KR101808802B1

KR101808802B1 - 경화 연고상 조성물을 포함하는 구강용 제제

Info

Publication number: KR101808802B1
Application number: KR1020150164928A
Authority: KR
Inventors: 김지영; 안재현; 김종훈; 이인호; 이상민
Original assignee: 주식회사 엘지생활건강
Priority date: 2015-11-24
Filing date: 2015-11-24
Publication date: 2017-12-13
Also published as: KR20170060460A

Abstract

본 발명은 경화연고상 구강 조성물 및 구강 내 전달을 위한 약효 성분을 포함하는 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 치아의 틈새나 치아의 굴곡에도 불구하고 원하는 부위에 높은 밀착력을 부여할 수 있으며, 약물이 전달되기에 충분한 시간을 확보할 수 있다.

Description

경화 연고상 조성물을 포함하는 구강용 제제{Oral formulation comprising hardening composition having ointment form}

본 발명은 구강 내 약물 전달을 위한 제제에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 구강 내에 약효 성분을 원하는 부위에 효과적으로 전달할 수 있는 새로운 형태의 구강용 제제에 관한 것이다.

구강 유효 성분을 구강 내로 전달하기 위해서는 유효성분과의 접촉시간 및 전달량이 중요한 역할을 한다.

치약과 같은 페이스트 제형은 점도가 충분하지 않고 용해도가 높아 타겟 부위에 충분한 접촉시간을 제공하기 어려운 단점이 있고, 구강 내 약물 전달을 목적으로 하는 마우스 트레이는 이물감이 심하고 형태 특성상 국부적 약물 전달이 어렵다는 단점이 있다. 패치 형태 또는 스트립 형태는 얇아서 충분한 유효성분 전달이 어렵고, 유연성이 떨어져, 치아틈새, 잇몸과 치아 경계 부위 등의 밀착이 곤란하다는 단점이 있다.

치아틈새, 잇몸과 치아 경계 부위 등의 밀착 문제를 해결하기 위하여 대한민국 등록특허 제10-0623859호는 용시 겔화를 이용한 치아 미백 성분 전달 시스템을 개발하였으나, 사용 시 치아 표면에 도포할 때 흐름성이 강하여 별도의 지지층을 구비하여 사용해야하는 단점이 있었다. 또한 WO 2003/037276는 초기 점도가 낮아 spray형태로 구강 내 도포하는 제제를 개시하고 있는데, 일반 보관 온도(특히 여름)와 구강 내 온도차이가 적고, 매우 얇게 발리지 않으면 빠른 상전이가 일어나지 않아 제거가 곤란하다는 문제가 있었다.

US 5,989,569은 strip의 표면에 약물을 도포하여 압력에 의하여 약물을 전달하는 내용을 개시하고 있으나, strip의 표면에 약물을 도포하여 그대로 치아에 부착하므로 약효성분이 일시적으로 방출되는 효과가 있고, 치아 주변 잇몸 등에 강한 자극을 유발할 수 있다는 문제가 있었다. 또한, Strip과 도포하는 약물의 물성, 특히 유연성이 달라서, 치아 틈새의 밀착이 어려운 단점이 있었다.

본 발명의 발명자들은 사용이 편리하면서 구강 내로 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 새로운 형태의 제제를 개발하고자 오랜 기간 연구한 결과 본 발명을 제안하게 되었다.

상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명은 치아에 부착되기 전과 부착 후 시간이 경과된 후 물성이 변화되는 유효 성분 전달용 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 사용 전 자유롭게 형태가 변형될 수 있고, 치아 틈새나 치아와 잇몸 사이에 우수하게 밀착될 수 있는 형태의 제제를 제공하고자 한다.

본 발명은 치아 또는 치아 주변부에 부착할 때 손에 묻어나거나 끈적이는 느낌이 없으면서 편리하게 사용할 수 있는 사용감이 우수한 새로운 형태의 구강용 제제를 제공하고자 한다.

정의

본 명세서에서 사용된 '치아 주변부'는 일반적으로 잇몸으로 표현되는 부위를 포함하는 개념이며, 치아 주변부의 점막 부위를 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 치아 주변부는 제제의 구조상 치아에 제제가 도포될 때 치아와 함께 구강 내 전달을 위한 약효 성분이 함께 전달될 수 있는 부위를 포괄하는 의미로 사용될 수 있다. 본 명세서에서는 치아 또는 치아 주변부를 '치아'와 혼용하여 기재하였으며, '치아'로만 기재되어 있더라도 치아 또는 치아 주변부를 모두 포함하는 의미로 본 명세서에서는 이해될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 '경화연고상 구강 조성물'은 치아 밀착 전에는 일정한 형태를 가지지 않고 형태 변형이 자유로운 연고형태를 가지다가 점차 유동성을 상실하고 형태가 고정화되는 구강 조성물을 의미한다. 즉, 본 발명의 제제가 치아 또는 치아 주변부에 도포되는 시점에는 연고상이나, 도포 후 밀착되는 시점까지 점도가 상승하다가 밀착 후 본 발명의 제제가 치아로부터 제거되는 시점에는 경화되는 특성을 갖는 연고상의 구강 조성물을 의미할 수 있다.

본 명세서에서 사용된, '치아에 도포된다'는 의미는 본 발명의 제제를 치아에 도포한 직후부터 사용자가 압력을 가하여 치아에 제제를 밀착시키기 전까지를 포함할 수 있다. 2제형의 경우, 본 발명의 '제제를 도포한 후'는 1제와 2제를 혼합하여 치아에 도포한 이후를 의미할 수 있다.

본 발명의 '제제가 치아에 밀착 시'라는 의미는 치아 도포 후 일정시간 경과 후 사용자가 압력을 가하여 제제를 치아 굴곡, 치아 틈새, 치아와 잇몸 사이에 밀착시키는 시점을 의미하며, 바람직하게 상기 밀착 시는 본 발명의 제제를 치아에 도포한 후 10분 내외로 이해될 수 있다.

