KR20110043661A

KR20110043661A - 항미생물 젤 제형물

Info

Publication number: KR20110043661A
Application number: KR1020117003294A
Authority: KR
Inventors: 루 왕; 아자르 나자피; 바흐람 메마르자데; 쿨디팍 샤르마; 킴 푸옹 호
Original assignee: 노바베이 파마슈티칼즈, 인코포레이티드
Priority date: 2008-08-12
Filing date: 2009-08-12
Publication date: 2011-04-27
Also published as: JP5681630B2; JP2012500209A; AU2009281998A1; BRPI0917990A2; EP2312939A4; EP2312939A1; US20100076089A1; CA2732626A1; MX2011001670A; CN102176818A; NZ590878A; WO2010019723A1

Abstract

수-팽윤성 중합체에 분산된 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물을 함유하는 제형물이 본원에서 개시되어 있으며, 이때 상기 화합물은 약 25 ℃ 에서 적어도 30 일 동안 90% 안정하다. 또한, 상기 제형물을 이용하는 박테리아, 미생물, 포자, 진균 또는 바이러스 활성에 의해 야기된 감염의 치료 또는 예방 방법을 개시한다.

Description

항미생물 젤 제형물 {ANTIMICROBIAL GEL FORMULATIONS}

관련 출원

본 출원은 2008 년 8월 12 일에 제출된 U.S. 가 출원 제 61/088,302 호 및 2009 년 7 월 29 일에 제출한 U.S. 가 출원 제 61/229,624 호의 우선권을 주장한다. 두 U.S. 가 출원 제 61/088,302 호 및 제 61/229,624 호의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 인용된다.

기술 분야

본 발명은 하나 이상의 수-팽윤성 (water-swellable) 중합체에 분산된 하나 이상의 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 (dihalogenation) 아민 화합물의 안정한 항미생물 제형물에 관한 것이다.

특정 염소화 아민 화합물, 예컨대 염소화 타우린 유도체는 항미생물 활성이 높고, 세포독성이 낮아, 박테리아, 바이러스, 진균 및 기타 감염제를 죽이는데 유효한 것으로 밝혀져 있다. 예를 들어, 문헌 U.S. Pat. No. 7,462,361 (M. Bassiri et al.)을 참고한다. 그러나, 이들 화합물은 이들의 반응성으로 인해, 다양한 용도로 사용되도록 제형화하기 어려울 수 있다.

피부로 또는 점막으로의 부착성과 그러한 조직에서의 충분한 체류 시간 등의 특성을 부여하도록 중합체 중 이러한 화합물을 제형화하는 것 (예를 들어, 젤) 이 바람직할 수 있으나, 일부 화합물들은 특정 제형화 시약의 존재 하에서 안정적이지 않고, 이와 반응하거나 또는 이의 존재 하에서 분해된다.

개요

본 개시는 수-팽윤성 중합체에서 분산된 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물을 함유하는 안정한 항미생물 제형물을 기술하는데, 이때 상기 화합물은 약 25 ℃ 에서 적어도 30 일 동안 90% 안정하다.

특정 구현에서, N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물은 하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 유도체일 수 있다:

A-C(R¹R²)R(CH₂)_nC(R³R⁴)-Y-Z (I)

[식 중,

A 는 수소, HalNH- 또는 Hal₂N- 이고, 이때 Hal 은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐이고;

R¹ 은 수소, 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기, 및 -COOH 이고;

R² 은 수소, 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기이거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

R 은 탄소-탄소 단일 결합, 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 시클로알킬렌 라디칼이고,

n 은 0 또는 정수 1 내지 13 이고;

R³ 및 R⁴ 은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, -NH₂, -NHHal, NHal₂, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y 는 단일 결합, -O-, -CF₂-, -CHF-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NR^a-, -NR^aC(=O)-, P(=O)(OR^b)O-, -OP(=O)(OR^b)-, -P(=O)(OR^b)NR^c-, -NR^CP(=O)(OR^b)-, -S(=O)₂, -S(=O)₂O-, -OS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^d-, -NR^dS(=O)₂-, 또는 헤테로아릴렌으로 이루어진 군 (이때 R^a, R^b, R^c 및 R^d 은 각각 독립적으로 수소, 및 임의 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 2가 (C₁ _-18)알킬렌기 (이때 임의로는 1 또는 2 개의 메틸렌기가 모노- 또는 디-치환된 메틸렌기로 대체됨); 및 2가 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기 (이때 2가 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기는 임의로는 1 또는 2 개의 메틸렌기가 1 또는 2 개의 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)-, >C=O, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NR'-, -NR'C(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NR'-, -S(=O)₂NH-, -NR'S(=O)₂- 또는 -NHS(=O)₂- 기로 대체된 2가 (C₁ _-18)알킬렌기로, 이때 R' 은 수소, Cl, Br, 및 임의 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C_1-5)알콕시C(=O)-, R^aR^bNC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(-O)- 및 (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^a 및 R^b 은 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬(C_1-4)알킬 (이때, 헤테로시클로알킬기는 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함함)임)로부터 선택되고;

Z 는 수소, -CO₂H, -CONH₂, -SO₃H, -SO₂NH₂, -P(=O)(OH)₂, -B(OH)₂, -[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q, -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)₂NHC(=O)R^e, S(=O)₂OC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂NR^cC(=O)NR^cR^d 및 -S(=O)₂(N=)C(OH)NR^cR^d 로 이루어진 군 (이때 R^c 및 R^d 은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 독립적으로 (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)-, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 R^e 는 수소이거나 또는 (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C_1-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는 이의 염, 아민 옥시드 또는 이의 유도체 또는 생동배체 (bioisostere) 또는 프로드러그 (prodrug) 로부터 선택되고;

X 는 N, P, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q 는 반대이온이거나 또는 부재하고;

R⁵ 및 R⁶ 은 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군 (이들 각각은 임의 치환될 수 있음) 으로부터 선택되거나; 또는 R⁵ 과 R⁶ 이 이들이 결합한 X 원자와 함께 임의 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 및

R⁷ 은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 임의 치환될 수 있고, X 가 N 인 경우 추가로 O 일 수 있으나, 단, R⁷ 은 X 가 S 인 경우에는 부재하고;

단, R 이 2가 시클로알킬렌 라디칼인 경우, n 은 정수 11 을 초과하지 않음].

구현에서, 수-팽윤성 중합체는 폴리(에틸렌 옥시드) 또는 폴리(아크릴산)이다.

구현에서, 당해 제형물은 약 2 ℃ 내지 약 40 ℃ 범위의 온도에서 적어도 35 일 동안 95% 안정하다. 다른 구현에서, 당해 제형물은 약 2 ℃ 내지 약 40 ℃ 범위의 온도에서 적어도 70 일 동안 92% 안정하다. 또한 기타 구현에서, 당해 제형물은 약 2 ℃ 내지 약 25 ℃ 범위의 온도에서 적어도 180 일 동안 95% 안정하다.

구현에서, 당해 제형물은 중합체가 없는 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물의 제형물보다 강화된 항미생물 활성을 가진다.

본 개시물은 또한 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물과 하나 이상의 방향제 (perfume agent) 를 함유하는 안정한 제형물을 기술한다. 본 개시물은 또한 수-팽윤성 중합체에 분산된 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물과 방향제를 함유하는 안정한 제형물을 기술한다. 구현에서, 방향제는 시네올 또는 3-옥타논이다.

본 개시는 또한 박테리아, 미생물, 포자, 진균 또는 바이러스 활성에 의해 야기된 감염을 예방 또는 치료하는 방법을 비롯한 상기 안정한 제형물의 사용 방법을 기술하고 있는데, 이 방법은 유효량의 상기 제형물을 투여하는 것을 포함한다. 한 방법에서, 유효량의 본원에서 기술된 항미생물 제형물은 대상체의 피부, 머리카락, 손톱 또는 점막에 투여된다. 구현에서, 감염은 피부의 박테리아 감염을 비롯한 박테리아성 감염일 수 있다.

본원에서 기술된 제형물의 한 장점은 이들의 안정성, 다양한 응용에서의 이들의 유용성 증가이다.

하나 이상의 구현의 상세사항은 수반되는 도면 및 하기의 기술에서 설명한다. 기타 특징, 목적 및 이점들은 상세 설명과 도면 및 청구항으로부터 분명해질 것이다.

도면의 간단한 설명

도 1 은 제 0 일과 비교하여 측정 일에서의 NVC-422 의 상대 농도에 의해 측정된 바와 같이, 2-8 ℃ 과 40 ℃ 양자 모두에서 35 일 이하 여러 시간 동안 저장된 후 1% Noveon®AA-1 Polycarbophil 중 N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린 ("NVC-422") 의 1% 제형물의 안정성을 나타내는 그래프이다.

도 2 는 도 1 에서와 같이 1% Noveon®AA-1 Polycarbophil 중 NVC-422 의 2% 제형물의 안정성을 나타내는 그래프이다.

도 3 은 도 1 에서와 같이 2-8 ℃, 25 ℃ 및 40 ℃ 에서 188 일 동안 저장된 후 1% Noveon®AA-1 Polycarbophil 중 NVC-422 의 1% 제형물의 안정성을 나타내는 그래프이다.

도 4 는 도 1 에서와 같이, 1% Polyox^®205 중 NVC-422 의 0.3% 제형물의 안정성을 나타내는 그래프이다.

도 5 는 도 1 에서와 같이 0.5% 시네올의 수성 제형물 중 NVC-422 의 2% 제형물의 안정성을 나타내는 그래프이다.

도 6 은 0.6% NVC-422 단독 용액 및 0.75% AA-1 의 제형물 (좌측 플레이트) 및 3% Polyox^®205 제형물 (우측 플레이트) 에서의 항미생물 활성을 나타내는 방사형 확산 어세이의 결과를 나타내고; 중합체 단독의 활성은 비교를 위해 나타낸다 (각각의 플레이트 좌측에 놓음). 샘플은 두 세트로 한다.

도 7 은 도 8 에서와 같이 1% NVC-422 단독 및 시네올 함유 방향 제형물에서의 방사형 확산 어세이의 결과를 나타낸다.

도 8 은 도 9 에서와 같이 캄포르 및 3-옥타논의 방향 제형물에서의 1% NVC-422 의 방사형 확산 어세이의 결과를 나타낸다.

도 9 는 S. 아우레우스 (S. aureus ) 에 대한 0.3% NVC-422 단독의 수성 용액 및 1% Polyox^® 중 0.3% NVC-422 의 수성 용액의 시간-살상 결과를 나타내는 그래프이다. NVC-422 가 없는 Polyox®의 결과는 비교를 위해 나타낸다.

도 10 은 S. 아우레우스에 대한 0.6% NVC-422 단독의 수성 용액 및 1% Polyox^® 중 0.6% NVC-422 의 수성 용액의 시간-살상 결과를 나타내는 그래프이다. NVC-422 가 없는 Polyox®의 결과는 비교를 위해 나타낸다.

도 11 은 NVC-422 가 없는 중합체와 비교하는, 수성 용액에서 및 0.75% AA-1 의 제형물 중의 0.6% NVC-422 의 최소 바이오필름 제거 농도 (MBEC) 어세이를 나타낸다; 물이 대조군으로 사용된다.

도 12 는 도 8 에서와 같으나 3% Polyox^®205 의 제형물에서의 MBEC 어세이의 결과를 나타낸다.

상세한 설명

본 개시에 따라 사용된 바와 같이, 하기 용어들은 달리 언급되지 않으면 하기의 의미를 나타내는 것으로 이해되어야 한다:

"알킬" 은, 모체 알칸의 단일 탄소 원자로부터 1 개의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화, 분지형 또는 직쇄-1가 탄화수소 라디칼을 지칭한다. 알킬기에는 이로 제한되는 것은 아니나, 메틸; 에틸; 프로필, 예컨대 프로판-1-일, 프로판-2-일 (이소-프로필), 시클로프로판-l-일, 등; 부틸, 예컨대 부탄-1-일, 부탄-2-일 (sec-부틸), 2-메틸-프로판-1-일 (이소-부틸), 2-메틸-프로판-2-일 (t-부틸), 시클로부탄-1-일; 펜틸; 헥실; 옥틸; 도데실; 옥타데실; 등이 포함된다. 알킬기는 1 내지 약 22 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 22 개의 탄소 원자, 예를 들어 1 내지 12 개의 탄소 원자, 또는 예를 들어 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다. 2가기, 예컨대 2가 "알킬"기, 2가 "아릴"기 등은 각각 "알킬렌"기 또는 "알킬레닐"기, "아릴렌"기 또는 "아릴레닐"기로 지칭될 수 있다.

"알킬시클로알킬"은 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬 라디칼에 결합된 상기에서 정의된 알킬 라디칼을 지칭한다. 알킬시클로알킬기란, 이에 제한되는 것은 아니나, 메틸 시클로펜틸, 메틸 시클로부틸, 에틸 시클로헥실, 등이 포함된다. 알킬시클로알킬기는 4 내지 약 32 개의 탄소 원자를 포함하고, 즉, 알킬기는 1 내지 약 22 개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 시클로알킬기는 3 내지 약 10 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

"활성제 (active agent)"란, 항진균, 항박테리아 또는 항바이러스성 화합물과 같은 약학적으로 활성인 화합물을 지칭한다. 활성제에는, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, II, 및 III 의 화합물이 포함된다 (이들의 염 및 유도체도 포함).

