JP7023852B2 - 歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤 - Google Patents

Description

本発明は、口腔内への薬物伝達のための製剤に関し、より詳しくは、口腔内に薬効成分を希望部位に効果的に伝達できる新たな形態の口腔用製剤に関する。

本出願は、２０１５年１１月２４日出願の韓国特許出願第１０－２０１５－０１６４９２８号及び２０１５年１２月３日出願の韓国特許出願第１０－２０１５－０１７１５４１号に基づく優先権を主張し、該当出願の明細書及び図面に開示された内容は、すべて本出願に援用される。

口腔有効成分を口腔内へ伝達するためには、有効成分との接触時間及び伝達量が重要な役割を果たす。

歯磨き粉のようなペースト剤形は、粘度が十分でなく溶解度が高いことにより、ターゲット部位に十分な接触時間を提供しにくいという短所があり、口腔内への薬物伝達を目的とするマウストレイは、異物感がひどく、形態の特性上、局所的薬物伝達が難しいという短所がある。パッチ形態またはストリップ形態は、薄いことから有効成分が十分伝達され難く、柔軟性に劣り、歯牙の隙間、歯ぐきと歯牙との境界部位などへの密着が困難であるという短所がある。

歯牙の隙間、歯ぐきと歯牙との境界部位などへの密着の問題を解決するために、韓国登録特許第１０－０６２３８５９号は、用時ゲル化を用いた歯牙美白成分伝達システムを開示しているが、使用時、表面に塗布するに際して流れ性が強くて別の支持層を備えて使用しなければならない短所があった。また、ＷＯ２００３／０３７２７６は、初期粘度が低くてスプレー形態で口腔内に塗布する製剤を開示しているが、通常の保管温度（特に、夏）と口腔内の温度との差が少なくて、非常に薄く塗られなければ、速く相転移が起こらないため、除去が困難であるという問題があった。

ＵＳ５，９８９，５６９は、ストリップの表面に薬物を塗布し、圧力によって薬物を伝達する内容を開示しているが、ストリップの表面に薬物を塗布したままに歯牙に付着するため、薬効成分が一時的に放出される効果があり、歯牙周辺の歯ぐきなどに強い刺激を誘発し得るという問題があった。また、ストリップと塗布する薬物の物性、特に、柔軟性が異なり、歯牙の隙間への密着が難しいという短所があった。

本発明の発明者は、使用が便利であり、かつ口腔内へ薬物を効果的に伝達できる新たな形態の製剤についての鋭意研究結果、本発明を完成するに至った。

韓国登録特許第１０－０６２３８５９号 ＷＯ２００３／０３７２７６ ＵＳ５，９８９，５６９

本発明は、上記問題点に鑑みてなされたものであり、歯牙に付着する前と、付着してから時間が経過した後に物性が変化する有効成分伝達用製剤を提供することを目的とする。

また、本発明は、使用前に自由に形態が変形でき、歯牙の隙間や歯牙と歯ぐきとの間に優秀に密着可能な形態の製剤を提供することを他の目的とする。

さらに、本発明は、歯牙または歯牙周辺部に付着するとき、手に付くか、べたつくことなく便利に使用可能な、使用感に優れた新たな形態の口腔用製剤を提供することを他の目的とする。

定義
本明細書で用いられた「歯牙周辺部」とは、通常、歯ぐきとして呼ばれる部位を含む概念であり、歯牙周辺の粘膜部位を全て含む意味として用いられ得る。また、「歯牙周辺部」とは、製剤の構造上、歯牙に製剤が塗布されるとき、歯牙のみならず、口腔内への伝達のための薬効成分が共に伝達される部位を包括する意味として用いられ得る。本明細書においては、歯牙または歯牙周辺部を「歯牙」と混用して記載することがあり、「歯牙」のみを記載していても、歯牙または歯牙周辺部を共に含む意味として本明細書において理解され得る。

本明細書において用いられた「硬化軟膏状の口腔組成物」とは、歯牙への密着前には一定の形態を有さず、形態変形が自由な軟膏状であり、次第に流動性を失っていき、形態が固定化する口腔組成物を意味する。即ち、本発明の製剤が、歯牙または歯牙周辺部に塗布される時点には軟膏状であるが、塗布後から密着するまでは粘度が上昇し、密着後に本発明の製剤が歯牙から除去される時点には硬化した特性を有する軟膏状の口腔組成物を意味し得る。

前記「硬化軟膏状」製剤は、塗布後の状態が、練り粉、粘土のような半固形の軟膏状態であるが、時間の経過につれ、熱や圧力などのような外部の力によって成形された後、次第に成形可能性を失い硬化して、永久的に形態変形される製剤を意味し得る。

本明細書において用いられる「硬化」とは、エッグボックスモデル（ｅｇｇ－ｂｏｘ ｍｏｄｅｌ）のようにイオンの架橋構造などの網目構造の形成による硬化のみならず、光や触媒による重合反応の進行などに伴う流動性の低下なども含み得、水分を吸収する程度、空気に露出する程度など、多様な要因によって堅く固まり、これ以上の形態変形を有さない状態を意味し得る。

本明細書において用いられた用語である「可鍛性（ｍａｌｌｅａｂｉｌｉｔｙ）」とは、本発明の製剤が形態変形可能性を有するか、または、外部圧力によって成形性を有することを意味し得る。十分に可撓性（ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）を有し、口腔内への付着時、歯牙の隙間または歯牙と歯ぐきとの間の細かい部分まで完全に密着できる程度の形態変形が可能であることを意味する。

本明細書においては、製剤を左右へ延ばした場合のみならず、平面上に載せて一定な力で押したとき、四方に広がる変形が起こる場合も可鍛性の範囲に含み得、外観の変形をもたらす全ての形態を可鍛性の範囲に含み得る。可鍛性を有する場合、一定の硬度範囲で物体が圧縮するか、面積が広がり得る。

本明細書において用いられた「硬度（ｈａｒｄｎｅｓｓ）」とは、製剤を圧縮するために必要な力の程度を意味し得る。本発明における製剤の硬度は、ＴＡ ＸＴ ＰＬＵＳ（ステーブルマイクロシステムズ社製）の圧縮テストモード（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｅｓｔ ｍｏｄｅ）で測定した。５０ｍＬのビーカーに２０ｇを入れた後、硬度測定のための直径２０ｍｍのアルミニウムプローブをセットし、テスト速度は１．５ｍｍ／ｓ、ターゲットモードは距離、ディスタンスは１０ｍｍにして硬度を測定した。硬度は、算出される一回目のサイクルのピーク値として理解される。単位は、ｇ（ｇ ｆｏｒｃｅ）で表す。

本明細書において用いられた「圧搾力（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）」とは、製剤が圧縮されながら切断または破壊される直前まで加えられた力を意味し得る。本発明の製剤の圧搾力は、ＴＡ ＸＴ ＰＬＵＳ（ステーブルマイクロシステムズ社製）の圧縮テストモード（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｅｓｔ ｍｏｄｅ）で測定した。５０ｍＬのビーカーに２０ｇを入れた後、圧搾力の測定のための直径２０ｍｍのアルミニウムプローブをセットし、テスト速度は１．５ｍｍ／ｓ、ターゲットモードは距離、ディスタンスは１０ｍｍにして圧搾力を測定した。圧搾力は、算出される一回目のサイクルのエリア値として理解される。単位は、ｇｓ（ｇ ｆｏｒｃｅ×ｓｅｃ）で表す。

本明細書において用いられた「圧搾性」とは、製剤に圧搾力を加えたとき、体積が減少しながら、切断されることなく伸び得る特性を意味し得る。

本明細書において用いられた「伸び率（ｅｌｏｎｇａｔｉｏｎ ｐｅｒｃｅｎｔａｇｅ）」とは、ローラーの間に製剤を置いて圧搾する場合のように荷重を加えたとき、製剤が四方へ伸び得る程度を意味する。本明細書において用いられた伸び率は、特に言及しない限り「平面ひずみ（ｐｌａｎｅ ｓｔｒａｉｎ）」を意味すると理解し得る。伸び率が優秀であるとのことは、可鍛性を有することと理解され得る。

本明細書において用いられた「歯牙に塗布される」という意味は、本発明の製剤を歯牙に塗布した直後から使用者が圧力を加えて歯牙に製剤を密着させる前までを含み得る。二剤形の場合、本発明の「製剤を塗布した後」とは、第１剤と第２剤とを混合して歯牙に塗布した以後を意味し得る。

本発明の「製剤が歯牙に密着時」という意味は、歯牙に塗布してから一定時間の経過後に使用者が圧力を加えて、製剤を、歯牙屈曲、歯牙の隙間、歯牙と歯ぐきとの間に密着させる時点を意味し、望ましくは、前記密着時とは、本発明の製剤を歯牙に塗布してから１０分内外、より望ましくは５分内外、さらに望ましくは１～３分内外として理解され得る。

本発明の「製剤を除去する時点」とは、歯牙または歯牙周辺組織に密着させた後、薬物が放出されてから口腔内から脱落させる時点を意味し得、製剤の目的及び用途、薬物の放出量に応じて２時間付着後に除去し得るが、使用の便利性の観点から、歯牙に密着させた後３０分以内、より望ましくは１０分以内に除去し得る。除去時点における製剤の硬度は、製剤が歯牙に塗布される時点、密着する時点と同一であることがあり、除去される時点における製剤の硬度が増加することもある。

本明細書において用いられた「製剤」とは、薬効成分の効果に影響を及ぼすことなく治療効果を充分発揮できるように加工して作られた製品を意味する。

発明の具体的な内容
本発明は、硬化軟膏状の口腔組成物、及び口腔内への伝達のための薬効成分を含む歯牙または歯牙と歯ぐき付着用の製剤を提供する。本発明の発明者は、口腔内に薬効成分を伝達できる薬物伝達システムについての研究を重ねた結果、新たな形態の薬物伝達システム、このようなシステムを用いて口腔内に薬効成分を伝達することができる新しい方法を提案するに至った。

