WO2017123020A2 - 구강용 제제 - Google Patents

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WO2017123020A2
WO2017123020A2 PCT/KR2017/000409 KR2017000409W WO2017123020A2 WO 2017123020 A2 WO2017123020 A2 WO 2017123020A2 KR 2017000409 W KR2017000409 W KR 2017000409W WO 2017123020 A2 WO2017123020 A2 WO 2017123020A2
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tooth
formulation
alginate
polymer
preparation
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김지영
안재현
이인호
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주식회사 엘지생활건강
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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Definitions

  • the present invention relates to a mouse band that can be attached to the teeth or the periphery of the mouth band to deliver the active ingredient into the oral cavity, and more specifically, the present invention provides excellent adhesion and secures sufficient time for attachment of the mouse to effectively deliver the active ingredient into the oral cavity. It's about the band.
  • Paste formulations such as toothpaste
  • Paste formulations have insufficient viscosity and high solubility, making it difficult to provide sufficient contact time to the target site, and mouse trays intended for intraoral drug delivery have a high foreign body feel and local drug delivery is difficult due to their shape characteristics.
  • the patch or strip form has a disadvantage in that it is difficult to deliver sufficient active ingredients, and the flexibility is poor, and it is difficult to close the tooth gap, the gum and the tooth boundary area.
  • the present invention seeks to provide a formulation in a form that can be modified before use and that can be well adhered between the tooth gap or the tooth and gum.
  • the present invention is to provide a new type of formulation for oral cavity that can be used comfortably, yet smooth and flexible, do not flow down, and to ensure sufficient contact time with the target site.
  • the slime hydrogel formulation may be achieved by a synthetic silica or alginate compound.
  • the hydrogen bonding properties of the alginate compounds affect the formation of the slime hydrogel, it has been confirmed that it can exhibit an excellent effect in achieving the thixotropy properties of the slime hydrogel, but the present invention is not limited to this theory.
  • the alginate compound may be included in an amount of 0.1% to 20% by weight based on the dry weight of the formulation, preferably 5% by weight or less, more preferably 2% by weight or less, and most preferably 0.5% by weight or less. Hydrogels are preferred because they can be formed uniformly.
  • the alginate compound may comprise calcium alginate, potassium alginate, sodium alginate, triethanolamine alginate, or mixtures thereof.
  • the active ingredient may include, for example, a tooth whitening component, a tooth decay prevention component including a fluorine ion source, a tartar formation inhibiting component, an anti-inflammatory component, an antibacterial component, other vitamins, a mineral component, and the like.
  • astringent may include amelioration and symptomatic ingredients.
  • the preparation of the present invention may have a form such as dough or clay, and may be applied to the teeth or the area around the teeth in the form of an ointment.
  • the preparation may be used in two-part form, and may be used in three-part form as necessary.
  • a agent containing a phase change compound can be used in combination with a second agent comprising a polymer, water, an active ingredient, and other components that may be included in the formulation to control the rate of the phase transfer reaction
  • a first agent containing a phase transfer compound comprising a polymer for controlling the rate of the phase transfer reaction
  • a mixture of three agents including water, the active ingredient, and other ingredients that may be included in the formulation.
  • the inventors of the present invention have studied a drug delivery system capable of delivering an active ingredient into the oral cavity, and have come up with a new type of drug delivery system and a new method of delivering the active ingredient into the oral cavity using such a system. .
  • the formulation may further comprise a backing film as needed when attached to a tooth or periphery.
  • the support layer may also serve to prevent this, because when the preparation time according to an embodiment of the present invention is long, it may be buried in unwanted areas such as gums.
  • the support layer may include a water-insoluble polymer generally used in oral films, for example polyethylene (PE), polypyrophyllene (PP), ethylene vinyl acetate (EVA), cellulose acetate phthalate, shellac (Shellac) , Polyvinyl acetate, ethyl cellulose, poly methyl methacrylate, methacryloyl ethyl betaine / methacrylate copolymer (Yukaformer: Mitsubishi, methacryloylethyl betain / methacrylate copolymer), methacrylic acid copolymer Eudragit L 100, Eudragit L 12,5, Eudragit L 100-55, Eudragit L 30D-55), aminoalkyl methacrylate
  • the present invention can be easily removed by brushing at the time when the drug of the formulation is released and removed.
  • the contact time between the drug reaching site and the preparation of the present invention can be sufficiently secured by flowing down after dilution or not diluted by saliva.
  • FIG. 2 shows the change in hardness of the formulation identified after 1 minute by mixing the formulation.
  • the unit of the vertical axis was represented by g.
  • Figure 2 it can be seen that the hardness increases more quickly from immediately after mixing the formulation to 1 minute in the case of the embodiment, and after 1 minute the hardness has a larger value than the comparative examples.
  • 1g of the PET sheet was taken and placed in a vertical 1cm * 1cm, and then put another PET sheet on it, and compared by measuring the length that can be expanded to the maximum without tearing or puncturing by pressing with a finger.
  • Evaluation method The hardness of the comparative example and the Example was measured by the Texture Analyzer.
  • a feeling test was conducted using the formulation having the composition according to Table 8. Immediately before use, the first and second agents were mixed, and then a mixture thereof was applied to the support layer. Attached to the desired area using a support layer and then pressed with a finger to be in close contact. Although it is not necessary to remove the support layer, in this experiment, the support layer was removed two minutes after the attachment. Remove after 10 minutes of attachment time.

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Abstract

본 발명은 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제를 제공한다. 본 발명의 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제는 치아의 틈새나 치아의 굴곡에도 불구하고 원하는 부위에 높은 밀착력을 부여할 수 있다. 약물의 방출성을 조절하면서도 다루기 용이하다.

Description

구강용 제제
본 출원은 2016년 2월 2일 출원된 대한민국출원 제10-2016-0012964호, 2016년 1월 13일 출원된 대한민국출원 제10-2016-0004353호, 및 2016년 3월 11일 출원된 대한민국출원 제10-2016-0029820호에 기초한 우선권을 주장하며, 해당 출원의 명세서 및 도면에 개시된 모든 내용은 본 출원에 원용된다.
본 발명은 치아 또는 치아 주변부에 부착하여 약효성분을 구강 내로 전달할 수 있는 마우스밴드에 관한 것으로, 더욱 구체적으로 본 발명은 밀착력이 우수하고 충분한 부착시간을 확보하여 구강 내로 약효성분을 효과적으로 전달할 수 있는 마우스밴드에 관한 것이다.
구강 약효성분을 구강 내로 전달하기 위해서는 약효성분과의 접촉시간 및 전달량이 중요한 역할을 한다.
치약과 같은 페이스트 제형은 점도가 충분하지 않고 용해도가 높아 타겟 부위에 충분한 접촉시간을 제공하기 어려운 단점이 있고, 구강 내 약물 전달을 목적으로 하는 마우스 트레이는 이물감이 심하고 형태 특성상 국부적 약물 전달이 어렵다는 단점이 있다. 패치 형태 또는 스트립 형태는 얇아서 충분한 약효성분 전달이 어렵고, 유연성이 떨어져, 치아틈새, 잇몸과 치아 경계 부위 등의 밀착이 곤란하다는 단점이 있다.
치아틈새, 잇몸과 치아 경계 부위 등의 밀착 문제를 해결하기 위하여 대한민국 등록특허 제10-0623859호는 용시 겔화를 이용한 치아 미백 성분 전달 시스템을 개발하였으나, 사용 시 치아 표면에 도포할 때 흐름성이 강하여 별도의 지지층을 구비하여 사용해야하는 단점이 있었다. 또한 WO 2003/037276는 초기 점도가 낮아 spray형태로 구강 내 도포하는 제제를 개시하고 있는데, 일반 보관 온도(특히 여름)와 구강 내 온도차이가 적고, 매우 얇게 발리지 않으면 빠른 상전이가 일어나지 않아 제거가 곤란하다는 문제가 있었다.
US 5,989,569은 strip의 표면에 약물을 도포하여 압력에 의하여 약물을 전달하는 내용을 개시하고 있으나, strip의 표면에 약물을 도포하여 그대로 치아에 부착하므로 약효성분이 일시적으로 방출되는 효과가 있고, 치아 주변 잇몸 등에 강한 자극을 유발할 수 있다는 문제가 있었다. 또한, Strip과 도포하는 약물의 물성, 특히 유연성이 달라서, 치아 틈새의 밀착이 어려운 단점이 있었다.
본 발명의 발명자들은 사용이 편리하면서 구강 내로 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 새로운 형태의 제제를 개발하고자 오랜 기간 연구한 결과 본 발명을 제안하게 되었다. 특히 치아 틈새나 굴곡까지 밀착력을 높이면서 구강 내라는 특수한 조건에서 사용하기 적합한 제형을 고려하기 위하여 노력하였다.
상기와 같은 문제점을 해결하기 위하여 본 발명은 구강 내 원하는 부위에 부착이 용이하고, 충분한 접촉시간을 확보할 수 있는 새로운 형태의 구강 부착용 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 사용 전 형태가 변형될 수 있고, 치아 틈새나 치아와 잇몸 사이에 우수하게 밀착될 수 있는 형태의 제제를 제공하고자 한다.
본 발명의 제제는 초기 부착 시에는 흘러내리지 않고 치아표면과 치아와 잇몸 경계뿐만 아니라, 치아와 치아 틈새 사이까지 우수하게 밀착할 수 있고, 약물이 충분히 방출된 후 떼어내는 시점에는 자극이 없으면서 치아에서 제거될 수 있는 새로운 형태의 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 부드럽고 유연성을 가지면서도 흘러내리지 않아 편리하게 사용할 수 있고, 타겟 부위와 충분한 접촉시간을 확보할 수 있는 새로운 형태의 구강용 제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제를 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제는 마우스밴드 형태로 제공될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제는 합성실리카를 포함하는 슬라임 하이드로겔(slime hydrogel)로 구강 내에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '마우스밴드'는 구강 내에 치아, 잇몸 또는 볼 안쪽 (buccal) 등에 부착될 수 있는 제형을 의미할 수 있다. 일 예로 띠와 같은 형태로 부착될 수 있다. 상기 마우스밴드는 예를 들어, 직사각형 형태, 동그란 형태 등을 가질 수 있으며, 목적으로 하는 타겟 부위와 부착시간 등을 고려하여 다양한 형태로 제작될 수 있다. 필요에 따라 특정한 형상없이 점토와 같은 반죽 형태로 제공될 수도 있다.
본 발명의 발명자들은 치아 틈새까지 약물을 전달할 수 있을 정도로 작은 압력에 의해서도 쉽게 모양이 변형될 수 있고, 부착 부위에서 흘러내리지 않을 정도의 접착력과 형태 유지력을 가질 수 있는 구강용 제제의 제형에 대한 연구를 진행한 결과 본 발명을 완성하였다.
본 명세서에서 사용된 '슬라임 하이드로겔(slime hydrogel)'은 신장율이 우수하고 잘 늘어날 수 있는 하이드로겔을 의미하는 것으로 사용되었다. 하이드로겔은 3차원 고분자 망상 (polymeric network)을 형성하고 팽윤성을 가지고 있다. 유체를 흡수할 수 있는 능력을 가지고 있고 약물을 일정한 농도로 방출할 수 있는 특징이 있으나, 상기 하이드로겔은 뻣뻣한(stiff)하여 치아 굴곡이나 틈새에 밀착시키기 곤란하고 상기 하이드로겔을 신장시킬 경우 잘 끊어질 수 있다.
슬라임 하이드로겔은 젤리와 같이 연성이 우수하고 잘 늘어나고, 3차원 고분자 망상 구조를 이루고 있어 약물의 방출 조절이 탁월하고 자유로운 형태 변형이 가능한 새로운 제형이다.
