロアミノ)−4−メチルペンチル)トリメチルホスホニウム クロリド;
3−(3−(ジクロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウム クロリド;
3−(3−(クロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルプロパン−1−アミニウム クロリド;
2−(3−(ジクロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム
クロリド;および
2−(3−(クロロアミノ)−3−メチルブチルスルホニル)−N,N,N−トリメチルエタンアミニウム クロリド。
(1)無機酸(例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、およびリン酸等)と形成される;または有機酸(例えば酢酸、酪酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、吉草酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、3−(4−ヒドロキシベンゾイル)安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、1,2−エタン−ジスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、4−クロロベンゼンスルホン酸、2−ナフタレンスルホン酸、4−トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸、4−メチルビシクロ[2.2.2]−オクタ−2−エン−1−カルボン酸、グルコヘプトン酸(glucoheptonic acid)、3−フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、三級ブチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヒドロキシナフトエ酸、サリチル酸、ステアリン酸、およびムコン酸等)と形成される、従来の化学的手法によって作られた酸付加塩
;または(2)従来の化学的手法によって作られる、該親化合物中にある酸性のプロトンが、金属イオン(例えば、アルカリ金属イオン、アルカリ土類イオン、またはアルミニウムイオン)によって置き換えられたときか;または有機塩基(例えばエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、およびN−メチルグルカミン等)を配位させているとき、形成される塩形態。
1%AA−1中に1%N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリンである製剤を下記のように調製した。Noveon(登録商標)AA−1ポリカルボフィルの1.5%(w/v)溶液を、該ゲル化剤を、該ゲル化剤が凝集するのを防ぐために攪拌しながら、ゆっくりと水に加えることによって調製した。N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリン(w/v)の4%溶液を別に調製した。該2つの溶液量を、ついで、混合して、1%N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリン/1%AA−1溶液を得た。溶液のpHを、約5.0に、HCl(および必要であればNaOH)を用いて調整した。
0.2%シネオール中に1%N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリン(「NVC−422」)である溶液を、1%NVC−422(w/v)をの0.9%食塩溶液(NaCl)(100ml)に混合し、続いて、0.2%1,8−シネオール(v/v)を添加することによって調製した。生じた溶液は、澄明で無色であり、およびスパイシーな、ユーカリ様のにおいを有した。
0.5%3−オクタノン中に1%NVC−422である溶液を、1%NVC−422(w/v)を0.9%食塩(NaCl)溶液(100ml)に混合し、続いて、0.5%3−オクタノン(v/v)を添加することによって調製した。生じた溶液は澄明で無色であり、および強くて、甘い、花のにおいがした。
0.1%カンファー中に1%NVC−422である溶液を、1%NVC−422(w/v)を0.9%食塩(NaCl)溶液(100ml)に混合し、続いて、0.1%カンファー(w/v)を添加することによって、調製した。生じた溶液は澄明で無色であり、および木のような、バニラまたはユーカリ様のにおいを有した。
手用衛生剤、座瘡リンス、または他の皮膚適用のためのゲルを下記のように調製した。1%NVC−422/1%AA−1溶液を実施例1に従って調製した。ついで、約0.1%シネオール(v/v)を加え、生じた製剤をよく混合した。
単離したS.アウレウスコロニーを、5mLのTryptic Soy ブロス(TSB)に入れ、37℃で4−6時間増殖させた。ストックタイター(Stock titer)をドロッププレート(drop plate)法によって決定した。該培養液を1.5x108コロニー形成単位(CFU)/mL(pH4.0滅菌食塩水)の最終接種菌液に希釈することによって、S.アウレウスの研究用ストック(working stock)を調製した。各試験された製剤(900μL)を滅菌ガラス管に入れた。1.5x108CFU/mLを含有するS.アウレウス懸濁液のアリコート(0.1mL)をテスト試料容器に接種し、1.5x107CFU/mLの最終接種菌液を得た。接種された製剤を、ボルテックスを用いて接種の後直ちに3秒間混合し、室温温度でインキュベートした。接種されたサンプルに関し、下記のように、接種後0、5、15、30および60分後にプレートカウントを行った:
接種された抗菌性テスト薬剤(0.1mL)をD/E中和ブロス(0.9mL)に入れた。
D/Eブロス中の各サンプルのアリコート(0.1mL)を適当にラベル付けされた寒天皿にドロッププレート(drop plate)した。
0.6%NVC−422(薬物コントロール)、液体、pH=5.0;3%Polyox(登録商標)WSR205(プラセボ)液体、R.T.pH=5.0;0.6%NVC−422/3%Polyox(登録商標)WSR205、液体、R.T.、pH=5.0;0.75%AA−1(プラセボ)、0.6%NVC−422/0.75%AA−1および0.23%AA−1(別のプラセボ)を含有するバイアルを調製した。最初の3個の被験物質は澄明な液体として現れ、一方、最後の3個は、ゲルとして現れた。該サンプルを、S.アウレウス29213に対する放射状の拡散アッセイで試験した。各製剤(100μl)を、各々2つのプレートで、2重に、試験した(n=4トータル)。
