KR20060037227A

KR20060037227A - 구강점막용 펜타닐 함유 패치

Info

Publication number: KR20060037227A
Application number: KR1020057002004A
Authority: KR
Inventors: 카쓰미 이하라; 미쓰히로 나가타; 사요코 이나즈키
Original assignee: 데이고꾸세이약꾸가부시끼가이샤
Priority date: 2003-06-10
Filing date: 2004-06-01
Publication date: 2006-05-03
Also published as: AU2004246921A1; CA2493604A1; US20050232982A1; TWI343263B; CN100431541C; TW200502008A; JP2005002009A; HK1084339A1; JP5137286B2; AU2004246921B2; EP1642579B1; CN1697656A; EP1642579A4; CA2493604C; US7815932B2; EP1642579A1; WO2004110445A1; KR101148470B1

Abstract

펜타닐 약물의 혈중농도를 빠르게 상승하게 할 수 있고, 소화관으로의 이동이 적고, 취급이 쉽고 안정성이 높은, 펜타닐 함유 구강점막 부착 패치를 제공한다. 활성성분으로서는 펜타닐 또는 그 염, 점착제로서는 메틸비닐에테르무수말레인산 공중합체, 증점제로서는 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유하는 약제층의 한 면에 물에 용해되지 않거나 또는 거의 용해되지 않는 지지층 및 지지체를 순서대로 적층할 수 있다.

Description

구강점막용 펜타닐 함유 패치{PHENTANYL-CONTAINING ADHESIVE PATCH FOR APPLICATION TO ORAL-CAVITY MUCOSA}

본 발명은, 적용(부착)에서 취급성이 뛰어나고, 약물 혈중농도가 빠르게 상승하고, 소화관으로의 약물의 전이가 거의 없고, 불필요하게 된 경우 떼어내기 쉽고, 안정성이 뛰어난, 구강 점막용 펜타닐을 함유하는 패치(오랄 트랜스무코살 펜타닐)에 관한 것이다.

즉, 본 발명은, 활성 성분으로 펜타닐 또는 그 염을 함유하고 수분에 의해 용해되거나 또는 팽창되는 것에 기인한 점착성을 보이는 약제층, 물에 용해되지 않거나 또는 거의 용해되지 않는 지지층 및 지지체를 순서대로 적층하는 것으로 조제될 수 있는, 구강점막용 펜타닐 함유 패치에 관한 것이다.

펜타닐 또는 그것의 시트레이트는 진통 활성이 동물실험에서 모르핀보다 약 100배 높은 합성 마취성 진통제이다.

현재, 암 통증이 치료용 펜타닐을 함유하는 경피로 흡수가능하고 지속된 방출 조제물은 상업화되어 있고, 투여 후 24 내지 72시간에 거의 효과적인 혈중농도를 유지한다(일본 특허공개 A 61-37725). 하지만, 상기 경피로 흡수가능하고 지속된 방출 조제물에 관하여, 그것의 투여 후 약물의 흡수가 완만하고 효과적인 혈중 농도가 초기 투여 후 12 내지 24시간까지 얻어질 수 없으므로, 빠른 진통효과를 기대하는 것은 불가능하다. 더구나, 상기 경피로 흡수가능하고 지속된 방출 조제물이 피부로부터 떼어진 후에는, 펜타닐이 피부각질층에 남는다. 그러므로, 신체로의 그것의 흡수는 지속하고, 약물은 신체로 거의 제거되지 않고, 혈중농도의 반감기는 17시간으로 길다. 그것으로서, 상기 경피로 흡수가능하고 지속된 방출 조제물은 조제물이 지속적으로 적용되는 동안에 발생하는 찌름통증(돌출 통증)과 같은 급성 통증에 대한 치료에 적합하지 않다. 상기 조제물이 지속적으로 적용되는 동안에 발생하는 이러한 찌름통증에 대항하여, 즉시 활성의 모르핀 조제물(주사, 경구 조제물, 좌약)이 일본에서 구조-조제물(비상적으로 추가적인 투여용 조제물)로서 추가적으로 투여된다.

펜타닐을 함유하는 경피로 흡수가능한 조제물에 대하여, 다른 다양한 조제물은 제안된다(일본 특허공개 A 2000-44476 및 일본 특허공개 A 10-45570 참조).