상기 '경화연고상' 제제는 도포 후의 상태는 반죽, 점토와 같은 반고형의 연고상태이나, 시간이 경과되면서 열이나 압력 등과 같은 외부 힘으로 성형된 후 점차 성형 가능성을 상실하고 경화되어 영구적인 형태변형이 되는 제제를 의미할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 '경화'는 egg-box model처럼 이온의 가교 구조 등의 망목 구조의 형성에 의한 경화뿐만 아니라 광이나 촉매에 의한 중합반응의 진행 등에 수반되는 유동성 저하 등도 포함할 수 있으며, 수분을 흡수하는 정도, 공기에 노출되는 정도 등 다양한 요인에 의하여 단단하게 굳어지고, 더 이상 형태 변형을 가지지 않는 상태를 의미할 수 있다.

본 명세서에서 사용된 '제제'는 약효성분의 효과에는 영향을 미치지 않으면서 치료 효과를 충분히 발휘할 수 있도록 가공하여 만들어진 제품을 의미한다.

발명의 구체적인 내용

본 발명은 본 발명은 경화연고상 구강 조성물, 및 구강 내 전달을 위한 약효 성분을 포함하는 치아 또는 치아와 잇몸 부착용 제제를 제공한다. 본 발명의 발명자들은 구강 내로 약효 성분을 전달할 수 있는 약물 전달 시스템에 대한 연구를 거듭한 결과 새로운 형태의 약물 전달 시스템, 이러한 시스템을 이용하여 구강 내로 약효 성분을 전달할 수 있는 새로운 방법을 제안하기에 이르렀다.

본 발명의 발명자들은 약효 성분을 효과적으로 구강 내의 특정 부위(예를 들어, 치아 미백이 필요한 부위, 구강 내 염증 발생 부위, 치주질환 발생 부위 등)로 전달할 수 있는 새로운 약물 전달 시스템에 대하여 오랜 기간 연구하였다. 그 결과 치아 또는 구강 내 점막 부위에 편리하게 도포하고, 굴곡 부위, 치아 틈새까지도 우수하게 밀착되어 원하는 부위에 약물 도달율을 증가시킬 수 있는 새로운 형태의 구강용 제제를 개발하게 되었다.

본 발명의 일 실시예는 경화연고상 구강 조성물과 구강 내 전달을 위한 약효 성분이 혼합된 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제를 제공한다. 예를 들어, 상기 약효 성분이 구강 조성물 내에 균일하게 분산될 수 있으며, 분산이 불균일하게 이루어진 경우도 본 발명의 혼합에 포함될 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 제제는 최종 제거 시점에는 실질적으로 성형 가능성을 상실할 수 있으며, 바람직하게 상기 최종 제거 시점에는 점도가 5000 cps 이상 이면서 성형 가능성을 상실할 수 있다. 상기 제제를 치아 또는 치아 주변부에 도포한 후 약물이 방출되고 나서 제제를 제거하는 시점에 측정한 점도가 20 ℃(상온), 5 내지 20 rpm No. 6 또는 7 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계로 측정한 결과 5,000 cPs 이상, 바람직하게 10,000 cPs 이상, 더 바람직하게 200,000 cPs 이상일 수 있다. 상기 제제의 최종 제거 시점의 점도는 제제에 포함되는 상전이 물질, 상전이 보조 물질, 상전이 물질의 부착을 도와주는 물질 등의 종류와 함량에 따라 달라질 수 있으며, 바람직하게 상기 제거하는 시점에 측정한 점도는 5,000 cPs 이상 104,000,000cPs 이하일 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따라 치아에 부착된 제제는 제거 시점에 측정한 점도가 치아 또는 치아 주변부에 도포 시 측정한 점도의 2배이상, 바람직하게는 3배 이상, 더 바람직하게는 5배 이상 증가될 수 있다.

본 발명의 또 다른 실시예에 따르면 본 발명의 제제는 제거 시점에 측정한 점도가 5,000 cPs이상일 수 있으며, 치아에 도포되는 시점에 측정한 점도에 비해 2 배 이상 증가된 값을 가질 수 있다.

본 발명의 제제에 포함되는 상기 경화연고상 구강 조성물은 상전이 물질, 상전이 보조물질, 상전이 조성물의 부착을 향상시키는 물질, 및 약물 방출을 도와주는 물질을 포함할 수 있다.

상기 상전이 물질은 경화연고상 구강 조성물의 경화를 유발하는 물질로, 카라기난(carrageenan), 펙틴(pectin), 자일로글루칸(xyloglucan), 젤란검(gellan gum), 암모늄 알지네이트(ammonium alginate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 포타슘 알지네이트(potassium alginate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 리튬 알지네이트(lithium alginate), 키토산(chitosan), 폴리락트산(poly(D,L-lactic acid)), 폴리락타이드-코-클리코라이드(poly(DL-lactide-co-glycolide)), 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone), 폴리아크릴산(polyacrylic acid(carbopol)), 폴리비닐아세탈 디에틸 아미노아세테이트(polyvinylacetal diethyl aminoacetate (AEA)), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리(메타아크릴산)-폴리(에틸렌 글리콜)(poly(methacrylic acid)-poly(ethylene glycol)), 폴리(D,L-락타이드)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(D,L-락타이드)(poly(D,L-lactide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactide)), PEG-올리고글라이콜릴-아크릴레이트(PEG-oligoglycolyl-acrylate), 폴리(N-이소프로필 아크릴아마이드(poly(N-isopropyl acrylamide)), 수크로스 아세테이트 이소뷰티레이트(sucrose acetate isobutyrate), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 모노아라키도네이트 (glyceryl monoarachidonate), 글리세릴 모노스테아레이트 (glyceryl monostearate)등으로 단독 또는 2종 이상 함께 사용할 수 있으며, 업계에서 상전이 물질로 이용될 수 있는 물질이면 모두 이용될 수 있으며, 상기 예시들에 한정되지 않는다.