"아실" 이란, 라디칼 -C(=O)R 을 지칭하며, 이때 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬 (본원에서 정의됨) 이며, 이들 각각은 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 대표적인 예에는 이로 제한되는 것은 아니나, 포르밀, 아세틸, 시클로헥실카르보닐, 시클로헥실메틸카르보닐, 벤조일, 벤질카르보닐 등이 포함된다.

"아실아미노" (또는, 다르게 "아실아미도") 란, 라디칼 -NR'C(=O)R 을 지칭하며, 이때 R' 및 R 은 각각 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아릴알킬 (본원에서 정의됨) 이며, 이들 각각은 본원에서 정의된 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 대표적인 예에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 포르밀아미노, 아세틸아미노 (즉, 아세트아미도), 시클로헥실카르보닐아미노, 시클로헥실메틸-카르보닐아미노, 벤조일아미노 (즉, 벤즈아미도), 벤질카르보닐아미노 등이 포함된다.

"아실옥시"란, 라디칼 -OC(=O)R 을 지칭하며, 이때 R 은 수소, 알킬, 시클로알킬, 시클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬 (본원에서 정의됨) 이며, 이들 각각은 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 대표적인 예에는 이로 제한되는 것은 아니나, 아세틸옥시 (또는 아세톡시), 부타노일옥시, 벤조일옥시 등이 포함된다.

"알콕시"란, 라디칼 -OR 을 지칭하며, 이때 R 은 본원에서 정의한 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬기를 나타내며, 이들 각각은 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 대표적인 예에는 이로 제한되는 것은 아니나, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 시클로헥실옥시 등이 포함된다.

"알콕시카르보닐"이란, 라디칼 -C(=O)-알콕시로, 이때 알콕시는 본원에서 정의한 바와 같다.

"알킬술포닐"이란, 라디칼 -S(=O)₂R 을 지칭하며, 이때 R 은 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 또는 시클로알킬기로, 이들 각각은 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다. 대표적인 예에는 이로 제한되지는 않지만, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 부틸술포닐 등이 포함된다.

"아릴" 이란, 메틸렌 또는 에틸렌 잔기와 같은 통상적인 기와 함께 융합, 공유 결합 또는 결합된 단일의 방향족 고리 또는 다중의 방향족 고리일 수 있는 방향족 탄화수소기를 지칭한다. 아릴기에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 아세나프틸렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 바이페닐, 크리센, 시클로펜타디엔, 디페닐메틸, 플루오란텐, 플루오렌, 인단, 인덴, 나프탈렌, 펜탈렌, 페릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피렌, 트리페닐렌, 등으로부터 유도된 기들이 포함된다. 아릴기는 6 내지 약 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 6 내지 20 개의 탄소 원자, 예를 들어 6 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다.

"아릴알킬"이란, 탄소 원자에 결합된 수소 원자 중 하나가 아릴기로 대체된 알킬기를 지칭한다. 아릴알킬기에는, 이로 제한되는 것은 아니나, 벤질, 2-페닐에탄-1-일, 2-페닐에텐-1-일, 나프틸메틸, 2-나프틸에탄-1-일, 2-나프틸에텐-1-일, 나프토벤질, 2-나프토페닐에탄-1-일 등이 포함된다. 특정 알킬 부분이 사용되는 경우에는, 아릴알카닐, 아릴알케닐 및/또는 아릴알키닐 명명법이 사용될 수 있다. 아릴알킬기는 7 내지 약 42 개의 탄소 원자를 포함하고, 예를 들어 알킬기는 1 내지 약 22 개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 아릴기는 6 내지 약 20 개의 탄소 원자를 포함할 수 있다.

"카르복실레이트"란, 기 RCO₂- 를 지칭하며, 이때 R 은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴 (본원에서 정의함) 일 수 있고, 이들 각각은 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다.

"카르바모일"이란, 라디칼 -C(=O)N(R)₂ 을 지칭하며, 이때 각각의 R 기는 독립적으로 본원에서 정의한 바와 같이 수소, 알킬, 시클로알킬 또는 아릴이며, 이들 각각은 본원에서 정의한 바와 같이 임의 치환될 수 있다.

"시클로알킬"이란, 포화 시클릭 알킬 라디칼을 지칭한다. 전형적인 시클로알킬기에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 시클로프로판, 시클로부탄, 시클로펜탄, 시클로헥산, 등으로부터 유도된 기들이 포함된다. 시클로알킬기는 3 내지 약 10 개의 탄소 원자, 예를 들어 3 내지 10 개의 탄소 원자 또는 예를 들어 3 내지 6 개의 탄소 원자를 포함한다.

"전자-끄는기" 란, 공명 효과 또는 유발 효과를 통해 음전기인 원자 또는 작용기를 지칭한다. 이러한 원자 또는 작용기의 예에는 이로 제한되는 것은 아니나, -CO₂R⁰, -NO₂, -SO₃R⁰, -P0₃R⁰R⁰⁰, 시아노, 할로겐 (F, Cl, Br, I), 및 할로알킬이 포함되며, 이때 R⁰ 및 R⁰⁰ 은 독립적으로 본원에서 정의한 바와 같은 H, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 시클로헤테로알킬기이고, 이들 각각은 임의 치환될 수 있다.

"할라이드"란, 음전하를 갖는 할로겐을 지칭하며, 플루오라이드, 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드가 포함된다.

"할로"란, 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 비롯한 할로겐을 지칭한다.

"헤테로알킬" 이란, 탄소 원자 (및 임의의 연관 수소 원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 상동 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된다. 헤테로원자기란, 이에 제한되는 것은 아니나 -NR⁰-, -O-, -S-, -PH-, -P(O)₂-, -S(O)-, -S(O)₂-, 등이 포함되고, 이때 R⁰ 은 상기에서 정의하였다. 헤테로알킬기는 이로 제한되는 것은 아니나, -O-CH₃, -CH₂-O-CH₃, -S-CH₃, -CH, -S-CH₃, -NR⁰-CH₃, -CH, -NR⁰⁰-CH₃, 등이 포함되고, 이때 R⁰ 및 R⁰⁰ 은 상기에서 정의하였다. 헤테로알킬기는 1 내지 약 22 개의 탄소 원자 및 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 22 개의 탄소 및 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 12 개의 탄소 및 헤테로원자, 예를 들어 1 내지 6 개의 탄소 및 헤테로 원자를 포함할 수 있다.

"헤테로아릴"은 탄소 원자 (및 임의의 연관 수소 원자) 중 하나 이상이 각각 독립적으로 상동 또는 상이한 헤테로원자 기로 대체된다. 전형적인 헤테로원자 기는 이로 제한되는 것은 아니나 -N-, -O-, -S- 및 -NR⁰- 이 포함되고, 이때 R⁰ 은 상기에서 정의하였다. 전형적인 헤테로아릴기는, 이로 제한되는 것은 아니나 아크리딘, 카르바졸, 카르볼린, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 페리미딘, 페난트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 잔텐, 등으로부터 유도된 기들이 포함된다. 헤테로아릴기는 5 내지 약 20 개의 원자, 예를 들어 5 내지 20 개의 원자, 예를 들어 5 내지 10 개의 원자를 포함한다.

"헤테로시클로알킬"은 한 개 이상의 탄소 원자 (및 임의의 결합된 수소 원자) 가 독립적으로 상동 또는 상이한 헤테로원자로 대체된 불포화 시클로알킬 라디칼을 지칭한다. 탄소 원자(들)를 대체하는 전형적인 헤테로원자는 이에 제한되는 것은 아니나 N, P, O, S, 등이 포함된다. 전형적인 헤테로시클로알킬기는 이에 제한되는 것은 아니나, 에폭시드, 이미다졸리딘, 모르폴린, 피페라진, 피페리딘, 피라졸리딘, 피롤리딘, 퀴뉴클리딘, 등으로부터 유도된 기들이 포함된다. 헤테로시클로알킬기는 3 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다.

"히드록시" 는 기 OH 를 지칭한다.

"저급"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 포함하는, 잔기, 예컨대 알킬 잔기를 지칭한다.

"포스페이트"는 기 (R)_nPO₄ ^(3-n)- 를 지칭하며, 이때 n 은 0, 1 또는 2 이고, R 은 수소, 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴 (본원에서 정의함) 일 수 있고, 이들 각각은 임의 치환될 수 있다.

"약학적으로 허용가능한" 이란, 일반적으로 안전하고, 무독성이며, 생물학적으로도 그 밖의 경우에서도 바람직하지 않은 것이 아닌 약학 조성물을 제조하는데 유용한 것을 지칭하며, 여기에는 수의학적뿐 아니라 인간의 약학적 용도로 허용되는 것이 포함된다.

감염의 "예방하다", "예방하는" 및 "예방" 은, 환자에게 감염 발생 위험을 줄이거나, 또는 환자에 있어서 감염의 빈도 또는 중증도를 감소시키는 것을 의미한다.

"염" 이란, 용액 중 또는 고체로서 음이온 또는 양이온과 커플링된 양이온 또는 음이온 (예, 화학식 I, IA, IB, IC, ID, II, 및 III 의 양이온성 또는 음이온성 화합물) 을 지칭한다. 염에는 약학적으로 허용가능한 염뿐만이 아니라 동일한 염의 용매 부가 형태 (용매화물) 도 포함한다. 반응 도식에서, 본원에서 기술된 특정 화합물이 특정 염 (예, 클로라이드) 으로서 명명 또는 묘사되는 것과 같이 구체화되지 않는 한, 모든 다른 염 형태는 본 개시 범위 내에 있다. 본원에서 기술된 조성물 및 제형물과의 적합한 염의 예는 하기에 기술한다.

"안정한" 또는 "안정성" 이란, 어느 정도의 시간에 걸쳐 어느 정도의 온도 또는 온도 범위에서, 주어진 제형물의 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물의 최소 농도를 유지시키는 능력을 지칭한다. 예를 들어, 특정 제형물은 약 25 ℃에서 저장시 적어도 90 일 동안 90% 의 안정성을 가질 수 있는데, 이는 이 제형물이 이 조건 하에서 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물의 초기 농도의 적어도 약 90% 를 유지한다는 것을 의미한다.

"술페이트"란, 기 -OSO₃H 또는 SO₄ ² ^- 를 지칭한다.

"술포네이트"란, 기 -OSO₂R 를 지칭하고, 이때 R 은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴일 수 있다.

"대상체"란, 인간 등의 포유류를 비롯한 모든 동물을 지칭한다.

"치환된" 기란, 하나 이상 (예, 1 내지 5 개, 예를 들어 1 내지 3 개)의 수소가 아실, 알콕시, 알킬, 알콕시카르보닐, 알킬술포닐아미노, 아실옥시, 아릴, 카르복실, 카르바모일, 시클로알킬, 할로, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 시클로헤테로아릴, 옥소, 히드록시, 아실아미노, 전자-끄는기, 또는 이들의 조합과 같은 치환기로 대체된 기를 지칭한다. 특정 측면에서, 치환기에는 제한 없이 시아노, 히드록시, 니트로, 플루오로, 트리플루오로메틸, 메톡시, 페닐 및 카르복실이 포함된다.

본 개시의 측면은 하기 화학식 (I) 의 N-할로겐화 및 N,N-디할로겐화 화합물 또는 이의 유도체를 함유하는 활성제에 관한 것이다:

A-C(R¹R²)R(CH₂)_nC(R³R⁴)-Y-Z (I)

[식 중,

R² 은 수소, 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기이거나, 또는 R' 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고;

n 은 0 또는 정수 1 내지 13 이고;

Z 는 수소, -CO₂H, -CONH₂, -SO₃H, -SO₂NH₂, -P(=O)(OH)₂, -B(OH)₂, -[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q, -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)₂NHC(=O)R^e, S(=O)₂OC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂NR^cC(=O)NR^cR^d 및 -S(=O)₂(N=)C(OH)NR^cR^d 로 이루어진 군 (이때 R^c 및 R^d 은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 독립적으로 (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)-, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 R^e 는 수소이거나 또는 (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C_1-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는 이의 염, 아민 옥시드 또는 이의 유도체 또는 생동배체 또는 프로드러그로부터 선택되고;

X 는 N, P, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Q 는 반대이온이거나 또는 부재하고;

한 측면에서, 본원에 나타낸 바와 같은 아미드는 술폰산, 카르복실산 및 인산의 -NRpRq 아미드로, 이때 Rp 및 Rq 는 독립적으로 수소, (C₁ _-6)알킬 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.

화학식 (I) 의 특정 화합물에서, A 는 HalNH- 이다. 화학식 (I) 의 기타 화합물에서, A 는 Hal₂N- 이다.

화학식 (I) 의 특정 화합물에서, R² 은 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기이거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 형성한다. 예를 들어, R¹ 과 R² 은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로펜틸기를 형성할 수 있다.

화학식 (I) 의 특정 화합물에서, R¹ 및 R² 은 각각 독립적으로 임의 치환된 알킬이다. 예를 들어, R¹ 및 R² 은 모두 메틸일 수 있다. 또 다른 예로서, R¹ 은 메틸일 수 있고, R² 은 에틸일 수 있다. 또 다른 예에서, R¹ 은 메틸일 수 있고, R² 는 2-메틸프로필일 수 있다.

화학식 (I) 의 특정 화합물에서, R 은 탄소-탄소 단일 결합이다. 화학식 (I) 의 특정 화합물에서, n 은 1 내지 3 의 정수이다.

화학식 (I) 의 특정 화합물에서, R³ 및 R⁴ 은 모두 수소이다.

