CN114344249A - 口腔用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口腔用制剂。具体而言，本发明涉及牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其包含包含药效成分、相转移化合物以及具有水不溶性并且溶解于乙醇的聚合物。根据本发明的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，即使是牙缝或牙齿曲线部分也可以在期望的部位赋予高紧密结合力。该制剂可以调节药物的释放性，而且便于处理。
Description
本申请是申请日为2017年01月12日的PCT国际申请PCT/KR2017/000409的分案申请，原申请为发明专利申请，进入中国国家阶段的申请号为201780006327.1，名称为“口腔用制剂”。
技术领域
本申请主张基于2016年2月2日提交的韩国申请第10-2016-0012964号、2016年1月13日提交的韩国申请第10-2016-0004353号以及2016年3月11日提交的韩国申请第10-2016-0029820号的优先权，将这些申请的说明书以及附图中公开的内容全部引入本申请。
本发明涉及粘贴于牙齿或者牙齿周边部从而能够将药效成分传递到口腔内的嘴贴(Mouth band)，更加具体地，本发明涉及具有优秀的紧密结合力，确保充分的粘贴时间，从而能够向口腔内有效地传递药效成分的嘴贴。
背景技术
向口腔内传递口腔有效成分时，起重要的作用的是与有效成分的接触时间以及传递量。
就牙膏等膏状剂型而言，粘度不充分，溶解度较高，所以存在无法向目标部位提供充分的接触时间的缺点，就以向口腔内药物传递为目的的口盘(Mouth tray)而言，异物感强，且因其形状特征而存在难以实现局部药物传递的缺点。贴片状或者条状因较薄而无法实现充分的药效成分传递，灵活性下降，存在难以紧密结合在牙缝、牙龈与牙齿边界部位等的缺点。
为了解决牙缝、牙龈与牙齿边界部位等的紧密结合问题，韩国授权专利第10-0623859号公开了利用原位凝胶技术的牙齿美白成分传递系统，但是，存在使用时涂到牙齿表面时流动性较强而需要使用其他衬背膜的缺点。并且，WO 2003/037276公开了初始粘度较低而以spray状涂布到口腔内的制剂，但是由于一般的保存温度(尤其是夏季)与口腔内温度之差小，如果没有涂的非常薄则无法出现快速的相变，从而存在难以去除的问题。
US 5,989,569公开了在strip表面涂布药物，通过压力传递药物的内容，但是，在strip表面涂布药物后直接粘贴于牙齿，所以具有暂时排出药效成分的效果，存在有可能对牙齿周边的牙龈等带来强刺激的问题。并且，Strip与涂布的药物的物性、尤其是柔软性不同，所以存在难以紧密结合于牙缝的缺点。
本发明的多名发明人为了开发使用方便且向口腔内有效地传递药物的新型制剂进行了多年的研究，从而提出了本发明。尤其是，为了考虑即使是牙缝或曲线也具有高紧密结合力，并且适合在口腔内的特殊条件下使用的剂型而付出了努力。
发明内容
技术问题
为了解决如上所述的问题，本发明提供新形态的口腔粘贴用制剂，能够简单地粘贴于口腔内的期望的部位，能够确保充分的接触时间。
本发明提供在使用前可以改变形状，并且可以很好地紧密结合于牙缝或牙齿与牙龈之间的形状的制剂。
关于本发明的制剂，提供在初始粘贴时不会流下来，除了牙齿表面和牙齿和牙龈边界之外，还可以很好地紧密结合于牙齿和牙缝之间，在充分释放药物之后去除的时刻，没有刺激，并且可以从牙齿去除的新形态的制剂。
本发明提供柔和且具有灵活性，并且不会流动从而能够便于使用，能够与目标部位确保充分的接触时间的新形态的口腔用制剂。
解决问题的手段
本发明提供牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂。
在本发明一实施例中，可以以嘴贴形态提供上述牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂。
根据本发明一实施例的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂以包含合成二氧化硅的粘液水凝胶(slime hydrogel)方式粘贴于口腔内。
本说明书中使用的“嘴贴”可以表示可以粘贴于口腔内的牙齿、牙龈或者颊内(buccal)等的剂型。作为一例，可以以带子形态粘贴。上述嘴贴可以形成为例如长方形形状、圆形形状等，基于与作为目标的目标部位的粘贴时间等，可以制成各种形状。根据需要，还可以以没有特定的形状的黏土等面团儿形态提供。
本发明的多名发明人长期进行了对通过很小的压力也能够容易改变模样从而能够将药物传递至牙缝，并且具有在粘贴部位不会流下来的程度的粘贴力和形状维持力的口腔用制剂的研究，最终完成了本发明。
本说明书中使用的“粘液水凝胶(slime hydrogel)”作为表示具有优秀的延伸率且容易拉长的水凝胶的术语而使用。水凝胶形成三维聚合物网格(polymeric network)，具有可膨胀性。具有能够吸收流体的能力，能够以一定的浓度释放药物的特征，但是，上述水凝胶僵硬(stiff)，所以难以紧密结合于牙齿曲线或缝隙，当拉伸上述水凝胶时可能容易断裂。
粘液水凝胶是如凝胶那样具有优秀的柔软性，容易拉长，形成为三维聚合物网格结构，药物释放的调节出色，可以自由变形的新的剂型。
在本发明一实施例中，粘液水凝胶可以表示，通过PVA的–OH基和盐(例如，borate)的氢键合，具有比形成三维网络的状态更高的弹力、形状可变性的状态。粘液水凝胶是流动性比粘液(slime)低，并且具有形状固定力，但是，其灵活性高于水凝胶(hydrogel)，具有可容易拉长的性质的剂型，可以具有粘液与水凝胶的中间程度的形状可变性。
在本发明一实施例中，上述粘液水凝胶剂型可以通过合成二氧化硅或者藻酸盐化合物实现。
二氧化硅是无机增稠剂，非常小，且具有一定的大小、水不溶性，在水溶液中具有优秀的分散力。具有氢键特性，可以提高触变性，所以在实现粘液水凝胶剂型具有杰出的效果，但是，不应该限定于这些理论来解释本发明。
上述合成二氧化硅可以是选自二氧化硅粉末、热解法二氧化硅(fumed silica)、沉淀二氧化硅、胶体二氧化硅(colloidal silica)、气凝胶(Aerogel)、硅溶胶(Silicasol)中的任意一种以上，优选地，利用热解法二氧化硅。上述热解法二氧化硅可以使用例如EVONIK公司的
种类。例如可以使用
200、
300等。相对于牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂干燥重量，可以包含0.1重量％至20重量％的上述合成二氧化硅，优选地，可以包含0.5重量％至10重量％。
在上述含量范围内时，从剂型的流变学方面看是理想的。
在本发明一实施例中，上述粘液水凝胶中的聚乙烯醇(PVA，Polyvinyl alcohol)以及上述聚乙烯醇的-OH基反应后可以形成氢键。上述聚乙烯醇是证明了生物体稳定性的聚合物，是可以形成很薄的膜的薄膜形成聚合物。上述聚乙烯醇所包含的–OH基与盐(salt)通过氢键在形成桥接(bridge)结构的凝胶时，具有优秀的弹性，由此通过与本发明的合成二氧化硅一起使用来达到本发明作为目标的剂型特性。
作为与上述聚乙烯醇的-OH基形成氢键的盐可以使用硼酸盐(borate)、磷酸盐(phosphate)或它们的混合物，上述硼酸盐可以包含硼酸钾，硼酸钠等，上述磷酸盐可以包含焦磷酸四钠(Tetrasodium pyrophosphate)、焦磷酸四钾(Tetrapotassiumpyrophosphate)等。
优选地，考虑与上述PVA、合成二氧化硅的兼容性等时，上述盐可以是硼酸钠。
根据本发明另一个实施例的制剂是包含藻酸盐化合物的粘液水凝胶，可以粘贴于口腔内。
经确认，上述藻酸盐化合物的氢键特性对粘液水凝胶的形成带来影响，所以在得到赋予粘液水凝胶的触变性的剂型方面显示出杰出的效果，但是，不应该限定于这些理论来解释本发明。优选地，相对于制剂干燥重量，包含0.1重量％至20重量％的上述藻酸盐化合物，优选地，在5重量％以下，更加优选地，在2重量％以下，最优选地，在0.5重量％以下时，能够均匀地形成粘液水凝胶。
上述藻酸盐化合物可以包含藻酸钙(Calcium alginate)、藻酸钾(potassiumalginate)、藻酸钠(sodium alginate)、三乙醇胺藻酸盐(triethanolamine alginate)或者它们的混合物。