상기 경화연고상 조성물은 상기 상전이 조성물의 부착을 향상시키는 물질을 포함할 수 있으며, 치아에 접착력이 있거나, 접착 유지력이 있으면서 상전이 물질과의 상용성이 우수한 물질을 첨가할 수 있다. 예를 들어, 점증용 침강성 실리카, 콜로이드성 이산화 규소, 폴리비닐 피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리 메틸 비닐 에테르 및 말레익산의 공중합체(poly methyl vinyl ether and maleic acid copolymers(gantrez)), 쉘락(shellac), 로진(rosin), 폴록사머(poloxamer), 히알루로닉산(hyaluronic acid), 아크릴레이트 코폴리머(acrylate copolymer (Eudragit L-100, L-100,55)), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC)), 하이드록시프로필 셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose(HPC)), 폴리아크릭산(polyacrylic acid), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 에틸 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물 등이 포함될 수 있으며, 반드시 이에 한정되지 않으나, 바람직하게는 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(hydroxypropyl methyl cellulose(HPMC)) 또는 에틸 셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 이용할 수 있다. 이들 폴리머들은 그 자체를 물이나 용매(예를 들면 에탄올)에 용해하여 사용하는 것이 가능하지만 가교결합시켜 만든 고분자를 적용할 수도 있다. 예를 들면 crosslinked polyacrylic acid, crosslinked polyvinyl pyrrolidone인데 이 가교결합시킨 고분자 단독 또는 가교결합시키지 않은 고분자와 함께 사용할 수도 있다. 치아나 잇몸에 접착력이 우수한 고분자들을 가교결합하여 얻은 고분자의 경우는 물을 흡수하면 접착력은 발휘하면서 물이나 에탄올에 녹지는 않기 때문에 조성물의 부착력 향상은 물론 잔류성도 높일 수 있는 장점이 있다.

상기 상전이 보조물질은 상전이 유도 또는 상전이 속도 조절 및 상전이 정도를 조정할 수 있는 물질로, 칼슘 이온이 이용될 수 있으며, 상기 칼슘 이온은 수용성이 적합하지만 중성이나 알칼리 조건에서는 불용성이지만, 산성 조건일 때 수용성으로 쉽게 전환되는 것도 이용될 수 있다. 예를 들면, 탄산칼슘(calcium carbonate), 제2인산칼슘(calcium phosphate dibasic(CaHPO₄)), 탄산바륨(barium carbonate), 탄산아연(zinc carbonate), 염화칼슘(calcium chloride), 젖산칼슘(calcium lactate), 구연산칼슘(calcium citrate), 아스파르트산칼슘(calcium aspartate), 사카린산칼슘(calcium saccharate), 옥소발레린산칼슘(calcium oxovalerate), 글루콘산칼슘(calcium gluconate), 락토바이온산칼슘(calcium lactobionate) 및 락토글루콘산칼슘(calcium lactogluconate)의 칼슘이온 제공원, 바륨 카보네이트(barium carbonate), 징크 카보네이트(zinc carbonate), 소듐 바이카보네이트(sodium bicarbonate), 소듐 카보네이트(sodium carbonate), 테트라보레이트(Tetraborate), 트리폴리포스페이트(tripolyphosphate), 에틸렌다이아민테트라아세트산 (ethylenediamine tetraacetic acid), 테트라소디움 피로포스페이트(tetrasodium pyrophosphate), 소디움 에시드 피로포스페이트(sodium acid pyrophosphate), 스포릭스(acidic sodium metaphosphate) 등의 킬레이트화제, 아세트산, 말산, 젖산, 글루코닉산, 아스코르브산 또는 이의 혼합물 또는 이의 염, NaOH, KOH 또는 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.

상기 경화연고상 조성물에 포함되는 상전이 물질, 상전이 보조 물질, 상전이 물질의 부착을 향상시키는 물질들은 예시적으로 나열된 것이며, 반드시 상기 예시들에 한정되지 않는다. 본 발명의 다른 실시예에 따르면, 메커니즘에 따라 상전이 물질, 상전이 조성물의 보조 물질, 부착을 향상시키는 물질들은 구별없이 사용될 수 있다. 예를 들면 polyvinyl alcohol이 상전이 물질 일 때, 상전이 보조물질은 tetraborate, 접착력을 높이는 물질은 alginate 또는 콜로이드성 실리카가 될 수 있다. 또 다른 실시예에서 상전이 물질이 alginate 일 때, 상전이 보조물질은 calcium, 접착력을 높이는 물질은 methyl vinyl ether and maleic acid copolymers(gantrez)가 될 수 있다.

상기 약물 방출을 도와주는 물질은 제형 내에 channel이나 porous 구조 또는 bubble(foam)을 만들어 주는 것이면 이용될 수 있다. 예를 들면 1제와 2제의 두 가지 구성으로 이루어진 경우 한 제형에는 acid가 다른 제형에는 base가 들어있어서 두 가지 제형이 만나서 경화형 연고상을 형성할 때 제형 내에 bubble이 형성되는 것이다. 즉, 1제에는 acetic, lactic, malic, gluconic, ascorbic acid 등 또는 이들의 수용성 salt 예를 들면 sodium citrate가 들어있고, 2제에는 sodium hydroxide(NaOH), potassium hydroxide(KOH), sodium bicarbonate(baking soda), sodium carbonate 같은 base가 들어있는 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 acid는 acetic acid, base는 sodium carbonate로 선택되어 질 수 있으며, 더 바람직하게는 toothpaste에 주로 사용되는 산과 염기인 sodium citrate와 sodium bicarbonate 일 수 있다.

