CN1697656A - 用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片 - Google Patents

Abstract

本发明提供用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片(口服用的经膜芬太尼)，其可以迅速增加药物的血清浓度，易于处理并且安全。用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过在药物层的一面按顺序压制难溶于水或不溶于水的支撑层，和背衬制备，所述药物层包括作为活性成分的芬太尼或其盐、作为胶粘剂的甲基乙烯醚－马来酸酐共聚物、以及至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素作为增稠剂的物质。

Description

用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片

技术领域

本发明涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片(口腔用的经膜芬太尼)，其在应用(粘贴)时易于处理，迅速增加药物的血清浓度，药物传递至胃肠道的量很少，当其变为不需要时易于撕下并且安全性比较好。

也就是说，本发明涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过按照顺序压制含有作为活性成分的芬太尼或其盐并且由于遇水溶解或膨胀显示出粘合性的药物层、难溶或不溶于水的支撑层以及背衬制备。

背景技术

芬太尼或其柠檬酸盐为在动物试验中镇痛活性比吗啡高100倍的合成的麻醉镇痛药。

现在，含有芬太尼的治疗癌症疼痛的经皮吸收和缓释制剂是可商购的并且它给药后的24至72小时内几乎保持有效血清浓度(参见日本专利公开A 61-37725)。但是，关于所述经皮吸收和缓释制剂，给药后的吸收是缓和的，直到初始给药后的12至24小时才获得有效的血清浓度，指望快速镇痛效果是不可能的。此外，即使在所述经皮吸收和缓释制剂从皮肤撕下后，芬太尼还残留在角质层中。因此，其进入机体的吸收仍在继续，药物很难从机体除去，并且血清浓度的半衰期很长，达17个小时。这样的话，所述经皮吸收和缓释制剂不适于治疗制剂持续应用时发生的诸如剧痛(穿透性疼痛)的急性疼痛。在日本，为对抗当制剂持续应用时发生的所述剧痛，速释活性吗啡制剂(注射液、口服制剂、栓剂)作为抢救制剂(紧急、附加给药的制剂)附加给药。

关于含有芬太尼的经皮吸收制剂、其它各种制剂也被建议(见日本专利公开A2000-44476，以及日本专利公开A10-45570)。

另一方面，用于口腔粘膜的芬太尼制剂(商品名：Actiq)在美国销售(见，美国专利4671953)，其可以迅速循环通过整个机体，并且无伤害性的给药。该制剂为有棒的糖块类型制剂(棒棒糖)。当剧痛发生时，该制剂被置于脸颊与下颚牙龈之间并且在15秒内吮吸从口腔粘膜吸收芬太尼柠檬酸盐。通过口腔粘膜吸收的药物的系统转移量为约四分之一。其余部分用唾液吞咽并逐渐从胃肠道吸收。关于所述制剂，有棒的制剂的顶端必须放置于脸颊和下颚牙龈之间15分钟以至于给口内带来不舒适的感觉。但是，当它被咀嚼时，吞咽量变多而从口腔粘膜吸收的量变少。当剧痛消失后，药物变得不必要就停止给药。在这种情况下即使制剂被从口腔中移除，已经传递至胃肠道的药物在那之后继续被吸收。因此，难以控制药物的血清浓度。

此外，用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片在日本专利公开A2002-275066中有描述，但是它们还未能付诸实践。

发明内容

本发明的目的是提供一种用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，当应用该贴片时不需要任何复杂的程序，在口腔中仅带来些许不舒适，随着药物的吸收几乎在应用区域能够迅速增加血清浓度，通过阻止药物释放到除应用区域外的口腔内的其它部位而使得药物传递至胃肠道的量减少，当变得不必要时易于撕下，能够易于控制药物的血清浓度，可作为支援制剂用于治疗癌症疼痛期间的剧痛并且高度安全。