본 발명의 일 실시예에서 슬라임 하이드로겔은 PVA의 -OH 기와 염(예를 들어, borate)의 수소결합으로 3차원 네트워크가 형성된 상태보다 더욱 탄력성이 있고, 형태 변형 가능성이 있는 상태를 의미할 수 있다. 슬라임 하이드로겔은 슬라임(slime)보다는 흐름성이 덜하고 형태 고정력이 있지만, 하이드로겔(hydrogel)보다는 유연성이 더욱 강하고, 잘 늘어날 수 있는 성질을 가진 제형으로, 슬라임과 하이드로겔의 중간 정도의 형태 변형 가능성을 가질 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 슬라임 하이드로겔 제형은 합성실리카 또는 알지네이트 화합물에 의해 달성될 수 있다.
실리카는 무기 점증제로서 매우 작고 일정한 크기를 가지면서 수불용성이고 수용액에 분산력이 우수하다. 수소 결합 특성을 갖고 있어서 요변성을 높여 줄 수 있어서 슬라임 하이드로겔 제형을 달성하는데 탁월할 수 있음을 확인하였으나, 본 발명은 이러한 이론에 제한되어 해석되지 않는다.
상기 합성실리카는 실리카 분말, 흄드 실리카, 침전실리카, 콜로이드 실리카, 에어로겔, 실리카졸 중에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있으며, 바람직하게 흄드 실리카를 이용할 수 있다. 상기 흄드 실리카는 예를 들어, EVONIK社의 AEROSIL® 종류가 사용될 수 있다. 예를 들어, AEROSIL® 200, AEROSIL®300 등이 이용될 수 있다. 상기 합성실리카는 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제 건조중량 대비 0.1 중량% 내지 20 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 10 중량% 포함될 수 있다.
상기 함량 범위 내일 때, 제형의 레올로지 측면에서 바람직할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 슬라임 하이드로겔은 폴리비닐알코올(PVA) 및 상기 폴리비닐알코올의 -OH기가 반응하여 수소결합을 형성할 수 있다. 상기 폴리비닐알코올은 생체 안정성이 입증된 고분자로, 얇은 막을 형성할 수 있는 필름 형성 고분자이다. 상기 폴리비닐알코올이 포함하는 -OH 기는 염(salt)과 수소결합으로 브릿지(bridge) 구조로 겔 형성 시에 elastic 성질이 우수하고, 본 발명의 합성 실리카와의 사용으로 본 발명이 목적으로 하는 제형 특성을 달성할 수 있다.
상기 폴리비닐알코올의 -OH기와 수소결합을 형성하는 염은 보레이트염(borate), 포스페이트염(phosphate) 또는 이의 혼합물이 사용될 수 있으며, 상기 보레이트염은 포타슘 보레이트, 소듐 보레이트 등이 포함될 수 있고, 상기 포스페이트염은 테트라소듐파이로포스페이트, 테트라포타슘파이로포스페이트, 등이 포함될 수 있다.
바람직하게 상기 PVA, 합성 실리카와의 상용성 등을 고려할 때, 상기 염은 소듐 보레이트일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따른 제제는 알지네이트 화합물을 포함하는 슬라임 하이드로겔로 구강 내에 부착될 수 있다.
상기 알지네이트 화합물의 수소 결합 특성이 슬라임 하이드로겔의 형성에 영향을 미쳐서 슬라임 하이드로겔의 thixotropy 성질을 주는 제형을 달성하는데 탁월한 효과를 나타낼 수 있음을 확인하였으나, 본 발명은 이러한 이론에 제한되어 해석되지 않는다. 바람직하게는, 상기 알지네이트 화합물은 제제 건조중량 대비 0.1 중량% 내지 20 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게는 5 중량% 이하, 더 바람직하게는 2 중량% 이하, 가장 바람직하게는 0.5 중량 % 이하일 때 슬라임 하이드로겔이 균일하게 형성될 수 있으므로 바람직하다.
상기 알지네이트 화합물은 칼슘 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 나트륨 알지네이트, 트리에탄올아민 알지네이트, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명의 제제는 구강 내로 전달될 수 있는 약효 성분을 포함할 수 있다. 상기 약효 성분은 구강 내로 전달될 수 있는 약효 성분은 모두 포함할 수 있으며, 바람직하게 구강 내 질환 치료 또는 구강 내 질환 예방, 개선 등을 목적으로 하는 약효 성분을 포함할 수 있다.
상기 약효 성분은 예를 들어 치아 미백 성분, 불소 이온 공급원을 포함하는 충치 예방 성분, 치석 생성 억제 성분, 항염증 성분, 항균 성분, 기타 비타민, 미네랄 성분 등을 포함할 수 있다. 또한 시린이 개선 및 증상완화 성분 등을 포함할 수 있다. 더 구체적으로 예를 들어, 불화나트륨(sodium fluoride), 불화주석(stannous fluoride), 불화인듐(indium fluoride), 불화아민(amine fluoride), 및 일불화인산나트륨(sodium monofluorophosphate)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 불소 이온 공급원; 수산화인회석(hydroxyapatite)을 포함하는 재광화제(reminerlaization agent); 치아 미백 성분으로 과산화수소(hydrogen peroxide), 과산화요소(carbamide peroxide), 과산화칼슘(calcium peroxide), 과붕산염(perborate), 과탄산염(percarbonate), 퍼옥시산(peroxyacids), 과황산염(persulfates), 아염소산칼슘(calcium chlorite), 아염소산바륨(barium chlorite), 아염소산마그네슘(magnesium chlorite), 아염소산리튬(lithium chlorite), 아염소산나트륨(sodium chlorite) 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있고, 미백 효과 향상을 위해 축합인산염을 과산화물과 함께 사용가능한데, 사용 가능한 축합인산염으로는, 피로인산나트륨 (tetrasodium pyrophosphate, TSPP), 산성피로인산나트륨(sodium acid pyrophosphate, SAPP), 폴리인산나트륨(sodium tripolyphosphate, STP), 피로인산나트륨칼륨(sodium potassium pyrophosphate), 피로인산칼륨(tetrapotassium pyrophosphate), 산성 메타폴리인산나트륨(acidic sodium metaphosphate), 산성폴리인산나트륨(acidic sodium polyphosphate) 중 1종 또는 2종 이상을 상기 과산화물과 함께 사용할 수 있다. 이러한 축합인산염들은 치석제거나 치석형성억제로도 이용될 수 있다. 또한 이들은 킬레이팅제로서 치아의 stain 형성에 영향을 미치는 금속을 제거해 줌에 의해 미백 효과 향상에도 기여할 수 있다. 트리클로산(triclosan), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 알렉시딘(alexidine), 헥세티딘(hexetidine), 산귀나린(sanguinarine), 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 살리실아닐리드(salicylanilide), 브롬화도미펜(domiphen bromide), 염화세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride, CPC), 염화테트라데실피리디늄(tetradecylpyridinium chloride, TPC) 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항미생물제; 아스피린(aspirin), 케토롤락(ketorolac), 플루비프로펜(flurbiprofen), 피록시캄(piroxicam), 메클로페남산(meclofenamic acid), 또는 이들의 혼합물을 포함하는 항염증제; 또는 티아민(thiamine), 리보플라빈(riboflavin), 니코틴산(nicotinic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 피리독신(pyridoxine), 바이오틴(biotin), 엽산(folic acid), 비타민 B12(vitamin B12), 리포산(lipoic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 비타민 A(vitamin A), 비타민 D(vitamin D), 비타민 E(vitamin E), 비타민 K(vitamin K) 또는 이들의 혼합물; 또는 이들의 혼합물을 포함할 수 있으나, 이들에 제한되지 않는다. 또한 치주질환의 예방 및 개선에 효과적인 약물로는, 옥수수 불검화 정량 추출물, 후박 추출물, 몰약, 라타니아, 카모밀레, 폴리크레졸렌, 센텔라 정량 추출물 육두구 추출물, 덱스판테놀(dexpanthenol), 베타-시토스테롤(β-sitosterol), 아세틸 살리실릭산(acetyl salicylic acid) 등을 단독 또는 일정비의 혼합물로 포함할 수 있다. 시린이 증상 개선 및 완화 성분으로는, 염화아연, 인산칼륨, 이인산칼륨, 염화칼슘, 옥살산, 옥살산 칼륨, 옥살산철(ferric oxalate), 등을 단독 또는 2 이상 포함할 수 있다.
상기 약효 성분이 제제의 슬라임 하이드로겔 내에 균일하게 또는 불균일하게 분산된 형태로 존재할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제제는 슬라임 하이드로겔 내부에 분산된 약효 성분의 방출을 도와줄 수 있는 물질을 추가로 더 포함할 수 있으며, 예를 들어, 상기 약물 방출을 도와주는 물질은 제형 내에 channel이나 porous 구조 또는 bubble(foam)을 만들어 주는 것이면 이용될 수 있다. 예를 들면, i) 아세트산, 젖산, 말산, 글루코닉산, 아스코르브산 등의 산 또는 이들의 수용성 염, 예를 들면 시트르산 나트륨(sodium citrate)과 ii) 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 탄산수소나트륨(baking soda), 탄산나트륨과 같은 base가 들어있는 군에서 선택된 어느 하나를 포함할 수 있으며, 바람직하게는 산은 아세트산, 염기는 탄산수소나트륨으로 선택될 수 있으며, 더 바람직하게는 치약에 주로 사용되는 산과 염기인 시트르산 나트륨과 탄산수소나트륨일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제제는 슬라임 하이드로겔 자체로 존재할 수도 있고, 제제에 지지체(예를 들어, 불수용성 필름막) 등을 더 부착한 형태로 존재할 수도 있다. 치아 또는 치아 주변부에 부착될 때 필요에 따라 지지층(backing film)을 더 포함할 수 있다.
상기 지지층은 본 발명의 일 실시예에 따른 제제를 부착하는 동안에 원하지 않는 부위에 접촉할 수 있으므로 이를 방지하는 역할을 할 수도 있다. 상기 지지층은 일반적으로 구강용 필름에 사용되는 수불용성 고분자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 폴리에틸렌(PE), 폴리피로필렌(PP), 에틸렌비닐아세테이트(EVA), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락(Shellac), 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 폴리 메틸메타크릴레이트, 메타크릴로일 에틸 베타인/메타크릴레이트 공중합체(Yukaformer: 제조 회사 Mitsubishi, methacryloylethyl betain/ methacrylate copolymer), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer; Eudragit L 100, Eudragit L 12,5, Eudragit L 100-55, Eudragit L 30D-55), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer; Eudragit E 100, Eudragit E 12,5, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30D) 등이 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '치아 주변부'는 일반적으로 잇몸으로 표현되는 부위를 포함하는 개념이며, 치아 주변부의 점막 부위를 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 치아 주변부는 제제의 구조상 치아에 제제가 도포될 때 치아와 함께 구강 내 전달을 위한 약효 성분이 함께 전달될 수 있는 부위를 포괄하는 의미로 사용될 수 있다. 본 명세서에서는 치아 또는 치아 주변부를 '치아'와 혼용하여 기재하였으며, '치아'로만 기재되어 있더라도 치아 또는 치아 주변부를 모두 포함하는 의미로 본 명세서에서는 이해될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 제제의 약물이 방출되어 치아에서 제거되는 시점에 쉽게 떼어낼 수 있으며, 표면에 잔여물을 거의 남기지 않고 제거될 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 합성실리카를 포함하는 경우, 폴리비닐알코올과 소듐 보레이트와 혼합하여 치아에 밀착력을 높일 수 있다. 또한 약물이 방출된 후 제거할 때 치아 표면에 끈적임을 남기지 않고 간편하게 제거할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예로, 본 발명은 상전이 화합물 및 상기 상전이 화합물과 혼합되어 상전이 화합물의 경화속도를 조절할 수 있는 고분자를 포함하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 구강 제제를 제공한다. 상기 제제는 구강 내로 전달될 수 있는 약효성분을 포함할 수 있다. 상기 제제가 치아 또는 치아 주변부에 부착된 후, 상기 제제 내에 포함된 유효 성분은 구강 내 목적으로 하는 부위로 방출되어 전달될 수 있다.