화학식 (I) 의 특정 화합물에서, Y 는 단일 결합이다. 화학식 (I) 의 기타 화합물에서, Y 는 2가 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기로, 이때 2가 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기는, 임의로 1 또는 2 개의 메틸렌기가 1 또는 2 개의 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)-, >C=O, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NR'-, -NR'C(=O)-, -S(O)₂-, -S(=O)₂NR'-, -S(=O)₂NH-, NR'S(=O)₂- 또는 -NHS(=O)₂- 로 대체된 2가 (C₁ _-18)알킬렌기로, 이때 R' 은 수소, Cl, Br, 및 임의 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, (C_1-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알콕시C(=O)-, R^aR^bNC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)- 및 (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)alky1C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬(C₁ _-4 ) 알킬이고, 상기 헤테로시클로알킬기는 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자 및 2 내지 10 개의 탄소 원자를 포함한다. 예를 들어, Y 는 -CH₂-S(=O)₂-(CH₂)₂- 일 수 있다. 또다른 예로, Y 는 -CH₂-C(=O)N(CH₃)-(CH₂)₂- 일 수 있다.

화학식 (I) 의 특정 화합물에서, Z 는 -SO₃H 이다. 화학식 (I) 의 기타 화합물에서, Z 는 -[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q 이며, 이때 X 는 N, S, 또는 P 이고; R⁵, R⁶, 및 R⁷ 은 독립적으로 임의 치환된 알킬이고; 및 Q 는 반대이온이다. 예를 들어, Z 는 -S(CH₃)₂ ⁺ 일 수 있고, 및 Q 는 C1^- 일 수 있다. 또 다른 예에서, Z 는 -N(CH₃)₂(CH₂-CF₃)⁺ 일 수 있고, Q 는 Cl^- 일 수 있다.

화학식 (I) 의 한 변형예에서, A 는 수소 또는 Hal₂N- 이며, 이때 Hal 은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이다. 또 다른 변형예에서, Z 는 수소, -COOH, -CONH₂, -SO₃H, -SO₂NH₂,-P(=O)(OH)₂ 또는 -B(OH)₂ 이다. 또 다른 변형예에서, R¹ 은 수소, C₁-₆알킬 또는 기 -COOH 이고; 및 R² 은 수소 또는 C₁-₆알킬이거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃-C₆)시클로알킬 고리를 형성한다. 또 다른 변형예에서, R³ 은 수소, C₁-₆알킬 또는-NH₂ 또는 -NHal₂ 이고; 및 R⁴ 은 수소 또는 C₁-₆알킬이다. 한 변형예에서, 2가 시클로알킬렌 라디칼 또는 2가 라디칼 -(CH₂)_n- 에서, 1 개의 수소는 -NHal₂ 로 치환될 수 있다.

화학식 (I) 의 한 변형예에서, A 는 수소, Hal₂N- 또는 HalHN 이며, 이때 Hal 은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이고; R¹ 은 수소, (C₁ _-6)알킬 또는 기 -COOH 이고; R² 은 수소 또는 (C₁ _-6)알킬이거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃ _-6)시클로알킬 고리를 형성하고; R 은 탄소-탄소 단일 결합 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 시클로알킬렌 라디칼이고; n 은 0 또는 정수 1 내지 13 이고; R³ 은 수소, (C₁ _-6)알킬, -NHHal, 또는 -NHal₂ 이고; R⁴ 는 수소 또는 (C₁ _-6)알킬이고; Y 는 단일 결합이고; 및 Z 는 수소, -SO₃H, -SO₂NH₂, -P(=O)(OH)₂및 -B(OH)₂ 로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이 측면에서, R 이 2가 시클로알킬렌 라디칼인 경우에는, n 은 정수 11 을 초과하지 않는다. 2가 시클로알킬렌 라디칼에서 또는 2가 라디칼 -(CH₂)_n- 에서, 1 개의 수소는 -NHal₂ 로 치환될 수 있다.

화학식 (I) 의 화합물은 총 3 개 이하의 -NHal₂ 또는 NHHal 기, 예를 들어 1 또는 2 개의 -NHal₂ 또는 -NHHal 기를 포함할 수 있다. 특정 측면에서, 화학식 (I) 의 화합물은 1 개의 -NHal₂ 기를 포함하는데, 이는 산성 R¹ (R¹ 이 -COOH 인 경우) 또는 Z 기의 알파-, 베타-, 감마-, 델타-, 엡실론- 또는 오메가- 위치에 있을 수 있다.

본 개시의 또 다른 측면은 화학식 (IA) 의 화합물 또는 이의 유도체에 관한 것이다:

A-C(R¹R⁰)R(CH₂)_n-C(R³R⁴)-X' (IA)

[식 중,

R¹ 은 수소, C₁-₆알킬 또는 기 -COOH 이고;

R⁰ 은 수소 또는 C₁-₆알킬이거나; 또는 R¹ 과 R⁰ 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃-C₆)시클로알킬 고리를 형성하고;

R 은 탄소-탄소 단일 결합, 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 시클로알킬렌 라디칼이고;

n 은 0 또는 정수 1 내지 13 이고;

R³ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, -NH₂ 또는 -NHal₂ 이고;

R⁴ 는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고; 및

X' 는 수소, -COOH, -CONH₂, -SO₃H, -SO₂NH₂, -P(=O)(OH)₂ 또는 -B(OH)₂ 이고;

2가 시클로알킬렌 라디칼에서 또는 2가 라디칼 -(CH₂)_n- 에서, 1 개의 수소는 -NHHal 또는 -NHal₂ 로 치환될 수 있다.

본 개시의 또 다른 측면은 하기 화학식 (IB) 의 N-할로겐화 및 NN-디할로겐화 화합물 또는 이의 유도체에 관한 것이다:

A-C(R¹R²)-C(R³R⁴)-Y-Z (IB)

[식 중,

A 는 수소, Hal₂N-, 및 HalHN 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 Hal 은 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐이고;

R¹ 및 R² 은 각각 독립적으로 (C₁ _-5)알킬, 헤테로알킬, 할로(C_1-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬(C₁ _-3)알킬, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, (C₆ _-14)아릴, 헤테로아릴, 및 (C₃ _-10)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃ _-12)시클로알킬 또는 (C₃ _-12)헤테로시클로알킬을 형성하고;

R³ 및 R⁴ 은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, (C₁ _-5)알킬, 헤테로알킬, 할로(C_1-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬(C₁ _-3)알킬, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, (C₆ _-14)아릴, 헤테로아릴 및 (C₃ _-10)헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R³ 과 R⁴ 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃ _-12)시클로알킬 또는 (C_3-12) 헤테로시클로알킬을 형성하고;

Y 는 단일 결합, -O-, 임의로 1 또는 2 개의 메틸렌기가 모노- 또는 디-치환된 메틸렌기로 대체된 2가 (C₁ _-18)알킬렌기, 및 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및

Z 는 -SO₃H, -SO₂NH₂ 및 -P(-O)(OH)₂ 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

단, R¹ 이 (C₁ _-5)알킬인 경우이거나 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃ _-6)시클로알킬을 형성한 경우에는, Y 는 반드시 -O- 또는 1 또는 2 개의 메틸렌기가 치환된 메틸렌기로 대체된 2가 (C₁ _-18)알킬렌기이어야 하거나, 또는 Y 는 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기가 (C₁ _-18)알킬렌기인 2가 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기이어야 하는데, 이때 상기 1 또는 2 개의 메틸렌기는 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂- 로 대체되고, 이때 R' 은 수소 또는 Cl, Br, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-10)아릴(C_1-4)알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알콕시C(=O)-, R^aR^bNC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(-O)-, (C₆ _-1O)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬(C_1-4)알킬이고, 상기 헤테로시클로알킬기는 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함함].

본 개시의 또 다른 측면은 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 임의로는 1 또는 2 개의 고리 원이 질소인 4 내지 7 개의 탄소 고리원을 갖는 고리계를 형성하는 화학식 (IB) 의 화합물에 관한 것이다.

본 개시의 또 다른 측면은 하기 화학식 (IC) 의 N-할로겐화 및 N,N-디할로겐화 화합물, 또는 이의 유도체에 관한 것이다:

A-C(R¹R²)(CH₂)_nY(CH₂)_m-Z (IC)

[식 중,

A 는 HalHN- 또는 Hal₂N- 이며, 이때 Hal 은 클로로 및 브로모로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐이고;

R¹ 및 R² 은 각각 독립적으로 (C₁ _-6)알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군 (이들 각각은 임의 치환될 수 있음) 으로부터 선택되거나; 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하는데, 이들 각각은 임의 치환될 수 있고;

Y 은 단일 결합, -O-, -CF₂-, -CHF-, -C(=O)--, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NR^a-, - NR^aC(=O)-, -P(=O)(OR^b)O-, -OP(=O)(OR^b)-, -P(=O)(OR^b)NR^c-, -NR^cP(=O)(OR^b)-, -S(=O)_2,-S(=O)₂O-, -OS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^d-, -NR^dS(=O)₂- 또는 헤테로아릴렌으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^a, R^b, R^c 및 R^d 은 각각 독립적으로 수소, 및 임의 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z 는 -[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q 이며, 이때 X, Q, R⁵, R⁶, 및 R⁷ 은 상기 화학식 (I) 에에서와 같이 정의되고;

n 은 0 이거나 또는 정수 1 내지 12 이고; 및

m 은 정수 1 내지 12 임].

본 개시의 또 다른 측면은 하기 화학식 (ID) 의 N-할로겐화 및 N,N-디할로겐화 화합물 또는 이의 유도체에 관한 것이다:

A-C(R¹R²)(CH₂)_nC(R³R⁴)-Z (ID)

[식 중,

A 는 수소, HalNH- 또는 Hal₂N- 이며, 이때 Hal 은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐이고;

R¹ 및 R² 은 각각 독립적으로 (C₁ _-6)알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기로부터 선택되거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃ _-6)시클로알킬 고리를 형성하고;

n 은 0 또는 정수 1 내지 13 이고;

R³ 및 R⁴ 은 독립적으로 수소, 플루오로, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 및 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Z 는 -SO₃H, -SO₂NH₂, -P(=O)(OH)₂, -B(OH)₂ 및 -[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 X, Q, R⁵, R⁶ 및 R⁷ 은 상기 화학식 (I) 에서와 같이 정의됨].

본 개시의 또 다른 측면은 하기 화학식 (II) 의 N-할로겐화 및 N,N-디할로겐화 화합물에 관한 것이다:

[식 중,

X₁ 는 클로로 또는 브로모이고;

X₂ 는 수소이거나, 또는 클로로, 브로모, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-3)알킬 및 할로(C_1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹ 및 R² 은 각각 독립적으로 (C₁ _-5)알킬, 할로(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬, (C_3-6)시클로알킬(C₁ _-3)알킬, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, (C₆ _-14)아릴 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나, 또는 R¹ 과 R² 은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 고리 내 N, O, 또는 S 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 (C₃ _-12)헤테로시클릴 또는 (C₃ _-12)카르보시클릭을 형성하고;

R⁰ 및 R⁰⁰ 은 각각 독립적으로 수소, 플루오로이거나, 또는 R¹ 및 R² 와 동일하거나; 또는

R¹ 과 R⁰ 은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 4 내지 7 탄소 고리 원을 갖는 고리를 형성하는데, 이때 임의로는 1 또는 2 개의 고리 원이 질소이고, 임의로는 R⁰⁰ 과 R² 은 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 이중 결합을 형성하거나; 또는

X₁ 이 클로로 또는 브로모인 경우, X₂ 는 R⁰ 와 함께 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 알킬레닐기를 형성하는데, 상기 알킬레닐기는 -NX₁- 및 R¹ 과 R² 기를 갖는 탄소 원자 및 R⁰⁰ 와 -Y-Z 기를 갖는 탄소 원자와 함께, 1 또는 2 개의 메틸렌기가 치환된 메틸렌기로 대체될 수 있거나 (이때 치환기는 플루오로, 클로로 또는 (C_1-5)알킬임) 또는 1 또는 2 개의 메틸렌기가 -NR'- 또는 >C=O (이때, R' 은 하기에서 정의한 바와 같음) 로 대체될 수 있는 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있고;

Y 는 단일 결합, -O-, 및 임의로 1 또는 2 개의 메틸렌기가 모노- 또는 디-치환된 메틸렌기로 대체되거나, 또는 임의로 1 또는 2 개의 메틸렌기가 1 또는 2 개의 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)-, >C=O, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NR'-, -NR'C(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NR'-, -S(=O)₂NH- 또는 -NR'S(=O)₂- 로 대체된 2가 (C₁ _-18)알킬레닐기로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R' 은 수소이거나 또는 Cl, Br, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-10)아릴, (C₆ _-10)아릴(C_1-4)알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알콕시C(=O)-, R^aR^bNC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)-, (C_6-10)아릴(C_1-4)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬 또는 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴(C_1-4)알킬이고, 상기 헤테로시클로알킬기는 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하고;

이때 R¹ 이 (C₁ _-5)알킬이거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃-₆)시클로알킬을 형성하는 경우, X₂ 는 (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬-(C₁ _-3)알킬, 또는 할로(C_1-5)알킬이어야 하거나; 또는

R¹ 이 (C₁ _-5)알킬인 경우, R² 은 할로(C_1-5)알킬, (C₃ _-12)시클로알킬 또는 (C₃ _-6)시클로알킬-(C₁ _-3) 알킬이어야 하거나; 또는

R¹ 이 (C₁ _-5)알킬이거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃-₆)시클로알킬을 형성하는 경우, Y 는 -O- 또는 2가 (C₁ _-18) 알킬레닐기 (이때, 1 또는 2 개의 메틸렌기는 치환된 메틸렌기로 또는 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂- 로 대체되며, 여기서 R' 은 수소이거나 또는 Cl, Br, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-10)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알콕시C(=O)-, R^aR^bNC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)-, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 R^a 및 R^b 은 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴(C_1-4)알킬이고, 상기 헤테로시클로알킬기는 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함함) 이어야 하고;

Z 는 -SO₃H, -PO₃H₂, 이의 염 또는 에스테르, 및 이의 산 동배체 (그러나 -C(=O)OH 은 아님) 로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)₂NHC(=O)R^e, S(=O)₂OC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂NR^cC(=O)NR^cR^d 및 -S(=O)₂(N=)C(OH)NR^cR^d 로 이루어진 군 (이때 R^c 및 R^d 는 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 독립적으로 (C_1-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)-, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^e 은 수소이거나 또는 (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-14)아릴,(C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는 이의 염, 아민 옥시드, 또는 이의 유도체 또는 생동배체 또는 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택됨].