本発明の発明者は、薬効成分を効果的に口腔内の特定部位（例えば、歯牙美白が必要な部位、口腔内の炎症発生部位、歯周疾患発生部位など）に伝達できる新たな薬物伝達システムについて長期間研究した。その結果、歯牙または口腔内の粘膜部位に便利に塗布して、屈曲部位、歯牙の隙間にまでも優秀に密着して希望部位への薬物到達率を増加させることができる新しい形態の口腔用製剤を開発した。

本発明の一実施例は、硬化軟膏状の口腔組成物と、口腔内への伝達のための薬効成分とが混合された歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤を提供する。例えば、前記薬効成分が口腔組成物内に均一に分散でき、不均一に分散した場合も本発明の混合に含まれ得る。

本発明の一実施例によれば、本発明の製剤は、最終除去時点には実質的に成形可能性を失い得、望ましくは、前記最終除去時点には粘度が５，０００ｃｐｓ以上であり、成形可能性を失い得る。前記製剤を歯牙または歯牙周辺部に塗布した後、薬物が放出されてから製剤を除去する時点に測定した粘度が、２０℃（常温）、５～２０ｒｐｍ Ｎｏ．６またはＮｏ．７のスピンドルを備えたブルックフィールド粘度計で測定した結果、５，０００ｃＰｓ以上であり、望ましくは１０，０００ｃＰｓ以上、より望ましくは２００，０００ｃＰｓ以上であり得る。前記製剤の最終除去時点における粘度は、製剤に含まれる相転移物質、相転移補助物質、相転移物質の付着を助ける物質などの種類と含量によって変わり得、望ましくは、前記除去時点に測定した粘度は５，０００ｃＰｓ以上１０４，０００，０００ｃＰｓ以下であり得る。

本発明の一実施例によって歯牙に付着した製剤は、除去時点に測定した粘度が、歯牙または歯牙周辺部への塗布時に測定した粘度の二倍以上、望ましくは三倍以上、より望ましくは五倍以上増加し得る。

本発明のさらに他の実施例によれば、本発明の製剤は、除去時点に測定した粘度が５，０００ｃＰｓ以上であり得、歯牙に塗布される時点に測定した粘度に比べて二倍以上増加した値を有し得る。

本発明の製剤に含まれる前記硬化軟膏状の口腔組成物は、相転移物質、相転移補助物質、相転移組成物の付着を向上させる物質、及び薬物放出を助ける物質を含み得る。

前記相転移物質は、硬化軟膏状の口腔組成物の硬化を誘発する物質として、カラギーナン（ｃａｒｒａｇｅｅｎａｎ）、ペクチン（ｐｅｃｔｉｎ）、キシログルカン（ｘｙｌｏｇｌｕｃａｎ）、ジェランガム（ｇｅｌｌａｎ ｇｕｍ）、アルギン酸アンモニウム（ａｍｍｏｎｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、アルギン酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ａｌｇｉｎａｔｅ）、キトサン（ｃｈｉｔｏｓａｎ）、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｃ ａｃｉｄ））、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコライド）（ｐｏｌｙ（ＤＬ－ｌａｃｔｉｄｅ－ｃｏ－ｇｌｙｃｏｌｉｄｅ））、ポリカプロラクトン（ｐｏｌｙ－ｃａｐｒｏｌａｃｔｏｎｅ）、ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ（ｃａｒｂｏｐｏｌ））、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌａｃｅｔａｌ ｄｉｅｔｈｙｌ ａｍｉｎｏａｃｅｔａｔｅ（ＡＥＡ））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ポリ（メタクリル酸）－ポリ（エチレングリコール）（ｐｏｌｙ（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）－ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ））、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）（ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ）－ｂｌｏｃｋ－ｐｏｌｙ（ｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）－ｂｌｏｃｋ－ｐｏｌｙ（Ｄ，Ｌ－ｌａｃｔｉｄｅ））、ＰＥＧ－オリゴグリコリル－アクリレート（ＰＥＧ－ｏｌｉｇｏｇｌｙｃｏｌｙｌ－ａｃｒｙｌａｔｅ）、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）（ｐｏｌｙ（Ｎ－ｉｓｏｐｒｏｐｙｌ ａｃｒｙｌａｍｉｄｅ））、スクロースアセテートイソブチレート（ｓｕｃｒｏｓｅ ａｃｅｔａｔｅ ｉｓｏｂｕｔｙｒａｔｅ）、ポリビニルアルコール（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ａｌｃｏｈｏｌ）、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｌｉｎｏｌｅａｔｅ）、モノアラキドン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏａｒａｃｈｉｄｏｎａｔｅ）、モノステアリン酸グリセリル（ｇｌｙｃｅｒｙｌ ｍｏｎｏｓｔｅａｒａｔｅ）などを単独でまたは二種以上を共に用い得、業界において相転移物質として使用可能な物質であれば、いずれも用いることができ、前記例示に限定されない。

前記硬化軟膏状組成物は、前記相転移組成物の付着を向上させる物質を含むことができ、歯牙への接着力を有するか、接着維持力を有しながらも相転移物質との相溶性に優れた物質を添加することができる。例えば、増粘用沈降性シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）、ポリメチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体（ｐｏｌｙ ｍｅｔｈｙｌ ｖｉｎｙｌ ｅｔｈｅｒ ａｎｄ ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（ｇａｎｔｒｅｚ））、セラック（ｓｈｅｌｌａｃ）、ロジン（ｒｏｓｉｎ）、ポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）、ヒアルロン酸（ｈｙａｌｕｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）、アクリレート共重合体（ａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ（Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ－１００， Ｌ－１００，５５））、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｍｅｔｈｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＭＣ））、ヒドロキシプロピルセルロース（ｈｙｄｒｏｘｙｐｒｏｐｙｌ ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ（ＨＰＣ））、ポリアクリル酸（ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、ポリエチレングリコール（ｐｏｌｙｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ）、エチルセルロース、またはこれらの混合物を含み得るが、必ずしもこれらに限定されることではない。望ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロースまたはこれらの混合物を用い得る。これらのポリマーは、そのものを水や溶媒（例えば、エタノール）に溶解して使用可能であるが、架橋結合して作った高分子を適用することもできる。例えば、架橋ポリアクリル酸（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｐｏｌｙａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ）、架橋ポリビニルピロリドン（ｃｒｏｓｓｌｉｎｋｅｄ ｐｏｌｙｖｉｎｙｌ ｐｙｒｒｏｌｉｄｏｎｅ）が挙げられ、この架橋結合した高分子を単独でまたは架橋結合していない高分子と共に使用することもできる。歯牙や歯ぐきへの接着力に優れた高分子を架橋結合して得た高分子の場合、水を吸収すれば、接着力を発揮しながら、水やエタノールには溶けないため、組成物の付着力の向上は勿論、残留性も向上させることができるという長所がある。

前記相転移補助物質は、相転移の誘導または相転移の速度調節及び相転移の程度を調整できる物質であって、カルシウムイオンを用い得、前記カルシウムイオンは水溶性が望ましいが、中性やアルカリ条件では不溶性であり、酸性条件では水溶性へ容易に転換するものも用い得る。例えば、炭酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、第二リン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｐｈｏｓｐｈａｔｅ ｄｉｂａｓｉｃ（ＣａＨＰＯ_４））、炭酸バリウム（ｂａｒｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、塩化カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、乳酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｌａｃｔａｔｅ）、クエン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｉｔｒａｔｅ）、アスパラギン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ａｓｐａｒｔａｔｅ）、糖酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｓａｃｃｈａｒａｔｅ）、オキソ吉草酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｏｘｏｖａｌｅｒａｔｅ）、グルコン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）、ラクトビオン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｌａｃｔｏｂｉｏｎａｔｅ）及びラクトグルコン酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｌａｃｔｏｇｌｕｃｏｎａｔｅ）のカルシウムイオン提供源と、炭酸バリウム（ｂａｒｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸亜鉛（ｚｉｎｃ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、重炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｉｃａｒｂｏｎａｔｅ）、炭酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｎａｔｅ）、テトラボレート（Ｔｅｔｒａｂｏｒａｔｅ）、トリポリリン酸塩（ｔｒｉｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、エチレンジアミン四酢酸（ｅｔｈｙｌｅｎｅｄｉａｍｉｎｅ ｔｅｔｒａａｃｅｔｉｃ ａｃｉｄ）、ピロリン酸四ナトリウム（ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性ピロリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｉｄ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、スポリックス（ＳＰＯＲＩＸ^ＴＭ）（酸性メタリン酸ナトリウム）などのキレート化剤と、アセト酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸またはこれらの混合物またはこれらの塩、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか一種以上であり得る。

前記硬化軟膏状組成物に含まれる相転移物質、相転移補助物質、相転移物質の付着を向上させる物質は、例示的に挙げられたものであり、必ずしも前記例示に限定されることではない。本発明による他の実施例によれば、メカニズムによって相転移物質、相転移組成物の補助物質、付着を向上させる物質を区別なく使用することができる。例えば、ポリビニルアルコールが相転移物質であるとき、相転移補助物質はテトラボレート、接着力を高める物質はアルジネートまたはコロイド性シリカとなり得る。さらに他の実施例において、相転移物質がアルジネートであるとき、相転移補助物質はカルシウム、接着力を高める物質はポリメチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体（ｍｅｔｈｙｌ ｖｉｎｙｌ ｅｔｈｅｒ ａｎｄ ｍａｌｅｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ（ｇａｎｔｒｅｚ））であり得る。

前記薬物の放出を助ける物質は、剤形内にチャンネル構造や多孔性構造または泡（ｆｏａｍ）を生成するものであれば、利用可能である。例えば、第１剤及び第２剤の二つの構成からなる場合、一つの剤形には酸（ａｃｉｄ）が、他の剤形には塩基（ｂａｓｅ）が入っており、二つの剤形が合わせられて硬化軟膏状を形成するとき、剤形内に泡が形成されるのである。即ち、第１剤には、酢酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、アスコルビン酸など、またはこれらの水溶性塩、例えば、クエン酸ナトリウムが入っており、第２剤には水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、重炭酸ナトリウム（ベーキングソーダ）、炭酸ナトリウムのような塩基が入っている群より選択されたいずれか一種であり得、望ましくは、酸が酢酸であり、塩基が炭酸ナトリウムであり得、より望ましくは、歯磨き粉に主に用いられる酸と塩基であるクエン酸ナトリウムと重炭酸ナトリウムであり得る。