本发明的制剂可以包含能够传递至口腔内的药效成分。上述药效成分可以包含能够传递至口腔内的所有的药效成分，优选地，包含以治疗口腔内疾病或者预防、改善口腔内疾病等为目的的药效成分。
上述药效成分可以包含例如牙齿美白成分、包含氟离子供给源的预防蛀牙成分、抑制牙垢产生成分、消炎成分、抗菌成分、其它维生素、矿物质成分等。并且，可以包含过敏牙齿改善以及缓解症状成分等。更加具体地，例如可以包含选自由氟化钠(sodiumfluoride)、氟化锡(stannous fluoride)、氟化铟(indium fluoride)、氟化胺(aminefluoride)以及单氟磷酸钠(sodium monofluorophosphate)构成的群的任意一个以上的氟离子供给源；包含羟磷灰石(hydroxyapatite)的再矿化剂(reminerlaization agent)；作为牙齿美白成分可以包含过氧化氢(hydrogen peroxide)、过氧化脲(carbamideperoxide)、过氧化钙(calcium peroxide)、过硼酸盐(perborate)、过碳酸盐(percarbonate)、过氧酸(peroxyacids)、过硫酸盐(persulfates)、亚氯酸钙(calciumchlorite)、亚氯酸钡(bariumchlorite)、亚氯酸镁(magnesium chlorite)、亚氯酸锂(lithium chlorite)、亚氯酸钠(sodiumchlorite)或者它们的混合物，为了提高美白效果，可以同时使用缩合磷酸盐(condensed phosphate)和过氧化物，作为可以使用的缩合磷酸盐，可以将焦磷酸四钠(tetrasodium pyrophosphate，TSPP)、酸式焦磷酸钠(sodium acidpyrophosphate，SAPP)、三聚磷酸钠(sodium tripolyphosphate，STP)、焦磷酸钠钾(sodiumpotassium pyrophosphate)、焦磷酸四钾(tetrapotassium pyrophosphate)、酸式偏磷酸钠(acidic sodium metaphosphate)、酸式聚磷酸钠(acidic sodium polyphosphate)中的一种或两种以上与上述过氧化物一起使用。这样的缩合磷酸盐还可以用于去除牙垢或抑制牙垢形成剂。并且，这些是螯合剂，通过去除影响牙齿的色斑形成的金属，从而有助于提高美白效果。可以包含：三氯生(triclosan)、氯己定(chlorhexidine)、阿来西定(alexidine)、海克替啶(hexetidine)、血根碱(sanguinarine)、苯扎氯铵(benzalkoniumchloride)、水杨酰苯胺(salicylanilide)、度米芬(domiphen bromide)、氯化十六烷基吡啶(cetylpyridinium chloride，CPC)、氯化十四烷基吡啶(tetradecylpyridiniumchloride，TPC)或者包含它们的混合物的抗菌剂；阿司匹林(aspirin)、酮咯酸(ketorolac)、氟比洛芬(flurbiprofen)、吡罗昔康(piroxicam)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)或者包含它们的混合物的抗炎剂；或者硫胺素(thiamine)、核黄素(riboflavin)、烟酸(nicotinic acid)、泛酸(pantothenic acid)、吡哆醇(pyridoxine)、生物素(biotin)、叶酸(folic acid)、维生素B12(vitamin B12)、硫辛酸(lipoic acid)、抗坏血酸(ascorbic acid)、维生素A(vitamin A)、维生素D(vitamin D)、维生素E(vitaminE)、维生素K(vitamin K)或者它们的混合物；或者它们混合物，但是并不限定于这些。并且，作为对牙周病的预防以及改善有效的药物，可以单独包含玉米非皂化定量提取物、厚朴提取物、没药、覆盘子、洋甘菊、聚甲酚磺醛、积雪草定量提取物、肉豆蔻提取物、右泛醇(dexpanthenol)、β-谷甾醇(β-sitosterol)、乙酰水杨酸(acetyl salicylic acid)等，或者包含一定比例的混合物。作为改善以及缓解过敏牙齿症状的成分，可以包含氯化锌、磷酸钾、焦磷酸钾、氯化钙、草酸、草酸钾、草酸铁(ferric oxalate)等中的一种或两种以上。
上述药效成分可以以均匀或不均匀地分散在制剂的粘液水凝胶内的形状存在。
根据本发明一实施例的制剂还可以包含有助于分散在粘液水凝胶内部的药效成分的释放的物质，例如，作为上述有助于药物释放的物质可以利用在剂型内形成孔道或多孔结构或者气泡(泡沫)的物质。可以包含例如选自i)醋酸、乳酸、苹果酸、葡萄糖酸、抗坏血酸等酸或者它们的水溶性盐、例如柠檬酸钠(sodium citrate)和ii)氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸氢钠(baking soda)、碳酸钠等包含碱的群的任意一个，优选地，选择醋酸作为酸，选择碳酸氢钠作为盐，更优选地，可以选择牙膏中主要使用的酸和盐、即柠檬酸钠和碳酸氢钠。
根据本发明一实施例的制剂还可以以粘液水凝胶本身存在，还可以以在制剂还粘贴了支撑体(例如非水溶性薄膜)等的形态存在。在粘贴于牙齿或者牙齿周边部时，根据需要，还可以包含衬背膜(backing film)。
在粘贴根据本发明一实施例的制剂的期间，有可能与不需要的部位接触，所以上述衬背膜还可以起到防止与不需要的部位的接触的作用。上述衬背膜可以包含一般情况下用作口腔用薄膜的水不溶性聚合物，例如可以使用聚乙烯(PE，Polyethylene)、聚丙烯(PP，Poly propylene)、乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVA，Ethylene vinyl acetate)、邻苯二甲酸乙酸纤维素(Cellulose acetate phthalate)、虫漆(Shellac)、聚乙酸乙烯酯(Polyvinylacetate)、乙基纤维素(Ethyl cellulose)、聚甲基丙烯酸甲酯(Polymethylmethacrylate)、甲基丙烯酰乙基甜菜碱/甲基丙烯酸酯共聚物(Yukaformer：制造公司Mitsubishi，methacryloylethyl betain/methacrylate copolymer)、甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer；Eudragit L 100，Eudragit L 12,5，Eudragit L 100-55，Eudragit L 30D-55)、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(aminoalkyl methacrylatecopolymer；Eudragit E 100，Eudragit E 12,5，Eudragit RL 100，Eudragit RL 30D)等。
本说明书中使用的“牙齿周边部”一般是包括被称为牙龈的部位的概念，可以作为包括牙齿周边部的黏膜部位的意思来使用。牙齿周边部可以表示包括由于制剂的结构而在牙齿上涂布制剂时传递至牙齿的同时传递至口腔内的药效成分可以一并被传递的部位。在本说明书中，将牙齿或者牙齿周边部统称为“牙齿”，即使仅记载为“牙齿”，在本说明书中可以解释为包括牙齿或者牙齿周边部的意思。
在本发明一实施例中，在释放制剂的药物后从牙齿去除的时刻，可以简单地去除，表面几乎不留下残留物。在根据本发明一实施例的包含合成二氧化硅时，与聚乙烯醇和硼酸钠混合，从而可以提高对牙齿的紧密结合力。并且，在释放药物后去除时，牙齿表面不会留下黏性，可以简单地去除。
作为根据本发明的另一实施例，本发明提供包含相转移化合物以及与上述相转移化合物混合后可以调节相转移化合物的硬化速度的聚合物的牙齿或者牙齿周边部粘贴用口腔制剂。上述制剂可以包含能够传递至口腔内的药效成分。上述制剂粘贴在牙齿或者牙齿周边部后，包含在上述制剂内的有效成分可以释放传递至口腔内作为目标的部位。