상기 약효 성분은 예를 들어 구강 내 증상을 개선할 수 있는 성분들을 포함할 수 있으며, 예를 들어 치아 미백 성분, 불소 이온 공급원을 포함하는 충치 예방 성분, 치석 생성 억제 성분, 항염증 성분, 항균 성분, 기타 비타민, 미네랄 성분 등을 포함할 수 있다. 또한 시린이 개선 및 증상완화 성분 등을 포함할 수 있다. 더 구체적으로 예를 들어, 불화나트륨(sodium fluoride), 불화주석(stannous fluoride), 불화인듐(indium fluoride), 불화아민(amine fluoride), 및 일불화인산나트륨(sodium monofluorophosphate)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 불소 이온 공급원; 수산화인회석(hydroxyapatite)을 포함하는 재광화제(reminerlaization agent); 치아 미백 성분으로 과산화수소(hydrogen peroxide), 과산화요소(carbamide peroxide), 과산화칼슘(calcium peroxide), 과붕산염(perborate), 과탄산염(percarbonate), 퍼옥시산(peroxyacids), 과황산염(persulfates), 아염소산칼슘(calcium chlorite), 아염소산바륨(barium chlorite), 아염소산마그네슘(magnesium chlorite), 아염소산리튬(lithium chlorite), 아염소산나트륨(sodium chlorite) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있고, 미백 효과 향상을 위해 축합인산염을 과산화물과 함께 사용가능한데, 사용 가능한 축합인산염으로는, 피로인산나트륨 (tetrasodium pyrophosphate, TSPP), 산성피로인산나트륨(sodium acid pyrophosphate, SAPP), 폴리인산나트륨(sodium tripolyphosphate, STP), 피로인산나트륨칼륨(sodium potassium pyrophosphate), 피로인산칼륨(tetrapotassium pyrophosphate), 산성 메타폴리인산나트륨(acidic sodium metaphosphate), 산성폴리인산나트륨(acidic sodium polyphosphate) 중 1종 또는 2종 이상을 상기 과산화물과 함께 사용할 수 있다. 이러한 축합인산염들은 치석제거나 치석형성억제로도 이용될 수 있다. 또한 이들은 킬레이팅제로서 치아의 stain 형성에 영향을 미치는 금속을 제거해 줌에 의해 미백 효과 향상에도 기여할 수 있다. 트리클로산(triclosan), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 알렉시딘(alexidine), 헥세티딘(hexetidine), 산귀나린(sanguinarine), 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 살리실아닐리드(salicylanilide), 브롬화도미펜(domiphen bromide), 염화세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride, CPC), 염화테트라데실피리디늄(tetradecylpyridinium chloride, TPC) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항미생물제; 아스피린(aspirin), 케토롤락(ketorolac), 플루비프로펜(flurbiprofen), 피록시캄(piroxicam), 메클로페남산(meclofenamic acid), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항염증제; 또는 티아민(thiamine), 리보플라빈(riboflavin), 니코틴산(nicotinic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 피리독신(pyridoxine), 바이오틴(biotin), 엽산(folic acid), 비타민 B12(vitamin B12), 리포산(lipoic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 비타민 A(vitamin A), 비타민 D(vitamin D), 비타민 E(vitamin E), 비타민 K(vitamin K) 또는 이들의 혼합물; 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이들에 제한되지 않는다. 또한 치주질환의 예방 및 개선에 효과적인 약물로는, 옥수수 불검화 정량 추출물, 후박 추출물, 몰약, 라타니아, 카모밀레, 폴리크레졸렌, 센텔라 정량 추출물 육두구 추출물, 덱스판테놀(dexpanthenol), 베타-시토스테롤(β-sitosterol), 아세틸 살리실릭산(acetyl salicylic acid) 등을 단독 또는 일정비의 혼합물로 포함할 수 있다. 시린이 증상 개선 및 완화 성분으로는, 염화아연, 인산칼륨, 이인산칼륨, 염화칼슘, 옥살산, 옥살산 칼륨, 옥살산철(ferric oxalate), 비타민 E 등을 단독 또는 2 이상 포함할 수 있다.

본 발명의 일 실시예에 따르면, 상기 제제는 1제형이거나 1제와 2제로 이루어진 2제형일 수 있으며, 필요에 따라 3제 이상이 혼합될 수도 있다.

상기 2제형의 1제 및 2제는 혼합되어(mixing) 치아 또는 치아 주변부에 도포되며, 치아 또는 치아 주변부에 도포하기 위하여 1제 및 2제를 혼합하여 측정한 점도는 혼합전 대비 점도가 상승하고, 혼합된 후 반죽과 같은 성형 가능성을 가질 수 있다.

상기 2제형의 제제는 1제, 2제 또는 1제 및 2제 모두에 약효 성분을 포함할 수 있다.

상기 2제형의 제제는 상전이 물질, 상전이 보조 물질, 상전이 물질의 부착을 향상시키는 물질을 선택적으로 1제, 2제 또는 1제 및 2제 모두에 포함할 수 있다.

예를 들어, 2제형의 제제는 1제에 상전이 물질인 마그네슘 알지네이트를 포함할 수 있다. 상기 2제형의 제제는 2제에 상전이 물질의 경화를 돕는 물질로 염화칼슘을 포함하고, 치아 또는 치아 주변 조직에 부착을 돕는 물질로 하이드록시 프로필 셀롤로우즈를 포함할 수 있다. 이 경우 약효성분은 1제와 2제 중 함유된 고분자와의 상용성, 특성 등을 고려하여 적절하게 포함될 수 있다.

본 발명의 제제는 치아 부착후 제거되는 시점에는 성형가능성이 실질적으로 상실될 수 있다. 바람직하게 상기 제거되는 시점은 치아 또는 치아 주변부에 도포하여 5분 내지 3시간, 바람직하게는 8분 내지 90분 경과한 시점을 의미할 수 있다. 예를 들어, 10분, 30분, 또는 1시간 부착 후 떼어낼 수 있다.