본 개시의 또 다른 측면은 하기 화학식 (III) 의 N-할로겐화 및 N,N-디할로겐화 화합물, 또는 이의 유도체에 관한 것이다:

[식 중,

X₁ 는 클로로 또는 브로모이고;

X₂ 는 수소이거나 또는 클로로, 브로모, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬(C_1-3)알킬 및 할로(C_1-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

m 및 n 은 각각 독립적으로 정수 0, 1, 2, 3, 4 또는 5 이고, 및 m + n 은 2, 3, 4 또는 5 이고;

W 는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)₂-, -NR⁸-, -CR⁸R⁸-, >C=CR⁸R⁸, -N[C(=O)NHR⁹]-, -N[S(=O)₂R⁹]-, -N[S(=O)₂NHR⁹]-, -N[C(=O)R¹⁰]-, -NR⁹C(=O)-, >C=O 및 -N[C(=O)OR¹⁰]- 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y 는 단일 결합, -O- 및 2가 (C₁ _-18)알킬레닐기 (이때, 임의로는 1 또는 2 개의 메틸렌기가 모노- 또는 디-치환된 메틸렌기로 대체되거나, 또는 임의로는 1 또는 2 개의 메틸렌기가 1 또는 2 개의 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)-, >C=O, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NR'-, -NR'C(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NR'-, -S(=O)₂NH-, -NR'S(=O)₂- 또는 -NHS(=O)₂- 로 대체되고, 이때 R' 은 수소이거나 또는 Cl, Br, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-10)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알콕시C(=O)-, R^aR^bNC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)-, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴(C_1-4)알킬이고, 상기 헤테로시클로알킬기는 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함함) 로부터 선택되고;

Z 는 -SO₃H, -PO₃H₂, -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)₂NHC(=O)R^e, -S(=O)₂NR^cC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂OC(=O)NR^cR^d 및 -S(=O)₂(N=)C(OH)NR^cR^d 로 이루어진 군으로부터 선택되며, 이때 R^c 및 R^d 은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 (C₁ _-5)알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C_1-5)알킬C(=O)-, (C₃ _-6)시클로알킬, 6 내지 14 개의 고리 원자를 포함하는 아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 R^e 은 수소이거나 또는 (C₁ _-5)알킬, (C_3-6)시클로알킬, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택된 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁸ 는 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃-₇)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬-(C_1-3)알킬, (C₅ _-6)카르보시클릴 (이때, 1, 2 또는 3 개의 탄소 고리 원은 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂- 로 임의 대체되고, 이때 R' 은 수소이거나 또는 Cl, Br, (C_1-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-10)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알콕시C(=O)-, R^aR^bNC(=O)-, (C_1-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)-, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^a 및 R^b 는 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C_6-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴(C_1-4)알킬이고, 상기 헤테로시클로알킬기는 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함함) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁹ 은 (C₁ _-5)알킬, (C₃-₇)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬-(C₁ _-3)알킬, (C₆ _-12)아릴 및 (C₅ _-6)카르보시클로알킬 (이때, 1, 2, 또는 3 개의 탄소 고리 원은 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)- 또는 -S(=O)₂- 로 대체되고, 이때 R' 은 수소이거나 또는 (C₁ _-5)알킬, (C_1-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₃ _-6)시클로알킬, 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬, (C_6-12)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, (C₆ _-12)헤테로아릴, (C₁ _-6)알킬아릴, (C₆ _-12)아릴 (C₁ _-6)알킬, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₁ _-5)알콕시C(=O)- 및 -S(=O)₂NH(C₁ _-5)알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨) 로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R¹⁰ 은 (C₁ _-5)알킬, (C₁ _-5)알콕시, (C₃-₇)시클로알킬, (C₃ _-6)시클로알킬-(C₁ _-3)알킬, (C₆ _-10)아릴, (C₆ _-10)아릴옥시, (C₇ _-12)아릴알킬, (C₇ _-12)알킬아릴 및 (C₇ _-12)아릴알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨].

화학식 (III) 의 특정 화합물에서, W 는 -O-, -S(=O)₂-, -NR⁸-, -CR⁸R⁸-, >C=CR⁸R⁸, -N[C(=O)NHR⁹]-, -N[S(=O)₂R⁹]-, -N[S(=O)₂NHR⁹]-, -N[C(=O)R¹⁰]- 및 -N[C(=O)OR¹⁰]- 로 이루어진 군으로부터 선택되고; R⁸, R⁹ 및 R¹⁰ 은 상기에서 정의한 바와 같고; Y 는 단일 결합 또는 2가 (C₁ _-5)알킬레닐기이고; 및 Z 는 -SO₃H 또는 -PO₃H₂ 이거나; 또는 이의 염이다.

본원에서 기술된 화합물의 유도체에는, 약학적으로 허용가능한 염, 카르복실레이트, 술포네이트 및 포스포네이트의 C₁ _- ₆알킬 에스테르, 및 -NH₂ 기의 모노- 및 디-C₁ _- ₆알킬 아미드가 포함된다.

상술된 조성물에는 하기 화합물 (또는 본원에서 정의한 바와 같이, 이의 유도체) 이 포함된다:

N,N-디클로로타우린;

N,N-디클로로-2-메틸타우린;

N,N-디클로로-2,2,3,3-테트라메틸-β-알라닌;

N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린;

N,N 디클로로-1,1,2,2-테트라메틸타우린;

N,N-디브로모-2,2-디메틸타우린;

N,N-디브로모-1,1,2,2-테트라메틸타우린;

N,N-디요오도타우린;

N,N-디클로로-3,3-디메틸호모타우린;

N,N-디클로로-2-메틸-2-아미노에탄술폰산;

N,N-디클로로-1-메틸-에탄술폰산;

N,N-디클로로 아미노-트리메틸렌 포스폰산;

N,N-디브로모-2-아미노-5-포스포노판탄산;

N,N-디클로로아미노-에틸포스폰산 디메틸에스테르;

N,N-디클로로아미노-에틸포스폰산 디에틸에스테르;

N,N-디클로로-1-아미노-1-메틸에탄 포스폰산;

N,N-디클로로-1-아미노-2-메틸에탄 포스폰산;

N,N-디클로로-1-아미노-2-메틸프로판 포스폰산;

N,N-디클로로-류신 포스폰산;

N,N-디클로로-4-아미노-4-포스포노부티르산;

(±) N,N-디클로로-2-아미노-5-포스포노발레르산;

N,N-디클로로-(+)2-아미노-5-포스포노발레르산;

N,N-디클로로 d,l-2-아미노-3-포스포노프로피온산;

N,N-디클로로-2-아미노-8-포스포노옥탄산;

N,N-디클로로-류신 보론산;

N,N-디클로로-β-알라닌 보론산;

N-클로로타우린;

N-클로로-2-메틸타우린;

N-클로로-2,2,3,3-테트라메틸-β-알라닌;

N-클로로-2,2-디메틸타우린;

N-클로로-1,1,2,2-테트라메틸타우린;

N-브로모-2,2-디메틸타우린;

N-브로모-1,1,2,2-테트라메틸타우린;

N-요오도타우린;

N-클로로-3,3-디메틸호모타우린;

N-클로로-2-메틸-2-아미노-에탄술폰산; 및

N-클로로-1-메틸-에탄술폰산;

N-클로로아미노-트리메틸렌 포스폰산;

N-브로모-2-아미노-5-포스포노판탄산;

N-클로로아미노-에틸포스폰산 디메틸에스테르;

N-클로로아미노-에틸포스폰산 디에틸에스테르;

N-클로로-1-아미노-1-메틸에탄 포스폰산;

N-클로로-1-아미노-2-메틸에탄 포스폰산;

N-클로로-1-아미노-2-메틸프로판 포스폰산;

N-클로로-류신 포스폰산;

N-클로로-4-아미노-4-포스포노부티르산;

(±) N-클로로-2-아미노-5-포스포노발레르산;

N-클로로-(+)2-아미노-5-포스포노발레르산;

N-클로로 d,l-2-아미노-3-포스포노프로피온산;

N-클로로-2-아미노-8-포스포노옥탄산;

N-클로로-류신 보론산;

N-클로로-β-알라닌 보론산;

(1-(디클로로아미노)시클로헥실메탄술폰산;

(1-(클로로아미노)시클로헥실)메탄술폰산;

2-(클로로아미노)-N,N,N-2-테트라메틸프로판-1-암모늄 클로라이드;

2-(디클로로아미노)-N,N,N-2-테트라메틸프로판-1-암모늄 클로라이드;

3-(클로로아미노)-N,N,N-3-테트라메틸부탄-1-암모늄 클로라이드;

3-(디클로로아미노)-N,N,N-3-테트라메틸부탄-1-암모노늄 클로라이드;

1-(2-(디클로로아미노)-2-메틸프로필)-1-메틸피페리디늄 클로라이드;

1-(2-(클로로아미노)-2-메틸프로필)-1-메틸피페리디늄 클로라이드;

(2-(디클로로아미노)-2-메틸프로필)디메틸술포늄 클로라이드;

(2-(클로로아미노)-2-메틸프로필)디메틸술포늄 클로라이드;

(4-(디클로로아미노)-4-메틸펜틸)트리메틸포스포늄 클로라이드;

(4-(클로로아미노)-4-메틸펜틸)트리메틸포스포늄 클로라이드;

3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 클로라이드;

3-(3-(클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 클로라이드;

2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄

클로라이드;

및

2-(3-(클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드.

일반 명칭 "타우린" 은 "2-아미노에탄술폰산" 을 지칭하고,"타우린"을 포함하는 것으로 본원에서 지칭된 화합물은 상기 화학적 모티프를 포함한다는 점은 이해될 것이다. 예를 들어, "N,N-디클로로타우린" 은 "2-(디클로로아미노)-에탄술폰산" 으로 지칭될 수도 있고, "N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린" 은 역시 "2-(디클로로아미노)-2-메틸프로판술폰산으로 지칭될 수 있다.

상술된 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 화합물은 중성, 양이온성 또는 염 형태일 수 있다. 당해 화합물은 이의 화학 구조 및/또는 화학명에 의해 식별될 수 있다. 화학 구조 및 화학명이 상충하는 경우에는, 화학구조가 화합물의 신원을 결정한다. 당해 화합물은 하나 이상의 키랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있어, 그리하여 이중-결합 이성질체 (즉, 기하적 20 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 등의 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 키랄 중심에서 입체화학이 구체적으로 명시되지 않은 경우에는, 본원에서 묘사된 화학 구조는 입체이성질체적 순수 형태 (예, 기하 순수, 거울상이성질체 순수 또는 부분입체이성질체적 순수) 및 거울상이성질체와 입체이성질체 혼합물을 비롯한 키랄 중심에서 모든 가능한 구조들을 포함한다. 거울상이성질체와 입체이성질체 혼합물은 당업자에게 익히 공지되어 있는 분리 기술 또는 키랄 합성 기술을 이용하여 이들의 구성성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분할될 수 있다. 당해 화합물은 또한 에놀 형태, 케토 형태 및 이들의 혼합물을 비롯한 수 개의 호변이성질체적 형태로 존재할 수도 있다. 따라서, 본원에서 묘사된 화학 구조는 나타낸 화합물의 모든 가능한 호변입체이성질체 형태를 포함한다. 당해 화합물은 히드레이트 형태 및 N-옥시드를 비롯한 비용매화 (unsolvated) 형태뿐 아니라 용매화 형태로 존재할 수 있다.

적합한 염에는 하기가 포함된다: (1) 통상의 화학적인 수단에 의해 제조된, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산부가염; 또는 아세트산, 부티르산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 발레르산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄-디술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, 4-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 4-톨루엔술폰산, 캄포르술폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산류로 형성된 산부가염; 또는 (2) 통상의 화학적 수단으로 제조된, 모체 화합물에 존재하는 산성 프로톤이 금속 이온, 예를 들어 알칼리금속 이온, 알칼리토 이온, 또는 알루미늄 이온으로 대체된 경우 형성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 같은 유기 염기와의 배위체.

산부가염의 예에는 이에 제한되는 것은 아니나, 염기성 잔기, 예컨대 치환된 아미드 (예를 들어, -C(=O)NH- 이 존재하는 경우)의 무기 또는 유기산염, 또는 산성 잔기 (예를 들어 -OP(=O)(OH) 가 존재하는 경우) 의 알칼리 또는 유기염 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 염에는, 이에 제한되는 것은 아니나, 히드로할라이드, 술페이트, 메토술페이트 (4차 암모늄 술페이트), 메탄술포네이트, 톨루엔술포네이트, 니트레이트, 포스페이트, 말레에이트, 아세테이트, 락테이트, 옥살레이트, 푸메레이트, 숙시네이트 등이 포함된다. 약학적으로 허용가능한 산부가염은 염산, 술폰산, 인산, 질산, 아세트산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 캄포르술폰산, 옥살산, 숙신산, 푸마르산 및 기타 산과의 염을 추가로 포함한다.