前記薬効成分は、例えば、口腔内の症状を改善できる成分を含むことができ、例えば、歯牙美白成分、フッ素イオン供給源を含む虫歯予防成分、歯石生成抑制成分、抗炎症成分、抗菌成分、その他のビタミン、ミネラル成分などを含み得る。また、しみる歯の改善及び症状緩和成分などを含み得る。より具体的には、フッ化ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、フッ化スズ（ｓｔａｎｎｏｕｓ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、フッ化インジウム（ｉｎｄｉｕｍ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、フッ化アミン（ａｍｉｎｅ ｆｌｕｏｒｉｄｅ）、モノフルオロリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｍｏｎｏｆｌｕｏｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）からなる群より選択されたいずれか一種以上のフッ素イオン供給源；ヒドロキシアパタイト（ｈｙｄｒｏｘｙａｐａｔｉｔｅ）を含む再石灰化剤（ｒｅｍｉｎｅｒａｌｉｚａｔｉｏｎ ａｇｅｎｔ）；歯牙美白成分として過酸化水素（ｈｙｄｒｏｇｅｎ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化カルバミド（ｃａｒｂａｍｉｄｅ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過酸化カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｐｅｒｏｘｉｄｅ）、過ホウ酸塩（ｐｅｒｂｏｒａｔｅ）、過炭酸塩（ｐｅｒｃａｒｂｏｎａｔｅ）、ペルオキシ酸（ｐｅｒｏｘｙａｃｉｄｓ）、過硫酸塩（ｐｅｒｓｕｌｆａｔｅｓ）、亜塩素酸カルシウム（ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、亜塩素酸バリウム（ｂａｒｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、亜塩素酸マグネシウム（ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、亜塩素酸リチウム（ｌｉｔｈｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、亜塩素酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）またはこれらの混合物を含み得、美白効果の向上のために縮合リン酸塩を過酸化物とともに使用可能であり、使用可能な縮合リン酸塩としては、ピロリン酸四ナトリウム（ｔｅｔｒａｓｏｄｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＴＳＰＰ）、酸性ピロリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ａｃｉｄ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＳＡＰＰ）、トリポリリン酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｅ，ＳＴＰ）、ピロリン酸ナトリウムカリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、ピロリン酸カリウム（ｔｅｔｒａｐｏｔａｓｓｉｕｍ ｐｙｒｏｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性メタリン酸ナトリウム（ａｃｉｄｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｍｅｔａｐｈｏｓｐｈａｔｅ）、酸性ポリリン酸ナトリウム（ａｃｉｄｉｃ ｓｏｄｉｕｍ ｐｏｌｙｐｈｏｓｐｈａｔｅ）のうち一種または二種以上を前記過酸化物とともに用い得る。このような縮合リン酸塩は、歯石除去や歯石形成の抑制にも用いることができる。また、これらは、キレート化剤として、歯牙のステイン（ｓｔａｉｎ）の形成に影響を及ぼす金属を除去することで、美白効果の向上にも寄与できる。トリクロサン（ｔｒｉｃｌｏｓａｎ）、クロルヘキシジン（ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ）、アレキシジン（ａｌｅｘｉｄｉｎｅ）、ヘキセチジン（ｈｅｘｅｔｉｄｉｎｅ）、サンギナリン（ｓａｎｇｕｉｎａｒｉｎｅ）、塩化ベンザルコニウム（ｂｅｎｚａｌｋｏｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、サリチルアニリド（ｓａｌｉｃｙｌａｎｉｌｉｄｅ）、臭化ドミフェン（ｄｏｍｉｐｈｅｎ ｂｒｏｍｉｄｅ）、塩化セチルピリジニウム（ｃｅｔｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＣＰＣ）、塩化テトラデシルピリジニウム（ｔｅｔｒａｄｅｃｙｌｐｙｒｉｄｉｎｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ＴＰＣ）、またはこれらの混合物を含む抗微生物剤；アスピリン（ａｓｐｉｒｉｎ）、ケトロラク（ｋｅｔｏｒｏｌａｃ）、フルルビプロフェン（ｆｌｕｒｂｉｐｒｏｆｅｎ）、ピロキシカム（ｐｉｒｏｘｉｃａｍ）、メクロフェナム酸（ｍｅｃｌｏｆｅｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、またはこれらの混合物を含む抗炎症剤；または、チアミン（ｔｈｉａｍｉｎｅ）、リボフラビン（ｒｉｂｏｆｌａｖｉｎ）、ニコチン酸（ｎｉｃｏｔｉｎｉｃ ａｃｉｄ）、パントテン酸（ｐａｎｔｏｔｈｅｎｉｃ ａｃｉｄ）、ピリドキシン（ｐｙｒｉｄｏｘｉｎｅ）、ビオチン（ｂｉｏｔｉｎ）、葉酸（ｆｏｌｉｃ ａｃｉｄ）、ビタミンＢ１２（ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２）、リポ酸（ｌｉｐｏｉｃ ａｃｉｄ）、アスコルビン酸（ａｓｃｏｒｂｉｃ ａｃｉｄ）、ビタミンＡ（ｖｉｔａｍｉｎ Ａ）、ビタミンＤ（ｖｉｔａｍｉｎ Ｄ）、ビタミンＥ（ｖｉｔａｍｉｎ Ｅ）、ビタミンＫ（ｖｉｔａｍｉｎ Ｋ）またはこれらの混合物；もしくはこれらの混合物を含み得るが、これらに限定されない。また、歯周疾患の予防及び改善に効果的な薬物としては、トウモロコシ不けん化定量抽出物、厚朴抽出物、没薬、ラタニア、カモマイル、ポリクレスレン、センテラ定量抽出物、ニクズク抽出物、デクスパンテノール（ｄｅｘｐａｎｔｈｅｎｏｌ）、β－シトステロール（β－ｓｉｔｏｓｔｅｒｏｌ）、アセチルサリチル酸（ａｃｅｔｙｌ ｓａｌｉｃｙｌｉｃ ａｃｉｄ）などを単独でまたは一定比の混合物として含み得る。しみる歯の症状改善及び緩和成分としては、塩化亜鉛、リン酸カリウム、二リン酸カリウム、塩化カルシウム、シュウ酸、シュウ酸カリウム、シュウ酸鉄（ｆｅｒｒｉｃ ｏｘａｌａｔ）、ビタミンＥなどを単独でまたは二種以上を含み得る。

本発明の一実施例によれば、前記製剤は、一剤形であるか、第１剤及び第２剤からなる二剤形にすることができ、必要に応じて第３剤以上を混合することもできる。

前記二剤形の第１剤及び第２剤は、混合（ｍｉｘｉｎｇ）されて歯牙または歯牙周辺部に塗布され、歯牙または歯牙周辺部に塗布するために第１剤及び第２剤を混合して測定した粘度が、混合前に比べて上昇し、混合後は、練り粉のような成形可能性を有することができる。

前記二剤形の製剤は、第１剤、第２剤、または第１剤及び第２剤の両方に薬効成分を含み得る。

前記二剤形の製剤は、相転移物質、相転移補助物質、相転移物質の付着を向上させる物質を、選択的に、第１剤、第２剤、または第１剤及び第２剤の両方に含み得る。

例えば、二剤形の製剤は、第１剤に相転移物質であるアルギン酸マグネシウムを含み得る。前記二剤形の製剤は、第２剤に相転移物質の硬化を助ける物質として塩化カルシウムを含み、歯牙または歯牙周辺組織への付着を助ける物質としてヒドロキシプロピルセルロースを含み得る。この場合、薬効成分は第１剤と第２剤のうち、含有された高分子との相溶性、特性などを考慮して適切に含まれ得る。

本発明の製剤は、歯牙への付着後に除去される時点には、成形可能性を実質的に失い得る。望ましくは、前記除去される時点は、歯牙または歯牙周辺部に塗布してから５分～３時間、望ましくは、８分～９０分が経過した時点を意味する。例えば、１０分、３０分、または１時間付着後、取り外し得る。

さらに他の実施例において、前記歯牙への付着後に除去される時点は、例えば、製剤内に含有された薬効成分が、最初の薬物がロードされた総重量の３０重量％以下となる時点であり得る。

前記実質的に成形可能性を失うという意味は、塗布後に前記製剤を除去する時点に練り粉のような物性を失い、形態変形が不可能な硬化状態となることを意味する。本発明の一実施例において、実質的に成形可能性を失った状態で、３２℃、１ａｔｍで測定した前記製剤の水溶解度が２０重量％未満、より望ましくは１５重量％未満、さらに望ましくは１０重量％未満であり、最も望ましくは１～１０重量％の水溶解度を有し得る。

前記製剤は、歯牙または歯牙周辺部への付着時、必要に応じて支持層をさらに含み得る。前記支持層は、口腔用フィルムに通常使用される水不溶性高分子を含み得、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、セルロースアセテートフタレート、セラック（Ｓｈｅｌｌａｃ）、ポリビニルアセテート、エチルセルロース、ポリメチルメタクリレート、メタクリロイルエチルベタイン／メタクリレート共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｅｔｈｙｌ ｂｅｔａｉｎ／ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｙｕｋａｆｏｒｍｅｒ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ社製）、メタクリル酸共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １２，５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００－５５， Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０Ｄ－５５）及びアミノアルキルメタクリレート共重合体（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １２，５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄ）などを用い得る。