일반적으로 상전이 제형의 경우, 1제와 2제가 만나서 상전이가 일어나면 고정된 하나의 덩어리로 존재하게 되는데, 본 발명의 발명자들은 본 발명에 사용된 상전이의 속도를 조절하는 성분을 함께 사용할 경우, 상전이 화합물의 경화속도를 조절하여 약물 방출에 효과적인 새로운 형태를 제제를 제공할 수 있다는 점을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 발명자들은 사용이 편리하면서 구강 내로 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 새로운 형태의 제제를 개발하고자 오랜 기간 연구한 결과 본 발명을 제안하게 되었다.
기존의 상전이 제형의 경우는 상전이 완료 후 일반적으로 하나의 덩어리가 되어 peel-off 방식으로 제거한다. 본 발명의 일 실시예에 따른 상전이 속도 조절 물질을 함께 사용하게 되면, 제거 시 한 덩어리가 아니라 작은 덩어리들이 약한 결합에 의해 하나로 뭉쳐있는 구조를 가질 수 있어서 칫솔로 양치하듯이 brush-off로 제거할 수 있다. 즉, 양치질을 통해 본 발명의 제제를 치아 표면에서 제거하면서 사용 후 구강 내 깔끔함을 줄 수 있는 것이 특징이다.
본 명세서에서 사용된 '치아 주변부'는 일반적으로 잇몸으로 표현되는 부위를 포함하는 개념이며, 치아 주변부의 점막 부위를 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 치아 주변부는 제제의 구조상 치아에 제제가 도포될 때 치아와 함께 구강 내 전달을 위한 약효 성분이 함께 전달될 수 있는 부위를 포괄하는 의미로 사용될 수 있다. 본 명세서에서는 치아 또는 치아 주변부를 '치아'와 혼용하여 기재하였으며, '치아'로만 기재되어 있더라도 치아 또는 치아 주변부를 모두 포함하는 의미로 본 명세서에서는 이해될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '제제'는 약효성분의 효과에는 영향을 미치지 않으면서 치료 효과를 충분히 발휘할 수 있도록 가공하여 만들어진 제품을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, '치아에 도포된다'는 의미는 본 발명의 제제를 치아 또는 주변부에 위치시킨 후 사용자가 압력을 가하여 치아에 제제를 밀착시키기 전까지를 포함할 수 있다.
본 발명의 '제제가 치아에 밀착 시'라는 의미는 치아 도포 후 일정시간 경과 후 사용자가 압력을 가하여 제제를 치아 굴곡, 치아 틈새, 치아와 잇몸 사이에 밀착시키는 시점을 의미할 수 있다.
본 발명의 '제제를 제거하는 시점'은 치아 또는 치아 주변 조직에 밀착된 후 약물이 방출되어 구강내에서 탈락시키는 시점을 의미할 수 있으며, 제제의 목적 및 용도, 약물의 방출량에 따라 2시간 부착 후 제거할 수도 있지만, 사용편리성의 관점에서는 치아에 밀착시킨 후 30 분 이내에, 더 바람직하게는 10분 이내에 제거될 수도 있다. 제거되는 시점의 제제의 경도는 제제가 치아에 도포되는 시점 및 밀착되는 시점에 비해 제거되는 시점에 경도가 증가될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '상전이 속도를 조절하는'은 제제의 경화 속도, 경화정도를 조절하는 것과 동일한 의미로 사용될 수 있으며, 시간에 따라 상전이에 의해서 제제가 굳어지는 굳기 정도를 조절할 수 있음을 의미한다.
본 발명의 발명자들은 구강 내로 약효 성분을 전달할 수 있는 약물 전달 시스템에 대한 연구를 거듭한 결과 새로운 형태의 약물 전달 시스템, 이러한 시스템을 이용하여 구강 내로 약효 성분을 전달할 수 있는 새로운 방법을 제안하기에 이르렀다.
본 발명의 발명자들은 약효 성분을 효과적으로 구강 내의 특정 부위(예를 들어, 치아 미백이 필요한 부위, 시린이 발생 부위, 구강 내 염증 발생 부위, 치주질환 발생 부위 등)로 전달할 수 있는 새로운 약물 전달 시스템에 대하여 오랜 기간 연구하였다. 그 결과 치아 또는 구강 내 점막 부위에 편리하게 도포하고, 굴곡 부위, 치아 틈새까지도 우수하게 밀착되어 원하는 부위에 약물 도달율을 증가시킬 수 있는 새로운 형태의 구강용 제제를 개발하게 되었다.
치아 틈새까지 약물을 전달하기 유리한 제형은 일반적으로 액상형태이거나 흐름성이 강한 형태로 인식하여 사용되었다. 그러나, 초기 점도가 매우 낮아 잘 흘러내리게 되어 사용이 불편할 뿐만 아니라, 타겟 부위에 밀착되어 있는 시간이 적어 충분한 접촉시간을 확보할 수 없는 문제가 있었다.
이러한 문제를 해결하기 위하여 반죽과 같은 형태로 치아와 구강 내 타겟 부위에 부착하여 초기 밀착력을 높이면서도 잘 흘러내리지 않는 제형을 개발하기에 이르렀다. 더 나아가 본 발명의 발명자들은 특히 구강 내 잇몸 및 치아에 접착성이 강하면서 상전이 메커니즘에 관여하는 성질을 갖는 고분자가 상전이 화합물과 혼합되어 사용될 때 초기 사용 시 점도와 제거 시 점도의 편차가 크지 않아 부착은 용이하면서도 자극없이 제거할 수 있음을 실험을 통해 확인하고 새로운 형태의 제제를 개발하기에 이르렀다.
본 명세서에서 사용된, '치아에 도포된다'는 의미는 본 발명의 제제를 치아 또는 주변부에 위치시킨 후 사용자가 압력을 가하여 치아에 제제를 밀착시키기 전까지를 포함할 수 있다.
본 발명의 '제제가 치아에 밀착 시'라는 의미는 치아 도포 후 일정시간 경과 후 사용자가 압력을 가하여 제제를 치아 굴곡, 치아 틈새, 치아와 잇몸 사이에 밀착시키는 시점을 의미할 수 있다.
본 발명의 '제제를 제거하는 시점'은 치아 또는 치아 주변 조직에 밀착된 후 약물이 방출되어 구강내에서 탈락시키는 시점을 의미할 수 있으며, 제제의 목적 및 용도, 약물의 방출량에 따라 2시간 부착 후 제거할 수도 있지만, 사용편리성의 관점에서는 치아에 밀착시킨 후 30 분 이내에, 더 바람직하게는 10분 이내에 제거될 수도 있다. 제거되는 시점의 제제의 경도는 제제가 치아에 도포되는 시점, 밀착되는 시점에 비해 제거되는 시점에 경도가 증가될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 제제는 상전이 화합물의 경화속도를 조절하는 고분자를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예에 따른 제제는 상기 상전이 화합물의 경화속도를 조절하는 고분자를 포함하여 사용에 편리한 초기 경도를 가질 수 있고, 약물이 방출되어 제거해야 하는 시점에는 경도값이 상대적으로 적어 제거가 용이하면서 부착 부위에 자극을 덜 줄 수 있는 구강용 제제를 제공할 수 있다.
예를 들어, 상전이 화합물 중에서 알지네이트 분말의 경우는 수분과 접촉하게 되는 경우, 초기에 급격하게 굳어버리고 시간의 경과와 함께 경도가 상당히 증가하게 되어 제제 내에 분산된 약효 성분의 방출이 원활하지 않을 수 있다. 그러나 본 발명의 일 실시예에서 알지네이트와 동일한 반응기인 카르복실기를 다수 갖고 있는 고분자, 예를들면 PVM/MA(Gantrez) 고분자를 혼합하여 제조된 제제는 급격한 경도 변화를 겪지 않고 약물의 방출에 유리하다.
본 명세서에서 사용된 '경도(hardness)'는 제제를 압축하기 위하여 필요한 힘의 정도를 의미할 수 있다. 본 발명의 제제의 경도는 Stable Micro System TA XT Plus의 compression test mode측정한 경도다. 50mL 비이커에 20g 채운 후에 경도 측정을 위한 직경 20mm 알루미늄 probe를 setting하고 test speed는 1.5mm/s, target mode는 거리, distance는 10mm로 경도를 측정한다. 경도는 계산되어 나오는 first cycle의 peak 값으로 이해된다. 단위는 g(g force)로 나타낼 수 있다.
상기 상전이 물질은 구강 조성물에 점성을 유발할 수 있는 물질로, 카라기난(carrageenan), 펙틴(pectin), 자일로글루칸(xyloglucan), 젤란검(gellan gum), 암모늄 알지네이트(ammonium alginate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 포타슘 알지네이트(potassium alginate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 리튬 알지네이트(lithium alginate), 키토산(chitosan), 폴리락트산(poly(D,L-lactic acid)), 폴리락타이드-코-클리코라이드(poly(DL-lactide-co-glycolide)), 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone), 폴리아크릴산(polyacrylic acid(carbopol)), 폴리비닐아세탈 디에틸 아미노아세테이트(polyvinylacetal diethyl aminoacetate (AEA)), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리(메타아크릴산)-폴리(에틸렌 글리콜)(poly(methacrylic acid)-poly(ethylene glycol)), 폴리(D,L-락타이드)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(D,L-락타이드)(poly(D,L-lactide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactide)), PEG-올리고글라이콜릴-아크릴레이트(PEG-oligoglycolyl-acrylate), 폴리(N-이소프로필 아크릴아마이드(poly(N-isopropyl acrylamide)), 수크로스 아세테이트 이소뷰티레이트(sucrose acetate isobutyrate), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 모노아라키도네이트 (glyceryl monoarachidonate), 글리세릴 모노스테아레이트 (glyceryl monostearate)등으로 단독 또는 2종 이상 함께 사용할 수 있으며, 업계에서 상전이 물질로 이용될 수 있는 물질이면 모두 이용될 수 있으며, 상기 예시들에 한정되지 않는다.
바람직하게 상기 상전이 화합물은 암모늄 알지네이트(ammonium alginate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 포타슘 알지네이트(potassium alginate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 리튬 알지네이트(lithium alginate) 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 상전이 화합물은 상전이 화합물의 경화속도 조절 특성을 갖는 고분자와 함께 제제에 포함될 수 있다. 상기 상전이 화합물의 경화속도 조절 특성을 갖는 고분자는 상전이 화합물이 포함하는 작용기와 동일한 작용기(예를 들어, 카르복실기)를 가질 수 있다.