一般情况下，相转移剂型时，1剂和2剂相遇后出现相转移时，以固定的一个块儿存在，本发明的多名发明人确认了当同时使用本发明中使用的调节相转移速度的成分时，通过调节相转移化合物的硬化速度，能够提供有效地调节药物释放的新形态的制剂，由此完成了本发明。
本发明的多名发明人为了开发便于使用且可以有效地向口腔内传递药物的新形态的制剂，进行了长期研究，最终提出了本发明。
在现有的相转移剂型时，在结束相转移后，一般情况下变成一个块儿，以剥离(peel-off)方式去除。如果同时使用根据本发明一实施例的相转移速度调节物质，则去除时不是一个块儿，可以具有较小的块儿通过较弱的结合凝集在一起的结构，从而可以以用牙刷刷牙的方式，通过刷除(brush-off)去除。即、具有通过刷牙，从牙齿表面去除本发明的制剂，同时使用后口腔内干净的特征。
本说明书中使用的“牙齿周边部”一般是包括被称为牙龈的部位的概念，可以作为包括牙齿周边部的黏膜部位的意思来使用。牙齿周边部可以表示包括由于制剂的结构而在牙齿上涂布制剂时传递至牙齿的同时传递至口腔内的药效成分可以一并被传递的部位。在本说明书中，将牙齿或者牙齿周边部统称为“牙齿”，即使仅记载为“牙齿”，在本说明书中可以解释为包括牙齿或者牙齿周边部的意思。
本说明书中使用的“制剂”是指被加工成在不影响药效成分的效果的情况下可以充分地发挥治疗效果的产品。
本说明书中使用的“涂布在牙齿”可以包括从将本发明的制剂放在牙齿或者周边部之后起到使用者施加压力从而将制剂紧密结合在牙齿之前。
本说明书中使用的“制剂紧密结合于牙齿时”是指涂布在牙齿且经过了一定的时间之后，使用者施加压力而将制剂紧密结合于牙齿曲线、牙缝、牙齿与牙龈之间的时刻。
本说明书中使用的“去除制剂的时刻”可以表示紧密结合于牙齿或者牙齿周边组织上后，释放药物，使其在口腔内掉落的时刻，根据制剂的目的以及用途、药物的释放量，可以在粘贴两个小时后去除，但是，考虑到使用方便性，可以在紧密结合于牙齿后30分钟内去除，更加优选地，在10分钟之内去除。被去除时刻的制剂的硬度可以比制剂涂布于牙齿的时刻以及紧密结合的时刻增加。
本说明书中使用的“调节相转移速度”可以以与调节制剂的硬化速度、硬化程度相同的意思使用，表示可以调节随着时间的经过、因相转移而制剂变硬的硬度程度。
本发明的多名发明人反复进行了对能够向口腔内传递药效成分的药物传递系统的研究，最终提出了新形态的药物传递系统、利用这样的系统向口腔内传递药效成分的新的方法。
本发明的多名发明人长期研究了能够将药效成分有效地传递至口腔内的特定部位(例如，需要牙齿美白的部位、出现过敏牙齿的部位、口腔内发炎部位、出现牙周病部位等)的新的药物传递系统。其结果为，开发出了简单地涂布于牙齿或者口腔内黏膜部位，很好地紧密结合于弯曲部位、牙缝，从而能够提高期望部位的药物到达率的新形态的口腔用制剂。
有利于将药物传递至牙缝的剂型一般情况下认为是液态形状或者是具有高流动性的形状。但是，由于初始粘度非常低，容易流下来，所以不方便使用，而且，所以存在紧密结合于目标部位的时间短，还无法确保充分的接触时间的问题。
为了解决这样的问题，开发出了以面团儿形状粘贴于牙齿和口腔内目标部位，由此提高初始紧密结合力，并且不容易流下来的剂型。进一步地，本发明的多名发明人通过实验确认了将与口腔内牙龈以及牙齿的粘贴性较强且具有参与相转移机制的性质的聚合物与相转移化合物混合使用时，初期使用时的粘度与去除时的粘度的偏差不大，因此容易粘贴，同时且还可以无刺激地去除，从而开发出了新形态的制剂。
本说明书中使用的“涂布在牙齿”可以包含从将本发明的制剂放在牙齿或周边部之后起到使用者施加压力从而将制剂紧密结合在牙齿之前。
本发明的“制剂紧密结合于牙齿时”是指涂布在牙齿且经过了一定的时间之后，使用者施加压力而将制剂紧密结合于牙齿曲线、牙缝、牙齿与牙龈之间的时刻。
本发明的“去除制剂的时刻”可以表示紧密结合于牙齿或者牙齿周边组织上后，释放药物，使其在口腔内掉落的时刻，根据制剂的目的以及用途、药物的释放量，可以在粘贴两个小时后去除，但是，考虑到使用方便性，可以在紧密结合于牙齿后30分钟内去除，更加优选地，在10分钟之内去除。被去除时刻的制剂的硬度可以比制剂涂布于牙齿的时刻、紧密结合的时刻增加。
在本发明一实施例中，本发明的制剂可以包含调节相转移化合物的硬化速度的聚合物。根据本发明一实施例的制剂包含调节上述相转移化合物的硬化速度的聚合物，从而可以提供具有便于使用的初始硬度，在释放药物后需要去除的时刻，硬度值相对较低，容易去除，并且可以降低对粘贴部位的刺激的口腔用制剂。
例如，相转移化合物中的藻酸盐粉末，当与水分接触时，初期快速变硬，随着时间的经过，硬度大幅增加，从而有时无法顺利地释放分散在制剂内的药效成分。但是，在本发明一实施例中，混合具有多个与藻酸盐相同的反应基、即羧基的聚合物、例如PVM/MA(Gantrez)聚合物而制造的制剂，不经过急剧的硬度变化，有利于药物的释放。
在本说明书中使用的“硬度(hardness)”可以表示压缩制剂所需的力的程度。本发明的制剂的硬度是利用Stable Micro System TA XT Plus的压缩测试模式进行测量的。在50mL烧杯中填满20g后，设置用于测量硬度的直径20mm铝探针，在测试速度为1.5mm/s、目标模式为距离为10mm的条件下测量硬度。硬度可以理解为算出的第一循环的峰值。其单位是g(g力)。
上述相转移物质是可以引发口腔组合物的黏性的物质，可以单独使用角叉菜胶(carrageenan)、果胶(pectin)、木葡聚糖(xyloglucan)、吉兰糖胶(gellan gum)、藻酸铵(ammonium alginate)、藻酸镁(magnesium alginate)、藻酸钾(potassium alginate)、藻酸钠(sodium alginate)、藻酸锂(lithium alginate)、壳聚糖(chitosan)、聚D,L-乳酸(poly(D,L-lactic acid))、聚DL-乙丙交酯(poly(DL-lactide-co-glycolide))、聚已内酯(poly-caprolactone)、聚丙烯酸(卡波普)(polyacrylic acid(carbopol))、聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯(polyvinylacetal diethyl aminoacetate(AEA))、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)、聚(甲基丙烯酸)-聚(乙二醇)(poly(methacrylicacid)-poly(ethylene glycol))、聚(D,L-丙交酯)-b-聚(乙二醇)-b-聚(D,L-丙交酯)(poly(D,L-lactide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactide))、PEG-低聚羟乙酰基-丙烯酸酯(PEG-oligoglycolyl-acrylate)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(poly(N-isopropyl acrylamide))、乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)、单花生四烯酸甘油酯(glyceryl monoarachidonate)、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)等，或者混合两种以上使用，可以使用在本领域作为相转移物质使用的所有物质，并不限定于上述例子。
优选地，上述相转移化合物可以使用藻酸铵(ammonium alginate)、藻酸镁(magnesium alginate)、藻酸钾(potassium alginate)、藻酸钠(sodium alginate)、藻酸锂(lithium alginate)或者它们的混合物。
上述相转移化合物可以与具有调节相转移化合物的硬化速度的特性的聚合物一起包含在制剂。具有调节上述相转移化合物的硬化速度的特性的聚合物可以包含与相转移化合物所包含的官能团相同的官能团(例如，羧基)。