本発明は、可鍛性を有する口腔組成物、及び口腔内への伝達のための薬効成分を含む歯牙または歯牙と歯牙周辺部付着用の製剤を提供する。本発明の発明者は、口腔内へ薬効成分を伝達できる薬物伝達システムについての研究を重ねた結果、新しい形態の薬物伝達システム、このようなシステムを用いて口腔内へ薬効成分を伝達することができる新しい方法を提案するに至った。

本発明の発明者は、薬効成分を効果的に口腔内の特定部位（例えば、歯牙美白が必要な部位、しみる歯の発生部位、口腔内の炎症発生部位、歯周疾患の発生部位など）へ伝達可能な新しい薬物伝達システムについて長期間研究した。その結果、歯牙または口腔内の粘膜部位に便利に塗布し、屈曲部位、歯牙の隙間にまでも優秀に密着することで、希望部位への薬物到達率を向上させることができる新しい形態の口腔用製剤を開発した。

本発明の一実施例は、可鍛性を有する口腔組成物と口腔内への伝達のための薬効成分が混合された歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤を提供する。例えば、前記薬効成分が口腔組成物内に均一に分散でき、不均一に分散した場合も本発明の混合に含まれ得る。

本発明の一実施例によれば、本発明の製剤は、半固体（ｓｅｍｉ－ｓｏｌｉｄ）特性を共に有していることから、屈曲や隙間に密着できる。

本発明の製剤は、練り粉や粘土のような形態を有し得、軟膏形態で歯牙または歯牙周辺部位に塗布され得る。

本発明の製剤は、テクスチャアナライザー（Ｔｅｘｔｕｒｅ Ａｎａｌｙｚｅ，ＴＡ）の圧縮モードで測定した付着時の初期硬度が、０．１～２０，０００ｇであり得、望ましくは１０ｇ～１２，０００ｇの範囲であり得る。初期硬度が前記範囲であるとき、歯牙の隙間や屈曲部位に密着が容易となる。

前記製剤は、テクスチャアナライザー（ＴＡ）の圧縮モードで測定した除去時の最終硬度が、４０，０００ｇ以下であり得、望ましくは３０，０００ｇ以下であり得る。

前記範囲内の最終硬度を有する製剤は、薬物の放出が円滑であるため、目的とする効果（例えば、しみる歯の改善効果、歯牙美白効果、歯肉炎の予防効果など）を得ることができ、優れた形態固定力を有することができる。

本発明また他の実施例において、前記製剤は、テクスチャアナライザー（ＴＡ）の圧縮モードで測定した付着時の初期圧搾性（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）が０．１～３０，０００ｇｓであり得、望ましくは１０ｇｓ～２０，０００ｇｓの範囲であり得る。圧搾性が前記範囲であるとき、歯牙の隙間や屈曲部位への密着が容易となる。

前記製剤は、テクスチャアナライザー（ＴＡ）の圧縮モードで測定した除去時の最終圧搾性が、５０，０００ｇｓ以下であり得、望ましくは４０，０００ｇｓ以下であり得る。

前記範囲内の最終硬度を有する製剤は、薬物の放出が円滑であるため、目的とする効果（例えば、しみる歯の改善効果、歯牙美白効果、歯肉炎の予防効果など）を得ることができ、優れた形態固定力を有することができる。このような形態固定力は、薬物の到達が必要な部位との十分な接触時間を確保可能にするため、目的する効果の達成にさらに有利となる。

本発明の一実施例による製剤は、付着初期に０．５ｋｇ重／ｃｍ^２以上の力で押圧したとき、望ましくは１ｋｇ重／ｃｍ^２以上の力で押圧したときに組成物の長さが伸びる、可鍛性を有し得る。具体的に、前記製剤は、標準相対湿度である６５％、２５℃の条件で、指で押したとき、または加圧ローラで０．５ｋｇ重／ｃｍ^２以上の力で押したとき、望ましくは１ｋｇ重／ｃｍ^２以上の力で押したとき、１２０％以上の伸び率、望ましくは１５０％以上の伸び率を有することができる。他の望ましい実施例においては、前記製剤が１２０％以上５００％ 以下の伸び率を有し得る。

また、本発明の製剤が有する可鍛性は、製剤が歯牙または歯牙周辺部への塗布時から除去時点までの伸び率の変化が１０％内外であり得る。例えば、本発明の一実施例において、ポリビニルアルコール（ＰＶＡ）含有の第１剤と、ホウ砂（Ｂｏｒａｘ）含有の第２剤とを混合した本発明の口腔用製剤は、歯牙の表面に塗布された時点で測定した可鍛性、及び一定時間が経過して薬物放出が６０％以上進んだ時点で除去されるときにおける本発明の伸び率の測定方法、即ち、一定の重さのサンプルを１ｃｍ^２に製作し、加圧ローラで２ｋｇ重／ｃｍ^２の圧力で押したときに測定した伸び率が、各々１５０％、１５０％として同一に測定され得る。

本発明の製剤に含まれる前記口腔組成物は、相転移物質、相転移補助物質、相転移組成物の付着を向上させる物質、及び薬物放出を助ける物質を含み得る。

前記相転移物質は、口腔組成物に粘性を誘発する物質として、カラギーナン、ペクチン、キシログルカン、ジェランガム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸リチウム、キトサン、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコライド）、ポリカプロラクトン、ポリアクリル酸、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタクリル酸）－ポリ（エチレングリコール）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ＰＥＧ－オリゴグリコリル－アクリレート、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、スクロースアセテートイソブチレート、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノアラキドン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリルなどを単独でまたは二種以上を用い得、業界において相転移物質として用いられる物質であれば、いずれも用いることができ、上記例示に限定されない。

前記可鍛性口腔組成物は、前記相転移組成物の付着を向上させる物質を含み得、歯牙への接着力を有するか、または、接着維持力を有しかつ相転移物質との相溶性に優れた物質を添加することができる。例えば、増漸用沈降性シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン、ポリメチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体、セラック、ロジン、ポロキサマー、ヒアルロン酸、アクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、またはこれらの混合物などを含み得るが、必ずしもこれらに限定されることではない。望ましくは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはエチルセルロース、またはこれらの混合物を用い得る。これらポリマーは、そのものを水や溶媒（例えば、エタノール）に溶解して用いることができるが、架橋結合させて形成した高分子を適用することもできる。例えば、架橋ポリアクリル酸、架橋ポリビニルピロリドンが挙げられ、この架橋結合した高分子を単独でまたは架橋結合していない高分子と共に使用することもできる。歯牙や歯ぐきへの接着力に優れた高分子を架橋結合して得た高分子の場合、水を吸収すれば、接着力を発揮しながら、水やエタノールには溶けないため、組成物の付着力の向上は勿論、残留性も向上させることができるという長所がある。

前記相転移補助物質は、相転移誘導または相転移の速度調節及び相転移の程を調整できる物質であって、カルシウムイオンを用い得、前記カルシウムイオンは水溶性が望ましいが、中性やアルカリ条件では不溶性であり、酸性条件のときに水溶性へ容易に転換されるものも用い得る。例えば、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸亜鉛、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、糖酸カルシウム、オキソ吉草酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム及びラクトグルコン酸カルシウムのカルシウムイオン提供源と、炭酸バリウム、炭酸亜鉛、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、テトラボレート、トリポリリン酸塩、エチレンジアミン四酢酸、ピロリン酸四ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、スポリックス（ＳＰＯＲＩＸ^ＴＭ）（酸性メタリン酸ナトリウム）、トリソジウムトリメタホスフェート（ｔｒｉｓｏｄｉｕｍ ｔｒｉｍｅｔａｐｈｏｓｐｈａｔｅ）などのキレート化剤と、アセト酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ホウ酸またはこれらの混合物またはこれらの塩、ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはこれらの混合物からなる群より選択されたいずれか一種以上であり得る。

前記組成物に含まれる相転移物質、相転移補助物質、相転移物質の付着を向上させる物質は、例示的に挙げられたものであり、必ずしも前記例示に限定されない。本発明の他の実施例によれば、メカニズムによって相転移物質、相転移組成物の補助物質、付着を向上させる物質は、区別なく使用できる。例えば、ポリビニルアルコールが相転移物質であるとき、相転移補助物質はテトラボレート、接着力を高める物質はアルジネートまたはコロイド性シリカとなり得る。さらに他の実施例において相転移物質がアルジネートであるとき、相転移補助物質はカルシウム、接着力を高める物質はポリメチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体となり得る。

前記薬物の放出を助ける物質は、剤形内にチャンネル構造や多孔性構造または泡を生成するものであれば、使用可能である。例えば、第１剤及び第２剤の二つの構成からなる場合、一つの剤形には酸が、他の剤形には塩基が入っており、二つの剤形が合わせられて粘性を有する可鍛性組成物を形成するとき、剤形内に泡が形成されるのである。即ち、第１剤には、酢酸、乳酸、リンゴ酸、グルコン酸、アスコルビン酸など、またはこれらの水溶性塩、例えば、クエン酸ナトリウムが入っており、第２剤には水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、炭酸水素ナトリウム（ベーキングソーダ）、炭酸ナトリウムのような塩基が入っている群より選択されたいずれか一種であり得、望ましくは、酸が酢酸であり、塩基が炭酸水素ナトリウムであり得、より望ましくは、歯磨き粉に主に用いられる酸と塩基であるクエン酸ナトリウムと炭酸水素ナトリウムであり得る。