또 다른 실시예에서 상기 치아 부착 후 제거되는 시점은 예를 들어 제제 내에 함유된 약효성분이 최초 약물이 로딩된 총 중량 대비 30 중량% 이하가 되는 시점일 수 있다.

상기 실질적으로 성형 가능성을 상실한다는 의미는 도포 후 상기 제제를 제거하는 시점에 반죽과 같은 물성을 잃고, 형태 변형이 가능하지 않는, 경화되는 상태를 의미한다. 본 발명의 일 실시예에서 실질적으로 성형 가능성을 상실한 상태에서 32℃, 1atm 에서 측정한 상기 제제의 수용해도가 20중량% 미만, 더 바람직하게는 15 중량% 미만, 더욱 더 바람직하게는 10 중량% 미만일 수 있으며, 가장 바람직하게는 1-10 중량%의 수용해도를 가질 수 있다.

상기 제제는 치아 또는 치아 주변부에 부착될 때 필요에 따라 지지층을 더 포함할 수 있다. 상기 지지층은 일반적으로 구강용 필름에 사용되는 수불용성 고분자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 폴리에틸렌(PE), 폴리피로필렌(PP), 에틸렌비닐아세테이트(EVA), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락(Shellac), 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 폴리 메틸메타크릴레이트, 메타크릴로일 에틸 베타인/메타크릴레이트 공중합체(Yukaformer: 제조 회사Mitsubishi, methacryloylethyl betain/ methacrylate copolymer), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer; Eudragit L 100, Eudragit L 12,5, Eudragit L 100-55, Eudragit L 30D-55), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer; Eudragit E 100, Eudragit E 12,5, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30D) 등이 사용될 수 있다.

본 발명의 제제는 치아의 틈새나 치아의 굴곡에도 불구하고 원하는 부위에 높은 밀착력을 부여할 수 있다.

치아 틈새에도 우수하게 밀착될 수 있어 약물 전달 효율이 우수하다.

치아에 도포될 때 흘러내리지 않아 편리하게 사용할 수 있다.

도 1은 종래 구강 부착용 스트립(a)과 본 발명의 일 실시예에 따른 제제(b)를 보여주는 그림이다. 약효성분(2)과 스트립(1)이 별도의 층으로 이루어져 있던것과 달리, 본 발명의 실시예에 따른 제제는 약물이 제제내에 분산된 형태를 이룰 수 있다.
도 2는 본 발명의 제제(10)를 치아(T)에 부착한 후 떼어내는 과정을 시간의 흐름에 따라 예시적으로 보여주는 그림이다.
도 3은 본 발명의 실시예에 따른 제제를 치아에 도포한 후 밀착시킨 후 굳어가는 과정을 예시적으로 보여주는 그림이다. 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 치아 틈새까지도 본 발명의 제제가 다다를 수 있다.

이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 하기 실시예 등을 들어 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명의 구체적 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것이다. 특별한 언급이 없는 한 본원 명세서에 기재된 %는 중량%를 의미하는 것으로 이해될 수 있다.

[구강용 제제의 제조]

아래의 조성을 갖는 실시예와 비교예의 구강용 제제를 제조하거나 구입하였다.

실시예 1-3의 제제는 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 실시예의 powder 제제는 파우더 믹서기를 사용하여 혼합시켜 주었으며, 실시예의 겔은 mechanical mixer로 고분자가 뭉치지 않게 일정한 속도로 mixing하면서 제조해 주었다. 또한 실시예 3의 경우 온도를 50 ℃ 로 맞춰 준 후에 mechanical mixer기로 mixing하면서 제조해 주었다.

실시예 1 (별도의 지지층을 구비한 필름도포형)		실시예 2 (Applicator (dual syringe + mixing tip) 포함하는 dual paint 형		실시예 3 (gel 형태의 침에 의한 상전이형)
1제 (powder)	Alginate 12% Calcium Sulfate 15 % Sodium Phosphate 2% 규조토 to 100%	1제 (gel-like)	Alginate 3.8 % Acetic Acid 2.5 % 후박추출물 0.1%(약효성분) Water to 100%	GMO 48.0% EC 8.0% Hydrogen Peroxide 6% (약효성분) Ethanol 44.0%
2제 (liquid-like점도)	Gantrez 0.38 % Zinc Chloride 0.18% (약효성분) Water to 100%	2제 (gel-like)	Alginate 3.8 % Calcium Carbonate 2.0% Sodium Carbonate 1.9% Water to 100%
지지층	PE film

아래와 같이 비교예 1-5를 준비하였다. 비교예 1은 P&G SensiStop (시린이 개선 약효성분 함유), 비교예 2는 파로돈 탁스 (치은염 개선 약효성분 함유)를 이용하였다.

비교예 3은 Alginate Gel 처방 (알지네이트 수용성 겔 처방, 치아 미백)을, 비교예 4는 Temperature Sensitive Polymer인 Poloxamer 처방 (치아 미백)을 비교예 5는 치과 인상재 처방(silicone dual-syringe 처방)을 하여 준비하였다.

비교예1 (P&G SensiStop ™) 제형: Strip	비교예2 (제품명:파라돈탁스) 제형: 치약	비교예3 (Alginate Gel) 제형: 겔	비교예4 (Poloxamer) 제형: 액상	비교예5 치과 인상재(Selection VPS Putty) 제형:1제, 2제 반응성 실리콘 겔
물 글리세린 Cellulose Gum Dipotassium Oxalate(약효성분 Carbomer) Sodium Hydroxide Sodium Benzoate Potassium Sorbate PE film	몰약틴트 라타니아틴트 카모밀레틴트	Alginate 1.5% Hydrogen Peroxide 6% 물 to 100%	PluronicF127 20% Carbamide Peroxide 16% (H₂O₂ 5.6%) 물 to 100%	Vinyl Polysiloxane Impression Material (1제, 2제)

[부착 전 또는 부착 초기 및 제거 직전의 점도, 용해도, 사용편리성 비교 실험]

실험방법

1. 점도 비교 실험 (실험방법: 회전형 Viscometer로 점도 측정)

- 평가 기기: Brookfield Viscometer, No. 6, 또는 7 스핀들, 5~20 rpm, 20℃(상온)

- 평가 방법: 비교예와 실시예의 점도를 Brookfiled Viscometer로 측정.