本发明涉及用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过在药物层的一面按顺序压制难溶于水或不溶于水的支撑层，以及背衬制备，所述药物层包括作为活性成分的芬太尼或其盐、作为胶粘剂的甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物、以及作为增稠剂的至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素的物质。

本发明人为解决上述问题进行了广泛的研究并且结果发现含有芬太尼或其盐作为活性成分、甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物作为胶粘剂、以及至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素作为增稠剂的药物层由于水的存在显示出对口腔粘膜足够的粘合性并且易于从应用表面释放药物以及快速增加血清浓度。此外，通过在药物层粘贴表面的背面压制不溶或难溶于水的支撑层，由于防止释放药物至应用部位外的口腔的其它部位药物难于随唾液吞咽，而且此外，可通过配备背衬和使贴片在一些延伸处变厚，使得不论尺寸多小，处理贴片都变得容易，例如取用、施用和撕下，并且获得该易于控制血清浓度的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片。这样就完成了本发明。

附图简述

图1显示出本发明的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片的截面。

图2显示出采用本发明实施例1的制剂的体外皮肤渗透性试验结果。

图3显示出采用本发明实施例2至5的制剂通过剥离除去角质层皮肤上进行渗透性试验的结果。

图4显示出将本发明的实施例4的制剂施用至狗的口腔粘膜后测得的芬太尼的血清浓度的试验结果。

图5为通过使用本发明实施例5的制剂进行药物释放的试验结果。

符号说明：

1：药物层

2：支撑层

3：背衬

4：衬里

本发明的最佳实施方式

本发明的最佳实施方式被详细解释。

应用的成分以及必要时，其它在本发明制剂中含有的成分被详细解释。

本发明的制剂的药物层中含有的芬太尼或其盐(药物)为其游离碱或其有机或无机盐，例如芬太尼柠檬酸盐等。也可以使用它们的组合物，但是芬太尼柠檬酸盐是特别优选应用的。

药物的量占整个药物层量的0.01-40w/w％，优选2-35w/w％，以及更优选5-30％。当其量少于0.01w/w％时，药物不可能产生足够的效果。当其量高于40w/w％并且组成药物层的其它成分、药物和溶剂混合时，会有不溶物质残留因此制备制剂是不可能的。

在本发明制剂的药物层中作为胶粘剂应用的甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物占药物层总重量的5-90w/w％，优选10-70w/w％，更优选15-60w/w％。

当其量少于5w/w％时，粘合性降低并且制剂保持粘附至口腔粘膜十分困难，而当其量高于90w/w％时，制剂变得易碎并且难于保持形状，因此，这些的量不是优选的。

本发明的制剂的药物层中所用的增稠剂包括选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素或者它们的组合的纤维素衍生物。羟丙基纤维素是特别优选应用的。

增稠剂的量占整个药物层量的0.2-80w/w％，优选1-60w/w％，更优选2.5-50w/w％。当其量少于0.2w/w％时，制剂变得难于成型，而当其量高于80w/w％时，制剂变得难于释放药物。因此这些的量不是优选的。

在本发明的制剂的药物层中还可以含有软化剂。

软化剂包括，例如，甘油、聚乙二醇(PEG)200、PEG 300、PEG 400、丙二醇等，或者它们的组合。特别优选甘油和PEG 400的组合且其比率优选为1∶1至1∶5。其量占整个药物层量的0-50w/w％，优选2-40w/w％，更优选5-30w/w％。当其量高于50w/w％时，药物层易于塌陷并且制剂难于充分保持粘附至口腔粘膜。因此，这样的量不是优选的。

为了促进药物从口腔粘膜的吸收，可以加入吸收促进剂，如N-甲基-2-吡咯烷酮到药物层中。其量占药物层总量的0-10w/w％，优选1-7w/w％。当其量高于10w/w％时，会出现对于口腔粘膜刺激的忧虑，药物层变得易于塌陷，制剂难于充分粘附至口腔粘膜上。因此，这样的量不是优选的。