前記薬効成分は、例えば、口腔内の症状を改善できる成分を含むことができ、例えば、歯牙美白成分、フッ素イオン供給源を含む虫歯予防成分、歯石生成抑制成分、抗炎症成分、抗菌成分、その他のビタミン、ミネラル成分などを含み得る。また、しみる歯の改善及び症状緩和成分などを含み得る。より具体的には、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウムからなる群より選択されたいずれか一種以上のフッ素イオン供給源；ヒドロキシアパタイトを含む再石灰化剤；歯牙美白成分として過酸化水素、過酸化カルバミド、過酸化カルシウム、 過ホウ酸塩、過炭酸塩、ペルオキシ酸、過硫酸塩、亜塩素酸カルシウム、亜塩素酸バリウム、亜塩素酸マグネシウム、亜塩素酸リチウム、亜塩素酸ナトリウムまたはこれらの混合物を含み得、美白効果の向上のために縮合リン酸塩を過酸化物とともに使用可能であり、使用可能な縮合リン酸塩としては、ピロリン酸四ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウムカリウム、ピロリン酸カリウム、酸性メタリン酸ナトリウム、酸性ポリリン酸ナトリウムのうち一種または二種以上を前記過酸化物とともに用い得る。このような縮合リン酸塩は、歯石除去や歯石形成の抑制にも用いることができる。また、これらは、キレート化剤として、歯牙のステインの形成に影響を及ぼす金属を除去することで、美白効果の向上にも寄与できる。トリクロサン、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、またはこれらの混合物を含む抗微生物剤；アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、またはこれらの混合物を含む抗炎症剤；または、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫまたはこれらの混合物；を含み得るが、これらに限定されない。また、歯周疾患の予防及び改善に効果的な薬物としては、トウモロコシ不けん化定量抽出物、厚朴抽出物、没薬、ラタニア、カモマイル、ポリクレスレン、センテラ定量抽出物、ニクズク抽出物、デクスパンテノール、β－シトステロール、アセチルサリチル酸などを単独でまたは一定比の混合物として含み得る。しみる歯の症状改善及び緩和成分としては、塩化亜鉛、リン酸カリウム、二リン酸カリウム、塩化カルシウム、シュウ酸、シュウ酸カリウム、シュウ酸鉄、ビタミンＥなどを単独でまたは二種以上を含み得る。

本発明の一実施例によれば、前記製剤は、一剤形であるか、第１剤及び第２剤からなる二剤形にすることができ、必要に応じて第３剤以上を混合することもできる。

前記二剤形の第１剤及び第２剤は、混合されて歯牙または歯牙周辺部に塗布され、歯牙または歯牙周辺部に塗布するために第１剤及び第２剤を混合して測定した粘度が、混合前に比べて上昇し、混合後は、練り粉のような成形可能性を有することができ、可鍛性を有することができる。

前記二剤形の製剤は、第１剤、第２剤、または第１剤及び第２剤の両方に薬効成分を含み得る。

前記二剤形の製剤は、相転移物質、相転移補助物質、相転移物質の付着を向上させる物質を、選択的に、第１剤、第２剤、または第１剤及び第２剤の両方に含み得る。

例えば、二剤形の製剤は、第１剤に相転移物質であるアルギン酸マグネシウムを含み得る。前記二剤形の製剤は、第２剤に相転移物質の硬化を助ける物質として塩化カルシウムを含み、歯牙または歯牙周辺組織への付着を助ける物質としてヒドロキシプロピルセルロースを含み得る。この場合、薬効成分は第１剤と第２剤のうち、含有された高分子との相溶性、特性などを考慮して適切に含まれ得る。

本発明の製剤は、付着直後から除去直前まで、硬度、圧縮性などの物性が同一に維持されるようにすることもでき、または、目的に応じて、口腔内で十分な薬物放出時点までは物性を同一に維持し、除去時点には多少硬度が増加して形態が固定されるようにすることも可能である。本発明の製剤が除去される時点は、製剤に含まれる成分によって変わり得るが、歯牙または歯牙周辺部に塗布してから３０分が経過した時点を意味し得る。

さらに他の実施例において、前記歯牙への付着後に除去される時点は、例えば、口腔内に放出された薬物の量が最初に製剤内に含まれていた薬物の６０重量％以上になる時点であり得、望ましくは６５重量％、より望ましくは７０％以上の薬物が放出される時点であり得る。

前記製剤は、歯牙または歯牙周辺部への付着時、必要に応じて支持層をさらに含み得る。前記支持層は、口腔用フィルムに通常使用される水不溶性高分子を含み得、例えば、ポリエチレン（ＰＥ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、エチレンビニルアセテート（ＥＶＡ）、セルロースアセテートフタレート、セラック（Ｓｈｅｌｌａｃ）、ポリビニルアセテート、エチルセルロース、ポリメチルメタクリレート、メタクリロイルエチルベタイン／メタクリレート共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｏｙｌｅｔｈｙｌ ｂｅｔａｉｎ／ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｙｕｋａｆｏｒｍｅｒ，Ｍｉｔｓｕｂｉｓｈｉ社製）、メタクリル酸共重合体（ｍｅｔｈａｃｒｙｌｉｃ ａｃｉｄ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １２，５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ １００－５５， Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｌ ３０Ｄ－５５）及びアミノアルキルメタクリレート共重合体（ａｍｉｎｏａｌｋｙｌ ｍｅｔｈａｃｒｙｌａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ；Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ Ｅ １２，５，Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ １００，Ｅｕｄｒａｇｉｔ ＲＬ ３０Ｄ）などを用い得る。

本発明の一実施例においては、製剤の薬物が放出されて除去される時点で歯磨きをすることで容易に除去することができ、前記除去される時点は、付着後 ３０分が経過する時点であり得る。

本発明の製剤は、歯牙の隙間や歯牙の屈曲にもかかわらず希望部位に高い密着力を付与することができる。

歯牙の隙間にも優秀に密着できるため、薬物伝達効率に優れている。また、付着後に流れ落ちるか、唾液によって希薄されないため、薬物の到達部位と本発明の製剤との接触時間を充分確保することができ、目的とする効能の達成に有利である。

歯牙への塗布時に流れ落ちないため、便利に使用することができる。

本図面のＴは、歯牙を示し、１は、従来の歯牙付着用ストリップを示す。２は、薬効成分を示し、１０は、本発明の一実施例によって製造された口腔用製剤を示す。

図１の（ａ）は、従来の口腔付着用ストリップを示し、（ｂ）は、本発明の一実施例による製剤を示す。従来は、薬効成分２とストリップ１とが別層からなることに対し、本発明の実施例による製剤は、薬物が製剤内に分散した形態をなす。 本発明の製剤１０を歯牙Ｔに付着した後、取り外す過程を経時的に例示した図である。 本発明の実施例による製剤を歯牙に塗布してから密着させた後、固まる過程を例示的に示す図である。図３から分かるように、歯牙の隙間にまでも本発明の製剤が届くことができる。 本発明の他の実施例によって、製剤１０を歯牙Ｔに付着した後、取り外す過程を経時的に例示した図である。

以下、本発明を具体的な実施例を挙げて説明する。しかし、本発明による実施例は他の多くの形態に変形可能であり、本発明の範囲が後述する実施例に限定されると解釈されてはならない。本発明の実施例は、本発明の具体的な理解を助けるために例示的に提供されるものである。一方、特に言及しない限り、本願の明細書に記載の％は、重量％を意味し得る。

・硬化する軟膏形態の口腔用製剤の製造及び実験
［口腔用製剤の製造］
下記の組成を有する実施例及び比較例の口腔用製剤を製造または購入した。
実施例１～３の製剤は、次のような方法で製造した。実施例のパウダー製剤はパウダーミキサーを用いて混合し、実施例のゲルはメカニカルミキサーで高分子が固まらないよう一定の速度で混合しながら製造した。また、実施例３の場合、温度を５０℃に調整した後、メカニカルミキサーで混合しながら製造した。

下記のように比較例１～５を準備した。比較例１は、Ｐ＆Ｇ社製のＳｅｎｓｉＳｔｏｐ^ＴＭ（しみる歯改善の薬効成分含有）、比較例２は、パロドンタックス^ＴＭ（歯肉炎改善の薬効成分含有）を用いた。

比較例３は、アルジネートゲル処方（アルジネート水溶性ゲル処方、歯牙美白）を、比較例４は、感温性ポリマー（Ｔｅｍｐｅｒａｔｕｒｅ Ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｐｏｌｙｍｅｒ）であるポロキサマー処方（歯牙美白）を、比較例５は、歯科印象材処方（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｄｕａｌ－ｓｙｒｉｎｇｅ処方）をして準備した。

［付着前または付着初期及び除去直前の粘度、溶解度、使用便利性の比較実験］
実験方法
１．粘度比較実験（実験方法：回転型粘度計で粘度測定）
－評価器機：ブルックフィールド粘度計、Ｎｏ．６またはＮｏ．７スピンドル、５～２０ｒｐｍ、２０℃（常温）
－評価方法：比較例及び実施例の粘度をブルックフィールド粘度計で測定

下記のように、ｉ）最初塗布時の粘度、ｉｉ）密着時の粘度、ｉｉｉ）除去直前の粘度を測定した。但し、第１剤及び第２剤で構成された処方の場合、第１剤と第２剤との混合（ｍｉｘｉｎｇ）前に各々に対して測定された粘度は、製造時における粘度に看做し、第１剤のみで構成された場合は、製造された状態の粘度を最初塗布前の粘度と同一であることに看做した。

ｉ）最初塗布時の粘度：第１剤及び第２剤で構成された場合、混合直後の粘度であり、第１剤のみで構成された場合は、製造状態の粘度と同一。

ｉｉ）密着時の粘度：第１剤及び第２剤で構成された場合、混合瞬間から粘度が増加し始まり、小さい圧力によっても形態の変形が起こり得る状態における粘度を意味する。本実験においては、塗布後、例えば、総使用時間１０分の剤形の場合、５分頃に希望部位に密着させ、総使用時間３０分以上の剤形の場合、５分から１０分頃に希望部位に密着させ、この際の粘度を密着時の粘度として測定した。

ｉｉｉ）除去直前または薬物放出完了時（約７０～１００％の薬物が放出された時点）の粘度：これ以上粘度の増加が起こらないときの粘度を意味する。

最終付着時間が３０分である歯牙美白及び美白効果維持目的の処方で、第１剤及び第２剤で構成された場合を例に挙げれば、（１）製造状態の粘度は、混合前の各々の粘度を意味し、（２）最初塗布時の粘度は、歯牙塗布直前の粘度（第１剤及び第２剤としての構成時、混合直後の粘度）（３）密着時の粘度は、歯牙塗布後１０分後の粘度、（４）除去直前または薬物放出完了時の粘度は、歯牙塗布後３０分後の粘度を意味する。