적합한 염의 목록은 예를 들어 문헌 [S.M. Berge et al., J. Pharma Sci., 66(1), 1-19 (1977), 및 Remington : The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005), at p. 732, Table 38-5] 에서 찾을 수 있으며, 이들 문헌은 본원에서 참조 인용되고 있다.

본원에 기술된 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물은 수-팽윤성 중합체, 환원하면 수중 수화하여 점성 용액 또는 현탁액을 형성하는 중합체를 함유하는 안정한 제형물로 존재한다.

수-팽윤성 중합체의 예에는, 폴리(아크릴산) 중합체 (예 Carbopol®, Lubrizol Corporation 에서 입수가능) 및 폴리(에틸렌 옥시드) 중합체 (예 Polyox®, Dow Chemical Company 에서 입수가능) 이 포함된다. Carbopol^®동종중합체 (homopolymer) 는 알릴 수크로오스 또는 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합된 아크릴산의 중합체이다. Carbopol^®공중합체는, 알릴 펜타에리트리톨과 가교결합된 C₁₀-C₃₀ 알킬 아크릴레이트 및 아크릴산의 중합체이다. Carbopol^®혼성중합체 (interpolymer) 는 장쇄 알킬산 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜의 블록 공중합체를 포함하는 카르보머 (carbomer) 동종중합체 또는 공중합체이다. 적합한 등급의 Carbopol 에는 이에 제한되는 것은 아니나, Carbopol^®동종중합체, Carbopol^®공중합체, Carbopol^®혼성중합체, Noveon^®AA-1 Polycarbophil ("AA-1"), Noveon^®CA-1 Polycarbophil (중성화된 칼슘), Noveon^®CA-2 Polycarbophil (중성화된 칼슘) 및 기타 시판중인 등급의 Carbopol^® 및 Polycarbophil 이 포함된다. 적합한 등급의 Polyox^® 에는, 이로 제한되는 것은 아니나 하기가 포함된다: WSR N-10, WSR N-80, WSR N-750, WSR N-3000, WSR-205 (일부 도면에서 "Polyox"의 " "Polyox^®205" ), WSR-1105, WSR N-12K, WSR N-60K, WSR-301, WSR Coagulant, WSR-308 UCARFLOC Polymer 300, UCARFLOC Polymer 302, UCARFLOC Polymer 304 및 UCARFLOC Polymer 309 (Dow Chemical Company) 이 포함된다. 폴리(1-비닐-2-피롤리디논) (Povidone) 도 또한 사용될 수 있다.

당해 제형물은 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물을 중합체와 물을 이용하여 혼합함으로써 제조될 수 있다. 물/오일 에멀젼, 수화제, 습윤제, 계면활성제 등도 또한 사용될 수 있다. N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물의 농도는 약 0.01% 내지 약 5.0% (중량 기준) 범위일 수 있다. 중합체의 농도는 수중에서 약 0.01% 내지 약 10% (중량 기준) 범위일 수 있다. 예를 들면, 특정 구현에서, N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 화합물의 농도는 약 0.1% 내지 약 2.0% (중량 기준) 범위일 수 있다. 고농도의 중합체가 고농도의 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물을 제형하기 위해 요구될 수 있다. 예를 들면, 1% AA-1 제형물은 약 2% 이하의 N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린을 함유할 수 있는 반면, 2% AA-1 제형물은 약 3.5% 이하의 상기 동일한 화합물을 함유할 수 있다. 이러한 비율은 상이한 중합체와 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물이 제공된 제형물에서 조합됨에 따라 상이할 수 있다.

본원에서 기술된 제형물은 일반적으로 하기와 같이 제조되었다. 중합체를 나트륨 클로라이드, 염 및 버퍼 등과 같은 통상의 약학적 부형제의 존재 또는 부재하에서 순수 중 서서히 수화하였다. 이후, N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물 (예 N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린, 또는 "NVC-422") 을 첨가하였다. 그리고 나서 용액을 혼합하고, pH 를 적절한 산 또는 염기, 예컨대 NaOH 및 HCl 를 이용하여 약 3.0 내지 약 9.0 으로 조절하였다.

본원에서 기술된 안정한 제형물은 약 25 ℃ 에서 적어도 30 일 동안 90% 이상 안정하다. 특정 구현에서, 안정한 제형물은 더 높은 안정성을 가질 수 있다. 주어진 제형물의 안정성은 일반적으로 특정한 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물과 제형물에서 사용된 중합체에 좌우된다. 본원에서 기술된 바와 같이, 안정성은 또한 일반적으로 저장시간 및 온도의 함수이다.

도 1 을 참고하면, 1% AA-1 중합체 중 1% N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린 (NVC-422) 의 제형물은 약 2 ℃ 내지 약 8 ℃, 및 약 40 ℃ 의 온도에서 저장시 적어도 35 일의 기간 동안 N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린의 초기 농도의 95% 이상을 유지한다 (UV/Vis 또는 HPLC 로 측정). 따라서, 이러한 제형물은 약 2 ℃ 내지 약 40 ℃ 에서 저장시 적어도 35 일 동안 95% 안정적인 것 (또는 95% 안정성을 가짐) 으로 기술된다. 상기 및 다른 안정성 도면에서, 염소화 아민 화합물의 상대 농도는 예를 들면 제형물로부터의 물의 증발로 인해 약간 100% 넘게 증가할 수 있다는 점에 주의한다.

도 2 를 참고하면, 1% AA-1 중 2% NVC-422 의 제형물은 약 2 ℃ 내지 약 40 ℃ 에서 저장시 적어도 35 일 동안 95% 안정성을 갖는다.

도 3 을 참고하면, 1% AA-1 중합체 중 1% NVC-422 의 제형물은 약 2 ℃ 내지 약 25 ℃ 의 온도에서 저장시 적어도 188 일 동안 95% 안정성을 지니며, 약 40 ℃ 에서 저장시 적어도 188 일 동안 85% 안정성을 지닌다.

도 4 를 참고하면, 1% Polyox^®205 중 0.3% NVC-422 의 제형물은 약 2 ℃ 내지 약 40 ℃ 에서 저장시 적어도 70 일 동안 92% 안정성을 지닌다.

모든 수-팽윤성 중합체가, 본원에서 기술된 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물의 안정한 제형물을 형성하는데 사용될 수 있는 것은 아니다. 예를 들면, HCl 로 pH 4.0 으로 조절된 2.5% Carbopol^®Aqua-CC 중 1% 의 NVC-422 의 제형물은, 샘플을 준비하는데 걸리는 시간과 안정성 분석을 수행하는데 걸리는 시간 사이에서 NVC-422 초기 농도의 약 41% 로 분해되었고 (UV/Vis 또는 HPLC 로 측정), 약 25 ℃에서 제 2 일까지 초기 농도의 약 23% 로 분해된 점이 관찰되었다. 따라서, 상기 제형물은 안정하지 않다고 여겼다. 더욱이, Carbopol^®R-1 NF 및 Carbopol^®Ultrez 10 NF 중 NVC-422 의 제형물도 또한 안정하지 않았다. 이들 샘플들의 안정성을 측정하는 것은 가능하지 않았는데, 그 이유는 제형물 제조 후에 그 제형물이 바로 탁해지거나 또는 변색되었기 때문이었다.

본원에서 기술된 안정한 제형물 또는 조성물은 용매, 공용매, 젤화제, 보습제, 필름-형성제, 담체, 침투 강화제, 가소화제 또는 기타 불활성 성분 및 이들의 조합을 비롯한 하나 이상의 다른 성분들을 포함할 수 있다.

적합한 용매 및 공용매에는 물, 알코올 (예, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등) 및 N-할로겐화 및/또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물 및 방향제가 가용되는 다른 용매가 포함된다.

안정한 제형물은 적합한 산 및 염기, 예를 들어 HCl 및 NaOH 로 변경될 수 있다. 각종 구현에서, 제형물은 pH 가 약 3.0 내지 9.0, 예를 들어 약 3.0 내지 약 7.0, 예를 들어 약 3.0 내지 약 6.0, 및 예를 들어 약 3.5 내지 약 4.5 일 수 있다.

안정한 제형물에는 염 및 버퍼가 포함될 수 있다. 예를 들어, 식염수 (예, NaCl) 이 사용될 수 있다. 적합한 버퍼에는 이로 제한되는 것은 아니나, Clark 및 Lubs 용액, pH 2.2-4.0 (Bower 및 Bates, J. Res Natn. Bur. Stand. 55, 197 (1955)); 베타,베타-디메틸글루타르산-NaOH 버퍼 용액, pH 3.2-7.0 (Stafford, Watson, 및 Rand, BBA 18, 318 (1955)); 나트륨 아세테이트-아세트산 버퍼 용액, pH 3.7-5.6; 숙신산-NaOH 버퍼 용액, pH 3.8-6.0 (Gomeri, Meth. Enzymol. 1, 141 (1955)); 나트륨 카코딜레이트-HCl 버퍼 용액, pH 5.0-7.0 (Pumel, Bull. Soc. Chim. Biol. 30, 129 (1948)); Na₂HPO₄-NaH₂PO₄ 버퍼 용액, pH 5.8-7.0 (Gomeri 및 Sorensons, Meth. Enzmol. 1, 143 (1955)); 칼륨 바이프탈레이트/HCl, pH 3.0 내지 3.8; 칼륨 바이프탈레이트/NaOH pH 4.0-6; KH₂PO₄/NaOH, pH 6.0-7.0; 및 모노칼륨 포스페이트/NaOH, pH 6.0 내지 pH 8.0 또는 NaOH/붕산, pH 7.8 내지 pH 8.0 (OECD Guideline for Testing Chemicals "Hydrolysis as a Function of pH," Adopted 12 May 1981, 111, pp. 10-11 참고) 이 포함된다.

안정한 제형물은 또한 본원에서 그 전문이 참조인용되고 있는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, R. Hendrickson, ed., 21st edition, Lippincott, Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, (2005) at pages 317-318] 에서 찾을 수 있는 약학적으로 허용가능한 부형제가 포함될 수 있다.

안정한 제형물은 현탁액, 에멀젼, 연고, 크림, 젤, 로션, 페이스트 (paste) 등뿐 아니라 분말, 분말 등, 에멀젼, 현탁액의 혼합물과 용액 및 기체 제형물, 예컨대 에어로졸을 비롯해 다양한 형태를 취할 수 있다.

특정 적용에서, N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물을 함유하는 용액에서 상쾌한 냄새를 부여하거나 또는 불쾌한 냄새를 가리는 것이 바람직할 수 있다. 따라서, 또 다른 측면에서, 하나 이상의 본원에서 기술된 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물 및 하나 이상의 방향제 (즉, 향료, 콜로뉴 또는 향수) 를 함유할 수 있다. N-할로겐화 및 N,N-디할로겐화 아민 화합물과 화합가능한 임의 유형의 방향제가 사용될 수 있다. 이러한 안정한 방향제는 일반적으로 수성 용매 (예, 산, 염기, 버퍼 등 함유 또는 함유하지 않는 물) 중에 존재할 수 있으나, 또한 본원에서 기술된 다른 용매, 공용매, 부형제 등을 이용하여 제형화될 수 있다. 적합한 방향제에는 향수 또는 향료로 사용되거나 공지된 알코올, 알데히드, 케톤, 니트릴 및 에스테르가 포함된다. 적합한 방향제의 예에는, 제한하지 않고 멘톨, 아네톨, 카르본 (carvone), 유게놀, 리모넨, 옥시멘, n-데실알코올, 시트로넬롤, a-테르피네올, 메틸 살리실레이트, 메틸 아세테이트, 시트로넬릴 아세테이트, 시네올 (예 1,8-시네올, 또한 유칼립톨로 공지됨), 캄포르, 리날로올, 에틸 리날로올, 바닐린, 티몰, 이소아밀 페닐 에테르, 이소보르네올, 이소보르네올 메틸 에테르, 2,2-디메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 메틸 에스테르, 2-tert 펜틸 시클로헥사닐 아세테이트, 7-옥텐-2-올-2,6-디메틸 아세테이트, 1-메틸-4-이소프로필 시클로헥산-8-일 아세테이트, 테트라히드로게라니올, 2,6-디메틸헵탄-2-올, 디페닐 메탄, 디페닐 옥시드, 알파-펜칠 아세테이트, 1,3-디옥산-2,4,6-트리메틸-4-페닐, 4-메틸-2-(2-메틸프로필)테트라히드로-2H-피란-4-올, 에틸 트리시클로[5.2.1.0.2,6]데칸-2-카르복실레이트, 2-메틸데카노니트릴, 2-부틸-4,4,6-트리메틸-1,3-디옥산, 2-부틸-4,4,6-트리메틸-1,3-디옥산, 리메톨, 3,12-트리데카디엔 니트릴, 메틸 라벤더 케톤, 옥타날 디메틸 아세탈, 오렌지 플라워 에테르 (즉 4-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1-메틸시클로헥센), p-tert 부틸 시클로헥사놀, 벤젠 펜타놀, 3-옥타놀, 3,7-디메틸-3-옥타놀, 2,6-디메틸-2-옥타놀, 2-옥타논, 3-옥타논, 티밀 메틸 에테르, 오르토-tert 부틸 시클로헥사닐 아세테이트, 벤젠, [2-(1-에톡시에톡시) 에틸-1-에톡시-1-(2-페닐에톡시)에탄, 시클로헥실 페닐 에틸 에테르, 1-(4-이소프로필시클로헥실)에탄올, 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-에틸-5-메톡시트리시클로[2.2.1.0.2.6]헵탄, 및 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-에틸-6-메톡시트리시클로[2.2.1.0.2.6]헵탄이 포함된다. 향수 및 향료에 사용된 식물의 정유 (및 이의 성분), 예컨대 스페어민트 오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 세이지 오일, 로즈마리 오일, 시나몬 오일, 피멘토 오일, 시나몬 잎 오일, 들깨 오일, 동록유, 정향유, 및 유칼립투스 오일도 역시 사용될 수 있다.