本发明的制剂所包含的具有调节相转移化合物的硬化速度的特性的聚合物可以包含选自具有羧基、羟基等参与相转移化合物的相转移机制的官能团的多个聚合物中的任意一种以上。例如，当本发明一实施例的制剂进行藻酸与其盐带来的相转移反应时，上述聚合物可以是选自由具有羧基的聚合物、例如聚丙烯酸(Polyacrylic acid)、聚丙烯酸钠(Sodium polyacrylate)、卡波姆(Carbomer)、卡波普(Cabopol)、丙烯酸类共聚物(Acrylate copolymer)(Eudragit L-100)、聚季铵盐-39(Polyquaternium-39)、甲基乙烯基醚(Methyl vinyl ether)以及马来酸酐的共聚物(PVM/MA copolymer)构成的群的任意一个以上的聚合物。优选地，上述聚合物可以利用作为甲基乙烯基醚以及马来酸酐共聚物之一的Gantrez，最优选地，可以利用具有水溶性且可应用于口腔产品的grade、即GantrezS-97。上述聚合物对于牙齿以及牙龈具有优秀的粘贴力，很好地利用于本发明的目的。相反，当进行基于聚乙烯醇的相转移反应时，可以使用具有羟基的聚合物、例如聚乙二醇(polyethylene glycol)、透明质酸盐(Hyaluronic acid salt)、微晶纤维素羟丙基甲基纤维素(Microcrystalline Cellulose Hydroxypropylmethylcellulose)、甲基纤维素(Methylcellulose)、藻酸、角叉菜胶中的一种以上。
认为上述具有调节相转移化合物的硬化速度特性的聚合物妨碍相转移化合物与水溶性钙的结合，自身包含的羧基(-COOH)与水溶性钙结合，从而妨碍相转移化合物的硬化，但是，并不限定于这一理论。
优选地，上述具有调节相转移化合物的硬化速度的特性的聚合物是水溶性，可以包含与相转移化合物所包含的官能团相同的官能团。例如，PVM/MA包含的-COOH基与水溶性钙结合，妨碍藻酸盐与水溶性钙结合，从而可以延迟硬化。
上述具有调节相转移反应速度的特性的聚合物可以包含相对于制剂内总重量的0.01重量％至10重量％，优选地，可以包含0.05重量％至5重量％。在上述范围内与水接触时，可以具有本发明作为目标的硬度范围，可以提供优秀的紧密结合力。并且，当上述聚合物的含量比例超过上述范围时，与相转移化合物的结合强劲，有可能对分散的药效成分的释放带来影响，有时阻碍药效成分的释放。上述相转移化合物和具有调节相转移反应速度的特性的聚合物按照相转移化合物：具有调节相转移反应速度的特性的聚合物的混合比例为5：0.01至0.07的重量比例混合，优选地，按照5：0.03至0.05的重量比例混合。在上述重量比例范围内时，可以得到作为目标的制剂的硬度。
上述药效成分可以均匀地分散在口腔组合物内，即使分散不均匀时，也可以包含在本发明的混合中。
根据本发明一实施例，本发明的制剂同时具有半固态(semi-solid)特性，所以可以紧密结合于弯曲或缝隙。
本发明的制剂可以具有面团或黏土等形态，可以以软膏形态涂布于牙齿或者牙齿周边部位。
在本发明一实施例中，上述制剂可以是2剂型，根据需要，还可以是三剂型。例如，i)可以混合包含相转移化合物的1剂以及包含调节相转移反应速度的聚合物、水、药效成分、可包含在其它制剂中的成分的2剂来使用，ii)还可以混合包含相转移化合物的1剂；包含调节相转移反应速度的聚合物的2剂；以及包含水、药效成分、可包含在其它制剂中的成分的三剂使用。
上述1剂以及2剂或者1剂、2剂以及三剂可以被混合(mixing)后，涂布于牙齿或者牙齿周边部。
根据本发明另一个实施例，提供如下的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂：包含相转移化合物和聚合物，该聚合物与上述相转移化合物混合1分钟后，制剂的硬度达到140g至350g，与上述相转移化合物混合10分钟后，制剂的硬度达到5,200g至13,000g，该牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂将包含在制剂内的药效成分传递至口腔内。
作为上述相转移化合物，只要是引发本说明书中包含的黏性的物质，则均可以使用，优选地，单独使用角叉菜胶(carrageenan)、果胶(pectin)、木葡聚糖(xyloglucan)、吉兰糖胶(gellan gum)、藻酸铵(ammonium alginate)、藻酸镁(magnesium alginate)、藻酸钾(potassium alginate)、藻酸钠(sodium alginate)、藻酸锂(lithium alginate)、壳聚糖(chitosan)、聚D,L-乳酸(poly(D,L-lactic acid))、聚DL-乙丙交酯(poly(DL-lactide-co-glycolide))、聚已内酯(poly-caprolactone)、聚丙烯酸(卡波普)(polyacrylic acid(carbopol))、聚乙烯基乙缩醛二乙基氨基乙酸酯(polyvinylacetal diethylaminoacetate(AEA))、羟丙基甲基纤维素(hydroxypropylmethyl cellulose)、聚(甲基丙烯酸)-聚(乙二醇)(poly(methacrylic acid)-poly(ethylene glycol))、聚(D,L-丙交酯)-b-聚(乙二醇)-b-聚(D,L-丙交酯)(poly(D,L-lactide)-block-poly(ethyleneglycol)-block-poly(D,L-lactide))、PEG-低聚羟乙酰基-丙烯酸酯(PEG-oligoglycolyl-acrylate)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(poly(N-isopropyl acrylamide))、乙酸异丁酸蔗糖酯(sucrose acetate isobutyrate)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol)、聚乙酸乙烯酯(polyvinyl acetate)、单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)、单花生四烯酸甘油酯(glyceryl monoarachidonate)、单硬脂酸甘油酯(glycerylmonostearate)等或者一起使用两种以上，可以使用在本领域中作为相转移物质使用的所有物质，并不限定于上述示例。优选地，上述相转移化合物利用藻酸或者其盐，优选地，上述藻酸或者其盐使用藻酸铵(ammonium alginate)、藻酸镁(magnesium alginate)、藻酸钾(potassium alginate)、藻酸钠(sodium alginate)、藻酸锂(lithium alginate)或者它们的混合物。
为了有效释放包含上述相转移化合物的制剂中所含的药效成分并且紧密结合于牙齿、牙缝或者牙齿周边组织部位，上述制剂在混合1剂和2剂后的1分钟内需要具有便于操作的程度的黏性以及硬度，优选地，具有140g至350g的硬度时，便于操作。另外，混合制剂的成分之后的10分钟后，可以顺利地实现药物的释放，为了维持形状固定力以及粘贴力，具有5,200g至13,000g的硬度时，便于操作。为了提供本发明作为目标的制剂的硬度，优选地，可以包含选自由聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、卡波姆、卡波普、丙烯酸类共聚物(Eudragit L-100)、聚季铵盐-39以及甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物(PVM/MA copolymer)构成的群的任意一个以上。优选地，上述聚合物可以是甲基乙烯基醚与马来酸酐的共聚物(PVM/MAcopolymer)。
根据本发明的制剂所能实现的形状固定力可以确保与需要药物要大的部位的充分的接触时间，所以更加有利于实现作为目标的效果。
根据本发明一实施例的制剂，混合1分钟后测量的硬度与10分钟后测量的硬度之差是5,000g至12,000g，优选地，可以是6,000g至10,000g。在上述硬度范围之差时，容易粘贴，所以方便处理，而且药物的释放更加有效，便于去除，所以更加有利于实现本发明的目的。