본 발명의 제제에 포함되는 상전이 화합물의 경화속도 조절 특성을 갖는 고분자는 카르복실기, 하이드록시기 등 상전이 화합물의 상전이 메커니즘에 관여하는 작용기를 갖는 고분자들 중 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 일 실시예의 제제가 알긴산과 그 염에 의한 상전이 반응을 하는 경우, 상기 고분자는 카르복실기를 가진 고분자 예를 들면 폴리 아크릴산, 폴리 아크릴산 나트륨, 카보머, 카보폴, 아크릴레이트 코폴리머(Eudragit L-100), 폴리 쿼터니움-39, 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(PVM/MA copolymer)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상의 고분자일 수 있다. 바람직하게 상기 고분자는 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물 공중합체 중 하나인 Gantrez를 이용할 수 있으며, 가장 바람직하게 수용성이면서, 구강 제품에 적용 가능한 grade인 Gantrez S-97를 이용할 수 있다. 상기 고분자는 치아 및 잇몸에도 접착력이 우수하여 본 발명의 목적에 바람직하게 이용될 수 있다. 반면에, 폴리비닐알코올에 의한 상전이 반응일 경우 하이드록시기를 갖는 고분자, 예를들면 폴리에틸렌 글리콜, 히아루논산 염, 마이크로 크리스탈린 셀룰로우즈 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로우즈, 알긴산, 카라지난 중 한 종 이상을 사용할 수 있다.
상기 상전이 화합물의 경화속도 조절 특성을 갖는 고분자는 상전이 화합물과 수용성 칼슘의 결합을 방해하고, 자신이 포함하고 있는 카복실기(-COOH)가 수용성 칼슘과 결합함으로써 상전이 화합물의 경화를 방해하는 것으로 생각되나, 이러한 이론에 한정되는 것은 아니다.
바람직하게 상기 상전이 화합물의 경화속도 조절 특성을 갖는 고분자는 수용성이면서, 상전이 화합물이 포함하는 작용기와 동일한 작용기를 포함할 수 있다. 예를 들어, PVM/MA가 포함하고 있는 -COOH기는 수용성 칼슘과 결합을 하게 되고, 알지네이트가 수용성 칼슘과 결합하는 것을 방해함으로써 경화를 지연시킬 수 있다.
상기 상전이 반응의 속도를 조절하는 특성을 갖는 고분자는 제제 내 총 중량 대비 0.01 중량% 내지 10 중량% 포함될 수 있으며, 바람직하게 0.05 중량% 내지 5 중량% 포함될 수 있다. 상기 범위에서 물과 접촉되었을 때 본 발명이 목적으로 하는 경도범위를 가질 수 있으며, 우수한 밀착력을 제공할 수 있다. 또한 상기 고분자의 함량 비율이 상기 범위를 초과할 경우 상전이 화합물과의 결합이 강력하여 분산된 약효성분의 방출에 영향을 미칠 수 있게 되고 약효성분의 방출을 저해할 수 있다. 상기 상전이 화합물과 상전이 반응의 속도를 조절하는 특성을 갖는 고분자는 상전이 화합물: 상전이 반응의 속도를 조절하는 특성을 갖는 고분자의 혼합비율이 5:0.01 내지 0.07의 중량비율로, 바람직하게 5:0.03 내지 0.05 의 중량비율로 혼합될 수 있다. 상기 중량비율 범위내일 때 목적으로 하는 제제의 경도를 달성할 수 있다.
상기 약효 성분이 구강 조성물 내에 균일하게 분산될 수 있으며, 분산이 불균일하게 이루어진 경우도 본 발명의 혼합에 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따르면, 본 발명의 제제는 반고체(semi-solid) 특성을 동시에 갖고 있어서, 굴곡이나 틈새에 밀착이 가능할 수 있다.
본 발명의 제제는 반죽이나 점토 같은 형태를 가질 수 있으며, 연고 형태로 치아 또는 치아 주변 부위에 도포될 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 제제는 2제형으로 이용될 수 있으며, 필요에 따라 3제형으로 이용될 수 있다. 예를 들어, i) 상전이 화합물이 포함된 1제; 상전이 반응의 속도를 조절하는 고분자, 물, 약효성분, 기타 제제에 포함될 수 있는 성분들을 포함하는 2제를 혼합하여 사용할 수 있고, ii) 상전이 화합물이 포함된 1제; 상전이 반응의 속도를 조절하는 고분자를 포함하는 2제; 물, 약효성분, 기타 제제에 포함될 수 있는 성분들을 포함하는 3제를 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 1제 및 2제 또는 1제, 2제 및 3제는 혼합되어(mixing) 치아 또는 치아 주변부에 도포될 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따르면, 상전이 화합물과 상기 상전이 화합물과 혼합한 1분 후, 제제의 경도가 140g 내지 350g에 이르고, 상기 상전이 화합물과 혼합한 10분 후 제제의 경도가 5,200g 내지 13,000g에 이르게 되는 고분자를 포함하며, 제제 내에 포함된 약효성분을 구강내로 전달하는 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제를 제공한다.
상기 상전이 화합물은 본 명세서에서 포함된 점성을 유발하는 물질이면 제한없이 사용할 수 있으며, 바람직하게 카라기난(carrageenan), 펙틴(pectin), 자일로글루칸(xyloglucan), 젤란검(gellan gum), 암모늄 알지네이트(ammonium alginate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 포타슘 알지네이트(potassium alginate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 리튬 알지네이트(lithium alginate), 키토산(chitosan), 폴리락트산(poly(D,L-lactic acid)), 폴리락타이드-코-클리코라이드(poly(DL-lactide-co-glycolide)), 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone), 폴리아크릴산(polyacrylic acid(carbopol)), 폴리비닐아세탈 디에틸 아미노아세테이트(polyvinylacetal diethyl aminoacetate (AEA)), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리(메타아크릴산)-폴리(에틸렌 글리콜)(poly(methacrylic acid)-poly(ethylene glycol)), 폴리(D,L-락타이드)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(D,L-락타이드)(poly(D,L-lactide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactide)), PEG-올리고글라이콜릴-아크릴레이트(PEG-oligoglycolyl-acrylate), 폴리(N-이소프로필 아크릴아마이드(poly(N-isopropyl acrylamide)), 수크로스 아세테이트 이소뷰티레이트(sucrose acetate isobutyrate), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐 아세테이트(polyvinyl acetate), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 모노아라키도네이트 (glyceryl monoarachidonate), 글리세릴 모노스테아레이트 (glyceryl monostearate)등으로 단독 또는 2종 이상 함께 사용할 수 있으며, 업계에서 상전이 물질로 이용될 수 있는 물질이면 모두 이용될 수 있으며, 상기 예시들에 한정되지 않는다. 바람직하게 상기 상전이 화합물은 알긴산 또는 이의 염이 이용될 수 있으며, 바람직하게 상기 알긴산 또는 이의 염은 암모늄 알지네이트(ammonium alginate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 포타슘 알지네이트(potassium alginate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 리튬 알지네이트(lithium alginate) 또는 이의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 상전이 화합물이 포함된 제제에 함유된 약효성분의 효과적인 방출과 치아, 치아 틈새 또는 치아 주변 조직 부위에 밀착을 위해 상기 제제는 1제와 2제를 혼합한 1분 간은 조작하기 용이할 정도로 점성과 경도를 가지고 있어야 하며, 바람직하게 140g 내지 350 g 의 경도를 가지는 것이 용이할 수 있다. 그리고, 제제의 성분들을 혼합한 10분 후에는 약물의 방출이 원활하게 일어날 수 있고, 형태 고정력과 부착력을 유지시키기 위해서 5,200 g내지 13,000 g의 경도를 가지는 것이 용이할 수 있다. 본 발명이 목적으로 하는 제제의 경도를 제공하기 위해 바람직하게 폴리 아크릴산, 폴리 아크릴산 나트륨, 카보머, 카보폴, 아크릴레이트 코폴리머(Eudragit L-100), 폴리 쿼터니움-39 및 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(PVM/MA copolymer)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상을 포함할 수 있다. 바람직하게 상기 고분자는 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(PVM/MA copolymer)일 수 있다.
본 발명의 제제에 의해 달성될 수 있는 형태 고정력은 약물의 도달이 필요한 부위와 충분한 접촉시간을 확보할 수 있게 되므로 목적하는 효과 달성에 더욱 유리할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 제제는 혼합 1분 후에 측정한 경도와 10분 후 측정한 경도의 차이가 5,000 g 내지 12,000 g, 바람직하게 6,000 g 내지 10,000 g_ 일 수 있다. 상기 경도 범위 차이일 때, 부착이 용이하여 다루기 쉬우면서 약물의 방출이 효과적이고, 제거가 용이할 수 있어 본 발명의 목적 달성에 유리할 수 있다.
본 발명의 제제는 상기 약물 방출을 도와주는 물질을 더 포함할 수 있으며, 상기 약물 방출을 도와주는 물질은 제형 내에 channel이나 porous 구조 또는 bubble(foam)을 만들어 주는 것이면 이용될 수 있다. 예를 들면 1제와 2제의 두 가지 구성으로 이루어진 경우 1제에는 acid가 2제에는 base가 들어있어서 두 가지 제형이 만나서 점성이 있는 형태를 형성할 때 제형 내에 bubble이 형성되는 것이다. 즉, 1제에는 아세트산, 젖산, 말산, 글루코닉산, 아스코르브산 등 또는 이들의 수용성 salt 예를 들면 시트르산 나트륨(sodium citrate)가 들어있고, 2제에는 수산화나트륨(NaOH), 수산화칼륨(KOH), 탄산수소나트륨(baking soda), 탄산나트륨과 같은 base가 들어있는 군에서 선택된 어느 하나일 수 있으며, 바람직하게는 산은 아세트산, 염기는 탄산수소나트륨으로 선택될 수 있으며, 더 바람직하게는 치약에 주로 사용되는 산과 염기인 시트르산 나트륨과 탄산수소나트륨일 수 있다.
본 발명의 제제는 1제와 2제를 혼합하여 상전이 화합물이 수분과 접촉하게 되면서부터 경도가 점차 증가하게 되어 치아에 부착이 용이하며, 제거되는 시점에 경도는 일반적인 상전이 화합물과 물이 만났을 때 갖는 경도범위보다는 덜 단단하면서도 형태 고정력이 있어 제거 시 치아 및 잇몸에 자극을 유발하지 않을 수 있다.
본 발명의 다른 실시예로 제공하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제는 i) 약효성분, ii) 상전이 화합물, 및 iii) 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자를 포함한다. 본 발명의 제제는 액상으로 치아 또는 치아 주변부에 도포되고, 도포 후 구강 내 타액과 접촉하여 상전이되어 치아 또는 치아 주변부에 부착성을 가질 수 있다.
상기 제제를 제조하기 위한 용제로 에탄올이 이용된다. 본 발명의 제제는 물에는 전혀 용해되지 않거나 물에는 일정한 조건(예를 들면 물과 에탄올의 일정한 비율(예를 들어, 에탄올과 물의 혼합물에서 에탄올의 함량이 80% 이상) 또는 일정한 pH조건에서만)에서만 용해되면서, 에탄올에는 용해되는 고분자를 포함한다. 상기 제제는 상기 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자를 포함할 수 있다. 상기 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자는 35 내지 38℃의 온도, pH 7 조건에서 물에 용해되지 않고, 에탄올에서는 용해되는 고분자를 포함할 수 있다.
상기 제제는 치아 또는 치아 주변부에 도포 시에는 우수한 발림성을 제공하고 구강 내에서 일정 시간 경과한 후에는 치아 또는 치아 주변부에 부착성을 가질 수 있다.
본 발명의 발명자들은 제제 내에 포함된 성분들이 타액과 접촉하여 상전이를 유도함과 동시에, 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자를 함께 사용하여 타겟 부위에 많은 양을 로딩(loading)하여 두껍게 도포되더라도 제제가 빠르게 굳어지고 구강 내 타겟 부위에 충분한 시간동안 부착성을 가질 수 있음을 실험을 통해 확인하였다.
본 발명의 제제는 다습한 구강 내에서 제제의 용해도 변화가 일어나서 즉, 제제의 용매인 에탄올에는 용해되어 있다가 구강 내 다량의 pH 7 이하의 물(침)과 접촉하면서 용해도가 떨어져서 구강 내 타겟 부위에 충분한 시간동안 머물러 있을 수 있어서 원하는 효과를 얻을 수 있다.