아래와 같이, i) 최초 도포 시 점도, ii) 밀착 시 점도, iii) 제거 직전의 점도를 측정하였다. 다만, 1제, 2제로 구성된 처방의 경우, 1제와 2제의 mixing전에 각각에 대해 측정된 점도는 제조시 점도로 보고, 1제로만 구성된 경우는 제조된 상태의 점도가 곧 최초 도포 전 점도와 동일한 것으로 보았다.

i) 최초 도포시 점도: 1제, 2제 처방의 경우 mixing 직후의 점도이며, 1제로 구성된 경우는 제조상태의 점도와 동일.

ii) 밀착 시 점도: 1제, 2제로 구성된 경우 mixing 순간부터 점도 증가가 시작되는데 작은 압력에도 형태 변형이 일어날 수 있는 상태에서의 점도를 의미함. 본 실험에서는 도포 후 예를 들면 총 사용시간 10분 사용 제형의 경우 5분경 원하는 부위에 밀착 시켰으며, 총 사용시간 30분 이상 제형의 경우 5분에서 10분경 원하는 부위에 밀착 시켰으며, 이 때의 점도를 밀착 시 점도로 측정함.

iii) 제거직전 또는 약물 방출 완료시(약 70-100% 약물 방출이 된 시점) 점도: 더 이상 점도 증가가 일어나지 않을 때의 점도를 의미함.

최종 30분 동안 부착하는 치아 미백 및 미백 효과 유지 목적의 처방으로 1제와 2제로 구성된 경우를 예를 들면 ① 제조상태의 점도는, mixing전 각각의 점도를 의미하며, ② 최초 도포시 점도는, 치아 도포 직전 점도(1제와 2제로 구성시 mixing 직후의 점도) ③ 밀착시 점도는 치아 도포 후 10분 후 점도, ④ 제거직전 또는 약물 방출 완료시 점도는 치아 도포 후 30분 후 점도를 의미한다.

2. 약물 방출량 비교 실험(실험방법: 방출 실험 후 용액 내 유효성분 농도를 정량)

가) 조작

시험관에 염화나트륨 0.9% 용액 500mL를 붓고 약물 방출 시험동안 시험액의 온도를 32±0.5를 유지하게 한다. 흡수, 방해, 반응하지 않으면서 싱커(sinker)로 사용이 가능한 디스크의 위쪽면에 검체인 실시예 또는 비교예를 타겟 부착면이 바깥쪽을 향하도록 고정시킨 후 검체가 부착된 면이 위쪽을 향하도록 시험관에 넣고서 이 순간부터 약물 방출시간을 계산한다. 검체를 부착시킨 디스크는 시험관의 바닥과 패들의 날(blade)에 평행하게 맞춘다. 패들의 날은 검체의 면과 25±2mm가 되도록 거리를 맞추고 분당 회전수(rpm)는 25로 맞춘다. 검액 채취 시에는 일정위치(패들의 날 위쪽과 시험 액면의 중간 위치로 시험관 벽면과 1cm 떨어진 위치)에서 시험 시작 후 30분에 검액을 100mL을 채취한다.

약물 분석 방법: 약물에 따라 또한 함량에 따라 적합한 분석 방법을 선택. 예를 들면 과산화물의 경우는 titration, 금속염의 경우는 ICP 분석을, 천연 추출물의 경우는 HPLC를 선택하여 분석함.

3. 용해도 비교 실험: 본 발명에서는, 인공 타액(0.9% NaCl 수용액) 방출 실험 중 형태 유지력을 용해도로 정의. 비교 관찰을 통해 기록 (USP 약물 방출 실험 조건에서 형태가 무너지는지, 형태가 유지되는지, 초기와 동일한 두께와 높이는 유지하는지 줄어드는지를 관찰하여 기록)

① 제조 상태 용해도: 1제와 2제로 구성된 경우는 각각을 1g씩 취하여 약물 방출 실험과 동일하게 loading 한 후에 관찰

②최초 도포, 밀착시, 제거직전 용해도는 1제와 2제로 구성된 경우는 mixing 후에 약물 방출 실험과 동일하게 loading 한 후에 시간에 따른 형태 변화를 관찰.

4. 사용편리성 비교 실험 (wet type인지 dry type인지): 구강 내 타겟에 도포하는 제형의 특성 상 도포시에 손에 묻어나는 것도 사용 불편함을 야기하지만, 도포하고 일정시간 방치하는 동안 잇몸이나 손에 묻어나는 것과 제거시 손에 묻어나는 것은 사용불편함을 야기함. Wet type은 손으로 제형을 만졌을 때 묻어나는 것이 특징이고, dry type은 형태를 유지하기 때문에 손으로 만졌을 때 묻어나지 않는 것이 특징임.

[효능/효과 비교 실험]

1. 사람을 대상으로 한 시린이 개선 관련 임상적 설문평가

1) 실험대상 및 사용법: 실시예 1군과 비교예 1군은 하루1번 10분동안 시린이 부위에 부착후 제거토록 하였다.

2) 각군당 시린이를 느끼는 15명의 자원자를 대상으로 1주일간 사용 후 3점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.

3) 척도기준

1점: 사용전에 비교하여 시린증상이 비슷하거나 악화되었다

2점: 사용전보다 조금 시린증상이 완화되었다

3점: 사용전보다 매우 시린증상이 완화되었다

2. 사람을 대상으로 한 치은염 증상 개선-잇몸 통증 완화 관련 임상 평가

1) 실험대상 및 사용법: 실시예 2군과 비교예 2군은 하루1번 10분동안 잇몸 통증 부위에 부착후 제거토록 하였다.