为了减少苦味的感觉，本发明的制剂的药物层中可以含有甜味剂，如甘油、葡萄糖、果糖、麦芽糖、蔗糖、D-山梨糖醇、D-甘露糖醇、木糖醇等。其量占整个药物层总量的0-30w/w％，优选2-20w/w％。当其量高于30w/w％时，药物层变得易于塌陷制剂难于充分粘附至口腔粘膜上。因此，这样的量不是优选的。

关于本发明的制剂，不溶和难溶于水的支撑层被压制在药物层的上面以阻止药物在应用部位外的口腔的其它部位释放。

所含的作为使支撑层不溶或难溶于水的物质，乙基纤维素为一个例子。其量占整个支撑层的40-90w/w％，优选50-75w/w％。当其量少于40w/w％时，支撑层的水不溶性或水难溶性大大降低，而当其量高于90w/w％时，令人忧虑的是其与药物层的亲和力降低并且两层分离。因此，这些的量不是优选的。

为了使本发明的支撑层具有与药物层亲和力，可进一步在其中使用增稠剂。增稠剂包括羟丙基甲基纤维素、特别是羟丙基甲基纤维素2910，其可以单独使用或与其它羟丙基甲基纤维素联合使用。其量占整个支撑层量的1-30w/w％，优选5-25w/w％。当其量少于1w/w％时，令人忧虑的是其与药物层的亲和力降低两层分离，而当其量高于30w/w％时，将难于保持支撑层的水不溶性和水难溶性。因此，这些的量不是优选的。

可以进一步加入增塑剂到支撑层中。增塑剂包括表面活性剂如蓖麻油、柠檬酸三乙酯(trietyl citrate)、聚山梨醇酯等。表面活性剂可以单独使用或联合使用，并且特别优选使用蓖麻油。其量占整个药物层的1-50w/w％，优选2-35w/w％，以及更优选5-30w/w％。当其量少于1w/w％时，支撑层的柔韧性降低，而当其量高于50w/w％时，支撑层变得易于塌陷。因此，这些的量不是优选的。

作为本发明制剂的背衬，可以使用纺织的或无纺的织物或纸。当使用纺织的或无纺的织物时，可以使用一种或多种织物，其选自生物可降解塑料、聚酯、聚乙烯和聚丙烯，以脂肪族聚酯为代表，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚内酯、聚丁烯琥珀酸酯，特别优选使用由聚乳酸组成的纺织品。

必要时，本发明的制剂的药物层或支撑层可以含有添加剂，诸如类红#102、黄#4、氧化肽等着色剂，诸如柠檬酸、聚烯吡酮、薄荷醇等矫味剂，诸如抗坏血酸、EDTA二钠、醋酸生育酚等抗氧剂，诸如光硅酸酐、聚乙二醇等稳定剂，苯甲酸钠、对羟基苯甲酸酯等防腐剂。

制备本发明的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片的方法不限于，但是例如，下述步骤用于举例说明。

将药物层中含有的成分在搅拌下混合，当它们为液体时，将它们本身混合，或者当它们为固体或具有非常高的粘性时，将它们中的每一种溶解或分散在适宜的介质中后混合。混合物在由聚乙烯对苯二甲酸酯、聚丙烯、聚乙烯等组成的衬里上铺开、干燥，并且必要时，铺开和干燥被重复几次。实施该步骤以使最后干燥后药物层的厚度为20-200μm。

接下来，当在支撑层中所含有的成分为液体时，将它们在搅拌下混合。当成分为固体或具有高粘性时，在将它们中的各成分溶解或分散在合适的介质中后，在搅拌下混合。将混合物在药物层的衬里的背面的表面上铺开。在其上面压制背衬，并且必要时层压材料用滚筒在压力下粘附、并且干燥以制备制剂使其支撑层和背衬的厚度分别为1-200μm和50-1000μm。支撑层的一部分或所有成分可以透入背衬与之混合。必要时，在支撑层铺开(涂上一层)后，干燥和铺开可以重复，但是优选在支撑层铺开一次。