본 발명의 제제는 구강 내 도포 직후엔 흐름성이 우수한 액상 형태이며, 치아 틈새 및 치아/잇몸 경계부위에 잘 스며들 수 있다. 본 발명의 제제는 도포 후 시간이 경과하면서 타액과 반응하여 제제가 점차 굳어지게 되고 겔(gel)화되어 치아 또는 치아 주변부에 부착될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 "겔(gel)화"는 졸(sol)이 겔로 변하는 현상을 포함할 뿐만 아니라, 계(系)의 뚜렷한 탄성 증가 또는 점성도 상승을 수반하는 현상들을 포함하는 의미이다. 타액과 접촉하여 액상이 점차 굳어지는 현상을 포함하며, 겔화로 탄성도나 점도가 어느 정도 증가되는지는 특별히 제한되지 않는다.
상기 상전이 화합물은 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 모노아라키도네이트(glyceryl monoarachidonate), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 어느 하나의 모노글리세라이드(monoglycerides)를 포함할 수 있으며, 바람직하게 글리세릴 모노올레이트, 및/또는 글리세릴 모노리놀레이트를 이용할 수 있다.
상기 상전이 화합물은 수분과 접촉하여 상전이를 유도하는 본 발명의 목적상 글리세릴 모노올레이트인 것이 바람직하다. 상기 상전이 화합물은 제제 총 중량 대비 중량 대비 5 내지 80 중량% 포함될 수 있다. 상기 함량 범위에서 소량의 물 또는 타액과 접촉시 상전이의 특징이 있어 본 발명의 목적상 바람직하다.
본 발명의 제제는 에탄올에만 녹고 물에는 거의 용해되지 않는 고분자를 함께 사용하고, 상기 에탄올에만 용해되는 고분자들도 물과 접촉 시 soluble phase에서 insoluble phase로 전환된다. 그러므로, 상기 에탄올에만 용해되는 고분자들도 다른 의미의 상전이가 일어나기 때문에 상기와 같은 함량범위로 제제 내에 상전이 화합물이 포함될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 포함되는 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자는, 에탄올에는 용해되지만 a) 물에는 용해되지 않는 고분자, 또는 b) 통상적으로 물에 용해되지 않지만 구강 내 pH(pH 7)보다 높은 pH와 같은 특정 조건에서 물에 용해되는 고분자 예를 들면 산성 조건인 위(stomach), 중성 조건인 제형 내에서는 녹지 않지만, 염기성 조건인 장(intestine)에서만 녹는 통상적인 enteric coating polymer들을 포함할 수 있다. 예를 들어, b) 통상적으로 물에 용해되지 않지만 일반적인 구강 pH 보다 높은 조건과 같은 특정 조건에서 물에 용해되는 고분자는 에탄올에 용해되고, pH 7 이하의 물에는 용해되지 않는 고분자를 포함할 수 있다.
모노글리세라이드는 온도와 수분의 함량에 따라 상전이가 되는 특징이 있고, 상이 변함에 따라 구조적인 형태 및 물성을 달리하는 특성을 갖는다. 상기 모노글리세라이드가 상전이가 나타나게 되면 유동성이 있는 구조에서 유동성이 없고 부착성을 갖는 고형구조로 된다. 그러나, 모노글리세라이드가 빠르게 상전이하기 위해서는 두껍게 바를 수 없기 때문에 스프레이 타입으로 가능한 얇게 원하는 타겟에 도포하는 것이 특징이었다. 모노글리세라이드를 이용한 상전이 제제는 너무 얇은 두께로 충분한 양의 약물 전달에는 부적합하였고, 일부 구취제거제와 같이 충분한 부착시간을 통한 약물 전달을 필요로 하지 않는 제제에서 일부만 사용되고 있었다.
본 발명은 이러한 문제를 해결하고 충분한 부착시간을 확보하면서 약물을 효과적으로 전달할 수 있는 방안을 제시한다.
상기 물에는 용해되지 않고 에탄올에 용해되는 고분자는, 에틸 셀룰로오즈(ethyl cellulose), 피브이엠/엠에이코폴리머부틸에스터(Buthyl ester of PVM/MA copolymer), 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate), 폴리비닐아세테이트프탈레이트(polyvinyl acetate phthalate), 쉘락(shellac), 로진(rosin), 메타아크릴산 공중합체(예를 들어, EUDRAGIT® L100, L100-55), 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하게는 에틸 셀룰로오즈(ethyl cellulose), 피브이엠/엠에이코폴리머부틸에스터(Buthyl ester of PVM/MA copolymer), 또는 이의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 약효성분은 물에는 잘 용해되지 않고, 에탄올에만 용해되는 약효성분이 특히 바람직하게 이용될 수 있다. 또 다른 실시예에서, 상기 약효성분은 물에 잘 녹지 않고 물에 균일하게 분산되는 약효성분들이 바람직하게 이용될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 제제는 통상적으로 흘러내리는 용액이나 겔의 점성과 유사한 점성을 가질 수 있으며, 예를 들어, Brookfield Viscometer로 상온에서 RV6 spindle로 speed 20으로 측정시 10,000이하, 바람직하게는 5,000이하, 더 바람직하게는 100 내지 10,000, 더욱 더 바람직하게는 500 내지 5,000의 점성을 가질 수 있다. 발명은 실시예를 통하여 타액과 만나기 전에는 상기 점도 범위를 가지다가, 치아 또는 구강 내에 도포된 후 치아 또는 구강 내 조직에 부착성을 갖는 겔 또는 고체로 상변이가 되는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제를 제공한다. 상기 상변이는 바람직하게 구강 내 온도 조건, 바람직하게 36 내지 38℃의 온도 조건에서 측정할 수 있다.
상기 점성은 업계에서 통상적으로 사용되는 Brookfield 점도계를 사용하여, RV6스핀들, 상온 또는 구강 온도 조건에서 점도를 측정한 결과로 얻을 수 있으며, 상기 점성은 점도를 갖는 성질을 의미하는 것으로, 점성과 점도는 혼용하여 사용될 수 있다. 단위는 cPs로 나타낼 수 있다.
상기 제제는 본 발명의 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자 및 본 발명의 상전이 화합물을 포함할 수 있다.
상기 제제는 일 실시예에서, 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 모노아라키도네이트(glyceryl monoarachidonate), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 고분자; 및 에틸 셀룰로오즈, 피브이엠/엠에이코폴리머부틸에스터, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트-프탈레이트, 쉘락, 로진, 메타아크릴산 공중합체, 또는 이의 혼합물 중에서 선택된 고분자를 모두 포함할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '치아 주변부'는 일반적으로 잇몸으로 표현되는 부위를 포함하는 개념이며, 치아 주변부의 점막 부위를 모두 포함하는 의미로 사용될 수 있다. 치아 주변부는 제제의 구조상 치아에 제제가 도포될 때 치아와 함께 구강 내 전달을 위한 약효성분이 함께 전달될 수 있는 부위를 포괄하는 의미로 사용될 수 있다. 본 명세서에서는 치아 또는 치아 주변부를 '치아'와 혼용하여 기재하였으며, '치아'로만 기재되어 있더라도 치아 또는 치아 주변부를 모두 포함하는 의미로 본 명세서에서는 이해될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 '제제'는 약효성분의 효과에는 영향을 미치지 않으면서 치료 효과를 충분히 발휘할 수 있도록 가공하여 만들어진 제품을 의미한다.
본 명세서에서 사용된, '치아에 도포된다'는 의미는 본 발명의 제제를 치아 또는 주변부의 일부에라도 접촉하게 되는 경우라면 도포라는 의미에 포함될 수 있다.
본 발명의 발명자들은 구강 내로 약효 성분을 전달할 수 있는 약물 전달 시스템에 대한 연구를 거듭한 결과 새로운 형태의 약물 전달 시스템, 이러한 시스템을 이용하여 구강 내로 약효 성분을 전달할 수 있는 새로운 방법을 제안하기에 이르렀다.
상기 제제는 치아 또는 치아 주변부에 부착될 때 필요에 따라 지지층(backing film)을 더 포함할 수 있다. 상기 지지층은 본 발명의 일 실시예에 따른 제제가 굳어지는 시간이 긴 경우에는 잇몸 등 원하지 않는 부위에도 묻어날 수 있으므로 이를 방지하는 역할을 할 수도 있다. 상기 지지층은 일반적으로 구강용 필름에 사용되는 수불용성 고분자를 포함할 수 있으며, 예를 들어 폴리에틸렌(PE), 폴리피로필렌(PP), 에틸렌비닐아세테이트(EVA), 셀룰로오즈 아세테이트 프탈레이트, 셀락(Shellac), 폴리 비닐 아세테이트, 에틸 셀룰로오스, 폴리 메틸메타크릴레이트, 메타크릴로일 에틸 베타인/메타크릴레이트 공중합체(Yukaformer: 제조 회사Mitsubishi, methacryloylethyl betain/ methacrylate copolymer), 메타크릴산 공중합체(methacrylic acid copolymer; Eudragit L 100, Eudragit L 12,5, Eudragit L 100-55, Eudragit L 30D-55), 아미노알킬 메타크릴레이트 공중합체(aminoalkyl methacrylate copolymer; Eudragit E 100, Eudragit E 12,5, Eudragit RL 100, Eudragit RL 30D) 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 제제의 약물이 방출되어 제거되는 시점에 칫솔질로 쉽게 제거될 수 있다.
일 사용예에 따르면, 지지층에 본 발명의 반죽 상태의 제제를 도포해 준 후에, 구강 내 타겟 부위에 부착해 주고, 일정시간이 지나서(어느 정도 굳어서 잇몸 등에 묻어나지 않을 때) 지지체를 제거할 수 있다. 지지체를 제거해 준 후, 제거 시점에는 평소에 사용하던 칫솔로 칫솔질 해주어 본 발명의 제제를 제거할 수 있다. Peel-off 형태로(떼어내는 형태로) 이용하는 경우, 굳어지는 과정에서 지지체를 중간에 제거해 주지 않고, 제거 시점에 같이 제거해줄 수 있다.
본 발명의 제제는 예를 들어, 일정 시간 경과 후 치아 또는 치아 주변부에서 제거하는 시점에 brush-off로 제거(칫솔질로 제거) 해줄 수 있다. 통상적인 칫솔질과 같은 외부 자극이나 압력에 의해 본 발명의 제제는 탈락될 수도 있다. brush-off를 위한 도구는 예를 들어 칫솔, 스펀지 등이 이용될 수 있으나 종류는 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 제제는 치아의 틈새나 치아의 굴곡에도 불구하고 원하는 부위에 높은 밀착력을 부여할 수 있다.
제거 시 치아 표면에 끈적임을 남기지 않고 용이하게 제거할 수 있다.
본 발명의 제제는 껌이나 반죽과 같이 self-healing될 수 있는, 뭉침성이 우수하다. 약물의 방출성을 조절하면서도 다루기 용이하다.
부착 후 흘러내리거나 타액에 의해 희석되지 않아 약물 도달부위와 본 발명의 제제의 접촉 시간을 충분히 확보할 수 있어 목적으로 하는 효능을 달성하는데 유리하다.
치아에 도포될 때 흘러내리지 않아 편리하게 사용할 수 있다.
초기 부착 시에는 경도가 상대적으로 높아 다른 잘 흘러내리지 않고 다루기가 쉬우며, 부착 후 일정시간이 경과한 시점에는 상대적으로 경도 증가 폭이 적어 제거가 유리하면서 부착된 부위 주변에 자극을 덜 유발할 수 있다.