다른 한편, 몸 전체로 빠르게 순환하는 것이 가능하고 비침입적으로 투여되는 구강점막용 펜타닐 조제물(상품명: Actiq)은 미국에서 팔리고 있다(미국 특허 제4671953호 참조). 이 조제물은 막대를 가진 캔디-형 조제물(롤리팝)이다. 찌름통증이 발생할 때에, 상기 조제물은 뺨과 아래턱 잇몸 사이에 넣고 15분동안 빨아서 구강점막으로부터 펜타닐 시트레이트를 흡수한다. 구강점막으로부터 약물의 흡수로 인한 전신적인 이동량은 약 4분의 1이다. 그것의 나머지는 샐비어와 함께 삼켜지고, 소화관으로부터 서서히 흡수된다. 상기 조제물에 대해서는, 막대를 가진 조제물의 끝은 뺨 및 아래턱 잇몸 사이에 15분동안 삽입되어 입에서 불쾌감을 준다. 하 지만, 씹을 경우, 삼켜지는 양은 훨씬 많아지고 구강점막으로부터 흡수된 양은 더욱 작아지게 된다. 찌름통증이 사라지는 경우, 약물은 불필요하게 되고, 약물의 투여는 중단된다. 이러한 경우에 조제물이 입안에서 제거될지라도, 이미 소화관으로 이동된 약물은 그후에도 지속적으로 흡수된다. 그러므로, 약물의 혈중농도를 조절하는 것은 어렵다.

게다가, 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 일본 특허공개 A 2002-275066 등에 기재되어 있지만, 아직 실용화되지는 않았다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 패치가 적용되었을 경우 다른 번잡한 절차가 필요없고, 구강에서 불쾌감을 거의 주지 않고, 약물이 적용 영역에서 거의 모두 흡수되므로 혈중 농도가 빠르게 증가할 수 있고, 적용된 영역을 제외하고는 구강의 다른 부분으로 약물 방출을 방지하는 것으로 소화관으로 약물의 이동이 덜 되게 하고, 불필요하게 되었을 경우에는 쉽게 떼어내어지고, 약물의 혈중 농도를 쉽게 조절할 수 있고, 암 통증에 대한 치료 중 찌름통증에 대한 구조 조제물로서 사용하고, 매우 안전한 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제공하는 것이다.

본 발명은 활성 성분으로 펜타닐 또는 그 염, 부착제로서 메틸비닐에테르무수말레인산 공중합체 및 증점제(thickener)로서 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유하는 약제층의 한 면에, 물에 용해되지 않거나 또는 거의 용해 되지 않는 지지체 그리고 순서대로 적층하는 것으로 조제될 수 있는, 구강점막용 펜타닐 함유 패치에 관한 것이다.

본 발명자들은 상기 문제를 해결하기 위하여 광범위하게 연구하였고, 그 결과로서 활성성분으로 펜타닐 또는 그 염, 부착제로서 메틸비닐에테르무수말레인산 공중합체 및 증점제로서 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유하는 약제층이 수분에 기인한 구강점막에 충분한 부착성을 보이고 적용된 표면으로부터 약물을 쉽게 방출하고 혈중 농도가 빠르게 증가하는 것을 발견하였다. 더구나, 약제층의 부착 표면의 반대 면에 물에 용해되지 않거나 거의 용해되지 않는 지지체를 적층하는 것으로, 적용된 부분을 제외한 구강의 다른 영역으로 약물을 방출하는 것을 방지하는 것에 의하여 약물이 샐비어와 함께 거의 삼켜지지 않고, 또한, 거기에서 지지체를 설치하여, 어는 정도의 두께를 갖게 하는 것으로, 조제물 크기의 작음에도 불구하고, 잡거나 부착하거나 또는 떼어내는 것과 같은 패치의 조작이 쉬어지고, 혈중농도를 쉽게 조절가능하게 하는 구강점막용 펜타닐 함유 패치가 얻어진다. 그러므로, 본 발명은 완성되었다.

본 발명을 실시하기 위한 최선의 형태

본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명한다.

본 발명의 조제물에 사용되는 성분 그리고 필요하다면 함유되는 다른 성분은 상세하게 설명된다.

본 발명의 조제물의 약제층에 함유되는 펜타닐 또는 그 염(약물)은 유리 (free)-염기 또는 펜타닐 시트레이트 등과 같은 그것의 유기염 또는 무기염이다. 그것들의 조합도 사용될 수 있지만, 펜타닐 시트레이트는 특히 사용하기에 바람직하다.