实施例

本发明通过举例说明进行解释，但是本发明不限于这些实施例。

实施例1

按照表1中所示的实施例1的成分，制备药物层。也就是说，将80％乙醇中的甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物、乙醇中的羟丙基纤维素(粘度：150-400mPa·S)、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮以及芬太尼柠檬酸盐在搅拌下混合。将混合物在由聚乙烯对苯二甲酸酯制成的衬里上铺开(涂上一层)并且干燥以制备具有100μm厚度的膜。

按照表2所示实施例1的成分，制备支撑层。也就是说，将乙醇中的乙基纤维素、50％乙醇中的羟丙基甲基纤维素2910、氧化肽在乙醇中的分散液和蓖麻油在搅拌下混合。将混合物在药物层膜的衬里的背面的表面上铺开。在其上面压制由具有410μm厚度的聚乳酸制成的作为背衬的无纺织物，将该制剂干燥并且得到用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。支撑层的厚度按照理论上的25μm厚度制备。

实施例2

表1所示实施例2的药物层的成分、表2中所示实施例2的支撑层的成分以及背衬按实施例1中使用的同样的方法压制制备用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。

实施例3

表1所示实施例3的药物层的成分、表2中所示实施例3的支撑层的成分以及背衬按实施例1中使用的同样的方法压制制备用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。

实施例4

表1所示实施例4的药物层的成分、表2中所示实施例4的支撑层的成分以及背衬按实施例1中使用的同样的方法压制制备用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。

实施例5

表1所示实施例5的药物层的成分、表2中所示实施例5的支撑层的成分以及背衬按实施例1中使用的同样的方法压制制备用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。

实施例6

表1所示实施例6的药物层的成分、表2中所示实施例6的支撑层的成分以及背衬按实施例1中使用的同样的方法压制制备用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。

实施例7

表1所示实施例7的药物层的成分、表2中所示实施例7的支撑层的成分以及背衬按实施例1中使用的同样的方法压制制备用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。

实施例8

表1所示实施例8的药物层的成分、表2中所示实施例8的支撑层的成分以及背衬按实施例1中使用的同样的方法压制制备用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。

实施例9

表1所示实施例9的药物层的成分、表2中所示实施例9的支撑层的成分以及背衬按实施例1中使用的同样的方法压制制备用于口腔粘膜的含有芬太尼的目标贴片。

表1

表2

试验1

以经皮吸收缓释制剂作为对照通过采用实施例1的制剂进行体外的皮肤渗透性试验。

除去Wistar大鼠腹部的毛(6-7个星期，雄性)后，分离出皮肤。该皮肤的机体部位装在Franz扩散池的供体侧维持在37℃。实施例1的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片被冲压成具有25mm直径的圆片(含有9mg芬太尼)。在圆片的药物层的表面喷生理盐水，圆片被粘贴至皮肤上。含有2.5mg芬太尼的经皮吸收缓释制剂作为对照以上述的相同方法进行粘贴。将磷酸盐缓冲液填充在受体侧并且在不同的时间内取样。芬太尼的量通过HPLC测定并且由此计算芬太尼渗透的量。结果在图2中显示。

实施例1的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片与作为对照的用于口腔粘膜的制剂相比显示出更快的皮肤渗透性。

试验2

对实施例2至5的制剂在通过剥离出去该部位角质层的皮肤上进行体外皮肤渗透性试验。

除去Wistar小鼠腹部的毛(6-7个星期，雄性)后，该部位用胶带剥离5次由此分离出皮肤。皮肤的机体部位装在Franz扩散池的供体侧维持在37℃。实施例2-5的每一个用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片均被制成具有25mm直径的圆片(含有9mg芬太尼)。在圆片的药物层的表面喷生理盐水，将圆片粘贴至皮肤上。将磷酸盐缓冲液填充在受体侧并且在不同的时间内取样。芬太尼的量通过HPLC测定并且由此计算芬太尼渗透的量。结果在图3中显示。