本发明的制剂还可以包含有助于上述药物释放的物质，作为上述有助于药物释放的物质，可以使用在剂型内形成孔道或多孔结构或者气泡(泡沫)的所有物质。例如当由1剂和2剂的两种构成时，包含酸的1剂和包含碱的2剂两种剂型相遇形成具有黏性的形状时，剂型内形成气泡。即、1剂包含醋酸、乳酸、苹果酸、葡萄糖酸、抗坏血酸等或者它们的水溶性盐、例如柠檬酸钠(sodium citrate)，2剂可以是选自包含氢氧化钠(NaOH)、氢氧化钾(KOH)、碳酸氢钠(baking soda)、碳酸钠等碱的群的任意一个，优选地，酸可以选择醋酸，盐可以选择碳酸氢钠，更加优选地，可以使用牙膏中主要使用的酸和盐、即柠檬酸钠和碳酸氢钠。
本发明的制剂是混合1剂和2剂后，相转移化合物与水分接触，从而硬度逐渐增加，容易粘贴于牙齿，在去除时刻，硬度低于一般的相转移化合物与水相遇时具有的硬度范围，且具有形状固定力，所以去除时，不会引发对牙齿以及牙龈的刺激。
本发明的另一实施例提供的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂包含i)药效成分、ii)相转移化合物以及iii)具有水不溶性且溶解于乙醇的聚合物。本发明的制剂以液态涂布在牙齿或者牙齿周边部，涂布后，与口腔内的唾液接触，出现相转移，具有对于牙齿或者牙齿周边部的粘贴性。
作为用于制造上述制剂的溶剂，利用乙醇。本发明的制剂包含聚合物，该聚合物完全不溶解于水或者在一定的条件(例如水与乙醇的一定的比例(例如，乙醇与水的混合物中乙醇的含量在80％以上)或者一定的pH条件)下溶解于水，但溶解于乙醇。上述制剂可以包含上述具有水不溶性且溶解于乙醇的聚合物。上述具有水不溶性且溶解于乙醇的聚合物可以包含在35至38℃的温度、pH7条件下不溶解于水，而溶解于乙醇的聚合物。
上述制剂在涂布在牙齿或者牙齿周边部时提供优秀的延展性，而在口腔内经过一定时间之后，可以具有对于牙齿或者牙齿周边部的粘贴性。
本发明的多名发明人通过实验确认了包含在制剂内的成分与唾液接触后引发相转移，并且同时使用了具有水不溶性且溶解于乙醇的聚合物，从而即使在目标部位负载(loading)很多，涂布的较厚，制剂也会很快变硬，在口腔内的目标部位具有充分时间的粘贴性。
本发明的制剂在湿润的口腔内出现制剂的溶解度变化，即、在作为制剂的溶剂的乙醇中溶解，之后与口腔内的大量的pH7以下的水(唾液)接触后，溶解度下降，在口腔内目标部位可以停留充分的时间，因此可以得到期望的效果。
本发明的制剂在刚刚涂布于口腔内时是具有优秀的流动性的液态形状，可以很好地浸入牙缝以及牙齿/牙龈边界部位。本发明的制剂在涂布后随着时间的经过，与唾液进行反应，制剂逐渐变硬，变成凝胶(gel)化，粘贴于牙齿或者牙齿周边部。
本说明书中使用的“凝胶(gel)化”表示除了包含从溶胶(sol)变成凝胶的现象，还包含系的明显的弹性增加现象或者伴有黏性上升的现象。包含与唾液接触后液态变硬的现象，对于弹性度或粘度通过凝胶化增加的程度，不加以特别限定。
上述相转移化合物可以包含选自单油酸甘油酯(glyceryl monooleate)、单亚油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)、单花生四烯酸甘油酯(glycerylmonoarachidonate)、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)或者它们的混合物中的任意一个的单甘油酯(monoglycerides)，优选地，可以利用单油酸甘油酯以及/或者单亚油酸甘油酯。
鉴于本发明的目标，优选地，上述相转移化合物是与水分接触后引发相转移的单油酸甘油酯。可以包含相对于制剂总重量的5至80重量％的上述相转移化合物。在上述含量范围，当与少量的水或者唾液接触时，具有相转移的特征，因此，在实现本发明的目的方面比较理想。
本发明的制剂同时使用仅溶解于乙醇而几乎不溶解于水的聚合物，上述仅溶解于乙醇的聚合物在与水接触时，也是从可溶相转换为不溶相。因此，上述仅溶解于乙醇的聚合物也出现其他意义的相转移，所以可以以如上所述的含量范围，在制剂内包含相转移化合物。
本发明一实施例中包含的具有水不溶性且溶解于乙醇的聚合物可以包含溶解于乙醇但a)不溶解于水的聚合物、或者b)一般情况下不溶解于水，但是在高于口腔内pH(pH7)的pH那样的特定条件下溶解于水的聚合物、例如酸性条件的胃(stomach)、中性条件的剂型内不溶解而仅在碱性条件的肠(intestine)溶解的通常的肠溶衣聚合物。例如可以包含，b)通常不溶解于水而在高于一般的口腔pH的条件那样的特定条件下溶解于水且溶解于乙醇，不溶解于pH7以下的水的聚合物。
单甘油酯具有根据温度和水分的含量出现相转移的特征，具有随着相变而改变结构形状以及物性的特性。当上述单甘油酯出现相转移时，从具有流动性的结构变成没有流动性且具有粘贴性的固体结构。但是，为了使单甘油酯快速相转移，不能涂布得过厚，因此以喷雾方式，尽量较薄地涂布于期望的目标。利用单甘油酯的相转移制剂不适合于以很薄的厚度传递充分的量的药物，仅使用于一部分除口臭剂那样的无需通过充分的粘贴时间来传递药物的制剂中。
本发明解决这样的问题，提供了确保充分的粘贴时间，同时能够有效地传递药物的方案。
上述不溶解于水而溶解于乙醇的聚合物可以是乙基纤维素(ethyl cellulose)、PVM/MA共聚物丁酯(Buthyl ester of PVM/MA copolymer)、聚乙酸乙烯酯(polyvinylacetate)、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯(polyvinyl acetate phthalate)、虫漆(shellac)、松脂(rosin)、甲基丙烯酸共聚物(Methacrylic acid copolymer)(例如，
L100，L100-55)或者它们的混合物，优选地，可以是乙基纤维素(ethylcellulose)、PVM/MA共聚物丁酯(Buthyl ester of PVM/MA copolymer)或者它们的混合物。
在本发明一实施例中，优选地，作为上述药效成分利用不溶解于水，仅溶解于乙醇的药效成分。在另一个实施例中，优选地，作为上述药效成分利用不容易溶解于水而在水中均匀分散的药效成分。
根据本发明另一实施例的制剂可以具有与通常流下来的溶液或凝胶的黏性相似的黏性，例如，利用布氏粘度计，在常温下以RV6转子、速度20测量时，具有10,000以下的黏性，优选地，具有5,000以下的黏性，进一步优选地，具有100至10,000的黏性，更加优选地，具有500至5,000的黏性。本发明通过实施例提供在与唾液相遇之前具有上述粘度范围，而在涂布于牙齿或者口腔内后，相变化为对牙齿或者口腔内组织具有粘贴性的凝胶或者固体的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂。优选地，可以在口腔内温度条件下测量上述相变，优选地，在36至38℃的温度条件下测量。
对于上述黏性，可以使用本领域通常使用的布氏粘度计，以RV6转子、常温或者口腔温度条件下，测量粘度的结果得到，上述黏性表示粘度所具有的物性，可以将黏性和粘度混合使用。单位可以是cPs。
上述制剂可以包含本发明的水不溶性而溶解于乙醇的聚合物以及本发明的相转移化合物。
在一实施例中，上述制剂可以包含选自单油酸甘油酯(glyceryl monooleate)、单亚油酸甘油酯(glyceryl monolinoleate)、单花生四烯酸甘油酯(glycerylmonoarachidonate)、单硬脂酸甘油酯(glyceryl monostearate)或者它们的混合物的聚合物；以及，选自乙基纤维素、PVM/MA共聚物丁酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯、虫漆、松脂、甲基丙烯酸共聚物或者它们的混合物的聚合物。
本说明书中使用的“牙齿周边部”一般是包括被称为牙龈的部位的概念，可以作为包括牙齿周边部的黏膜部位的意思来使用。牙齿周边部可以表示包括由于制剂的结构而在牙齿上涂布制剂时传递至牙齿的同时传递至口腔内的药效成分可以一并被传递的部位。在本说明书中，将牙齿或者牙齿周边部统称为“牙齿”，即使仅记载为“牙齿”，在本说明书中可以解释为包括牙齿或者牙齿周边部的意思。
本说明书中使用的“制剂”是指被加工成在不影响药效成分的效果的情况下可以充分地发挥治疗效果的产品。
本说明书中使用的“涂布在牙齿”意思是本发明的制剂一旦接触于牙齿或者周边部时均包含在涂布。