2) 각군당 잇몸 통증을 느끼는 15명의 자원자를 대상으로 1주일간 사용 후 3점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.

3) 척도기준

1점: 사용전에 비교하여 잇몸 통증 증상이 비슷하거나 악화되었다

2점: 사용전보다 조금 잇몸 통증 증상이 완화되었다

3점: 사용전보다 매우 잇몸 통증 증상이 완화되었다

3. 인공치아를 이용한 in vitro 치아 미백 평기법으로 미백효과 평가

(1) 하이드록시아파타이트(HAP) 태블렛 시편 제조 및 착색 방법

치아의 96% 이상을 형성하는 성분인 하이드록시아파타이트를 사용하여 인공치아를 만들어주었다. 즉, 하이드록시아파타이트 분말을 IR 프레스나 테블렛 머신으로 테블렛을 만들어 준 후에 1000 도에서 소결하였다. Stookey 방법인 차, 커피, 철, 뮤신 단백질을 녹인 TSB(trypticase soybroth) 용액에 함침하고 건조시키는 과정을 1주일 반복해줌에 의해 착색된 인조시편을 제작하였다. 착색시킨 시편을 흐르는 물에 칫솔로 가볍게 씻어주어 물에 의해 쉽게 녹거나 쉽게 제거되는 오염을 제거해 준 후 건조시키고 초기 값 L(lightness)를 chroma meter로 측정하였다.

(2) 착색된 인조시편을 이용한 in vitro 치아 미백효과 평가법

실시예 3과 비교예 3, 비교예 4를 각각 착색된 인조시편에 부착한 후에 구강 내 조건인 37도, 98% 습도 조건에서 30분 방치 후에 실시예와 비교예를 제거해 준 후에 시편을 물로 씻어주고, 건조시킨 후 L 값을 측정하였다. 부착 전후의 L 값의 차이인 delta L 값을 계산하여 주었다.

[부착 전 또는 부착 초기 및 제거 직전의 점도 및 용해도 비교 실험]

1. 실시예와 비교예의 각 단계별 점도

(다만, 각 단계의 점도는 +/- 50 cPs 정도의 오차범위를 가질 수 있다.)

	실시예1	실시예2	실시예3	비교예3	비교예4	비교예5
제조상태	2제(5 cps)	1제(14,000 cps) 2제(14,000 cps)	1150 cps	13,000cps	400cps	1제(700,000cps) 2제(700,000cps)
최초도포	30,000 cps	20,000 cps	1200 cps	13,000cps	400cps	700,000cps
밀착 시	120,000cps	50,000 cps	2500cps*	13,000cps	600cps	>2,000,000cps
제거직전(약물방출 완료시)	180,000cps	>50,000 cps	>5000cps*	13,000cps	600cps	측정불가

상기 표 3에 기재한 바와 같이, 본 발명의 실시예 제제들은 최초 도포 후 밀착시까지 점도가 상승하는 것이 확인되었다.

2. 실시예와 비교예의 단계별 약물 방출량

	실시예1	실시예3	비교예5
부착 후 10분 경과 후	50%	60%	5 %
부착 후 30분 경과 후	> 70%	>80 %	<5%

상기 표 4에서 확인할 수 있듯이, 총 약물 로딩량을 100으로 보았을 때 부착 후 30분이 경과한 시점인 제제를 제거하는 시점에는 약물의 70% 이상이 방출되는 것을 알 수 있다. 그러나 치과용 인상재에 해당하는 비교예 5의 경우는 본 발명의 제제와 같이 시간이 경과함에 따라 점도가 상승하는 것은 유사하나 약물 방출이 원활하게 이루어지지 않는 것을 알 수 있다.

3. 실시예와 비교예의 각 단계별 용해도/제제의 형태유지력

	실시예1	실시예2	비교예3	비교예4	비교예5
제조상태 용해도	2제(녹아버림)	1제(녹아버림) 2제(녹아버림)	녹아버림	녹아버림	1제(형태유지100%) 2제(형태유지100%)
최초 도포시 용해도	형태유지(100%)	형태유지(>90%이상)	녹아버림	형태일부유지(>50%)	형태유지(100%)
제거 직전 제제 잔류량	형태유지(100%)	형태유지(>90%이상)	녹아버림	형태일부유지(<50%)	형태유지(100%)

상기 표 5에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 제제는 제거직전 형태유지력이 우수하다는 것을 알 수 있다. 즉, 상기 결과를 통해 본 발명의 제제는 도포 후 밀착시킨 후에는 치아의 틈새에 맞게 밀착될 수 있으며, 제거직전까지 그 모양이 유지되는 것을 알 수 있다.

4. 실시예와 비교예의 사용편리성 비교

	실시예1	실시예2	비교예1	비교예2	비교예4
제조상태 묻어나는 정도	2제(묻어남: wet type)	1제(묻어남: wet type) 2제(묻어남: wet type)	묻어남 (wet type)	묻어남 (wet type)	묻어남 (wet type)
최초 도포시 묻어나는 정도	거의 묻어나지 않음(like dry type)	거의 묻어나지 않음(like dry type)	묻어남 (wet type)	묻어남 (wet type)	묻어남 (wet type)
제거 직전 묻어나는 정도	묻어나지 않음	묻어나지 않음	묻어남 (wet type)	묻어남 (wet type)	묻어남 (wet type)

상기 표 6은 본 발명의 제제를 도포하는 과정에서 사용 편리성을 확인한 결과이다. 상기 결과에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 제제는 치아에 도포하여 밀착할 때 손에 약물이 거의 묻어나지 않아 편리하고 위생적으로 사용할 수 있으며, 약물의 불필요한 손실이 없는 것을 확인하였다. 그러나, 비교예의 제제들은 손에 약물이 묻어나와 약물의 손실이나 불편감을 주었다.