２．薬物放出量の比較実験（実験方法：放出実験後、溶液内の有効成分の濃度を定量）
イ）操作
試験管に塩化ナトリウム０．９％溶液５００ｍＬを注ぎ、薬物放出試験中における試験液の温度を３２±０．５°に維持した。吸収、妨害、反応することなくシンカー（ｓｉｎｋｅｒ）として使用可能なディスクの上面に、検体である実施例または比較例をターゲット付着面が外側を向けるように固定した後、検体が付着された面が上方を向けるように試験管に入れ、この瞬間から薬物放出時間を計算した。検体を付着したディスクは、試験管の底とパドルの刃（ｂｌａｄｅ）に平行に合わせる。パドルの刃は、検体の面と２５±２ｍｍとなるように距離を調整し、分当り回転数（ｒｐｍ）は２５にした。検液の採取時は、一定の位置（パドルの刃の上方と試験液面との中間位置であって、試験管の壁面から１ｃｍ離れた位置）で実験を開始してから３０分後、検液を１００ｍＬ採取する。

ロ）薬物分析方法
薬物または含量によって適した分析方法を選択する。例えば、過酸化物の場合は滴定法（ｔｉｔｒａｔｉｏｎ）、金属塩の場合はＩＣＰ分析、天然抽出物の場合はＨＰＬＣを選択して分析する。

３．溶解度の比較実験：本発明においては、人工唾液（０．９％ＮａＣｌ水溶液）への放出実験中、形態維持力を溶解度として定義した。比較観察によって記録（ＵＳＰ薬物放出実験条件で形態が崩れるか、形態が維持されるか、初期と同一の厚さ及び高さを維持するか、または減少するかを観察して記録）
（１）製造状態の溶解度：第１剤及び第２剤で構成された場合は、各々を１ｇずつ取って薬物放出実験と同様にロードした後に観察
（２）最初塗布時、密着時、除去直前の溶解度は、第１剤及び第２剤で構成された場合、混合後に薬物放出実験と同様にロードした後、時間による形態変化を観察。

４．使用便利性の比較実験（湿式タイプ（ｗｅｔ ｔｙｐｅ）であるか、または乾式タイプ（ｄｒｙ ｔｙｐｅ）であるか）：口腔内のターゲットに塗布する剤形の特性上、塗布時に手につくことも使用時に不便をもたらすが、塗布してから一定時間放置する間に、歯ぐきや手につくこと及び除去時に手につくことも不便をもたらし得る。湿式タイプは、剤形を触ったときに手につくことが特徴であり、乾式タイプは、形態を維持するため、触っても手につかないことが特徴である。

［効能／効果の比較実験］
１．人を対象にしたしみる歯の改善に関わる臨床的アンケート評価
１）実験対象及び使い方：実施例１群及び比較例１群は、一日１回、１０分間、しみる歯の部位に付着した後、除去した。

２）各群当り、しみる歯を感じる１５人の支援者を対象として、１週間使用後、３段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。

３）尺度基準
１段階：使用前に比べてしみる症状が類似であるか、悪化した。（１点）
２段階：使用前よりもしみる症状が少し緩和した。（２点）
３段階：使用前よりもしみる症状が非常に緩和した。（３点）

２．人を対象にした歯肉炎症状の改善－歯ぐき痛症緩和関連の臨床評価
１）実験対象及び使い方：実施例２群及び比較例２群は、一日１回、１０分間、歯ぐきの痛症部位に付着した後、除去した。

２）各群当りの歯ぐき痛症を感じる１５人の支援者を対象として１週間使用後、３段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。

３）尺度基準
１段階：使用前に比べて歯ぐきの痛症が類似であるか、悪化した。（１点）
２段階：使用前よりも歯ぐきの痛症が少し緩和した。（２点）
３段階：使用前よりも歯ぐきの痛症が非常に緩和した。（３点）

３．人工歯牙を用いた生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）歯牙美白評価法による美白効果の評価
（１）ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）タブレットの試片製造及び着色方法
歯牙の９６％以上を形成する成分であるヒドロキシアパタイトを用いて人工歯牙を製作した。即ち、ヒドロキシアパタイト粉末をＩＲプレスやタブレットマシーンでタブレットを作った後、１０００℃で焼結した。Ｓｔｏｏｋｅｙの方法を用いて、茶、コーヒー、鉄、ムチンタンパク質を溶かしたＴＳＢ（ｔｒｙｐｔｉｃａｓｅ ｓｏｙｂｒｏｔｈ）溶液に含浸して乾燥する過程を、１週間繰り返すことで着色した人造試片を製作した。着色した試片を流れる水に歯ブラシで軽く洗って、水によって容易に溶解または除去される汚染を除去した後に乾燥して、初期値Ｌ（ｌｉｇｈｔｎｅｓｓ）をクロマメーター（ｃｈｒｏｍａ ｍｅｔｅｒ）で測定した。

（２）着色した人造試片を用いた生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）歯牙美白効果の評価法
実施例３、比較例３及び比較例４を各々着色した人造試片に付着した後、口腔内の条件である３７℃、９８％の湿度条件で３０分放置した後、実施例と比較例を除去し、試片を水で洗って乾燥させた後、Ｌ値を測定した。付着前後のＬ値の差であるΔＬ値を計算した。

［付着前または付着初期及び除去直前の粘度及び溶解度の比較実験］
１．実施例及び比較例の各段階別粘度
（但し、各段階の粘度は、±５０ｃＰｓ程度の誤差範囲を有し得る。）

前記表３に示したように、本発明による実施例の製剤は、最初塗布後から密着時まで粘度が上昇することを確認した。

２．実施例及び比較例の段階別薬物放出量

前記表４から確認することができるように、総薬物ロード量を１００にしたとき、付着後３０分が経過した時点である、製剤を除去する時点では、薬物の７０％以上が放出することが分かる。これに対し、歯科用印象材である比較例５の場合、本発明の製剤のように時間が経過するにつれ、粘度が上昇することは類似であるが、薬物の放出が円滑でないことが分かる。

３．実施例及び比較例の各段階別溶解度／製剤の形態維持力

前記表５から確認することができるように、本発明による製剤は、除去直前の形態維持力に優れていることが分かる。即ち、前記結果から、本発明の製剤は、塗布後に密着させた後は、歯牙の隙間に対応して密着でき、除去直前までその形態を維持することが分かる。

４．実施例及び比較例の使用便利性の比較

前記表６は、本発明の製剤を塗布する過程で、使用便利性を確認した結果である。前記結果から確認することができるように、本発明による製剤は、歯牙に塗布して密着させるとき、手に薬物がほとんどつかないため、便利かつ衛生的に使用することができ、薬物の無駄な損失がないことを確認した。これに対し、比較例の製剤は、薬物が手につき、薬物の損失や不便があった。

５．実施例及び比較例の効能効果の比較

前記表７から確認することができるように、実施例１は、比較例１に比べてさらに優れたしみる歯の緩和効果を奏することが確認され、実施例２は、比較例２に比べてさらに優れた歯ぐき痛症緩和の効果を奏することが確認された。

このような結果は、本発明による実施例の剤形は、歯牙と歯牙の隙間にまで密着する程度が優秀であることから、薬効成分が目的とする部位に効果的に伝達されることで現れた結果であると考えられる。

また、比較例１及び比較例２は、歯磨きのような形態であり、最初塗布時（歯磨き時）に伝達された薬物の維持時間が長くなくて、時間の経過につれ薬効成分が次第に消失するが、本発明による実施例の製剤は、一定時間の間、薬効成分が安定的に浸透できる時間を提供するため、薬効成分の消失率もさらに少ないことと考えられる。

前記表８から確認することができるように、実施例３は、比較例３及び比較例４に比べてさらに優れた歯牙美白効果を示した。比較例３及び比較例４は、各々ゲル状及び液状の形態で歯牙に塗布した後、固定されず流れ落ちるか、消失する量が多くて、ロードした量に比べて歯牙に伝達される薬効成分の量が少なく、歯牙の美白効果も大幅劣ることが確認された。

・可鍛性を有する口腔用製剤の製造及び実験
前記実施例１～３及び比較例の一部と同一な組成を有する実施例と比較例を含めて、追加で口腔用製剤を製造して次のような実験を施した。

［口腔用製剤の製造］

下記のように比較例１～３、５を準備した。

比較例１は、Ｐ＆Ｇ社製のＳｅｎｓｉＳｔｏｐ^ＴＭ（しみる歯改善の薬効成分含有）、比較例２は、パロドンタックス^ＴＭ（歯肉炎改善の薬効成分含有）を用いた。比較例３は、ＰＶＡゲル処方（水溶性ゲル処方、歯肉炎／歯周炎の改善）を、比較例５は、歯科印象材処方（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｄｕａｌ－ｓｙｒｉｎｇｅ処方）をして準備した。

［付着前または付着初期及び除去直前の硬度、溶解度、使用便利性の比較実験］
実験方法
１．硬度（Ｈａｒｄｎｅｓｓ）比較実験（実験方法：テクスチャーアナライザーで測定）
評価器機：ＴＡ ＸＴ ＰＬＵＳ（ステーブルマイクロシステムズ社製）
評価方法：比較例及び実施例の硬度をテクスチャーアナライザーで測定
硬度は、テクスチャーアナライザーであるＴＡ ＸＴ ＰＬＵＳの圧縮テストモード（ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｏｎ ｔｅｓｔ ｍｏｄｅ）で測定した。実施例及び比較例を５０ｍＬのビーカーに２０ｇ入れた後、硬度の測定のための直径２０ｍｍのアルミニウムプローブをセットし、テスト速度は１．５ｍｍ／ｓ、ターゲットモードは距離、ディスタンスは１０ｍｍにして硬度を測定した。機器的に算出される硬度は、一回目のサイクルのピーク値である。

（１）製造状態の硬度：第１剤及び第２剤で構成された処方の場合、第１剤と第２剤との混合前、各々に対して測定された硬度。第１剤のみで構成された場合は、製造された状態の硬度を最初塗布前の硬度と同一に解釈。