약물의 양은 약제층의 총량에 대하여 0.01 ~ 40중량%, 바람직하게는 2 ~ 35중량%, 더욱 바람직하게는 5 ~ 30중량%이다. 양이 0.01중량%미만인 경우, 약물의 충분한 효과를 기대하는 것을 불가능하다. 양이 40중량%을 초과하면, 약제층을 구성하는 다른 성분, 약물 및 용매는 혼합되고, 불용성 재료가 남겨지므로, 조제물을 조제하는 것은 불가능하다.

본 발명의 조제물의 약제층에서 부착제로서 사용되는 메틸비닐에테르무수말레인산 공중합체의 양은 약제층의 총량에 대하여 5 ~ 90중량%, 바람직하게는 10 ~ 70중량%, 더욱 바람직하게는 15 ~ 60중량%이다.

양이 5중량%미만이면, 부착성이 감소하고 조제물이 구강점막에 붙어 있는 것이 어렵고, 양이 90중량%를 초과하면, 조제물은 물러지고 외형을 유지하는 것이 어렵게 된다. 그러므로, 이러한 양은 바람직하지 않다.

본 발명의 조제물의 약제층에 사용되는 증점제는 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸 셀룰로스, 또는 그것들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 셀룰로스 유도체를 포함한다. 히드록시프로필 셀룰로스를 사용하는 것이 특히 바람직하다.

증점제의 양은 약제층의 총량에 대하여 0.2 ~ 80중량%, 바람직하게는 1 ~ 60중량%, 더욱 바람직하게는 2.5 ~ 50중량이다. 양이 0.2중량%미만이면, 조제물은 외 형을 유지하기 어렵게 되고, 양이 80%초과하면, 조제물이 약물을 방출하기 어렵게 된다. 그러므로 이러한 양은 바람직하지 않다.

본 발명의 조제물의 약제층에는 연화제가 함유될 수 있다.

연화제는 예를 들어, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 200, PEG 300, PEG 400, 프로필렌 글리콜 등 또는 그것들의 조합을 포함한다. 글리세린 및 PEG 400의 조합을 사용하는 것은 특히 바람직하고, 비율은 1:1 내지 1:5가 바람직하다. 양은 약제층의 총량에 대하여 0 ~ 50중량%, 바람직하게는 2 ~ 40중량%, 더욱 바람직하게는 5 ~ 30중량%이다. 양이 50%초과하면, 약제층은 쉽게 붕괴하고 조제물이 구강점막에 붙는 것을 충분하게 유지하기는 어렵다. 그러므로, 이러한 양은 바람직하지 않다.

N-메틸-2-피롤리돈과 같은, 흡수촉진제는 구강점막으로부터 약물의 흡수를 촉진하기 위하여 약제층에 첨가될 수 있다. 양은 약제층의 총량에 대하여 0 ~ 10중량%, 바람직하게는 1 ~ 7중량%이다. 양이 10중량%초과하면, 구강점막에 대한 자극이 염려되고, 약제층이 쉽게 붕괴될 수 있고, 조제물이 구강점막에 붙는 것을 충분하게 유지하기는 어렵다. 그러므로, 이러한 양은 바람직하지 않다.

감미제는 글리세린, 글루코스, 과당(fructose), 맥아당, 수크로스, D-소르비톨, D-만니톨, 자일리톨 등과 같이, 쓴맛을 감소시키기 위하여 본 발명의 조제물의 약제층에 함유될 수 있다. 양이 약제층의 총량에 대하여 0 ~ 30중량%, 바람직하게는 2 ~ 20중량%이다. 양이 30중량%초과하면, 약제층은 쉽게 붕괴될 수 있고 조제물이 구강점막에 붙는 것을 충분하게 유지하기는 어렵다. 그리므로, 이러한 양은 바 람직하지 않다.

본 발명의 조제물에 관하여, 물에 용해되지 않거나 또는 거의 용해되지 않는 지지층이 적용된 영역을 제외한 구강의 다른 부분에 약물을 방출하는 것을 막기 위하여 약제층에 적층된다.

물에 용해되지 않거나 또는 거의 용해되지 않는 지지층을 만들기 위하여 함유되는 재료로서, 에틸 셀룰로스가 예시된다. 양은 지지체의 총량에 대하여 40 ~ 90중량%, 바람직하게는 50 ~ 75중량%이다. 양인 40중량%미만이면, 지지체의 물에 용해되지 않거나 또는 거의 용해되지 않는 성질은 크게 감소하고, 양이 90중량%초과하면, 약제층과의 친화도가 감소하고, 층이 분리되는 것이 염려된다. 그러므로, 이러한 양은 바람직하지 않다.