방향제의 임의 적합한 농도가 방향 제형물에 사용될 수 있다. 특정 구현에서, 방향제는 약 0.01% 내지 약 10%, 예를 들어 약 0.02% 내지 약 1%, 또는 예를 들어 약 0.05% 내지 약 0.5% 의 농도로 존재할 수 있다. 하나 이상의 방향제가 제공된 방향 제형물에서 사용될 수 있다.

안정한 제형물은 또한 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물, 수-팽윤성 중합체, 및 방향제를 함유할 수 있다. 예로, 그러나 제한하지 않고, 안정한 제형물은 1% AA-1 중 1% N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린 및 0.1% 시네올을 함유할 수 있다. 또 다른 예에서, 제형물은 1% Polyox^®205 중 0.3% N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린 및 0.2% 3-옥타논을 함유할 수 있다. 다른 예는 하기 실시예 2-5 에 나타낸다.

도 5 를 참고하면, 0.5% 시네올 중 2% NVC-422 의 수성 제형물은 약 25 ℃ 에서 적어도 155 일 동안 95% 안정성을 지닌다. 0.1%, 0.2%, 0.3% 및 0.4% 시네올의 농도를 이용한 제형물이 또한 상기 안정성 프로파일을 충족하였다. 0.1%, 0.2%, 0.3%, 0.4%, 및 0.5% 3-옥타논 중 2% NVC-422 의 수성 제형물 각각은 약 25 ℃ 에서 적어도 132 일 동안 90% 안정성을 가졌다.

본원에서 기술된 제형물의 항미생물 활성은 방사형 확산 어세이를 통해 나타낼 수 있다. 도 6 은 0.6% NVC-422 단독 및 0.75% AA-1 의 제형물 (좌측 플레이트) 및 3% Polyox^®205 의 제형물 (우측 플레이트) 의 방사형 확산 어세이의 결과를 나타낸다; 중합체 단독의 활성은 비교를 위해 나타낸다 (각 플레이트의 좌측). 도 7-8 은 NVC-422 의 여러 방향 제형물의 유사한 결과를 보인다. 더 상세하게는 실시예 7-8 을 참고한다.

N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물의 특정 중합체 제형물은 N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물 화합물을 단독으로 함유하는 용액과 비교할 때 강화된 항미생물 (예 항박테리아, 항바이러스, 항진균 등) 활성을 가질 수 있다. 예를 들어, 도 9 는 1% Polyox^®WSR-205 (일부 도면에서는 "Polyox 205" 또는 "Polyox") 중 0.3% NVC-422 의 제형물이 S. 아우레우스를 0.3% NVC-422 를 단독으로 사용했을 때보다 더 신속하게 죽인다는 점을 보인다. 그러나, N-할로겐화 또는 N,N-디할로겐화 아민 화합물 대 중합체의 모든 비율이 이러한 강화된 활성을 나타내는 것은 아니다. 도 10 은 3% Polyox^®205 중 0.6% NVC-422 의 제형물이 중합체가 없는 0.6% NVC-422 의 용액과 거의 동일한 속도로 S. 아우레우스를 죽인다는 점을 보인다.

도 11 을 참고하면, 0.75% AA-1 중 0.6% NVC-422 의 제형물에 노출했을 때 0.6% NVC-422 (수성 용액중) 또는 AA-1 단독의 0.75% 용액에 노출했을 때보다 다량의 S. 아우레우스를 죽였다. 또한 도 9 도 참고한다. 도 12 는 3% Polyox^®205 중 0.6% NVC-422 의 제형물의 강화된 활성을 나타낸다. 이들 강화된 제형물 예들에서, S. 아우레우스의 살상 정도가 제형물 각 성분들의 단순한 가산적인 효과보다도 더 크다라는 점을 분명히 알 수 있다.

본원에서 기술된 제형물은 대상체에 적용하기 위한 항미생물 제형물로서 사용될 수 있으며, 박테리아, 미생물, 포자, 진균 또는 바이러스 활성에 의해 야기된 감염을 예방 또는 치료하는 방법에 사용될 수 있는데, 상기 방법은 유효량의 당해 제형물 투여를 포함한다. 상기의 중합체 없이 항미생물 제제를 적용하는 것과 비교할 때 상기 제형물은 개선된 항미생물 제제의 부착능, 활성, 서방성 및 기타 특성을 제공할 수 있다. 이들 제형물은 대상체의 외적 부위에, 예를 들어 피부, 머리카락, 손톱, 볼점막, 식도 점막, 위점막, 장관점막, 후점막, 구강점막, 기관지점막, 자궁 점막 등과 같은 점막, 및 눈, 요도, 직장 및 질을 비롯한 신체의 기타 부위에 적용할 수 있다. 예를 들어, 1% AA-1 중 1.5% NVC-422 의 제형물은 박테리아성 피부 감염 (예, 여드름, 연조직염, 고름궤양증, 모낭염, 종기증, 및 고름딱지증)을 치료하는 방법에 사용될 수 있는데, 상기 방법은 관심 부위에 유효량의 제형물을 투여하는 것을 포함한다.

본원에서 기술된 제형물은 또한 손 살균제, 항미생물 세정제 또는 물수건 (wipe), 항미생물 발한제 또는 탈취제, 국소 부위의 피부 또는 상처 소독약, 훼이셜 세정제, 바디 세정제, 여드름 치료 또는 여드름방지 린스, 여성 위생용품, 샴푸 및 치아 린스 (예, 구강세정제) 등의 개인 생활 용품 또는 화장품으로서 또는 이의 일부로서 사용될 수 있다.

본원에서 기술된 제형물은 또한 예를 들어 콘택트 렌즈 클렌져와 같은 용액 중 또는 표면에 미생물 성장을 통제 또는 감소시키는 것을 비롯한 기타 적용, 박테리아 불활성화, 눈 적용, 종양학, 수술기구 소독, 의학 장치 및 기구 소독, 치아 기구 소독을 비롯한 일반적인 수술 준비, 및 표면 소독을 비롯한 음식 위생에서의 적용에서 유용할 수 있다.

본원에서 기술된 제형물은 또한 진균 감염, 예컨대 급성 또는 만성 코굴염 또는 기타 진균 감염, 예컨대 귀염, 피부염, 기관지염, 폐렴, 예컨대 폐포자충, 성 기관의 진균 감염, 예컨대 질염, 자궁내막염, 귀두염, 위장관의 진균 감염, 예컨대 구내염, 식도염, 장염, 또는 요도의 진균 감염, 예컨대 깔때기콩팥염, 요관염, 방광염, 또는 요도염의 치료에 유용할 수 있다. 더욱이, 본원에서 기술된 제형물은 대장균 (Escherichia coli ), 리스테리아 모노사이토젠 (Listeria monocytogenes ), 스타필로코커스 아우레우스 ( Staphylococcus aureus), 메티실린-내성 S. 아우레우스 (MRSA), 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa ), 락토바실러스 (Lactobacillus ), 효모, 반코마이신-내내성 엔테로코커스 (enterococcus), 곰팡이, 및 아칸트아메바의 낭종 및 탄저병의 포자를 비롯한 포자를 포함해 많은 기타 미생물에 대한 항미생물 활성을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 제형물은 바실러스 안트라시스 (Bacillus anthracis ) 의 여러 상이한 균주의 치료에 유용할 수 있다. 반코마이신-내성 박테리아, MRSA 및 그외 것들이 본 발명의 조성물에 의해 용이하게 파괴된다. 치주 질병에 관여하고 본 발명의 화합물에 의해 파괴되는 박테리아의 예에는 박테리오데스 긴기발 리스 (Bacteriodes gingivalis ), B. 인터메디우스 (B. intermedius ), 악티노마이세 스 악티노마이세템코미탄스 (Actinomyces actinomycetemcomitans ) 및 B. 포르시터스 (B. forsythus ) 이다. 유방염 (젖소의 젖통 감염) 에 관여되고, 당해 화합물에 의해 죽는 박테리아의 예는 스트렙토코커스 아갈락티애 (Streptococcus agalactiae) 및 스트렙토 코커스 인판타리우스 ( Streptococcus infantarius ) 이다. 다른 적용을 예상할 수 있다.

실시예

실시예 1: AA -1 젤 제형물

1% AA-1 중 1% N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린의 제형물을 하기와 같이 제조했다. Noveon^®AA-1 Polycarbophil 의 1.5% (w/v) 용액을, 젤화제를 물에 천천히 첨가하면서 동시에 이 젤화제가 뭉치지 않게 교반함으로써 제조하였다. N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린 (w/v) 의 4% 용액을 별도로 제조하였다. 이어서, 두 용액을 혼합하여 1% N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린 / 1% AA-1 용액을 형성시켰다. 용액의 pH 를 HCl (및 필요하다면 NaOH) 을 이용하여 약 5.0 으로 조절하였다.

실시예 2: 시네올 제형물

0.2% 시네올 중 N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린 ("NVC-422") 의 1% 용액을, 0.9% 식염수 (NaCl) 100 ml 중에 1% NVC-422 (w/v) 를 혼합한 다음 0.2% 1,8-시네올 (v/v) 을 첨가하여 제조하였다. 수득한 용액은 맑고 무색이었으며, 싸한 (spicy) 유칼립투스와 같은 냄새가 났다.

실시예 3: 3- 옥타논 제형물

0.5% 3-옥타논 중 NVC-422 의 1% 용액을, 0.9% 식염수 (NaCl) 100 ml 중에 1% NVC -422 (w/v) 를 혼합한 다음 0.5% 3-옥타논 (v/v) 을 첨가하여 제조하였다. 수득한 용액은 맑고 무색이었으며, 강하고, 달콤한, 꽃 냄새가 났다.

실시예 4: 캄포르 제형물

0.1% 캄포르 중 NVC-422 의 1% 용액을, 0.9% 식염수 (NaCl) 100 ml 중에 1% NVC-422 (w/v) 을 혼합한 다음 0.1% 캄포르 (w/v) 를 첨가하여 제조하였다. 수득한 용액은 맑고 무색이었으며, 나무향, 바닐라 또는 유칼립투스와 같은 냄새가 났다.

실시예 5: 피부과학적 적용을 위한 젤

손 위생, 여드름 린스 또는 기타 피부과학적 적용을 위한 젤을 하기와 같이 제조하였다. 1% NVC-422 / 1% AA-1 용액을 실시예 1 에 따라 제조하였다. 이어서, 약 0.1% 시네올 (v/v) 을 첨가하고, 수득한 제형물을 철저하게 혼합했다.

실시예 6: 항미생물 젤 제형물의 시간-살상 어세이

단리된 S. 아우레우스 콜로니를 5 mL 트립틱 소이 브로쓰 (Tryptic Soy Broth; TSB) 에 집어 넣고, 및 4-6 시간 동안 37 ℃ 에서 성장시켰다. 스톡 (Stock) 역가를 적하 (drop) 플레이트 방법으로 측정하였다. 배양물을, 멸균 pH 4.0 식염수 중에서 1.5x10⁸ 콜로니 형성 단위 (CFU)/ ml 의 최종 접종량이 되도록 희석하여 S. 아우레우스의 작용 스톡을 제조하였다. 각 시험 제형물 900 ㎕ 를 멸균 유리관에 넣었다. 1.5x10⁸ CFU/mL 함유 S. 아우레우스 현탁액 0.1 mL 분취량을 시험 샘플 용기에 접종하여 최종 접종량을 1.5x10⁷ CFU/mL 로 하였다. 접종된 제형물을 보르텍스를 이용하여 접종한 후 3 초 동안 즉시 혼합하고, 실온에서 인큐베이션하였다. 하기와 같이 접종 후 0, 5, 15, 30 및 60 분 후에 접종된 샘플 상에서 플레이트 계수를 수행하였다:

ㆍ 0.1 mL 의 접종된 항미생물 시험 시약을 0.9 mL 의 D/E 중화 브로쓰에 넣었다.

ㆍ D/E 브로쓰 중 각 샘플 0.1 mL 분취량을 적절하게 표지된 한천 접시상에 적하 플레이팅하였다.

박테리아 성장 평가를 위해 24 시간 동안 37 ℃ 에서 모든 플레이트를 인큐베이션하였다. 인큐베이션 기간 마지막에 플레이트 상에 존재하는 콜로니 개수를 계수했다. 각 시간 지점에서 살아있는 것의 총 개수는, 수득한 CFU 계수를 희석률로 곱하여 산출하였다.

도 3 에서 그래프 형태로 나타낸 상기 결과는, 0.3% NVC-422/1% Polyox^®로 하는 처리시, 30 분 만에 완전한 살상이 이뤄졌고, 0.3% NVC-422 단독으로 처리하면, 1 시간 후에 완전히 살상되었음을 보인다. 1% Polyox® 단독 (플라세보) 은 어떠한 항박테리아 활성도 보이지 않았다.