일반적으로 상전이 물질을 포함하는 구강제제는 부착부위와 충분한 contact time을 확보할 수 없을 정도로 얇은 두께로 도포되어야 하였으나, 본 발명은 두껍게 발려도 다습한 구강 내에서 제제의 용해도가 빠르게 전환되어(soluble -> insoluble) 이루어져 충분한 contact time을 확보할 수 있다.
도 1은 본 발명의 상전이 화합물 경화속도를 조절할 수 있는 고분자의 일 예에 해당하는 PVM/MA를 보여주고 있으며(좌측), 알지네이트-칼슘 복합체가 형성된 구조를 도시화하여 나타냈다(우측).
도 2는 제제를 믹싱하여 1분 후 확인된 제제의 경도 변화를 보여준다. 세로 축의 단위는 g으로 나타냈다. 도 2에서 확인할 수 있듯이, 실시예의 경우 제제를 혼합한 직후부터 1분까지 경도가 더 빠르게 증가하는 것을 알 수 있으며, 1분 후 경도는 비교예들에 비해 실시예가 더 큰 값을 가진다는 것을 알 수 있다. 즉, 믹싱 1분 후 실시예가 비교예에 비해 사용자가 제제를 다루기 더 용이하다는 것을 확인할 수 있다.
도 3은 믹싱직전부터 10분이 경과한 시점에서 확인한 제제의 경도 변화를 보여준다. 도 3에서 확인할 수 있듯이, 실시예의 경우는 10분이 경과된 시점에 제제의 경도가 비교예에 비해 더 작은 값을 가진다는 것을 알 수 있다. 즉, 부착 후 일정 시간 경과된 후에는 비교예가 더욱 단단하게 굳어진다는 것을 알 수 있다.
도 4는 본 발명의 실시예에 따른 제제를 치아에 도포한 후 밀착시킨 후 굳어가는 과정을 예시적으로 보여주는 그림이다. 도 3에서 확인할 수 있는 바와 같이, 치아 틈새까지도 본 발명의 제제가 다다를 수 있다.
T는 치아를 나타내며, 10은 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제를 나타낸다.
이하, 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위하여 하기 실시예 등을 들어 설명한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며 본 발명의 범위가 아래에서 상술하는 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 본 발명의 구체적 이해를 돕기 위해 예시적으로 제공되는 것이다. 특별한 언급이 없는 한 본원 명세서에 기재된 %는 중량%를 의미하는 것으로 이해될 수 있다.
[마우스밴드 및 구강용 제제의 제조]
실시예 및 비교예는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
하기 조성에 따라 온도를 50 ℃로 맞춰 준 후에 mechanical mixer기로 mixing하면서 제조해 주었다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000001
Figure PCTKR2017000409-appb-T000002
[치아 틈새(interproximal) 및 치아 표면(buccal surface)의 밀착력 평가]
1. 치간 및 치아 표면 밀착력 비교 실험 (인조 치면 세균막 제거 방법 응용)
(1) 실험방법
- 평가 기기: ITPlus 4.0 Microcam
- 평가 방법: 비교예와 실시예의 부착 전 후 치아 틈새 및 치아 표면 부위의 인조치면 세균막 제거력를 면적으로 비교
a) 인조 치아 모형에 인조 치면 세균막 코팅 방법
악태 모형 중 잇솔의 적합이 용이한 상악 구치부 협면을 폴리머(Red Dye 함유)에 10초 넣었다 꺼내어 실온에서 60분 건조 후 건조시에서 다시 60분 건조하여 인조 치면 세균막을 제작하였다.
b)치간 및 치아 표면 밀착력 실험 방법
실시예와 비교예에 소량의 물을 스프레이하여 다습한 구강 조건을 맞춰 준 후 실험하고자 하는 인조 치면 세균막 코팅된 인조 치아에 밀착시켜 주고 10분 후에 제거 한 후 동일한 조건 하에서 치아 틈새, 치아 앞 표면 부위의 인조 치면 세균막을 제거한 후 부착 전 후의 치간(interproximal)과 치아 표면(buccal surface)의 면적을 측정하여 비교함.
(2) 실험결과
실시예 및 비교예 사용에 따른 치간(치아 틈새), 치아 표면의 인조 치면 세균막을 제거한 면적을 측정하였다. (세균막 제거 면적이 크다는 것은 그 위치에 밀착력이 높음을 반영함)
Figure PCTKR2017000409-appb-T000003
상기 표 3에서 확인할 수 있듯이, 실시예 1 및 2는 치아 틈새와 치아 표면 모두 세균막 제거 면적이 크게 나타났다. 상기 결과를 통해서, 실시예 1 및 2는 치아 틈새까지 밀착되는 능력이 탁월하다는 것을 알 수 있으며, 흐름성이 강하지 않고 치아 표면과 충분한 접촉시간을 확보할 수 있어, 치아 표면의 세균막 제거 능력이 우수하다는 것을 알 수 있다.
[형태 유지력 및 길이 확장력 비교 실험]
1. 형태 유지력
상악과 하악으로 모두 구성된 구강 치아 모형에 실시예 및 비교예를 부착 한 후에 형태를 유지하지 못하고 흘러내리기 시작한 시간을 기록하여, 사용 시간 동안 부착 한 형태를 유지할 수 있는 물리적 강도가 있는 지 평가하였다. 치아 모형을 사용하여 상악 부위에 3개 정도 치아/잇몸 사이 경계부위를 덮게 부착해 두고, 10분 후에 하악 부위로 흘러내리는지 아니면 부착 상태를 유지하는 지를 관찰한 후에 5점 척도로 형태를 초기와 동일하게 유지하면 4점, 조금 흘러내리나 형태와 위치를 그대로 유지하면 4점, 흘러내리면서 형태와 위치가 조금 벗어나면 3점, 많이 벗어나면 2점, 부착 부위에서 완전히 벗어나면 1점으로 표기하였다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000004
2. Stretchable, Malleable 특성 비교 실험
상기 표 4에서 형태유지력이 우수한 실시예들에 대해 추가로 길이 확장 가능성을 실험하였다.
PET sheet에 실시예를 1g 취하여 가로 세로 1cm * 1cm로 위치 시킨 후 그 위에 다른 PET sheet를 올리고, 손가락으로 눌러서 찢어지거나 구멍이 나지 않으면서 최대로 확장될 수 있는 길이를 측정하여 비교하였다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000005
상기 표 5에서 확인할 수 있듯이, 실시예들은 치아 표면에 부착되어 형태유지력이 우수하면서도 길이 확장력이 우수하여 스트레쳐블(stretchable)한 특성을 가진다는 것을 알 수 있다. 특히, 비교예 4는 본 발명의 실시예들과 형태유지력 측면에서는 큰 차이가 없었으나, 누를 때 길이 확장이 되지 않는 특성이 있었다. 이러한 차이로 인해서 비교예 4의 제제는 치아 틈새까지 완벽하게 밀착되기 어려웠다. 그러나 본 발명의 제제는 치아 굴곡이나 틈새까지 고려하여 완벽한 밀착력을 가질 수 있었다.
[사람을 대상으로 한 사용편리성을 설문평가(접착력, 형태 유지력 , 밀착력, 제거력 등)]
1) 실험대상 및 사용법: 총 10명의 자원자를 대상으로 실시예 1-3과 비교예 1-4를 각각 번갈아가면서 각각 3회씩 사용하게 한 후에 5점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.
2) 척도기준
5점: 매우 만족함
4점: 비교적 만족함
3점: 보통 수준임
2점: 조금 미흡함
1점: 많이 미흡함
Guideline으로는, 접착력의 경우 원하는 위치에 쉽게 부착되고, 붙이고 싶은 시간 동안 붙인 자리에 계속 붙어있을 경우 접착력이 우수한 것으로, 형태 유지력은 원하는 곳에 부착 후 흘러내리지 않고 형태를 잘 유지할 때 형태 유지력이 우수한 것으로, 밀착력은 손가락으로 제형을 가볍게 눌러서 치아 틈새니 치아/잇몸 경계 부위에 쉽게 밀착이 될 때 밀착력이 우수한 것으로, 제거력은, 아래와 같이 5점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.
5 : 제거가 매우 편리하고 치아 잔여물이 없다
4 : 제거가 편리하지만 잔여물이 조금 남는다.
3 : 제거가 편리하지 않고 잔여물이 남아 불편하다.
2 : 제거가 불편하고 잔여물이 많이 남는다.
1 : 제거가 매우 불편하고 잔여물이 매우 많이 남는다.
3) 실험 결과
Figure PCTKR2017000409-appb-T000006
상기 표 6에서 확인할 수 있듯이, 실시예의 경우 접착력 측면에서 전반적으로 매우 우수한 결과를 얻을 수 있었다. 즉, 부착하여 흘러내리거나 이동하는 정도가 비교예에 비해서 더 적었다.
또한, 밀착력 측면에서 좋은 결과를 얻었으나, 형태유지 측면이나 접착력 측면을 종합적으로 고려할 때, 실시예의 경우 더욱 우수한 사용감 평가 결과를 얻었다.
[사람을 대상으로 한 임상적 시린이 또는 치은염 개선 설문평가]
1) 실험대상 및 사용법: 실시예 1~3과, 비교예 1~4는 하루1번 10분동안 시린이 또는 잇몸 통증 부위에 부착 후 제거하도록 하였다.
2) 각군당 시린이 또는 잇몸통증을 느끼는 15명의 자원자를 대상으로 1주일간 사용 후 5점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.
5점: 부착한 시린이/잇몸통증 부위 모두에서 시린이/잇몸 통증 개선효과가 한달 지속되었다.
4점: 부착한 시린이/잇몸통증 부위 모두에서 시린이/잇몸 통증 개선효과를 확실히 느꼈다.
3점: 부착한 시린이/잇몸통증 부위 한 곳 이상에서 시린이/잇몸 통증 개선효과를 확실히 느꼈다.
2점: 사용하기 전보다 찬 음식에 대해 시린이 또는 음식 섭취 후 잇몸 통증이 덜 민감해진 것을 느꼈다.
1점: 시린이 또는 잇몸 통증 개선효과를 느끼지 못했다.
아래와 같이 실시예와 비교예의 효능효과 설문 결과를 얻었다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000007
상기 표 7에서 확인할 수 있듯이, 실시예들의 마우스밴드는 비교예들에 비해서 구강 내에서 더욱 우수한 효능을 나타냈다. 실시예들의 마우스밴드는 구강 내 타겟 부위에 밀착력이 우수하고, 치아 틈새까지 약물을 전달할 수 있어 목적으로 하는 효과 달성이 유리하였다. 또한, 충분한 접촉시간을 확보할 수 있어 약물 전달에 용이하였다.
[구강용 제제의 제조]
아래의 조성을 갖는 실시예와 비교예의 구강용 제제를 제조하거나 구입하였다.
실시예 및 비교예는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
하기 조성에 따라 2제는 온도를 50℃로 맞춰 준 후에 mechanical mixer기로 mixing하면서 제조해 주었다. 2제와 혼합되는 알지네이트 분말의 함량은 2제의 100배의 중량을 사용하였다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000008
[경도(Hardness) 비교 실험 (실험방법: Texture Analyzer로 측정)]
- 평가 기기: Stable Micro System TA XT Plus
- 평가 방법: 비교예와 실시예의 경도를 Texture Analyzer로 측정.
경도는 Texture Analyzer로 TA (Texture Analyzer)의 compression test mode측정한다. 실시예와 비교예를 50mL 비이커에 20g 채운 후에 경도 측정을 위한 직경 20mm 알루미늄 probe를 setting하고 test speed는 1.5mm/s, target mode는 거리, distance는 10mm로 경도를 측정한다. 기기적으로 계산되어 나오는 경도는 first cycle의 peak 값이다.