0.6%NVC−422、pH5は、15.3mmのクリアリングゾーン(clearing zone)を生じた(テーブル1)。
3%Polyox(登録商標)および0.75%AA−1(NVC−422無し)(プラセボ)は、クリアリングゾーンを生じなかった。
テスト製剤(0.6%NVC−422/3%Polyox(登録商標)および0.6%NVC−422/0.75%AA−1)は、各々、12.5mmのクリアリングゾーンを生じ、製剤中のNVC−422の活性は、食塩水中のNVC−422と比較して幾分減少しうることを示した。
N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリン(「NVC−422」)の抗菌活性を示す放射状の拡散アッセイを下記のように行った。製剤サンプルを、S.アウレウス(ATCC6538)に対する放射状の拡散アッセイにおいて試験した。S.アウレウスの標準培養物を、トリプシン大豆ブロス(TSB)中で4〜6時間増殖させた。該培養物を、600nmでの吸光度測定によって、1×108CFU/mLに調節した。各トリプシン大豆寒天(TSA)プレートを滅菌綿棒を用いて接種し、インキュベーター中、35℃で2時間乾燥した。プレート毎に計6ウェル(8mm生検パンチを用いて)を作り、製剤(100μl)を各ウェルにピペットで入れた。該TSAプレートを35℃で終夜インキュベートした。クリアリングゾーンの平均直径を、翌日測定した。各製剤を2つのウェルに適用した。図7−8に関して、左の列は、NVC−422単独の活性を示し、中央の列は、パヒューム製剤中のNVC−422の活性を示し、右の列は、香料単独(負の対照)の活性を示す。これらの結果は、NVC−422は試験されたパヒューム製剤中で抗菌性活性を有することを示す。
方法:
生存細胞カウント
下記の方法を用いる処置の前に、S.アウレウス6538バイオフィルムを、「最小バイオフィルム除去濃度」(「MBEC」)プレート中、TSB中、35℃で、24時間増殖させた:
貯蔵用(stock)寒天プレートから、十分に単離したコロニーを、各生物体についてATCC製品仕様書(product specification sheet)に指定された適当なブロス培地(4〜5ml)に移すことによって、標準接種菌液(standard inoculum)を調製する。振盪機で37℃にて4〜6時間インキュベートする。
標準接種菌液(〜2ml)をブロス培地(20ml)を含有する50mlの円錐管に加える。接種菌液濃度を吸光度測定0.04〜0.05(600nm)になるように調製する。管をゆっくり振盪し、滅菌溶液ボウル(basin)に移す。希釈された接種菌液(150μl)を該カルガリーバイオフィルムデバイスプレートの各ウェルにピペットで入れる。プレートを振盪機上に置き、プレートを37℃でインキュベートする。該振盪機を100〜150回転/分(RPM)にセットする。
希釈された標準接種菌液について、連続希釈法の寒天プレーティング、または他の方法(例えば濁度基準との比較)によって、実際のバクテリアのタイターを決定する。希釈された接種菌液は約106CFU/mlとすべきである。
PBS(200μL)、D/E中和ブロス(200μL)、D/E中和ブロス(270μl)を黒色Costarプレートの各ウェルにピペットで入れる。
24時間後、リッド(lid)を外し、200μLのPBSプレート中で1分間リンスし、浮遊細胞をゆすぎ落とす。該リッド(lid)をD/E中和ブロス(200μL)を含有する別のプレートに入れ、水浴中で15分間超音波処理する。超音波処理の後、該分散させたバイオフィルムから30μLを取り出し、D/E中和ブロス(270μl)を含有するプレートに連続希釈する。
上述の方法を用いる処置の前に、S.アウレウス6538バイオフィルムを、MBECプレート中で、24時間、35℃にて、24時間、TSB中にて増殖させた。計60分間、製剤を含有するプレートで処置する前に、バイオフィルムでコーティングされているペグ(peg)を含有するMBECリッド(lid)を、まず、各ウェルにPBS(200μl)を含有するプレート中で、1分間リンスした。リッド(lid)を、各ウェルにTSB(150μl)を含有するプレートに該リッドを移す前に、各ウェル中にD/E中和ブロス(200μl)を含有するプレート中で1分間中和した。プレートを35℃で終夜インキュベートした。吸光度を翌日に650nmにて測定した。
0.6%NVC−422(PH0811/37−1)0.23%AA−1(PH0811/36−2)0.75%AA−1(PH0811/36−3)、0.6%NVC−422/0.75%AA−1(PH0811/36−4)、3%Polyox(登録商標)WSR205(PH0811/36−5)、0.6%NVC−422/3%Polyox(登録商標)WSR205(PH0811/36−6)を含有するバイアルを調製した。全ての溶液は、pH5.0であった。全てのサンプルを、S.アウレウス6538に対するMBEC96ウェルアッセイで同時に試験した。
Claims (7)
- N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリンを含む抗菌性、抗ウイルス性および抗真菌性製剤であって、
該N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリンは、ポリ(アクリル酸)である水膨潤性ポリマー中に分散され、および
該N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリンは、25℃で少なくとも30日間90%安定である、製剤。 - 該N,N−ジクロロ−2,2−ジメチルタウリンの濃度が0.01重量%〜5.0重量%であり、該ポリマーの濃度が0.01重量%〜10.0%重量であり、pHが3.0〜9.0である、請求項1に記載の製剤。
- クリーム、ゲル、ローション、軟膏、ペーストまたはエアロゾールの製剤形である請求項1に記載の製剤。
- 3−オクタノンである香料をさらに含む、請求項1に記載の製剤。
- 請求項1に記載の製剤を含有することを特徴とする、手用滅菌剤、抗菌性洗剤またはワイプ、局所皮膚または創傷滅菌剤、洗顔料、ボディソープ、座瘡治療または抗座瘡リンス、女性衛生用品、シャンプー、およびデンタルリンスを含む群から選択されるパーソナルケア用または化粧用物品。
- バクテリア活性、微生物活性、胞子活性、真菌活性またはウイルス活性によって引き起こされる感染を治療するための請求項1に記載の製剤。
- 該感染がバクテリアの皮膚感染である、請求項6に記載の製剤。
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