本发明的多名发明人反复进行了对能够向口腔内传递药效成分的药物传递系统的研究，最终提出了新形态的药物传递系统、利用这样的系统向口腔内传递药效成分的新的方法。
在粘贴于牙齿或者牙齿周边部时，根据需要，上述制剂还可以包含衬背膜(backing film)。在根据本发明一实施例的制剂变硬的时间较长时，有可能粘在牙龈等不需要的部位，所以上述衬背膜还可以起到防止粘在不需要的部位的作用。上述衬背膜可以包含一般情况下用作口腔用薄膜的水不溶性聚合物，例如可以使用聚乙烯(PE)、聚丙烯(PP)、乙烯-乙酸乙烯共聚物(EVA)、邻苯二甲酸乙酸纤维素、虫漆(Shellac)、聚乙酸乙烯酯、乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酰乙基甜菜碱/甲基丙烯酸酯共聚物(Yukaformer：制造公司Mitsubishi，methacryloylethyl betain/methacrylatecopolymer)、甲基丙烯酸共聚物(methacrylic acid copolymer；Eudragit L 100，Eudragit L12,5，Eudragit L 100-55，Eudragit L 30D-55)、甲基丙烯酸氨烷基酯共聚物(aminoalkyl methacrylate copolymer；Eudragit E 100，Eudragit E 12,5，Eudragit RL100，Eudragit RL30D)等。
在本发明一实施例中，在制剂的药物释放完后去除的时刻，可以通过牙刷简单地去除。
根据一应用例，在衬背膜涂布本发明的面团状态的制剂后，粘贴于口腔内目标部位，经过一定时间(变硬一些后不会粘到牙龈等时)后，可以去除支撑体。去除支撑体后，在去除时刻，可以利用平时使用的牙刷刷牙来去除本发明的制剂。在以剥离方式利用时，在变硬的过程中，中途不去除支撑体，可以在去除时刻一起去除。
本发明的制剂在例如经过一定时间后从牙齿或者牙齿周边部去除的时刻，可以通过刷除去除(通过刷牙去除)。通过与通常刷牙相同的外部刺激，本发明的制剂即可脱落。用于刷除的工具可以利用例如牙刷、海绵等，不特别限定其种类。
发明效果
根据本发明的制剂，即使是牙缝或牙齿曲线，也可以对期望的部位赋予高紧密结合力。
去除时，牙齿表面不会留下黏性，能够简单地去除。
根据本发明的制剂，如口香糖或面团，具有优秀的可以自我修复(self-healing)的成团性。调节药物释放性的同时便于处理。
粘贴后不会流下来或者被唾液稀释，可以充分地确保药物到达部位与本发明的制剂的接触时间，有利于实现作为目标的功效。
涂布于牙齿时，不会流下来，所以能够方便地使用。
在初期粘贴时，硬度相对高，不容易流下来，便于处理，在粘贴后经过一定时间的时刻，硬度增加幅度相对小，所以有利于去除，可以减少对粘贴部位周边的刺激。
一般情况下，包含相转移物质的口腔制剂需要以确保与粘贴部位的充分的接触时间(contact time)的程度的薄的厚度涂布，但是，根据本发明，即使涂得很厚，在潮湿的口腔内，制剂的溶解度快速转换(可溶->不溶)，可以确保充分的接触时间。
附图说明
图1示出了相当于本发明的可以调节相转移化合物的硬化速度的聚合物的一例的PVM/MA(左侧)，示出了形成了藻酸盐-钙络合物(Alginate-Calcium Complex)的结构(右侧)。
图2示出了混合制剂1分钟后确认的制剂的硬度变化。纵轴单位是g。从图2可以得知，实施例的制剂在刚刚混合后起1分钟内，其硬度增加的更快，1分钟后，与比较例相比，实施例的硬度具有更大值。即、可以得知，在混合1分钟后，与比较例相比，使用者更容易处理实施例的制剂。
图3示出了从即将混合之前到经过10分钟的时刻确认的制剂的硬度变化。从图3可以得知，根据实施例，在经过10分钟的时刻，制剂的硬度具有比比较例更低的值。即、可以得知，在粘贴后经过一定时间后，比较例硬化的更加结实。
图4示例性示出根据本发明实施例的将制剂涂布于牙齿并使其紧密结合后的硬化过程的图。从图3可以得知，本发明的制剂可以到达牙缝。
T表示牙齿，10表示牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂。
具体实施方式
下面，为了更加具体地说明本发明，说明如下实施例等。但是，根据本发明的实施例可以有各种变形，不应该解释为本发明的保护范围限定于下面说明的实施例。本发明的实施例是为了帮助对本发明的具体理解而示意性提供的实施例。应该可以理解，在没有特别说明的情况下，本说明书中记载的％表示重量％。
[嘴贴以及口腔用制剂的制造]
按照如下方法制造了实施例以及比较例。
按照如下组成，将温度设为50℃后，利用机械混合机一边混合(mixing)一边制造。
【表1】
【表2】
[牙缝(interproximal)以及牙齿表面(buccal surface)的紧密结合力评价]
1、牙齿之间以及牙齿表面紧密结合力的对比实验(采用人造齿面细菌膜去除方法)
(1)实验方法
-评价设备：ITPlus 4.0Microcam
-评价方法：通过面积对比粘贴比较例和实施例前后的牙缝以及牙齿表面部位的人造齿面细菌膜去除力
a)在人造牙齿模型涂布人造齿面细菌膜的方法
将颌部模型中容易应用牙刷的上颌后牙的脸颊侧面在聚合物(含红色染料)中浸泡10秒后拿出，在室温下干燥60分钟，之后在干燥室继续干燥60分钟，从而制造了人造齿面细菌膜。
b)牙齿之间以及牙齿表面紧密结合力实验方法
在实施例和比较例喷射少量的水，形成潮湿的口腔条件后，紧密结合于涂布有需要进行实验的人造齿面细菌膜的人造牙齿，10分钟后去除，之后，在相同的条件下，去除牙缝、牙齿前表面部位的人造齿面细菌膜，之后测量了粘贴前后的牙齿之间(interproximal)和牙齿表面(buccal surface)的面积进行比较。
(2)实验结果
测量了使用实施例以及比较例的牙齿之间(牙缝)、牙齿表面的去除人造齿面细菌膜的面积。(细菌膜去除面积大表示该位置的紧密结合力高)
【表3】
| 面积 | 实施例1 | 实施例2 | 比较例1 | 比较例4 |
| 牙缝 | 30.01 | 28.90 | 25.80 | 10.55 |
| 牙齿表面 | 89.98 | 85.33 | 79.12 | 70.11 |
从上述表3可以得知，实施例1以及2的牙缝和牙齿表面的细菌膜去除面积均较大。通过上述结果，可以得知实施例1以及2具有即使是牙缝也能够紧密结合的出色的能力，流动性不高，能够确保与牙齿表面的充分的接触时间，从而牙齿表面的细菌膜去除能力优秀。
[形状维持力以及长度扩张力对比实验]
1、形状维持力
在由上颌和下颌构成的完整的口腔牙齿模型粘贴实施例以及比较例之后，记录了未能维持形状而开始流下来的时间，评价了是否具有在使用期间能够维持粘贴形状的物理强度。使用牙齿模型，上颌部位以覆盖三个左右的牙齿/牙龈之间边界部位的方式粘贴，10分钟观察是否向下颌部位流下来还是维持粘贴状态，之后，以5分为尺度，形状维持在与开始相同则记为5分，流下来少许但形状和位置维持原状则记为4分，流下来的同时形状和位置有些偏离则记为3分，偏离较多则记为2分，完全脱离粘贴位置则记为1分。
【表4】
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 | |
| 形状维持力 | 5 | 5 | 5 | 3 | 2 | 2 | 4 |
2、拉伸性、延展性对比实验
对于在上述表4中具有优秀的形状维持力的实施例，还进行了长度可扩张性实验。
取实施例1g，横竖1cm*1cm放在PET片材后，在其上面放置其它的PET片材，测量了用手指按压时不会被撕裂或出现孔并且可扩张的最大长度，进行了比较。
【表5】
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 比较例4 | |
| 扩张长度 | 6倍 | 8倍 | 1.5倍 | 产品状态按压时，没有扩张 |
从上述表5可以得知，实施例粘贴于牙齿表面，具有优秀的形状维持力，并且具有优秀的长度扩张力，具有拉伸性(stretchable)特性。尤其是，比较例4在形状维持力方面与本发明的实施例没有很大的差距，但是具有按压时不扩张的特性。由于这样的差异，比较例4的制剂难以完全紧密结合于牙缝。但是，本发明的制剂具有包含牙齿曲线或缝隙在内的完全的紧密结合力。
[以人为对象的使用方便性问卷调查(粘贴力、形状维持力、紧密结合力、去除力等)]