- 실험결과
표 8에 기재된, 실시예와 비교예의 1제와 2제를 Mixing 후 시간에 따른 경도 비교 실험결과를 하기 표 9에 나타냈다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000009
상기 표 9에서 확인할 수 있듯이, 믹싱 후 초기에는 실시예의 경도 값이 더 크게 나타나 치아에 도포하거나 다루기 용이할 수 있었고, 믹싱 후 10분이 경과한 시점까지 경도 변화가 크지 않아 제거하는데 자극없이 편리하게 제거하고 사용이 편리하였다. 도 2 및 3에 상기 실시예와 비교예에 따른 경도 변화를 그래프로 나타낸 결과를 나타냈다.
[부착 후 사용감 테스트]
상기 표 8에 따른 조성을 갖는 제제를 이용하여 사용감 테스트를 실시하였다. 사용직전에 1제와 2제를 mixing한 후에, 지지층에 이들의 mixture를 도포하였다. 원하는 부위에 지지층을 이용하여 부착 한 후 밀착이 되도록 손가락으로 눌러주었다. 지지층을 제거하지 않아도 무방하나, 본 실험에서는 부착 후 2분 경과 후 지지층을 제거해주었다. 부착 시간인 10분 경과 후 제거해준다.
1. 밀착력 설문
30명의 응답자는 비교예 5 내지 비교예 7, 그리고 실시예 4 내지 6의 각 제형을 그룹에 따라 위의 사용방법대로 사용하게 하였다. 그 다음 각 그룹은 제품을 바꿔 사용한 후 치아 사이사이 틈새 밀착력에 대한 설문에 응답하였다.
-설문 응답 기준 -
5점: 손가락으로 가볍게 눌러서 잇몸과 치아 사이사이에 밀착이 잘되며 제거가 편리하다
4점: 손가락으로 가볍게 눌러서 치아 사이사이 밀착은 가능한데 잇몸 밀착력은 보통이다.
3점: 손가락으로 가볍게 눌러서 치아 사이사이 밀착은 가능한데 잇몸 밀착력은 약하다.
2점: 치아에는 강한 접착력을 보이는데, 치아 사이사이 밀착력 떨어진다.
1점: 치아에는 강한 접착력을 보이는데, 잇몸에 대한 밀착력 떨어진다.
2. 제거력 설문
30명의 응답자는 비교예 5 내지 비교예 7, 그리고 실시예 4 내지 6의 각 제형을 그룹에 따라 위의 사용방법대로 사용하게 하였다. 그 다음 각 그룹은 제품을 바꿔 사용한 후 제거력에 대한 설문에 응답하였다.
-설문 응답 기준 -
5 : 제거가 매우 편리하고 치아 잔여물이 없다
4 : 제거가 편리하지만 잔여물이 조금 남는다.
3 : 제거가 편리하지 않고 잔여물이 남아 불편하다.
2 : 제거가 불편하고 잔여물이 많이 남는다.
1 : 제거가 매우 불편하고 잔여물이 매우 많이 남는다.
3. 사람을 대상으로 한 임상적 시린이 또는 잇몸 통증 개선 설문평가
1) 실험대상 및 사용법: 실시예 5 및 비교예 1은 하루1번 10분동안 시린이 또는 잇몸 통증 부위에 부착후 제거하도록 하였다.
2) 각군당 시린이 또는 잇몸 통증을 느끼는 15명의 자원자를 대상으로 1주일간 사용 후 5점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.
3) 척도기준
5점: 부착한 시린이 또는 잇몸 통증 부위 모두에서 시린이 또는 잇몸 통증 개선효과가 한달 지속되었다.
4점: 부착한 시린이 또는 잇몸 통증 부위 모두에서 시린이 또는 잇몸 통증 개선효과를 확실히 느꼈다.
3점: 부착한 시린이 또는 잇몸 통증 부위 한 곳 이상에서 시린이 또는 잇몸 통증 개선효과를 확실히 느꼈다.
2점: 사용하기 전보다 찬 음식에 대해 시린이가 덜 민감해지거나 또는 잇몸 통증이 줄어든 것을 느꼈다.
1점: 시린이나 잇몸 통증 개선효과를 느끼지 못했다.
4. 사람을 대상으로 한 미백 효과 체감 설문 평가
1) 실험대상 및 사용법: 실시예 1과 4, 비교예 2는 하루 1번 30분 이상 윗니의 가운데 6개 치아 부위에 부착 후 제거하도록 하였다.
2) 각군당 평소에 치아가 누렇다고 생각되어 치아 미백의 필요를 느끼는 15명의 자원자를 대상으로 1주일간 사용 후 부착하지 않은 아랫니와 비교시 체감 미백효과를 5점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.
3) 척도기준
5점: 사용하기 전보다 부착하지 않은 아랫니에 비해 5일 이내에 확실한 미백효과를 체감했다.
4점: 사용하기 전보다 부착하지 않은 아랫니에 비해 5일 이내에 확실히 밝아진 것을 느꼈다.
3점: 사용하기 전보다 부착하지 않은 아랫니에 비해 일주일 사용시 확실히 밝아진 것을 느꼈다.
2점: 사용하기 전보다 부착하지 않은 아랫니에 비해 좀 밝아진 것을 느꼈다.
1점: 사용하기 전과 차이를 모르겠다.
5. 측정 결과
하기 표 10은 비교예와 실시예의 제거력과 밀착력을 보여주고 있으며, 시린이 개선 효과, 치은염 개선 효과, 미백 효과 체감 정도를 표로 나타냈다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000010
[약물 방출량 비교 실험]
가) 조작
시험관에 염화나트륨 0.9% 용액 500mL를 붓고 약물 방출 시험동안 시험액의 온도를 32±0.5℃를 유지하게 한다. 흡수, 방해, 반응하지 않으면서 싱커(sinker)로 사용이 가능한 디스크의 위쪽면에 검체인 실시예 또는 비교예를 타겟 부착면이 바깥쪽을 향하도록 고정시킨 후 검체가 부착된 면이 위쪽을 향하도록 시험관에 넣고서 이 순간부터 약물 방출시간을 계산한다. 검체를 부착시킨 디스크는 시험관의 바닥과 패들의 날(blade)에 평행하게 맞춘다. 패들의 날은 검체의 면과 25±2mm가 되도록 거리를 맞추고 분당 회전수(rpm)는 25로 맞춘다. 검액 채취 시에는 일정위치(패들의 날 위쪽과 시험 액면의 중간 위치로 시험관 벽면과 1cm 떨어진 위치)에서 시험 시작 후 30분에 검액을 100mL을 채취한다. 상기 약물 방출실험은 일반적인 실험실 온도인 25℃, 상대습도 65% 의 조건에서 실시하였다.
나) 약물 분석 방법
약물에 따라 또한 함량에 따라 적합한 분석 방법을 선택. 예를 들면 과산화물의 경우는 titration, 금속염의 경우는 ICP 분석을, 천연 추출물의 경우는 HPLC를 선택하여 분석함.
다) 약효성분 방출 실험 결과
Figure PCTKR2017000409-appb-T000011
상기 표 11에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예의 경우 부착 후 10 분이 경과하는 시점에 약효성분의 약 70%가 방출될 수 있음을 확인하였다. 그러나, 비교예의 경우 급격히 증가한 경도로 인해 약물의 방출이 원활하지 않았으며, 이로 인해 약물 방출 정도를 측정할 수 없었다.
[구강용 제제의 제조]
아래의 조성을 갖는 실시예와 비교예의 구강용 제제를 제조하거나 구입하였다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000012
비교예11: 파로돈탁스 TM
비교예12: 메디안 인텐시브 미백 겔 (폴리비닐 피롤리돈, 에탄올, 물 등)
비교예13: P&G Sensi Stop TM
상기 표 12의 실시예와 비교예는 다음과 같은 방법으로 제조하였다.
에탄올 용매를 50℃ 부근으로 온도를 높이고 고분자의 분산과 용해를 돕기 위해 mechanical stirrer로 일정한 rpm으로 회전하면서 고분자들을 녹여주고 특히 다량으로 들어있고 용해에 시간이 많이 걸리는 고분자(예를 들면 글리세릴 모노올레이트)를 먼저 녹여주고 다른 고분자도 녹여주고 다른 성분들 및 약효성분을 넣어서 균일한 용액 또는 겔을 만들어준다.
<용해속도 및 잔존량 평가>
1. 별도의 물리력이 없이 고온 다습한 구강 조건안에서의 용해도 평가
고온 다습한 구강 내에서 유지시간을 평가하기 위하여, hydroxyapatite table(직경 1cm)으로 만든 인조 치아를 실리콘 몰딩으로 고정시킨 것 위에, 실시예 7~9 및 비교예 8~12를 각각 0.5g씩 loading 시키고 온도 37℃, 습도 95% 항온 항습기에 넣어두었을 때 완전히 용해되는 시간을 측정하였다. 비교예 13은 패치 형태로 별도 용해 실험은 진행하지 않았다.
2. 흐르는 타액과 같은 물리력이 작용하게 한 인공 타액에서의 용해도 평가
hydroxyapatite table(직경 1cm)으로 만든 인조 치아를 실리콘 몰딩으로 고정시킨 것 위에, 실시예 7~9 및 비교예 8~12를 각각 1g씩 loading 시키고, 타액에 의한 유지 시간을 평가하기 위해 인공 타액을 1ml/min의 속도로 위에서 아래로 흘려 보냈을 경우 완전히 용해되는 시간을 측정하였다.
3. 실험결과
별도의 물리력이 없이 고온 다습한 조건 안에서의 용해도 평가 결과와 흐르는 타액과 같은 물리력이 작용하게 한 인공 타액에서의 용해도 평가 결과를 하기 표 13에 나타냈다.
Figure PCTKR2017000409-appb-T000013
상기 표 13에서 확인할 수 있듯이, 실시예의 경우에는, 30분이 경과한 시점에서도 완전 용해되지 않는 것으로 확인되었다. 그러나, 비교예의 경우 실험결과 쉽게 용해되는 것으로 나타났다.
<패널 평가>
1. 임상적 시린이 또는 잇몸 통증 개선 설문평가
1) 실험대상 및 사용법: 실시예 7과 9, 비교예 8, 및 10-12는 하루1번 10분동안 시린이 또는 잇몸 통증 부위에 바르거나 부착해 준 후 제거하도록 하였다.
2) 각군당 시린이 또는 잇몸 통증을 느끼는 15명의 자원자를 대상으로 1주일간 사용 후 5점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.
3) 척도기준
5점: 제품을 적용한 시린이 또는 잇몸 통증 부위 모두에서 통증 개선효과가 한달 지속되었다.
4점: 제품을 적용한 시린이 또는 잇몸 통증 부위 모두에서 통증 개선효과를 확실히 느꼈다.
3점: 제품을 적용한 시린이 또는 잇몸 통증 부위 한 곳 이상에서 통증 개선효과를 확실히 느꼈다.
2점: 사용하기 전보다 찬 음식에 대해 시린이가 덜 민감해지거나 또는 잇몸 통증이 줄어든 것을 느꼈다.
1점: 시린이나 잇몸 통증 개선효과를 느끼지 못했다.
2. 사람을 대상으로 한 미백 효과 체감 설문 평가
1) 실험대상 및 사용법: 실시예 8, 비교예 9 및 비교예 12는 하루 1번 30분 이상 윗니의 가운데 6개 치아 부위에 도포 후 제거하도록 하였다.
2) 각군당 평소에 치아가 누렇다고 생각되어 치아 미백의 필요를 느끼는 15명의 자원자를 대상으로 1주일간 사용 후 부착하지 않은 아랫니와 비교시 체감 미백효과를 5점 리커드 척도로 설문평가를 실시하였음.