（２）最初塗布時の硬度：第１剤及び第２剤で構成された処方の場合、混合直後の硬度であり、第１剤のみで構成された場合は、製造状態の硬度と同一。

（３）密着時の硬度：第１剤及び第２剤で構成された処方の場合、混合瞬間から硬度が増加し始まり、小さい圧力によっても形態変形が起こり得る状態における硬度（希望部位に密着させるときの硬度）

（４）除去直前または薬物放出完了時の硬度：これ以上硬度が増加しないときの硬度。除去直前の硬度。薬物放出が完了したときの硬度

最終付着時間が３０分である歯肉炎の治療及び予防目的の処方で、第１剤及び第２剤で構成された場合を例に挙げれば、（１）製造状態の硬度は、混合前の各々の硬度を意味し、（２）最初塗布時の硬度は、歯牙塗布直前の硬度（第１剤及び第２剤として構成時、混合直後の硬度）、（３）密着の時硬度は、歯牙塗布後１０分後の硬度、（４）除去直前または薬物放出完了時の硬度は、歯牙塗布後３０分後の硬度を意味する。

２．圧搾性比較実験（実験方法：テクスチャーアナライザーで測定）
評価器機：ＴＡ ＸＴ ＰＬＵＳ（ステーブルマイクロシステムズ社製）
評価方法：比較例及び実施例の圧搾性をテクスチャーアナライザーで測定

圧搾性は、テクスチャーアナライザーであるＴＡ ＸＴ ＰＬＵＳの圧縮テストモードで測定した。実施例及び比較例を５０ｍＬのビーカーに２０ｇ入れた後、圧搾性の測定のための直径２０ｍｍのアルミニウムプローブをセットし、テスト速度は１．５ｍｍ／ｓ、ターゲットモードは距離、ディスタンスは１０ｍｍにして圧搾性を測定した。器機的に算出される圧搾性は一回目のサイクルのエリア値である。

３．可鍛性の比較実験（実験方法：初期の長さを測定した後、一定の力で押圧したときに伸びる程度）
ＰＥＴフィルムの上に、形態変形が可能なサンプルを、１ｇずつ縦横を同じ長さ（１ｃｍ^２）にした後、ＰＥフィルムを上に載せ、１ｃｍ^２の格子板を、下方のＰＥフィルムが見えるように設定した後、一定の力（２ｋｇ重／ｃｍ^２）で押圧した。このとき、長さが横へ伸びた程度を１ｃｍ^２の格子板を用いて測定し、四方へ伸びた程度を平均として計算して伸び率を計算した。伸び率の測定は、通常の実験室の条件で測定し、相対湿度約６５％、２５℃の条件で測定した。

４．薬物放出量の比較実験（実験方法：放出実験後、溶液内の有効成分の濃度を定量）
イ）操作
試験管に塩化ナトリウム０．９％溶液５００ｍＬを注ぎ、薬物放出試験中における試験液の温度を３２±０．５°に維持した。吸収、妨害、反応することなくシンカーとして使用可能なディスクの上面に、検体である実施例または比較例をターゲット付着面が外側を向けるように固定した後、検体が付着された面が上方を向けるように試験管に入れ、この瞬間から薬物放出時間を計算した。検体を付着したディスクは、試験管の底とパドルの刃に平行に合わせる。パドルの刃は、検体の面と２５±２ｍｍとなるように距離を調整し、分当り回転数（ｒｐｍ）は２５にした。検液の採取時は、一定の位置（パドルの刃の上方と試験液面との中間位置であって、試験管の壁面から１ｃｍ離れた位置）で実験を開始してから３０分後、検液を１００ｍＬ採取する。

ロ）薬物分析方法
薬物または含量によって適した分析方法を選択する。例えば、過酸化物の場合は滴定法、金属塩の場合はＩＣＰ分析、天然抽出物の場合はＨＰＬＣを選択して分析する。

５．使用便利性の比較実験（接着力、形態維持力、密着力、除去力など）
口腔内のターゲットに塗布する剤形の特性上、塗布時に手につくことも使用時に不便をもたらすが、塗布してから一定時間放置する間に、歯ぐきや手につくこと及び除去時に手につくことも不便をもたらし得る。湿式タイプは、剤形を触ったときに手につくことが特徴であり、乾式タイプは、形態を維持するため、触っても手につかない。

［効能／効果の比較実験］
１．人を対象にしたしみる歯の改善に関わる臨床的アンケート評価
１）実験対象及び使い方：実施例２及び比較例１は、一日１回、１０分間、しみる歯の部位に付着した後、除去した。

２）各群当り、しみる歯を感じる１５人の支援者を対象として、１週間使用後、３段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。

３）尺度基準
１段階：使用前に比べてしみる症状が類似であるか、悪化した。（１点）
２段階：使用前よりもしみる症状が少し緩和した。（２点）
３段階：使用前よりもしみる症状が非常に緩和した。（３点）

２．人を対象にした歯肉炎症状の改善－歯ぐき痛症緩和関連の臨床評価
１）実験対象及び使い方：実施例１、実施例３及び比較例２は、一日１回、１０分間、歯ぐきの痛症部位に付着した後、除去した。

２）各群当りの歯ぐき痛症を感じる１５人の支援者を対象として１週間使用後、３段階リッカート尺度でアンケート評価を実施した。

３）尺度基準
１段階：使用前に比べて歯ぐきの痛症が類似であるか、悪化した。（１点）
２段階：使用前よりも歯ぐきの痛症が少し緩和した。（２点）
３段階：使用前よりも歯ぐきの痛症が非常に緩和した。（３点）

３．人工歯牙を用いた生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）歯牙美白評価法による美白効果の評価
（１）ヒドロキシアパタイト（ＨＡＰ）タブレットの試片製造及び着色方法
歯牙の９６％以上を形成する成分であるヒドロキシアパタイトを用いて人工歯牙を製作した。即ち、ヒドロキシアパタイト粉末をＩＲプレスやタブレットマシーンでタブレットを作った後、１０００℃で焼結した。Ｓｔｏｏｋｅｙの方法を用いて、茶、コーヒー、鉄、ムチンタンパク質を溶かしたＴＳＢ溶液に含浸して乾燥する過程を、１週間繰り返すことで着色した人造試片を製作した。着色した試片を流れる水に歯ブラシで軽く洗って、水によって容易に溶解または除去される汚染を除去した後に乾燥して、初期値Ｌ（ｌｉｇｈｔｎｅｓｓ）をクロマメーター（ｃｈｒｏｍａ ｍｅｔｅｒ）で測定した。

（２）着色した人造試片を用いた生体外（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）歯牙美白効果の評価法
実施例４、比較例３を各々着色した人造試片に付着した後、口腔内の条件である３７℃、９８％の湿度条件で３０分放置した後、実施例４と比較例３を除去し、試片を水で洗って乾燥させた後、Ｌ値を測定した。付着前後のＬ値の差であるΔＬ値を計算した。

［付着前または付着初期及び除去直前の硬度比較実験］
１．実施例及び比較例の各段階別硬度

前記表１１に示したように、本発明による実施例の口腔製剤は、密着時の硬度が５，０００ｇ付近またはその以下であって、硬度が高くないことから小さい力で変形が可能であり、初期に指で軽く押したとき、希望する長さに拡張可能であり、製剤が柔らかくて歯ぐきや口腔内に異物感が少ないことが長所である。これに対し、比較例３の場合、硬度がなくて柔らかさの面では実施例と同等水準であるが、一般的な液状ゲルで塗布した後に形態維持が難しく、指で押せば散らばる特性があった。また、手につき、歯ぐきとの接触箇所にもよくついてしまって使用が不便であり、多湿な口腔内でよく洗われてしまう短所がある。比較例５の場合は、密着時の硬度が大きすぎるため、塗布後に迅速に密着させなければ、形態変形が不可能となり、硬いことから柔らかい歯ぐきに負担を与え得、硬度が高くなった後は薬物の溶出も難しいという短所がある。

２．実施例及び比較例の段階別圧搾性（Ｃｏｍｐｒｅｓｓｉｂｉｌｉｔｙ）

前記表１２に示したように、本発明による実施例の口腔製剤は、密着時の圧搾性が高くなく、即ち、一定時間の間の希望形状への変形に大きい力がかからないという意味であり、指で軽く押したとき、希望する変形、即ち、大きさは勿論、歯並びがよくない多数の歯牙に対して同時に歯牙の隙間を容易に埋めることができる形態変化が可能であることが長所である。これに対し、比較例３の場合、硬度のない一般的な液状ゲルで塗布した後に形態を維持し難く、指で押せば散らばる特性があった。また、手につき、歯ぐきとの接触箇所にもよくついてしまって使用が不便であり、多湿な口腔内でよく洗われてしまう短所がある。比較例５の場合は、塗布してから数分以内に圧搾性が急増し、その値が大きすぎるため、塗布後に迅速に密着させなければ、形態変形が不可能となって使用が困難となり、薬物の溶出も難しいという短所がある。

３．実施例及び比較例の可鍛性比較

前記表１３から確認することができるように、本発明による製剤は、除去直前まで可鍛性を維持した。このような可鍛性によって、本発明の製剤は、歯牙の隙間への完全密着が可能となり、歯牙の隙間及び歯ぐきの間にも薬物を効果的に伝達することができる。

４．実施例及び比較例の薬物放出量

前記表１４から確認することができるように、実施例の場合、付着後３０分が経過した時点において、最初にロードされた薬物量の７０重量％以上が放出することが分かる。これに対し、比較例の場合、製剤の除去時、硬度が高くなり、薬物の放出が制限的であることを確認することができた。

５．実施例及び比較例の使用便利性の比較

前記表１５から確認することができるように、本発明の比較例は、製剤を歯牙の表面に付着する過程で手に薬物がついたが、本発明による実施例の場合、手にほとんどつくことなく便利に使用することができた。

前記表１６から確認することができるように、実施例１は、比較例１に比べてさらに優れたしみる歯の緩和効果を奏することが確認され、実施例４は、比較例２に比べてさらに優れた歯ぐき痛症緩和の効果を奏することが確認された。