1)实验对象以及使用方法：以合计十名自愿者为对象，分别交替地使用三次实施例1～3和比较例1～4，之后按照5分李克特尺度进行了问卷调查。
2)尺度标准
5分：非常满意
4分：比较满意
3分：普通水平
2分：有些不满意
1分：很不满意
作为准则，关于粘贴力，当容易粘贴在期望的位置，在粘贴位置粘贴到希望粘贴的时间时，判断为具有优秀的粘贴力，关于形状维持力，在粘贴在期望的位置后不会流下来，很好地维持形状时，判断为具有优秀的形状维持力，关于紧密结合力，用手指轻轻地按压剂型则轻松地紧密结合于牙缝或牙齿/牙龈边界部位时，判断为具有优秀的紧密结合力，关于去除力，按照如下5分李克特尺度进行了问卷调查。
5：去除非常方便，牙齿上没有残留物。
4：去除方便，但留下少许残留物。
3：去除不方便，留下残留物，不舒服。
2：去除不方便，留下的残留物多。
1：去除非常不方便，留下的残留物非常多。
3)实验结果
【表6】
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 | |
| 粘贴力 | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 | 2 | 2 |
| 形状维持力 | 5 | 5 | 5 | 3 | 2 | 2 | 4 |
| 紧密结合力 | 5 | 5 | 5 | 5 | 2 | 5 | 3 |
| 去除力 | 5 | 5 | 5 | 4 | 2 | 4 | 2 |
从上述表6可以得知，实施例在粘贴力方面能够在整体上获得了非常优秀的结果。即、粘贴后流下来或移动的程度比比较例更少。
并且，在紧密结合力方面，获得了很好的结果，但是，综合考虑形状维持方面和粘贴力方面时，实施例获得了更加优秀的使用感觉评价结果。
[以人为对象的临床过敏牙齿或者牙龈炎改善问卷评价]
1)实验对象以及使用方法：对于实施例1～3和比较例1～4，每天一次，在过敏牙齿或者牙龈疼痛部位粘贴10分钟后去除。
2)以各群15名有过敏牙齿或者牙龈疼痛的志愿者为对象，使用一周后，以5分李克特尺度进行了问卷评价。
5分：在粘贴的全部过敏牙齿/牙龈疼痛部位，过敏牙齿/牙龈疼痛改善效果持续一个月。
4分：在粘贴的全部过敏牙齿/牙龈疼痛部位，明显感觉到过敏牙齿/牙龈疼痛改善效果。
3分：在粘贴的一处以上的过敏牙齿/牙龈疼痛部位，明显感觉到过敏牙齿/牙龈疼痛改善效果。
2分：与使用前相比，过敏牙齿对冰凉食物的敏感度或者摄入食物后牙龈疼痛感有所降低。
1分：没有感觉到过敏牙齿或者牙龈疼痛改善效果。
得到了如下的实施例和比较例的功效效果问卷结果。
【表7】
| 实施例1 | 实施例2 | 实施例3 | 比较例1 | 比较例2 | 比较例3 | 比较例4 | |
| 过敏牙齿改善 | - | - | 4 | - | - | 3 | 3 |
| 牙龈炎改善 | 4 | 4 | - | 3 | 1 | - | - |
从上述表7可以得知，实施例的嘴贴在口腔内具有比比较例更加优秀的功效。实施例的嘴贴具有对口腔内目标部位的优秀的紧密结合力，可以将药物传递至牙缝，有利于实现作为目的的效果。并且，能够确保充分的接触时间，可以简单地传递药物。
[口腔用制剂的制造]
制造或购买了具有如下组成的实施例和比较例的口腔用制剂。
按照如下方法制造了实施例以及比较例。
按照如下组成，将温度设为50℃后利用机械混合机一边混合(mixing)一边制造了2剂。与2剂混合的藻酸盐粉末的含量是2剂的100倍的重量。
【表8】
[硬度(Hardness)对比实验(实验方法：利用质构仪(Texture Analyzer)测量)]
-评价设备：Stable Micro System TA XT Plus
-评价方法：利用质构仪测量了比较例和实施例的硬度。
硬度是利用质构仪以质构仪TA(Texture Analyzer)的压缩测试模式测量的。向50mL烧杯放入实施例和比较例20g，之后设置用于测量硬度的直径20mm的铝探针，在测试速度为1.5mm/s、目标模式为距离为10mm的条件下测量硬度。设备算出的硬度是第一循环的峰值。
-实验结果
表9示出了混合表8记载的实施例和比较例的1剂和2剂后随时间变化的硬度对比实验结果。
【表9】
| 实施例4 | 实施例5 | 实施例6 | 比较例5 | 比较例6 | 比较例7 | |
| 混合(1分钟)后 | 150 g | 180g | 340g | 109g | 120g | 80g |
| 3分钟 | 260g | 280g | 810g | 14,800g | 180g | 15,000g |
| 5分钟 | 2,400g | 1600g | 2,100g | 21700g | 5,000g | 20,000g |
| 10分钟 | 12,000g | 5,600g | 5,400g | 22600g | 16,000g | 22,400g |
从上述表9可以得知，在混合后的初期，实施例的硬度值更大，能够容易涂布于牙齿或者处理，到混合后经过10分钟的时刻为止，硬度变化不大，去除时，没有刺激，可以简单地去除，便于使用。图2以及3以曲线方式示出了根据上述实施例和比较例的硬度变化结果。
[粘贴后使用感觉测试]
利用具有上述表8组成的制剂，实施了使用感觉测试。在使用前，混合1剂和2剂，之后将其混合物涂布于衬背膜。利用衬背膜粘贴于期望的部位之后，用手指按压使其紧密结合。不去除衬背膜也可以，但是在本实验中，粘贴2分钟后，去除了衬背膜。经过10分钟的粘贴时间后去除。
1、紧密结合力问卷调查
30名的被调查人按组并按照上述使用方法使用了比较例5至比较例7、以及实施例4至6的各剂型。之后，各组交换使用产品，回答了对牙齿之间的缝隙的紧密结合力的问卷调查。
-问卷调查回答标准-
5分：用手指轻轻按压，即可很好地紧密结合于牙龈和牙齿之间，便于去除。
4分：用手指轻轻按压，则可以紧密结合于牙齿之间，但是，牙龈紧密结合力一般。
3分：用手指轻轻按压，则可以紧密结合于牙齿之间，但是，牙龈紧密结合力较弱。
2分：在牙齿表现出很强的粘贴力，但是对牙齿之间的紧密结合力较弱。
1分：在牙齿表现出很强的粘贴力，但是对牙龈的紧密结合力较弱。
2、去除力问卷调查
30名的被调查人按住并且按照上述使用方法使用了比较例5至比较例7、以及实施例4至6的各剂型。之后，各组交换使用产品，回答了对去除力的问卷调查。
-问卷调查回答标准-
5：去除非常方便，牙齿上没有残留物。
4：去除方便，但留下少许残留物。
3：去除不方便，留下残留物，不舒服。
2：去除不方便，留下的残留物多。
1：去除非常不方便，留下的残留物非常多。
3、以人为对象的临床过敏牙齿或者牙龈疼痛改善问卷评价
1)实验对象以及使用方法：对于实施例5和比较例1，每天一次，在过敏牙齿或者牙龈疼痛部位粘贴10分钟后去除。
2)以各群15名有过敏牙齿或者牙龈疼痛的志愿者为对象，使用一周后，以5分李克特尺度进行了问卷评价。
3)尺度标准
5分：在粘贴的全部过敏牙齿/牙龈疼痛部位，过敏牙齿/牙龈疼痛改善效果持续一个月。
4分：在粘贴的全部过敏牙齿/牙龈疼痛部位，明显感觉到过敏牙齿/牙龈疼痛改善效果。
3分：在粘贴的一处以上的过敏牙齿/牙龈疼痛部位，明显感觉到过敏牙齿/牙龈疼痛改善效果。
2分：与使用前相比，对冰凉食物的过敏牙齿的敏感性有所下降或者牙龈疼痛感有所降低。
1分：没有感觉到过敏牙齿或者牙龈疼痛改善效果。
4、以人为对象的美白效果体感问卷评价
1)实验对象以及使用方法：对于实施例1、4和比较例2，每天一次，在上牙的中间六个牙齿部位粘贴30分钟后去除。
2)以各群15名平时觉得牙齿泛黄需要牙齿美白的自愿者为对象，使用一周后，以5分李克特尺度进行了与未粘贴的下牙相比的体感美白效果的问卷评价。
3)尺度标准
5分：与使用之前相比，在五天内明显感觉到相比未粘贴的下牙的美白效果。
4分：与使用之前相比，在五天内明显感觉到相比未粘贴的下牙发亮。
3分：与使用之前相比，在使用一周后明显感觉到相比未粘贴的下牙发亮。
2分：与使用之前相比，感觉到相比未粘贴的下牙稍微发亮。
1分：没有感觉到与使用之前相比有差异。
5、测量结果
下面的表10示出了比较例和实施例的去除力和紧密结合力，以表格方式示出了过敏牙齿改善效果、牙龈炎改善效果、美白效果体感程度。
【表10】
[药物释放量对比实验]
甲)操作