본 발명의 지지층에 약제층에 대한 친화도를 주기 위하여, 증점제는 거기에 추가로 첨가될 수 있다. 증점제는 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로스 2910을 포함하고, 단독으로 사용되거나 또는 다른 히드록시프로필 메틸셀룰로스의 조합으로 사용될 수 있다. 양은 지지층의 총량에 대하여 1 ~ 30중량%, 바람직하게는 5 ~ 25중량%이다. 양이 1중량%미만이면, 약제층의 친화도가 감소하고 층이 분리되는 것이 염려되고, 양이 30중량%초과하면, 지지층의 물에 녹지 않거나 또는 거의 물에 녹지 않는 성질을 유지하는 것이 어렵게 된다. 그러므로, 이러한 양은 바람직하지 않다.

지지층에, 추가로 가소제를 첨가할 수 있다. 가소제는 캐스터 오일(caster oil), 트리에틸 시트레이트, 폴리소르베이트 등과 같은, 계면활성제를 포함한다. 계면활성제는 단독으로 또는 그것들을 조합하여 사용할 수 있고, 특히 캐스터 오일을 사용하는 것이 바람직하다. 양은 약제층의 총량에 대하여 1 ~ 50중량%, 바람직하게는 2 ~ 35중량%, 더욱 바람직하게는 5 ~ 30중량%이다. 양이 1중량%미만이면, 지지층의 유연성이 감소되고, 양이 50중량%초과하면, 지지층은 쉽게 붕괴될 수 있다. 그러므로 이러한 양은 바람직하지 않다.

본 발명의 조제물의 지지체로서, 직포 또는 부직포 또는 종이가 사용될 수 있다. 직포 또는 부직포가 사용되는 경우, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리락톤, 폴리부틸렌 숙시네이트와 같은, 지방족 폴리에스테르로 표현되는 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리에스테르, 생분해가능한 플라스틱으로부터 선택된 하나 이상의 섬유가 사용되고, 특히 폴리락트산으로 이루어진 섬유를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명의 조제물의 약제층 또는 지지층은, 필요하다면, 적색 102호, 황색 4호, 산화티타늄, 등과 같은 착색제, 시트르산, 포비돈, 멘톨 등과 같은 교미제, 아스코르브산, 에데트산나트륨, 아세트산토코페롤 등과 같은 항산화제, 경질 무수실리크산, 마크로골 등과 같은 안정화제, 벤조산나트륨, 파라벤과 같은 보존제 등의 부가제를 함유할 수 있다.

본 발명의 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하는 방법은 예를 들어서 하기 단계로 예시되지만, 여기에 한정되지는 않는다.

약제층에 함유된 각 성분을 액상의 것은 그 상태로, 고체나 점도가 매우 높은 경우에는, 각각 적절한 배지에 용해되거나 또는 분해되게 한 후, 교반혼합한다. 상기 혼합물은 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 등으로 만들 어진 라이너에 도포되고, 건조되고, 필요하다면, 도포 및 건조를 여러 번 반복한다. 상기 공정은 최종적인 건조 후의 약제층의 두께가 20 ~ 200㎛가 될 때까지 수행한다.

그 다음, 지지층에 함유된 성분이 액체인 경우, 그것들은 교반혼합된다. 성분이 고체 또는 높은 점성을 가지면, 그것들은 각각의 성분이 적절한 배지에서 용해되거나 또는 분산된 후에 교반혼합된다. 혼합물은 약제층의 라이너 면의 다른 면의 표면에 도포된다. 그 다음, 거기에 지지체를 적층하고, 필요하다면, 롤러 등으로 압력 등을 가하여 접착시키고, 건조시키어 각각 1 ~ 200㎛ 및 50 ~ 1000㎛의 지지층 및 지지체 두께를 갖는 조제물을 제조한다. 지지층의 성분의 일부 또는 전부는 지지체에 침투하여 그것과 혼입될 수 있다. 필요하다면, 지지층이 도포(코팅)된 후, 건조 및 도포는 반복될 수 있지만, 지지층에 한번에 도포하는 것이 바람직하다.

도 1은 본 발명의 구강점막용 펜타닐 함유 패치의 단면도를 나타내는 도이다.