このような結果は、本発明による実施例の剤形は、歯牙と歯牙の隙間にまで密着する程度が優秀であることから、薬効成分が目的とする部位に効果的に伝達されることで現れた結果であると考えられる。

また、比較例１及び比較例２は、歯磨きのような形態であり、最初塗布時（歯磨き時）に伝達された薬物の維持時間が長くなくて、時間の経過につれ薬効成分が次第に消失するが、本発明による実施例の製剤は、一定時間の間、薬効成分が安定的に浸透できる時間を提供するため、薬効成分の消失率もさらに少ないことと考えられる。

前記表１７から確認することができるように、実施例２は、比較例３に比べてさらに優れた歯牙美白効果を示した。比較例３は、各々ゲル状の形態で歯牙に塗布した後、固定されず流れ落ちるか、唾液や物理力によって消失する量が多くて、ロードした量に比べて歯牙に伝達される薬効成分の量が少なく、歯牙の美白効果も大幅劣ることを確認することができた。

本発明の製剤は、歯牙の隙間に優秀に密着することで、歯牙または歯牙の隙間に薬物を効果的に伝達することができる。歯牙への塗布時、流れ落ちることなく便利に使用可能な、口腔内に付着可能な製剤を提供することができる。

Claims (15)

1. 付着前から硬化軟膏状である口腔組成物、及び口腔内への伝達のための薬効成分を含む、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤であって、
   前記硬化軟膏状の口腔組成物が、相転移物質、相転移補助物質、相転移組成物の付着を向上させる物質、及び薬物の放出を助ける物質を含み、
   前記相転移物質が、カラギーナン、ペクチン、キシログルカン、ジェランガム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸リチウム、キトサン、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコライド）、ポリカプロラクトン、ポリアクリル酸、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタクリル酸）－ポリ（エチレングリコール）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ＰＥＧ－オリゴグリコリル－アクリレート、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、スクロースアセテートイソブチレート、ポリビニルアルコール、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノアラキドン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、またはこれらの混合物であり、
   前記相転移補助物質が、
   硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸亜鉛、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、糖酸カルシウム、オキソ吉草酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム及びラクトグルコン酸カルシウムのカルシウムイオン提供源と、
   炭酸バリウム、炭酸亜鉛、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、テトラボレート、トリポリリン酸塩、キレート化剤と、
   アセト酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ホウ酸またはこれらの混合物またはこれらの塩と、
   ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはこれらの混合物と、
   からなる群より選択されたいずれか一種以上を含み、
   前記相転移物質の付着を向上させる物質が、増粘用沈降性シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン、ポリメチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体、セラック、ロジン、ポロキサマー、ヒアルロン酸、アクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、またはこれらの混合物、またはこれらの架橋結合物を含み、
   前記薬物の放出を助ける物質が、酸及び塩基を含むことを特徴とする、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤（ここで、前記製剤は、一製剤であり、前記薬効成分は、前記硬化軟膏状の口腔組成物と混合されて製剤内に分散しており、
   前記製剤は、使用前に自由に形態が変形でき、前記製剤が歯牙または歯牙周辺部に付着された後、口腔内の湿度及び温度条件で５分～３時間経過後、実質的に成形可能性を失って硬化することを特徴とする。）。
2. 前記実質的に成形可能性を失って硬化することは、前記製剤を歯牙または歯牙周辺部に塗布した後、５分～３時間経過した時点における前記製剤の粘度値が、２０℃の温度、５～２０ｒｐｍ Ｎｏ．６、７のスピンドルを備えたブルックフィールド粘度計で測定した結果、５０００ｃＰｓ以上であることを特徴とする請求項１に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
3. 前記製剤を歯牙または歯牙周辺部に塗布した後、５分～３時間経過した時点で測定した粘度が、前記製剤を歯牙または歯牙周辺部への塗布時に測定した粘度の二倍以上増加したことを特徴とする請求項１に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
4. 付着前から可鍛性を有する口腔組成物、及び口腔内への伝達のための薬効成分を含み、可鍛性を有する、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤であって、
   前記可鍛性を有する口腔組成物が、相転移物質、相転移補助物質、相転移組成物の付着を向上させる物質、及び薬物の放出を助ける物質を含み、
   前記相転移物質が、カラギーナン、ペクチン、キシログルカン、ジェランガム、アルギン酸アンモニウム、アルギン酸マグネシウム、アルギン酸カリウム、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸リチウム、キトサン、ポリ（Ｄ，Ｌ－乳酸）、ポリ（ＤＬ－ラクチド－ｃｏ－グリコライド）、ポリカプロラクトン、ポリアクリル酸、ポリビニルアセタルジエチルアミノアセテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリ（メタクリル酸）－ポリ（エチレングリコール）、ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）－ブロック－ポリ（エチレングリコール）－ブロック－ポリ（Ｄ，Ｌ－ラクチド）、ＰＥＧ－オリゴグリコリル－アクリレート、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、スクロースアセテートイソブチレート、ポリビニルアルコール、モノオレイン酸グリセリル、モノリノール酸グリセリル、モノアラキドン酸グリセリル、モノステアリン酸グリセリル、またはこれらの混合物であり、
   前記相転移補助物質が、
   硫酸カルシウム、炭酸カルシウム、第二リン酸カルシウム、炭酸バリウム、炭酸亜鉛、塩化カルシウム、乳酸カルシウム、クエン酸カルシウム、アスパラギン酸カルシウム、糖酸カルシウム、オキソ吉草酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、ラクトビオン酸カルシウム及びラクトグルコン酸カルシウムのカルシウムイオン提供源と、
   炭酸バリウム、炭酸亜鉛、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、テトラボレート、トリポリリン酸塩、キレート化剤と、
   アセト酸、リンゴ酸、乳酸、グルコン酸、アスコルビン酸、ホウ酸またはこれらの混合物またはこれらの塩と、
   ＮａＯＨ、ＫＯＨまたはこれらの混合物と、
   からなる群より選択されたいずれか一種以上を含み、
   前記相転移物質の付着を向上させる物質が、増粘用沈降性シリカ、コロイド状二酸化ケイ素、ポリビニルピロリドン、ポリメチルビニルエーテル／マレイン酸共重合体、セラック、ロジン、ポロキサマー、ヒアルロン酸、アクリレート共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリアクリル酸、ポリエチレングリコール、エチルセルロース、またはこれらの混合物、またはこれらの架橋結合物を含み、
   前記薬物の放出を助ける物質が、酸及び塩基を含むことを特徴とする、歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤（ここで、前記製剤は一製剤であり、前記薬効成分は、前記可鍛性を有する口腔組成物と混合されて製剤内に分散しており、
   前記製剤は、使用前に自由に形態が変形でき、前記製剤が歯牙または歯牙周辺部に付着された後、口腔内の湿度及び温度条件で５分～３時間経過後、実質的に成形可能性を失って硬化することを特徴とする。）。
5. 前記製剤は、テクスチャーアナライザー（ＴＡ）の圧縮モードで測定した付着時における初期硬度が、０．１～２０，０００ｇ以内であることを特徴とする請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
6. 前記製剤は、テクスチャーアナライザー（ＴＡ）の圧縮モードで測定した除去時における最終硬度が、４０，０００ｇ以下であることを特徴とする請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
7. 前記除去時点は、前記製剤を歯牙または歯牙周辺部に付着してから３０分後であり、口腔内に放出された薬物量が、最初に製剤内に含まれていた薬物の６０重量％以上となる時点であることを特徴とする請求項６に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
8. 前記製剤は、テクスチャーアナライザー（ＴＡ）の圧縮モードで測定した付着時における初期圧搾性が、０．１～３０，０００ｇｓであることを特徴とする請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
9. 前記製剤は、テクスチャーアナライザー（ＴＡ）の圧縮モードで測定した除去時における最終圧搾性が５０，０００ｇｓ以下であることを特徴とする請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
10. 前記製剤は、付着初期に力を加えて押したとき、面積が増加することを特徴とする請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
11. 前記薬効成分が、フッ化ナトリウム、フッ化スズ、フッ化インジウム、フッ化アミン、モノフルオロリン酸ナトリウム、ピロリン酸四ナトリウム、酸性ピロリン酸ナトリウム、トリポリリン酸ナトリウム、ピロリン酸ナトリウムカリウム、ピロリン酸カリウム、酸性メタリン酸ナトリウム、酸性ポリリン酸ナトリウム、トリクロサン、クロルヘキシジン、アレキシジン、ヘキセチジン、サンギナリン、塩化ベンザルコニウム、サリチルアニリド、臭化ドミフェン、塩化セチルピリジニウム、塩化テトラデシルピリジニウム、アスピリン、ケトロラク、フルルビプロフェン、ピロキシカム、メクロフェナム酸、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンＢ１２、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、トウモロコシ不けん化定量抽出物、厚朴抽出物、没薬、ラタニア、カモマイル、ポリクレスレ
    ン、センテラ定量抽出物、ニクズク抽出物、デクスパンテノール、β-シトステロール、アセチルサリチル酸、塩化亜鉛、リン酸カリウム、二リン酸カリウム、塩化カルシウム、シュウ酸、シュウ酸カリウム、シュウ酸鉄、ビタミンＥまたはこれらの混合物であることを特徴とする請求項１または請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
12. 歯牙または歯牙周辺部に塗布してから５分～３時間経過後、３２℃、１ａｔｍで測定した前記製剤の水溶解度が、２０重量％未満であることを特徴とする請求項１または請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
13. 前記製剤が、支持層をさらに含むことを特徴とする請求項１または請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
14. 可鍛性を有し、
    歯牙または歯牙周辺部への付着前は軟膏状であり、付着後に硬化する口腔組成物と、
    口腔内への伝達のための薬効成分を含む、請求項１または請求項４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。
15. 前記製剤が、支持層をさらに含むことを特徴とする請求項１４に記載の歯牙または歯牙周辺部付着用の製剤。

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