도 4 에서 그래프 형태로 나타낸 결과는, 0.6% NVC-422/3% Polyox^®로의 처리 및 0.6% NVC-422 단독으로의 처리에 의해 15 분 만에 완전히 살상되었음을 나타낸다. 1% Polyox^®단독 (플라세보) 은 어떠한 항박테리아 활성도 보이지 않았다.

실시예 7: 항미생물 젤 제형물의 방사형 확산 어세이

0.6% NVC-422 (약물 대조군), 액체, pH = 5.0; 3% Polyox^®WSR 205 (플라세보) 액체, 실온 pH = 5.0; 0.6% NVC-422 / 3% Polyox^®WSR 205, 액체, 실온, pH = 5.0; 0.75% AA-1 (플라세보), 0.6% NVC-422/0.75% AA-1 및 0.23 % AA-1 (대체 플라세보) 를 포함하는 바이알들을 준비했다. 첫 3 가지의 시험 품목은 맑은 액체로서 보인 반면에 마지막 3 가지는 젤로서 나타났다. 샘플들을 S. 아우레우스 29213 에 대한 방사형 확산 어세이로 시험하였다. 100 ㎕ 의 각 제형물을 각 두 플레이트에서 (n=4 전체) 2 세트로 시험하였다.

결과는 도 6 에 나타낸다. 이들 결과는 하기와 같이 요약할 수 있다:

ㆍ 0.6% NVC-422, pH 5 은 15.3 mm 의 맑아진 영역을 나타냈다 (표 1)

ㆍ NVC-422 (플라세보) 가 부재한 3% Polyox^® 및 0.75% AA-1 는 어떠한 맑아진 영역도 만들지 않았다.

ㆍ 시험 제형물 (0.6% NVC-422 / 3% Polyox^® 및 0.6% NVC-422/0.75% AA-1) 은 각각 12.5 mm 의 맑아진 용액을 나타내었는데, 이는 제형물 내 NVC-422 의 활성이 식염수 중 NVC-422 의 활성과 비교시 약간 감소되었음을 시사한다.

[표 1] 맑아진 영역 직경, mm

실시예 8: 항미생물 방향 제형물의 방사형 확산 어세이

N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린 ("NVC-422") 의 항미생물 활성을 나타내는 방사형 확산 어세이를 하기와 같이 실시했다. 제형물 샘플을 S. 아우레우스 ATCC 6538 에 대한 방사형 확산 어세이로 시험하였다. S. 아우레우스의 표준 배양물을 트립틱 소이 브로쓰 (TSB) 에서 4 ~ 6 시간 동안 성장시켰다. 배양물을 600 nm 에서의 흡광도 판독에 의해 1 x 10⁸ CFU/mL 로 조절하였다. 각 트립틱 소이 한천 (TSA) 플레이트를, 멸균 면봉을 이용해 접종시키고, 2 시간 동안 인큐베이터에서 35 ℃ 에서 건조되게 하였다. 플레이트 당 총 6 개의 웰 (8 mm 생검 펀치를 이용함) 을 만들고, 100 ㎕ 의 제형물을 이 웰 각각으로 피펫팅하였다. TSA 플레이트를 하룻밤 35 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 맑아진 영역의 직경을 다음날 측정하였다. 각 제형물을 두 개의 웰에 적용하였다. 도 7 ~ 8 을 참고하면, 좌측 열은 NVC-422 단독의 활성을, 중간 열은 방향 제형물 내 NVC-422 의 활성을, 및 우측열은 방향제 단독의 활성 (음성 대조군) 을 나타낸다. 이들 결과는 NVC-422 가 시험된 방향 제형물에서 항박테리아 활성을 갖는다는 것을 보여준다.

실시예 9: 캘거리 ( Calgary ) 바이오필름 장치 ( MBEC ™) 어세이

방법:

생세포 계수

S. 아우레우스 6538 바이오필름을, 하기 방법을 이용해 처리하기 전에 "최소 바이오필름 제거 농도" ("MBEC") 플레이트에서 24 시간 동안 35 ℃ 에서 TSB 에서 성장시켰다:

ㆍ 잘 단리된 콜로니를, 스톡 한천 플레이트에서부터 각개 유기체에 대한 ATCC 제품 명세서에서 명시된 적합한 브로쓰 배지 4 내지 5 ml 로 옮겨 표준 접종물을 준비한다. 진탕기 상 37 ℃ 에서 4 내지 6 시간 동안 인큐베이션한다.

ㆍ ~ 2 ml 의 표준 접종물을, 20 ml 브로쓰 배지를 함유하는 50 ml 원뿔형 튜브에 첨가한다. 접종 농도를 600 nm 에서 흡광도 판독이 0.04 ~ 0.05 에 달하도록 조절한다. 튜브를 부드럽게 진탕하고 멸균 용액 통 (basin) 으로 옮긴다. 희석된 접종물 150 ㎕ 을 캘거리 바이오필름 장치 플레이트의 각 웰로 피펫팅한다. 플레이트를 진탕기 상에 놓고 플레이트를 37 ℃ 에서 인큐베이션한다. 진탕기는 100 내지 150 분당 회전수 (RPM) 로 설정해야 한다.

ㆍ 계단 희석의 한천 플레이팅 또는 탁도 표준 비교와 같은 기타 방법에 의해 희석된 표준 접종물에 대한 실제 박테리아 역가를 측정한다. 희석된 접종물은 약 10⁶ CFU/ml 이어야 한다.

ㆍ 200 ㎕ PBS, 200 ㎕ D/E 중화 브로쓰, 270 ㎕ D/E 중화 브로쓰를 흑색 코스터 (Costar) 플레이트의 각 웰로 피펫팅한다.

ㆍ 24 시간 후, 뚜껑을 제거하고 200 ㎕ PBS 플레이트에서 1 분 동안 린스하여 부유생물 세포를 린스해내버렸다. 뚜껑을 200 ㎕ D/E 중화 브로쓰 함유의 또다른 플레이트에 놓고 수조에서 15 분 동안 초음파 처리하였다. 초음파 처리 후, 분산된 바이오필름에서 30 ㎕ 를 제거하고 270 ㎕ D/E 중화 브로쓰 함유 플레이트에서 계단 희석하였다.

바이오필름으로 코팅된 꽂이핀 (peg) 을 포함하는 MBEC 뚜껑을, 우선, 총 60 분 동안 제형물 함유 플레이트로 처리하기 전에, 1 분 동안 각 웰 내 200 ㎕ 의 PBS 를 함유하는 플레이트에서 린스하였다. 뚜껑을 각 웰 내 200 ㎕ D/E 중화 브로쓰 함유 플레이트에서 중화하고, 15 분 동안 즉시 초음파 처리하였다. 계단 희석을 수행하여 생 세포 계수를 산출하였다.

흡광도 판독

S. 아우레우스 6538 바이오필름을, 상술한 방법을 이용해 처리하기 이전에 TSB 중에서 24 시간 동안 35 ℃ 에서 MBEC 플레이트에서 성장시켰다. 바이오필름으로 코팅된 꽂이핀을 포함하는 MBEC 뚜껑을, 우선, 총 60 분 동안 제형물을 포함하는 플레이트로 처리하기 전, 1 분 동안 각 웰에 200 ㎕ 의 PBS 를 함유하는 플레이트에서 린스하였다. 뚜껑을 각 웰 내 150 ㎕ TSB 를 함유하는 플레이트로 옮기기 전에 1 분 동안 각 웰 내 200 ㎕ D/E 중화 브로쓰를 포함하는 플레이트에서 상기 뚜껑을 중화하였다. 플레이트를 하룻밤 35 ℃ 에서 인큐베이션하였다. 흡광도를 다음날 650 nm 에서 판독하였다.

결과:

0.6% NVC-422 (PH0811/37-1) 0.23 % AA-1 (PH0811/36-2) 0.75% AA-1 (PH0811/36-3), 0.6% NVC-422/0.75% AA-1 (PH0811/36-4), 3% Polyox®WSR 205 (PH0811/36-5), 0.6% NVC-422 / 3% Polyox®WSR 205 (PH0811/36-6) 를 포함하는 바이알들을 준비했다. 모든 용액은 pH 5.0 이었다. 모든 샘플을 동시에 S. 아우레우스 6538 에 대한 MBEC 96-웰 어세이에서 시험하였다.

생 세포 계수 결과 (두 가지의 독립된 실험의 평균, n_웰 ≤ 8) 를 도 8 및 도 9 에 나타낸다. 도 8 을 참고하면, 0.75% AA-1 중 0.6% NVC-422 의 제형물로의 처리는 물과 비교시 평균 약 5 log₁₀ 감소 결과를 보였다. 0.6% NVC-422 단독, 및 0.23% 또는 0.75% AA-1 단독으로 처리하면, 물과 비교시 대략 1.5 log₁₀ 감소 결과를 보였다. 도 9 를 참고하면, 3% Polyox^® 중 0.6% NVC-422 의 제형물로 처리시, 물과 비교하면 평균 약 5 log₁₀ 감소되었다. 0.6% NVC-422 단독 및 3% Polyox^® 단독으로의 처리는 물과 비교할 때 약 1.5 log₁₀ 감소 결과를 보였다.

표 2 는 650 nm 에서 흡광도 판독을 나타낸다. 0.1 초과의 흡광도 값은 불완전한 바이오필름 소거를 지시한다.

[표 2] MBEC 어세이에서 0.3% Polyox® 및 0.75% AA-1 중 0.6% NVC-422 제형물의 A₆₅₀ 판독

요약하면, 0.6% NVC-422/3% Polyox^® 또는 0.6% NVC-422/0.75% AA-1 으로 하는 처리 결과는 4 log₁₀ 감소였다. 0.6% NVC-422 단독으로의 처리는 물과 비교시 1 log₁₀ 감소를 보였다. 3% Polyox®, 0.23% AA-1 또는 0.75% AA-1 단독 처리는, 젤의 점성으로 인해 꽂이핀으로부터 바이오매스의 약간의 항박테리아 활성 또는 기계적 제거를 지녔다. 흡광도 판독은 0.6% NVC-422/3% Polyox® 또는 0.6% NVC-422/0.75% AA-1 를 이용하여 바이오필름을 완전히 소거한 생 세포 계수 결과와 일치하였다.

본 발명의 다수 구현을 설명하였다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 취지 및 영역에 벗어나지 않으면서 다양하게 변형을 할 수 있다는 점은 자명할 것이다. 그리하여, 기타 구현이 하기 청구항의 영역 내에 존재한다.