도 2는 본 발명의 실시예 1의 조제물을 사용하는 것으로 생체 외에서 피부투과정에 대한 시험 결과를 나타내는 도이다.

도 3은 본 발명의 실시예 2 내지 5의 조제물을 사용하는 것으로 생체 외에서 스트립핑법으로 각질층을 제거한 피부에서의 투과성에 대한 시험 결과를 나타내는 도이다.

도 4는 개의 구강점막에 대한 본 발명의 실시예 4의 조제물의 투여 후 펜타닐의 혈중농도의 측정에 대한 시험결과를 나타내는 도이다.

도 5는 본 발명의 실시예 5의 조제물을 사용하는 것으로 약물 방출의 시험결과를 나타내는 도이다.

보호의 설명

1: 약제층

2: 지지층

3: 지지체

4: 라이너(liner)

본 발명은 실시예로 예증하는 것으로 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 한정되지 않는다.

실시예 1

표 1에 나타낸 실시예 1의 성분에 따라서, 약제층이 제조되었다. 즉, 80% 에탄올 중 메틸비닐에테르무수말레인산 공중합체, 에탄올 중 히드록시프로필 셀룰로스(전성도: 150 ~ 400m㎩ㆍS), 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈 및 펜타닐 시트레이트를 교반혼합하였다. 상기 혼합물을 폴리에틸렌 테레프탈레이트로 만들어진 라이너에 도포(코팅)하고 건조하여 100㎛ 두께를 가진 필름을 제조하였다.

표 2에 나타낸 실시예 1의 성분에 따라서, 지지층을 제조하였다. 즉, 에탄올 중 에틸 셀룰로스, 50% 에탄올 중 히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910, 에탄올 중 산화티타늄 분산액 및 캐스터 오일을 교반혼합하였다. 상기 혼합물을 약제층-필름의 라이너 면의 반대 면의 표면에 도포하였다. 거기에, 지지체로서 410㎛ 두께를 가진 폴리락트산 섬유로 만들어진 부직포를 적층하였고, 조제물은 목적하는 건조되어 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 생성하였다. 지지층의 두께는 이론적으로 25㎛ 두께를 갖도록 제조되었다.

실시예 2

표 1에서 나타낸 실시예 2의 약제층용 성분, 표 2에서 나타낸 실시예 2의 지지층용 성분 및 지지체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 적층하여 목적하는 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하였다.

실시예 3

표 1에서 나타낸 실시예 3의 약제층용 성분, 표 2에서 나타낸 실시예 3의 지지층용 성분 및 지지체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 적층하여 목적하는 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하였다.

실시예 4

표 1에서 나타낸 실시예 4의 약제층용 성분, 표 2에서 나타낸 실시예 4의 지지층용 성분 및 지지체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 적층하여 목적하는 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하였다.

실시예 5

표 1에서 나타낸 실시예 5의 약제층용 성분, 표 2에서 나타낸 실시예 5의 지지층용 성분 및 지지체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 적층하여 목적하는 구강 점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하였다.

실시예 6

표 1에서 나타낸 실시예 6의 약제층용 성분, 표 2에서 나타낸 실시예 6의 지지층용 성분 및 지지체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 적층하여 목적하는 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하였다.

실시예 7

표 1에서 나타낸 실시예 7의 약제층용 성분, 표 2에서 나타낸 실시예 7의 지지층용 성분 및 지지체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 적층하여 목적하는 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하였다.

실시예 8

표 1에서 나타낸 실시예 8의 약제층용 성분, 표 2에서 나타낸 실시예 8의 지지층용 성분 및 지지체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 적층하여 목적하는 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하였다.

실시예 9

표 1에서 나타낸 실시예 9의 약제층용 성분, 표 2에서 나타낸 실시예 9의 지지층용 성분 및 지지체를 실시예 1에서와 동일한 방법으로 적층하여 목적하는 구강점막용 펜타닐 함유 패치를 제조하였다.