在实验管中倒入氯化钠0.9％溶液500mL，在药物释放实验期间，将实验溶液的温度维持在32±0.5℃。在没有吸收、妨碍、反应的情况下，以目标粘贴面朝向外部的方式将作为被测体的实施例或者比较例固定在可以用作沉锚(sinker)的盘的上侧面，之后以粘贴有被测体的面朝向上方的方式放入实验管，从这一时刻开始计算药物释放时间。将粘贴被测体的盘设为与实验管的底面和桨叶的叶片(blade)平行。桨叶的叶片被设为与被测体面相距25±2mm，每分钟旋转数(rpm)设为25。在提取被检液体时，在一定的位置(在桨叶的叶片上方和实验液面中间位置中与实验管管壁隔开1cm的位置)，在开始实验30分钟后，提取被检液体100mL。上述药物释放实验是在一般的实验室温度25℃、相对湿度65％的条件下实施。
乙)药物分析方法
根据药物并且根据含量，选择合适的分析方法。例如，对于过氧化物，选择滴定法进行分析，对于金属盐，选择ICP进行分析，对于天然提取物，选择HPLC进行了分析。
丙)药效成分释放实验结果
【表11】
从上述表11可以得知，实施例在粘贴后经过10分钟的时刻，可以释放药效成分的约70％。但是，比较例由于急剧上升的硬度，药物释放不够顺利，由此，无法测量药物释放程度。
[口腔用制剂的制造]
制造或购买的具有如下组成的实施例和比较例的口腔用制剂。
【表12】
比较例11：益周适TM(ParodontaxTM)
比较例12：麦迪安加强美白凝胶(聚乙烯吡咯烷酮(Polyvinylpyrrolidone)、乙醇、水等)
比较例13：P&G Sensi Stop TM
按照如下方法制造了上述表12的实施例和比较例。
将乙醇溶剂的温度上升至50℃附近，为了帮助聚合物的分散和溶解，利用机械搅拌器以一定的rpm旋转的同时溶解聚合物，尤其是先溶解大量添加且需要较长的溶解时间的聚合物(例如，单油酸甘油酯)，之后溶解其它聚合物，添加其它成分以及药效成分，制备了均匀的溶液或者凝胶。
<溶解速度以及剩余量评价>
1、在没有其它物理力的条件下，在高温潮湿的口腔条件下评价了溶解度
为了在高温潮湿的口腔内评价维持时间，测量了在利用硅树脂模型固定以羟基磷灰石片(直径1cm)制造的人造牙齿的上面，分别负载(loading)实施例7～9以及比较例8～12各0.5g，放在温度37℃、湿度95％的恒温恒湿器中时完全溶解的时间。比较例13是贴片状，没有单独进行溶解实验。
2、与流动的唾液相同的物理力作用的人工唾液中的溶解度评价
在利用硅树脂模型固定以羟基磷灰石片(直径1cm)制造的人造牙齿的上面，分别负载(loading)实施例7～9以及比较例8～12各1g，为了评价基于唾液的维持时间，测量了唾液从上往下以1ml/min的速度移动时完全溶解的时间。
3、实验结果
表13示出了在没有其它物理力的高温潮湿条件下的溶解度评价结果和与流动的唾液相同的物理力作用的人工唾液中的溶解度评价结果。
【表13】
从上述表13可以得知，实施例在经过30分钟的时刻，还没有完全溶解。但是，比较例的实验结果显示容易溶解。
<镶片评价>
1、临床过敏牙齿或者牙龈疼痛改善问卷评价
1)实验对象以及使用方法：对于实施例7、9和比较例8、10～12，每天一次，在过敏牙齿或者牙龈疼痛部位涂抹或粘贴10分钟后去除。
2)以各群15名有过敏牙齿或者牙龈疼痛的志愿者为对象，使用一周后，以5分李克特尺度进行了问卷评价。
3)尺度标准
5分：在应用产品的全部过敏牙齿/牙龈疼痛部位，疼痛改善效果持续一个月。
4分：在应用产品的全部过敏牙齿/牙龈疼痛部位，明显感觉到疼痛改善效果。
3分：在应用产品的一处以上的过敏牙齿/牙龈疼痛部位，明显感觉到疼痛改善效果。
2分：与使用前相比，对冰凉食物的过敏牙齿的敏感度下降或者牙龈疼痛感有所降低。
1分：没有感觉到过敏牙齿或者牙龈疼痛改善效果。
2、以人为对象的美白效果体感问卷评价
1)实验对象以及使用方法：对于实施例8和比较例9、12，每天一次，在上牙的中间六个牙齿部位涂布30分钟后去除。
2)以各群15名平时觉得牙齿泛黄需要牙齿美白的自愿者为对象，使用一周后，以5分李克特尺度进行了与未粘贴的下牙相比的体感美白效果的问卷评价。
3)尺度标准
5分：与使用之前相比，在五天内明显感觉到相比未粘贴的下牙的美白效果。
4分：与使用之前相比，在五天内明显感觉到相比未粘贴的下牙发亮。
3分：与使用之前相比，在使用一周后明显感觉到相比未粘贴的下牙发亮。
2分：与使用之前相比，感觉到相比未粘贴的下牙稍微发亮。
1分：没有感觉到与使用之前相比有差异。
3、评价结果
【表14】
从上述表14可以得知，具有本发明实施例的组成的制剂可以简单地实现药效成分的传递，确保充分的粘贴时间，从而能够实现优秀的功效。
工业上的可利用性
本发明以粘贴在牙齿或者牙齿周边部从而可以将药效成分传递至口腔内的口腔用制剂的方式提供。本发明是具有优秀的紧密结合力的用于粘贴于牙齿或者牙齿周边部的制剂。
Claims (8)
1.一种牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其特征在于，
上述制剂包含药效成分、相转移化合物以及具有水不溶性并且溶解于乙醇的聚合物，上述制剂包含乙醇作为溶剂，
上述制剂以液态涂布于牙齿或者牙齿周边部，通过口腔内唾液相转移而具有对于牙齿或者牙齿周边部的粘贴性。
2.根据权利要求1所述的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其特征在于，
上述相转移化合物选自单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单花生四烯酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或者它们的混合物。
3.根据权利要求1所述的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其特征在于，
包含相对于上述制剂的总重量的5至80重量％的上述相转移化合物。
4.根据权利要求1所述的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其特征在于，
上述具有水不溶性并且溶解于乙醇的聚合物是乙基纤维素、PVM/MA共聚物丁酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯、虫漆、松脂、甲基丙烯酸共聚物或者它们的混合物。
5.根据权利要求1所述的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其特征在于，
上述制剂在与水分接触之前具有10,000cPs以下的黏性，
在涂布于牙齿或者口腔内之后，相变成具有对于牙齿或者口腔内组织的粘贴性的凝胶或者固体。
6.根据权利要求1所述的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其特征在于，
上述制剂包含具有水不溶性并且溶解于乙醇的聚合物以及相转移化合物。
7.根据权利要求1所述的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其特征在于，
上述制剂均包含：
选自单油酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、单花生四烯酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯或者它们的混合物中的聚合物；以及
选自乙基纤维素、PVM/MA共聚物丁酯、聚乙酸乙烯酯、聚乙酸乙烯酯-邻苯二甲酸酯、虫漆、松脂、甲基丙烯酸共聚物或者它们的混合物中的聚合物。
8.根据权利要求1所述的牙齿或者牙齿周边部粘贴用制剂，其特征在于，
上述药效成分是氟化钠、氟化锡、氟化铟、氟化胺、单氟磷酸钠、焦磷酸四钠(TSPP)、酸式焦磷酸钠(SAPP)、三聚磷酸钠(STP)、焦磷酸钠钾、焦磷酸四钾、酸式偏磷酸钠、酸式聚磷酸钠、三氯生、氯己定、阿来西定、海克替啶、血根碱、苯扎氯铵、水杨酰苯胺、度米芬、氯化十六烷基吡啶(CPC)、氯化十四烷基吡啶(TPC)、阿司匹林、酮咯酸、氟比洛芬、吡罗昔康、甲氯芬那酸、硫胺素、核黄素、烟酸、泛酸、吡哆醇、生物素、叶酸、维生素B12、硫辛酸、抗坏血酸、维生素A、维生素D、维生素E、维生素K、玉米非皂化定量提取物、厚朴提取物、没药、覆盘子、洋甘菊、聚甲酚磺醛、积雪草定量提取物、肉豆蔻提取物、右泛醇、β-谷甾醇、乙酰水杨酸、氯化锌、磷酸钾、焦磷酸钾、氯化钙、草酸、草酸钾、草酸铁或者它们的混合物。
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