3) 척도기준
5점: 사용하기 전보다 부착하지 않은 아랫니에 비해 5일 이내에 확실한 미백효과를 체감했다.
4점: 사용하기 전보다 부착하지 않은 아랫니에 비해 5일 이내에 확실히 밝아진 것을 느꼈다.
3점: 사용하기 전보다 부착하지 않은 아랫니에 비해 일주일 사용시 확실히 밝아진 것을 느꼈다.
2점: 사용하기 전보다 부착하지 않은 아랫니에 비해 좀 밝아진 것을 느꼈다.
1점: 사용하기 전과 차이를 모르겠다.
3. 평가 결과
Figure PCTKR2017000409-appb-T000014
상기 표 14에서 확인할 수 있듯이, 본 발명의 실시예 조성을 갖는 제제는 약효성분의 전달을 용이하게 하고, 충분한 부착시간을 확보하여 우수한 효능을 가져올 수 있다.
본 발명은 치아 또는 치아 주변부에 부착하여 약효성분을 구강 내로 전달할 수 있는 구강용 제제로 제공될 수 있다. 본 발명은 밀착력이 우수한, 치아 또는 치아 주변부 부착을 위한 제제이다.

Claims (29)

  1. 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제에 있어서,
    상기 마우스밴드는 합성 실리카 또는 알지네이트(alginate) 화합물을 포함하는 슬라임 하이드로겔(slime hydrogel)을 포함하는 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 합성실리카는 실리카 분말, 흄드 실리카, 침전실리카, 콜로이드 실리카, 에어로겔, 실리카졸 중에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 알지네이트 화합물은 칼슘 알지네이트, 포타슘 알지네이트, 나트륨 알지네이트, 트리에탄올아민 알지네이트 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 알지네이트 화합물은 제제 총 중량 대비 0.1 중량% 내지 20 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 하이드로겔은 폴리비닐알코올(PVA) 및 상기 폴리비닐알코올의 -OH기와 가교결합을 형성하는 염을 포함하는 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  6. 제5항에 있어서, 상기 폴리비닐알코올의 -OH기와 가교결합을 형성하는 염은 보레이트염(borate), 포스페이트염(phosphate) 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제제는 구강 내 전달을 목적으로 하는 약효 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  8. 구강 내 전달을 위한 약효성분을 포함하고,
    상전이 화합물; 및 상전이 속도를 조절하는 고분자를 포함하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 구강 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 상전이 화합물은 카라기난(carrageenan), 펙틴(pectin), 자일로글루칸(xyloglucan), 젤란검(gellan gum), 암모늄 알지네이트(ammonium alginate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 포타슘 알지네이트(potassium alginate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 리튬 알지네이트(lithium alginate), 키토산(chitosan), 폴리락트산(poly(D,L-lactic acid)), 폴리락타이드-코-클리코라이드(poly(DL-lactide-co-glycolide)), 폴리-카프로락톤(poly-caprolactone), 폴리아크릴산(polyacrylic acid(carbopol)), 폴리비닐아세탈 디에틸 아미노아세테이트(polyvinylacetal diethyl aminoacetate (AEA)), 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose), 폴리(메타아크릴산)-폴리(에틸렌 글리콜)(poly(methacrylic acid)-poly(ethylene glycol)), 폴리(D,L-락타이드)-블록-폴리(에틸렌 글리콜)-블록-폴리(D,L-락타이드)(poly(D,L-lactide)-block-poly(ethylene glycol)-block-poly(D,L-lactide)), PEG-올리고글라이콜릴-아크릴레이트(PEG-oligoglycolyl-acrylate), 폴리(N-이소프로필 아크릴아마이드(poly(N-isopropyl acrylamide)), 수크로스 아세테이트 이소뷰티레이트(sucrose acetate isobutyrate), 폴리비닐 알코올(polyvinyl alcohol), 폴리비닐아세테이트(polyvinyl acetate), 글리세릴 모노올레이트, 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 모노아라키도네이트 (glyceryl monoarachidonate), 글리세릴 모노스테아레이트 (glyceryl monostearate) 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제제.
  10. 제8항에 있어서, 상기 상전이 화합물은 암모늄 알지네이트(ammonium alginate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 포타슘 알지네이트(potassium alginate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 리튬 알지네이트(lithium alginate) 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제제.
  11. 제8항에 있어서, 상기 상전이 속도를 조절하는 고분자는 수용성이며, 카르복시기 (carboxyl)를 작용기로 포함하는 것을 특징으로 하는, 제제.
  12. 제11항에 있어서, 상기 상전이 속도를 조절하는 고분자는 폴리 아크릴산, 폴리 아크릴산 나트륨, 카보머, 카보폴, 아크릴레이트 코폴리머, 폴리 쿼터니움-39, 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(PVM/MA copolymer)로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는, 제제.
  13. 제12항에 있어서, 상기 상전이 속도를 조절하는 고분자는 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체인 것을 특징으로 하는 제제.
  14. 제8항에 있어서, 상기 제제는 암모늄 알지네이트(ammonium alginate), 마그네슘 알지네이트(magnesium alginate), 포타슘 알지네이트(potassium alginate), 소듐 알지네이트(sodium alginate), 리튬 알지네이트(lithium alginate) 또는 이의 혼합물 중에서 선택된 상전이 화합물; 및
    메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체(PVM/MA copolymer)를 포함하는 것을 특징으로 하는, 제제.
  15. 제8항에 있어서, 상기 제제는 제제의 총 중량 대비 0.01 중량% 내지 10 중량% 의 상전이 속도를 조절하는 고분자를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
  16. 제8항에 있어서, 상기 제제에 포함된, 상전이 화합물과 상전이 속도를 조절하는 고분자의 혼합비율은
    상전이 화합물 : 상전이 속도를 조절하는 고분자가 5:0.01 내지 0.07의 중량비로 혼합되는 것을 특징으로 하는, 제제.
  17. 제8항에 있어서, 상기 제제는 15분 이내에 제제 내 함유된 약효성분의 70 중량% 이상이 제제에서 방출되는 것을 특징으로 하는 제제.
  18. 구강 내 전달을 위한 약효성분을 포함하고,
    알긴산 또는 이의 염; 및
    상기 알긴산 또는 이의 염과 혼합한 1분 후 제제의 경도가 140g 내지 350g이 되고, 10분 후 제제의 경도가 5,200g 내지 13,000g이 되는 고분자를 포함하며,
    상기 약효성분을 구강 내로 전달하는 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  19. 제18항에 있어서, 상기 제제는 알긴산 또는 이의 염과 메틸 비닐 에테르 및 말레산 무수물의 공중합체를 혼합하여 혼합 1분 후에 측정한 경도와 10분 후 측정한 경도의 차이가 5,000 g 내지 12,000g 인 것을 특징으로 하는 제제.
  20. 제18항에 있어서, 상기 알긴산 또는 이의 염과 혼합한 1분 후 제제의 경도가 140g 내지 350g이 되고, 10분 후 제제의 경도가 5,200g 내지 13,000g이 되는 고분자는 제제의 총 중량 대비 0.01 중량% 내지 10 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는 제제.
  21. 제18항에 있어서, 상기 제제는 부착 후 15분 이내에 제제 내 함유된 약효성분의 70 중량% 이상이 제제에서 방출되는 것을 특징으로 하는 제제.
  22. 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제에 있어서,
    상기 제제는 약효성분, 상전이 화합물, 및 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자를 포함하고, 상기 제제는 용제로 에탄올을 포함하며,
    상기 제제는 액상으로 치아 또는 치아 주변부에 도포되고, 구강 내 타액에 의해 상전이되어 치아 또는 치아 주변부에 부착성을 갖는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  23. 제22항에 있어서, 상기 상전이 화합물은 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 모노아라키도네이트(glyceryl monoarachidonate), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  24. 제22항에 있어서, 상기 상전이 화합물은 상기 제제의 총 중량 대비 5 내지 80 중량% 포함되는 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  25. 제22항에 있어서, 상기 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자는, 에틸 셀룰로오즈, 피브이엠/엠에이코폴리머부틸에스터, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트-프탈레이트, 쉘락, 로진, 메타아크릴산 공중합체, 또는 이의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  26. 수분과 접촉하기 전에는 10,000cPs 이하의 점성을 가지다가,
    치아 또는 구강 내에 도포된 후 치아 또는 구강 내 조직에 부착성을 갖는 겔 또는 고체로 상변이가 되는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  27. 제26항에 있어서, 상기 제제는, 수불용성이면서 에탄올에 용해되는 고분자 및 상전이 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  28. 제26항에 있어서, 상기 제제는 글리세릴 모노올레이트(glyceryl monooleate), 글리세릴 모노리놀레이트(glyceryl monolinoleate), 글리세릴 모노아라키도네이트(glyceryl monoarachidonate), 글리세릴 모노스테아레이트(glyceryl monostearate) 또는 이들의 혼합물 중에서 선택된 고분자; 및
    에틸 셀룰로오즈, 피브이엠/엠에이코폴리머부틸에스터, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐아세테이트-프탈레이트, 쉘락, 로진, 메타아크릴산 공중합체, 또는 이의 혼합물 중에서 선택된 고분자를, 모두 포함하는 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
  29. 제7항, 제8항, 제18항, 또는 제22항에 있어서, 상기 약효성분은 불화나트륨(sodium fluoride), 불화주석(stannous fluoride), 불화인듐(indium fluoride), 불화아민(amine fluoride), 일불화인산나트륨(sodium monofluorophosphate), 피로인산나트륨 (tetrasodium pyrophosphate, TSPP), 산성피로인산나트륨(sodium acid pyrophosphate, SAPP), 폴리인산나트륨(sodium tripolyphosphate, STP), 피로인산나트륨칼륨(sodium potassium pyrophosphate), 피로인산칼륨(tetrapotassium pyrophosphate), 산성 메타폴리인산나트륨(acidic sodium metaphosphate), 산성폴리인산나트륨(acidic sodium polyphosphate), 트리클로산(triclosan), 클로르헥시딘(chlorhexidine), 알렉시딘(alexidine), 헥세티딘(hexetidine), 산귀나린(sanguinarine), 염화벤잘코늄(benzalkonium chloride), 살리실아닐리드(salicylanilide), 브롬화도미펜(domiphen bromide), 염화세틸피리디늄(cetylpyridinium chloride, CPC), 염화테트라데실피리디늄(tetradecylpyridinium chloride, TPC), 아스피린(aspirin), 케토롤락(ketorolac), 플루비프로펜(flurbiprofen), 피록시캄(piroxicam), 메클로페남산(meclofenamic acid), 티아민(thiamine), 리보플라빈(riboflavin), 니코틴산(nicotinic acid), 판토텐산(pantothenic acid), 피리독신(pyridoxine), 바이오틴(biotin), 엽산(folic acid), 비타민 B12(vitamin B12), 리포산(lipoic acid), 아스코르빈산(ascorbic acid), 비타민 A(vitamin A), 비타민 D(vitamin D), 비타민 E(vitamin E), 비타민 K(vitamin K), 옥수수 불검화 정량 추출물, 후박 추출물, 몰약, 라타니아, 카모밀레, 폴리크레졸렌, 센텔라 정량 추출물, 육두구 추출물, 덱스판테놀(dexpanthenol), 베타-시토스테롤(β-sitosterol), 아세틸 살리실릭산(acetyl salicylic acid), 염화아연, 인산칼륨, 이인산칼륨, 염화칼슘, 옥살산, 옥살산 칼륨, 옥살산철(ferric oxalate), 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 치아 또는 치아 주변부 부착용 제제.
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