5. 실시예와 비교예의 효능효과 비교

	실시예1	비교예1	실시예2	비교예2
시린이 증상 설문 점수	2.7	1.5
잇몸통증 증상 설문 점수			2.4	1.4

상기 표 7에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1은 비교예 1에 비해 더 우수한 시린이 완화 효과를 갖는 것으로 확인되었으며, 실시예 2는 비교예 2에 비해 더 우수한 잇몸통증 증상 완화 효과를 갖는 것으로 확인되었다.

이러한 결과는 본 발명의 실시예의 제형들은 치아와 치아 틈새까지 밀착되는 정도가 우수하여 약효성분들이 목적으로 하는 부위까지 효과적으로 전달되어 나타난 결과인 것으로 생각된다.

또한 비교예 1 및 2는 치약과 같은 형태에 해당하여 처음 도포시(양치시)에 전달된 약물의 유지시간이 길지 않아 시간이 지나면서 약효성분이 점차 소실되나, 본 발명의 실시예를 통한 제제는 일정시간 동안 약효성분이 안정적으로 침투될 수 있는 시간을 제공하게 되므로 약효성분의 소실률도 더 적은 것으로 생각되었다.

	ΔL(1회 사용)	ΔL(2회 사용)
실시예 3	16.54±2.19	31.49 ±3.05
비교예 3	5.29±1.54	9.89 ±1.85
비교예 4	7.82±3.19	13.26 ±1.99

상기 표 8에서 확인할 수 있듯이, 실시예 3은 비교예 3 및 4에 비해 더욱 우수한 치아 미백 효과를 나타냈다. 비교예 3 및 4는 각각 겔상 및 액상 형태로 치아에 도포한 후 고정되지 않고 흘러내리거나 소실되는 양이 많아 로딩한 양에 비해 약효성분이 치아에 전달되는 양이 적었고, 치아 미백 효과도 현저히 떨어지는 것으로 확인되었다.

T: 치아
1: 종래 치아 부착용 스트립
2: 약효성분
10: 경화연고상 구강 조성물이 함유된 제제

Claims

(i) 알지네이트; 및
칼슘 설페이트, 칼슘 카보네이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 칼슘이온 공급원을 함께 포함하는 제1제; 및
(ii) 약효 성분을 포함하는 제2제를 포함하며,
상기 제1제 및 제2제가 혼합되어 치아 또는 치아 주변부에 부착되는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제이며,
상기 제제는 치아에 도포 시, 20℃ 의 온도, 5 ~ 20 rpm No. 6, 7 스핀들을 구비한 브룩필드 점도계로 적어도 20,000 cPs 의 점도를 가지며,
상기 제제에 포함된 약효 성분의 70-100%가 방출될 때 적어도 50,000 cPs의 점도를 나타내는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 제제는 상기 약물이 치아 또는 치아 주변부에 부착된 후 구강내 습도 및 온도 조건에서 5분 내지 3시간 부착 후 성형 가능성을 상실하여 경화되는 것을 특징으로 하는 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
삭제
제1항에 있어서, 상기 제제를 치아 또는 치아 주변부에 도포한 후 5분 내지 3시간 경과한 시점에 측정한 점도는 상기 제제를 치아 또는 치아 주변부에 도포 시 측정한 점도의 2배 이상 증가한 것을 특징으로 하는 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
삭제
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, 상기 약효 성분은 불화나트륨(sodium fluoride), 불화주석(stannous fluoride), 불화인듐(indium fluoride), 불화아민(amine fluoride), 일불화인산나트륨(sodium monofluorophosphate), 피로인산나트륨 (tetrasodium pyrophosphate, TSPP), 산성피로인산나트륨(sodium acid pyrophosphate, SAPP), 폴리인산나트륨(sodium tripolyphosphate, STP), 피로인산나트륨칼륨(sodium potassium pyrophosphate), 피로인산칼륨(tetrapotassium pyrophosphate), 산성 메타폴리인산나트륨(acidic sodium metaphosphate), 산성폴리인산나트륨(acidic sodium polyphosphate), 트리클로산(triclosan), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 알렉시딘(alexidine), 헥세티딘(hexetidine), 산귀나린(sanguinarine), 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 살리실아닐리드(salicylanilide), 브롬화도미펜(domiphen bromide), 염화세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride, CPC), 염화테트라데실피리디늄(tetradecylpyridinium chloride, TPC), 아스피린(aspirin), 케토롤락(ketorolac), 플루비프로펜(flurbiprofen), 피록시캄(piroxicam), 메클로페남산(meclofenamic acid), 티아민(thiamine), 리보플라빈(riboflavin), 니코틴산(nicotinic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 피리독신(pyridoxine), 바이오틴(biotin), 엽산(folic acid), 비타민 B12(vitamin B12), 리포산(lipoic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 비타민 A(vitamin A), 비타민 D(vitamin D), 비타민 E(vitamin E), 비타민 K(vitamin K), 옥수수 불검화 정량 추출물, 후박 추출물, 몰약, 라타니아, 카모밀레, 폴리크레졸렌, 센텔라 정량 추출물 육두구 추출물, 덱스판테놀(dexpanthenol), 베타-시토스테롤(β-sitosterol), 아세틸 살리실릭산(acetyl salicylic acid), 염화아연, 인산칼륨, 이인산칼륨, 염화칼슘, 옥살산, 옥살산 칼륨, 옥살산철(ferric oxalate), 비타민 E 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
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제1항에 있어서, 치아 또는 치아 주변부 도포하여 5분 내지 3시간 경과한 후 32℃, 1atm 에서 측정한 상기 제제의 수용해도는 20중량% 미만인 것을 특징으로 하는 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
제1항에 있어서, 상기 제제는 지지층을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.