표 1

성분 (중량%)	실시예
성분 (중량%)	1 및 8	2	3	4	5 및 9	6	7
펜타닐 시트레이트	19	19	19	19	19	19	19
메틸비닐에테르무수말레인산 공중합체	43	43	43	43	43	55	21
히드록시프로필 셀룰로스 (점성도: 6~10m㎩ㆍS)	-	-	-	-	21.5	15	-
히드록시프로필 셀룰로스 (점성도: 150~400m㎩ㆍS)	21.5	21	-	21.5	-	-	40
히드록시프로필 셀룰로스 (점성도: 1000~4000m㎩ㆍS)	-	-	21	-	-	-	-
글리세린	2.5	3	7.5	7.5	7.5	3	7.5
폴리에틸렌 글리콜 400	12.5	12	7.5	7.5	7.5	6	75
N-메틸-2-피롤리돈	1.5	2	2	1.5	1.5	2	5

표 2

성분 (중량%)	실시예
성분 (중량%)	1 ~ 7	8	9
에틸 셀룰로스	66	66	70
히드록시프로필 메틸셀룰로스 2910	13.5	21	7
캐스터 오일	17	9.5	19.5
산화티타늄	3.5	3.5	3.5

시험 1

생체 외에서의 경피투과성 시험은 대조군으로서 경피흡수형지속성 조제물을 사용하는 것으로 실시예 1의 조제물에 대하여 수행하였다.

Wistar 래트(6 ~ 7주, 수컷)의 복부의 털을 제거한 후, 피부를 적출하였다. 피부의 신체부위는 37℃에서 유지된 Franz 발산 셀(cell)에 주개(donor)측으로서 장착되었다. 실시예 1의 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 직경 25㎜을 가진 원형(펜타닐 9㎎ 함유)으로 구멍내어졌다. 생리 식염수를 원형의 약제층의 표면에 분무하였고, 상기 원형을 피부에 부착하였다. 펜타닐 2.5㎎을 함유하는 경피흡수형지속성 조제물을 상기한 바와 동일한 방법으로 대조군으로서 부착하였다. 인산염 완충용액을 수용체 측에서 채웠고, 다양한 시간대를 가진 샘플화를 수행하였다. 펜타닐의 양은 HPLC로 측정하고, 펜타닐의 경피투과량은 계산되었다. 상기 결과를 도 2에 나 타내었다.

실시예 1의 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 대조군으로서 구강점막용 조제물과 비교하여 빠른 피부-투과성을 나타냈다.

시험 2

실시예 2 내지 5의 조제물에 대한 생체 외에서의 피부투과 시험은 스트립화하는 것으로 각질층이 제거된 피부에서 수행되었다.

Wister 래트(6 ~ 7주, 수컷)의 복부 털을 제거한 후, 이 영역에 접착테이프를 사용하여 5회 스트립화한 다음 피부를 추출하였다. 피부의 신체부위는 37℃에서 유지된 Franz 발산 셀에 주개(donor)측으로서 장착되었다. 각각의 실시예 2 내지 5의 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 직경 25㎜을 가진 원형(펜타닐 9㎎ 함유)으로 구멍내어졌다. 생리 식염수를 원형의 약제층의 표면에 분무하였고, 상기 원형을 피부에 부착하였다. 펜타닐 2.5㎎을 함유하는 경피흡수형지속성 조제물을 상기한 바와 동일한 방법으로 대조군으로서 부착하였다. 인산염 완충용액을 수용체 측에서 채웠고, 다양한 시간대를 가진 샘플화를 수행하였다. 펜타닐의 양은 HPLC로 측정하고, 펜타닐의 경피투과량은 계산되었다. 상기 결과를 도 3에 나타내었다.

모든 실시예 2 내지 5의 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 각질층이 제거된 피부에 대하여 높은 피부투과성을 나타냈다.

시험 3

개의 구강점막에 실시예 4의 조제물을 적용한 후 펜타닐의 혈중 농도를 측정하였다.

실시예 4의 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 2㎠을 가진 타원형(펜타닐 3㎎ 함유)으로 구멍내어졌다. 생리 식염수는 타원형의 약제층의 표면에 분무한 다음, 상기 타원형을 비글(beagle)(중량 15 ~ 19㎏, 수컷)의 윗입술 안쪽에 붙였다. 혈액은 시간별로 채취하고 혈청 중 펜타닐 농도는 HPLC로 측정하였다. 구강점막용 펜타닐 함유 패치(펜타닐 2.5㎎을 함유)는 상기와 동일한 방법으로 개의 가슴의 피부에 붙이고 혈중 농도에 대한 시간별 변화를 이전의 것과 비교하였다(Kyles, et al., American journal of veterinary research, Vol. 57, No. 5, page 715-719, 1996).