Claims

하기 화학식 (I) 의 화합물 또는 이의 유도체:
A-C(R¹R²)R(CH₂)_nC(R³R⁴)-Y-Z (I)
[식 중,
A 는 수소, HalNH- 또는 Hal₂N- 이고, 이때 Hal 은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐이고;
R¹ 은 수소, 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기, 및 -COOH 이고;
R² 은 수소, 또는 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기이거나, 또는 R¹ 과 R² 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 임의 치환된 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬기를 형성하고;
R 은 탄소-탄소 단일 결합, 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 시클로알킬렌 라디칼이고,
n 은 0 또는 정수 1 내지 13 이고;
R³ 및 R⁴ 은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, -NH₂, -NHHal, NHal₂, 및 알킬, 시클로알킬, 헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬기로 이루어진 군으로부터 선택되는 임의 치환된 기로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y 는 단일 결합, -O-, -CF₂-, -CHF-, -C(=O)-, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NR^a-, -NR^aC(=O)-, P(=O)(OR^b)O-, -OP(=O)(OR^b)-, -P(=O)(OR^b)NR^c-, -NR^CP(=O)(OR^b)-, -S(=O)₂, -S(=O)₂O-, -OS(=O)₂-, -S(=O)₂NR^d-, -NR^dS(=O)₂-, 또는 헤테로아릴렌으로 이루어진 군 (이때 R^a, R^b, R^c 및 R^d 은 각각 독립적으로 수소, 및 임의 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 2가 (C₁ _-18)알킬렌기 (이때 임의로는 1 또는 2 개의 메틸렌기가 모노- 또는 디-치환된 메틸렌기로 대체됨); 및 2가 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기 (이때 2가 (C₁ _-18)헤테로알킬렌기는 임의로는 1 또는 2 개의 메틸렌기가 1 또는 2 개의 -NR'-, -O-, -S-, -S(=O)-, >C=O, -C(=O)O-, -OC(=O)-, -C(=O)NH-, -NHC(=O)-, -C(=O)NR'-, -NR'C(=O)-, -S(=O)₂-, -S(=O)₂NR'-, -S(=O)₂NH-, -NR'S(=O)₂- 또는 -NHS(=O)₂- 기로 대체된 2가 (C₁ _-18)알킬렌기로, 이때 R' 은 수소, Cl, Br, 및 임의 치환된 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알콕시C(=O)-, R^aR^bNC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(-O)- 및 (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)- 로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이때 R^a 및 R^b 은 각각 독립적으로 수소, (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C_6-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 으로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬(C_1-4)알킬 (이때, 헤테로시클로알킬기는 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함함)임)로부터 선택되고;
Z 는 수소, -CO₂H, -CONH₂, -SO₃H, -SO₂NH₂, -P(=O)(OH)₂, -B(OH)₂, -[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q, -S(=O)₂NR^cR^d, -S(=O)₂NHC(=O)R^e, S(=O)₂OC(=O)NR^cR^d, -S(=O)₂NR^cC(=O)NR^cR^d 및 -S(=O)₂(N=)C(OH)NR^cR^d 로 이루어진 군 (이때 R^c 및 R^d 은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 독립적으로 (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₁ _-5)알킬NHC(=O)-, (C₁ _-5)알킬C(=O)-, (C₆ _-10)아릴C(=O)-, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬C(=O)-, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 및 R^e 는 수소이거나 또는 (C₁ _-5)알킬, (C₃ _-6)시클로알킬, (C₆ _-14)아릴, (C₆ _-10)아릴(C₁ _-4)알킬, 고리 내 O, S 및 N 로부터 선택되는 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 10 개의 고리 원자를 포함하는 헤테로아릴, 및 2-10 개의 탄소 원자 및 N, O 또는 S 로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨); 또는 이의 염, 아민 옥시드 또는 이의 유도체 또는 생동배체 또는 프로드러그로부터 선택되고;
X 는 N, P, 및 S 로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Q 는 반대이온이거나 또는 부재하고;
R⁵ 및 R⁶ 은 각각 독립적으로 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군 (이들 각각은 임의 치환될 수 있음) 으로부터 선택되거나; 또는 R⁵ 과 R⁶ 이 이들이 결합한 X 원자와 함께 임의 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬기를 형성하고; 및
R⁷ 은 알킬, 아릴, 시클로알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬이고, 이들 각각은 임의 치환될 수 있고, X 가 N 인 경우 추가로 O 일 수 있으나, 단, R⁷ 은 X 가 S 인 경우에는 부재하고;
단, R 이 2가 시클로알킬렌 라디칼인 경우, n 은 정수 11 을 초과하지 않음]
를 함유하는 제형물로서,
이때, 상기 화합물은 수-팽윤성 중합체에 분산되고;
및 상기 화합물은 약 25℃ 에서 적어도 30 일 동안 90% 안정한 제형물.
제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 하기 화학식 (IA) 의 화합물, 또는 이의 유도체인 제형물:
A-C(R¹R⁰)R(CH₂)_n-C(R³R⁴)-X' (IA)
[식 중,
A 는 수소, HalNH- 또는 Hal₂N- 이고, 이때 Hal 은 클로로, 브로모 및 요오도로 이루어진 군으로부터 선택되는 할로겐이고;
R¹ 은 수소, C₁-₆알킬 또는 기 -COOH 이고;
R⁰ 은 수소 또는 C₁-₆알킬이거나; 또는 R¹ 과 R⁰ 이 이들이 결합한 탄소 원자와 함께 (C₃-C₆)시클로알킬 고리를 형성하고;
R 은 탄소-탄소 단일 결합, 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 2가 시클로알킬렌 라디칼이고;
n 은 0 또는 정수 1 내지 13 이고;
R³ 은 수소, C₁ _- ₆알킬, -NH₂ 또는 -NHal₂ 이고;
R⁴ 는 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고; 및
X' 는 수소, -COOH, -CONH₂, -SO₃H, -SO₂NH₂, -P(=O)(OH)₂ 또는 -B(OH)₂ 이고;
단, R 이 2가 시클로알킬렌 라디칼인 경우, n 은 정수 11 을 초과하지 않음].
제 1 항에 있어서,
A 는 HalNH- 또는 Hal₂N- 이고;
R¹ 및 R² 은 각각 독립적으로 임의 치환된 알킬이고;
R 은 탄소-탄소 단일 결합이고;
n 은 정수 1 내지 3 이고;
R³ 및 R⁴ 은 둘 다 수소이고;
Y 는 단일 결합이고;
Z 는 -SO₃H 또는 -[X(R⁵)(R⁶)R⁷]Q 이고, 이때 X 는 N, S 또는 P 이고; R⁵, R⁶, 및 R⁷ 은 독립적으로 임의 치환된 알킬이고; 및 Q 는 반대이온이거나 또는 부재하는 제형물.
제 1 항에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형물:
N,N-디클로로타우린;
N,N-디클로로-2-메틸타우린;
N,N-디클로로-2,2,3,3-테트라메틸-β-알라닌;
N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린;
N,N-디클로로-1,1,2,2-테트라메틸타우린;
N,N-디브로모-2,2-디메틸타우린;
N,N-디브로모-1,1,2,2-테트라메틸타우린;
N,N-디요오도타우린;
N,N-디클로로-3,3-디메틸호모타우린;
N,N-디클로로-2-메틸-2-아미노-에탄술폰산;
N,N-디클로로-1-메틸-에탄술폰산;
N,N-디클로로 아미노-트리메틸렌 포스폰산;
N,N-디브로모-2-아미노-5-포스포노판탄산;
N,N-디클로로 아미노-에틸포스폰산 디메틸에스테르;
N,N-디클로로 아미노-에틸포스폰산 디에틸에스테르;
N,N-디클로로-1-아미노-1-메틸에탄 포스폰산;
N,N-디클로로-1-아미노-2-메틸에탄 포스폰산;
N,N-디클로로-1-아미노-2-메틸프로판 포스폰산;
N,N-디클로로-류신 포스폰산;
N,N-디클로로-4-아미노-4-포스포노부티르산;
(±) N,N-디클로로-2-아미노-5-포스포노발레르산;
N,N-디클로로-(+)2-아미노-5-포스포노발레르산;
N,N-디클로로 d,l-2-아미노-3-포스포노프로피온산;
N,N-디클로로-2-아미노-8-포스포노옥탄산;
N,N-디클로로-류신 보론산;
N,N-디클로로-β-알라닌 보론산;
N-클로로타우린;
N-클로로-2-메틸타우린;
N-클로로-2,2,3,3-테트라메틸-β-알라닌;
N-클로로-2,2-디메틸타우린;
N-클로로-1,1,2,2-테트라메틸타우린;
N-브로모-2,2-디메틸타우린;
N-브로모-1,1,2,2-테트라메틸타우린;
N-요오도타우린;
N-클로로-3,3-디메틸호모타우린;
N-클로로-2-메틸-2-아미노-에탄술폰산; 및
N-클로로-1-메틸-에탄술폰산,
N-클로로 아미노-트리메틸렌 포스폰산;
N-브로모-2-아미노-5-포스포노판탄산;
N-클로로 아미노-에틸포스폰산 디메틸에스테르;
N-클로로 아미노-에틸포스폰산 디에틸에스테르;
N-클로로-1-아미노-1-메틸에탄 포스폰산;
N-클로로-1-아미노-2-메틸에탄 포스폰산;
N-클로로-1-아미노-2-메틸프로판 포스폰산;
N-클로로-류신 포스폰산;
N-클로로-4-아미노-4-포스포노부티르산;
(±) N-클로로-2-아미노-5-포스포노발레르산;
N-클로로-(+)2-아미노-5-포스포노발레르산;
N-클로로 d,l-2-아미노-3-포스포노프로피온산;
N-클로로-2-아미노-8-포스포노옥탄산;
N-클로로-류신 보론산;
N-클로로-β-알라닌 보론산;
(1-(디클로로아미노)시클로헥실)메탄술폰산;
(1-(클로로아미노)시클로헥실)메탄술폰산;
2-(클로로아미노)-N,N,N-2-테트라메틸프로판-1-암모늄 클로라이드;
2-(디클로로아미노)-N,N,N-2-테트라메틸프로판-1-암모늄 클로라이드;
3-(클로로아미노)-N,N,N-3-테트라메틸부탄-1-암모늄 클로라이드;
3-(디클로로아미노)-N,N,N-3-테트라메틸부탄-1-암모늄 클로라이드;
1-(2-(디클로로아미노)-2-메틸프로필)-1-메틸피페리디늄 클로라이드;
1-(2-(클로로아미노)-2-메틸프로필)-1-메틸피페리디늄 클로라이드;
(2-(디클로로아미노)-2-메틸프로필)디메틸술포늄 클로라이드;
(2-(클로로아미노)-2-메틸프로필)디메틸술포늄 클로라이드;
(4-(디클로로아미노)-4-메틸펜틸)트리메틸포스포늄 클로라이드;
(4-(클로로아미노)-4-메틸펜틸)트리메틸포스포늄 클로라이드;
3-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 클로라이드;
3-(3-(클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-N,N,N-트리메틸프로판-1-아미늄 클로라이드;
2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드; 및
2-(3-(클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)-N,N,N-트리메틸에탄아미늄 클로라이드.
제 1 항에 있어서, 수-팽윤성 중합체가 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(아크릴산), 또는 이의 조합물을 포함하는 제형물.
제 1 항에 있어서, 화합물의 농도가 약 0.01 중량% 내지 약 5.0 중량% 이고, 중합체의 농도는 약 0.01 중량% 내지 약 10.0 중량% 이며 pH 는 약 3.0 내지 약 9.0 인 제형물.
제 1 항에 있어서, 크림, 젤, 로션, 연고, 페이스트 또는 에어로졸의 형태인 제형물.
제 1 항의 화학식 (I) 의 화합물; 및
방향제
를 함유하고,
이때, 상기 화합물이 약 25 ℃ 에서 적어도 30 일 동안 90% 안정한 제형물.
제 8 항에 있어서, 방향제가 멘톨, 아네톨, 카르본, 유게놀, 리모넨, 옥시멘, n-데실알코올, 시트로넬롤, a-테르피네올, 메틸 살리실레이트, 메틸 아세테이트, 시트로넬릴 아세테이트, 시네올 (예 1,8-시네올, 또한 유칼립톨로 공지됨), 캄포르, 리날로올, 에틸 리날로올, 바닐린, 티몰, 이소아밀 페닐 에테르, 이소보르네올, 이소보르네올 메틸 에테르, 2,2-디메틸바이시클로[2.2.1]헵탄-3-카르복실산 메틸 에스테르, 2-tert 펜틸 시클로헥사닐 아세테이트, 7-옥텐-2-올-2,6-디메틸 아세테이트, 1-메틸-4-이소프로필 시클로헥산-8-일 아세테이트, 테트라히드로게라니올, 2,6-디메틸헵탄-2-올, 디페닐 메탄, 디페닐 옥시드, 알파-펜칠 아세테이트, 1,3-디옥산-2,4,6-트리메틸-4-페닐, 4-메틸-2-(2-메틸프로필)테트라히드로-2H-피란-4-올, 에틸 트리시클로[5.2.1.02,6]데칸-2-카르복실레이트, 2-메틸데카노니트릴, 2-부틸-4,4,6-트리메틸-1,3-디옥산, 2-부틸-4,4,6-트리메틸-1,3-디옥산, 리메톨, 3,12-트리데카디엔 니트릴, 메틸 라벤더 케톤, 옥타날 디메틸 아세탈, 오렌지 플라워 에테르 (즉, 4-(1-메톡시-1-메틸에틸)-1-메틸시클로헥센), p-tert 부틸 시클로헥사놀, 벤젠 펜타놀, 감마-베틸, 3-옥타놀, 3,7-디메틸-3-옥타놀, 2,6-디메틸-2-옥타놀, 2-옥타논, 3-옥타논, 티밀 메틸 에테르, 오르토-tert 부틸 시클로헥사닐 아세테이트, 벤젠, [2-(1-에톡시에톡시) 에틸-1-에톡시-1-(2-페닐에톡시)에탄, 시클로헥실 페닐 에틸 에테르, 1-(4-이소프로필시클로헥실)에탄올, 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-에틸-5-메톡시트리시클로[2.2.1.0.2.6]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄-2-에틸-6-메톡시트리시클로[2.2.1.0.2.6]헵탄, 스페어민트 오일, 페퍼민트 오일, 레몬 오일, 오렌지 오일, 세이지 오일, 로즈마리 오일, 시나몬 오일, 피멘토 오일, 시나몬 잎 오일, 들깨 오일, 동록유, 정향유 및 유칼립투스 오일로 이루어진 군으로부터 선택되는 제형물.
제 1 항에 있어서, 시네올 및 3-옥타논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향제를 추가로 함유하는 제형물.
제 1 항에 있어서,
화학식 (I) 의 화합물이 N,N-디클로로-2,2-디메틸타우린, N-클로로-2,2-디메틸타우린; 2-(3-(디클로로아미노)-3-메틸부틸술포닐)에탄술폰산; 2-(4-(디클로로아미노)-4-메틸펜틸술포닐)에탄술폰산; 3-(디클로로아미노)-N,N,N,3-테트라메틸부탄-1-아미늄 클로라이드; 1-(2-(디클로로아미노)-2-메틸프로필)-1-메틸피페리디늄 클로라이드; 3-(디클로로아미노)-N,N-디에틸-N,3-디메틸부탄-1-아미늄 클로라이드; 및 3-(디클로로아미노)-N,N,N-트리에틸-3-메틸부탄-1-아미늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
중합체가 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(아크릴산), 또는 이의 조합물인
제형물.
제 11 항에 있어서, 시네올 및 3-옥타논으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향제를 추가로 함유하는 제형물.
제 1 항의 제형물을 포함하는, 손 살균제, 항미생물 세정제 또는 물수건, 국소 부위의 피부 또는 상처 소독약, 훼이셜 세정제, 바디 세정제, 여드름 치료 또는 여드름방지 린스, 여성 위생용품, 샴푸, 및 치아 린스를 포함하는 군으로부터 선택되는 개인 생활 용품 또는 화장품.
박테리아, 미생물, 포자, 진균 또는 바이러스 활성에 의해 야기된 감염의 치료 방법으로서, 상기 방법은 제 1 항의 제형물의 투여를 포함하는 방법.
제 14 항에 있어서, 감염이 박테리아성 피부 감염인 방법.