所有实施例2至5的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片在去除角质层的皮肤上表现出高的皮肤渗透性。

试验3

将实施例4的制剂应用至狗口腔粘膜上后测定芬太尼的血清浓度。

实施例4的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片被制成具有2cm²的椭圆片(含有3mg芬太尼)。在椭圆片的药物层的表面喷生理盐水，将椭圆片被粘贴至比格尔犬(15-19kg，雄性)的上唇内面。每隔一段时间收集血液并通过HPLC测定血清中芬太尼的浓度。将用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片(含有2.5mg芬太尼)按上述相同的方法粘贴至狗的胸部皮肤上，并且将血清浓度随时间的变化与前面的数据比较(参见Kyles等，American journal of veterinary research.57卷，5期，715-719页，1996)。

结果在图4中显示。尽管作为对照的用于口腔粘膜的制剂血清浓度也缓慢升高，但是实施例4的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片血清浓度迅速升高和降低，并且峰浓度也高。

试验4

将实施例5的制剂进行药物释放试验。

将实施例5的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片制成具有2cm²的椭圆片(含有3mg芬太尼)并且将椭圆片的背衬面用双面胶带粘贴在用作洗脱试验工具的两侧。磷酸盐缓冲液500ml作为洗脱液被置入容器中保持在37℃，并且将该用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片所粘附的浆叶固定洗脱液的中间高度，然后将浆叶以50rpm旋转。在试验开始后的第5、10、20、30和60分钟，取洗脱液，芬太尼的量通过HPLC测定并且计算药物释放的比率，作为对照，将用于口腔粘膜的含芬太尼的贴片之药物层一面粘贴于浆叶上，进行如上所述同样的试验。结果显示在图5中。

实施例5的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片的药物从药物层的一面释放的速率为在开始后的第5分钟约20％，在开始后的第30分钟为约50％，在开始后的第60分钟为约70％，并且观察到药物的快速释放。作为对照，药物层面被粘贴在浆叶上并且观察到药物从背衬面的释放。观察到药物释放速率的缓慢升高，但是在60分钟后，药物释放速率变低，大约二十分之一，认为药物的释放由于不溶或难溶的支撑层而受到相当抑制。

工业适用性

依据本发明，通过使用含有芬太尼或其盐作为活性成分、甲基乙烯醚-马来酸酐共聚物作为胶粘剂、以及至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素作为增稠剂的药物层，能够得到显示出对口腔粘膜充分粘合性并且能够由于从应用表面有效释放药物而迅速增加血清浓度的制剂。

此外，通过在药物层的粘性表面背面压制不溶或难溶于水的支撑层，减少药物释放至除应用部位外的其它部位以及药物传递至胃肠道，并且当贴片不再需要的时候，大部分的残留药物可以通过撕下贴片被迅速移除。

此外，通过配制背衬并且使其足够厚，处理该制剂变得容易并且其应用和从口腔粘膜的移除都变得容易。

如上面所提到的，本发明的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片在应用至口腔粘膜后能够迅速的增加芬太尼的血清浓度，并且依据需要，能够移除，因此，血清浓度易于控制并且该贴片在治疗癌症疼痛的过程中可作为剧痛治疗的抢救制剂。

Claims (4)

1.用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其可以通过在药物层的一面按顺序压制难溶于水或不溶于水的支撑层以及背衬制备，所述药物层包括作为活性成分的芬太尼或其盐、作为胶粘剂的甲基乙烯醚—马来酸酐共聚物、以及至少一种选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟乙基纤维素作为增稠剂的物质。

2.按照权利要求1的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其中芬太尼盐为芬太尼柠檬酸盐。

3.按照权利要求1或2的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其中从药物层的药物释放速率被调整为在1小时内改变50％。

4.按照权利要求1的用于口腔粘膜的含有芬太尼的贴片，其中胶粘剂和增稠剂的比率选自5∶95至97∶3。

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