상기 결과를 도 4에 나타내었다. 혈중 농도가 대조군으로서의 구강점막용 조제물에 대하여 온화하게 상승할지라도, 혈중 농도는 빠르게 오르고 떨어지고, 피크 농도는 실시예 4의 구강점막용 펜타닐 함유 패치에 대하여 높았다.

시험 4

약물방출시험은 실시예 5의 조제물에 대하여 수행하였다.

실시예 5의 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 2㎠를 가진 타원형(펜타닐 3㎎ 함유)으로 구멍내어졌고, 상기 타원형의 뒷면을 양면 접착 테이프롤 사용하여, 용출 시험기용 패들(paddle)의 양면에 붙였다. 용출액으로서 인산염 완충용액 500㎖을 용기에 넣고 37℃에서 유지하고, 구강점막용 펜타닐 함유 패치가 붙여진 패들은 용출의 중간 높이에서 정착된 다음 상기 패들은 50rpm에서 회전되었다. 시험 시작 후 5, 10, 20, 30 및 60분에서, 용출액을 채취하였고, 펜타닐의 양은 HPLC로 측정되었고, 약물방출 비율을 계산하였다. 대조군으로서, 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 패들에 붙였고, 상기와 동일한 시험을 수행하였다. 상기 결과는 도 5에 나타내 었다.

약제층 측으로부터 실시예 5의 구강점막용 펜타닐 함유 패치의 약물 방출-비율은 개시 5분 후에 약 20%, 개시 30분 후 약 50% 그리고 개시 60분 후 약 70%이었고, 빠른 약물 방출이 관측되었다. 대조군으로서, 약제층-측은 패들에 붙였고, 뒷면으로부터의 약물 방출은 관측되었다. 약물 방출 비율에서 천천히 상승하는 것은 관측되었지만, 60분 후, 약물 방출-비율은 약 20분의 1로 낮게 되었고, 약물 방출은 용해되지 않거나 또는 거의 용해되지 않는 지지층에 기인하여 억제되는 것으로 고려되었다.

본 발명에 따라서, 활성성분으로서 펜타닐 또는 그 염, 부착제로서 메틸비닐에테르무수말레인산 공중합체, 및 증점제로서 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유하는 약제층을 사용하는 것으로, 구강점막에 대하여 충분한 부착성을 보이고 적용된 표면으로부터 약물을 효과적으로 방출하는 것으로 혈중농도를 빠르게 증가시킬 수 있는 조제물을 얻을 수 있다.

더구나, 약제층의 부착성 표면의 반대편에 물에 용해되지 않거나 거의 용해되지 않는 지지체를 적층하는 것으로, 적용된 영역을 제외한 다른 영역으로의 약물 방출 및 소화관으로의 약물-이동은 줄여지고, 패치가 필요하지 않은 경우에는, 남은 약물의 많은 부분이 패치를 떼어내는 것으로 빠르게 제거할 수 있다.

더구나, 거기에 지지체를 붙이는 것이고 충분히 두껍게 하는 것으로, 조제물 의 조작이 쉬어지고 구강점막에 그것을 적용시키거나 떼어내는 것이 쉬어진다.

상기와 같이, 본 발명의 구강점막용 펜타닐 함유 패치는 구강점막에 적용한 후 혈중 농도를 빠르게 증가시킬 수 있고, 필요에 따라서, 제거될 수 있으므로, 혈중 농도는 쉽게 조정되고, 패치는 암 통증용 치료법 중에 찌름통증에 대한 구조 조제물에 대하여 유용하다.

Claims

구강점막용 펜타닐 함유 패치로, 활성성분으로서 펜타닐 또는 그 염, 부착제로서 메틸비닐에테르무수말레인산 공중합체 그리고 증점제로서 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스 및 히드록시에틸 셀룰로스로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 물질을 함유하는 약제층의 한 면에, 물에 용해되지 않거나 또는 거의 용해되지 않는 지지층 및 지지체를 순서대로 적층하여 제조될 수 있는 구강점막용 펜타닐 함유 패치.
제1항에 있어서, 상기 펜타닐 염은 펜타닐 시트레이트인 구강점막용 펜타닐 함유 패치.
제1항 또는 제2항에 있어서, 약제층으로부터의 약물 방출 비율은 1시간내에 50%가 되도록 조정되는 구강점막용 펜타닐 함유 패치.
제1항에 있어서, 부착제 및 증점제의 비율은 5:95 내지 97:3에서 선택되는 범위인 구강점막용 펜타닐 함유 패치.