JPS6354318A - 口腔内製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、口腔内の湿潤粘膜や歯面に貼付され、適用
部位に長時間に亘って局所効果をおよぼす口腔内製剤に
関するものである。

〔従来の技術〕

従来より、歯槽膿漏や炎症などの口腔内の疾患に対して
、種々の薬剤が軟膏剤や液剤として投与されている。ま
たこれら局所性の治療薬のみならず、粘膜面が外皮など
に比べて薬剤を比較的よく吸収することに着目して、経
口投与では吸収されにくいホルモン剤などの全身性の薬
剤も口腔内粘膜からの投与が試みられている。このよう
な、口腔内粘膜を通しての薬剤の投与に際して最大の障
害となるのは、唾液の分泌や飲食により、短時間のうち
に薬剤が流去されてしまい充分な薬効の発現が困難なこ
とである。

また、口腔内の損傷部を被覆保護することは有効な口腔
内包帯が存在していないことから殆ど行われていないが
、口腔内には上記のように常時唾液が分泌され、また飲
食物も入るため、その被覆保護の実現には大きな障害が
ある。

最近、これらの障害を克服し口腔内粘膜上での薬物の滞
留性を高めることを目的とした製剤としてベーストバッ
カル錠（特公昭５４−３８１６８号）、付着性錠剤（特
公昭５７−２９４４８号。

特開昭５６−１００７１４号）ならびにフィルム性製剤
（特開昭６０−１１６６３０号）等が提案されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、これらの口腔内粘膜付着製剤は長時間の
付着持続力を備えていす、特に口腔内損傷部位から出血
をしていたり唾液腺量が多い場合には良好に付着せず、
それらの部位に対する被覆保護性に劣るという難点があ
る。また、殺菌剤。

口臭除去剤等の局所性薬剤を上記口腔内粘膜付着製剤（
基剤）中に含有させ、それによって局所効果を得るとい
う提案もなされているが、それらの薬剤を上記製剤中に
含有させると、薬剤と基剤との相互作用のために薬剤の
安定性が損なわれたり、放出性が損なわれる（基剤から
良好に放出されない）というような問題を生じており、
いまだ実用化には問題がある。

この発明は、このような事情に鑑みなされたもので、口
腔内損傷部位から出血していても、唾液分泌量が多い場
合でも長時間の付着持続力を発現し、かつ含有薬剤の安
定性および放出性の良好な口腔内製剤の提供をその目的
とする。

〔問題点を解決するための手段〕

上記の目的を達成するため、この発明の口腔内製剤は、
フィルム状付着体と柔軟なフィルム状支持体との一体化
物からなる口腔内包帯において、上記フィルム状付着体
が、ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少なく
とも一方と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になっている
柔軟なフィルム状体から構成され、上記柔軟なフィルム
状支持体に局所性薬剤含有吸水性高分子物質が分散含有
されているという構成をとる。

すなわち、本発明者らは、ポリカルボン酸およびポリ無
水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体との
相溶体からなるフィルムでフィルム状付着体を構成する
と、長時間口腔内粘膜に付着しうるようになることを見
いだしすでに特許出願をしている（特願昭６０−９１５
８０号、特願昭６０−９１５８１号）、そして、さらに
研究を重ねた結果、上記フィルム状付着体と一体化され
ていてフィルム状付着体を支持する柔軟なフィルム状支
持体に、局所性薬剤含有吸水性高分子物質を分散含有さ
せると、さらに口腔内粘膜に対する付着性が向上し、口
腔内損傷部位から出血している場合にも、また唾液分泌
量が多い場合にも適用できるようになると同時に、局所
性薬剤が高分子物質によって保護されて安定性が確保さ
れ、かつ薬剤が徐々に放出して局所効果を長期間維持し
うるようになることを見いだしこの発明に到達した。

これについてより詳しく述べると、ポリカルボン酸およ
びポリ無水カルボン酸のような水溶性高分子物質は、そ
れ自体保形性を有しており、少量の水分を吸収した状態
では強力な付着性を発現するが、すぐ過剰吸水状態とな
り粘度低下、崩壊を起し実質的に水に溶解した状態とな
って付着性を失う。

本発明者らは、ポリカルボン酸、ポリ無水カルボン酸等
の水溶性高分子物質のこのような吸水時における強力な
付着力を生かし、これを口腔内製剤に有効に利用するた
め、その欠陥である過剰吸水時の付着性喪失の改善を目
的として一連の研究を重ねた。その結果、ポリカルボン
酸、ポリ無水カルボン酸と、酢酸ビニル重合体とは相溶
性を有しており、両者を相溶状態にすると、ポリカルボ
ン酸、ポリ無水カルボン酸の実質的な水不溶化が、吸水
時の強力な付着性を損なうことなくむしろ増強した状態
で実現され、両者の相溶物を薄い柔軟なフィルム状に形
成しても湿潤状態で吸水崩壊せず長時間強力な付着力を
発現するようになることを見いだした。これに関しては
先に述べたように、すでに特許出願している。そして、
その後の研究の′ｍ続により、上記ポリカルボン酸類と
酢酸ビニル重合体とが相溶状態になっている特殊なフイ
ルムを支持する柔軟なフィルム状支持体に局所性薬剤含
有吸水性高分子物質を分散含有させると、口腔内粘膜に
対する一層の付着力の向上効果が得られるようになり、
それによって口腔内損傷部位から出血しているような場
合であっても、また唾液の分泌量が多い場合であっても
強力に付着し、長期間の被覆保護を実現できるようにな
ると同時に、局所性薬剤が支持体から徐々に口腔中に放
出されることによって上記薬剤による局所効果が長期間
発現されるようになることを見いだしこの発明に到達し
た。

」二記のようなポリカルボン酸およびポリ無水カルボン
酸の少なくとも一方（以下これらを「ポリカルボン酸類
」ど総称する）と酢酸ビニル重合体との相溶物からなる
柔軟なフィルムは、乾燥時には付着性を有していないが
、吸水時に強力な付着性を発揮し、その状態は水中浸漬
時においても殆ど変化しないという画期的な特性を備え
ている。

この発明は、上記フィルムを口腔内製剤のフィルム状付
着体とする。上記のような画期的な特性はポリカルボン
酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になっていて初め
て発現するものであり、相溶状態になっていないときに
は発現しない。

ここで相溶状態とは、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重
合体等とが相分離して独立した小領域を形成することな
く、均一に溶解しあった状態をいう。ポリカルボン酸類
と酢酸ビニル重合体は、相溶した状態になると、相分離
状態での混合物の特性からは予測されない特性を示すよ
うになる。すなわち、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重
合体の混合物においては、相分離状態のフィルムは白濁
し、相溶状態のフィルムは透明度が高いものとなる。し
かし、この発明の口腔内製剤においては、場合によって
は、ポリカルボン酸類を中和するための塩類をフィルム
状付着体中に含有させるのであり、そのような場合には
、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態に
なっていても、塩類が粗い混合状態にあるならば、フィ
ルムは白濁する。したがって、目視あるいは光学顕微鏡
による観察によっては、必ずしもポリカルボン酸類と酢
酸ビニル重合体との混合状態を判別することができない
場合がある。

しかしながら、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体と
が相溶状態にある時には、水溶性であるはずのポリカル
ボン酸類の水溶性が著しく制限され、たとえ水中にかな
り長時間に亘って浸漬しても均質に膨潤し、崩壊を起こ
さない。この性質は中和作用を有する塩の有無にかかわ
らず観察される。この性質を利用して、ポリカルボン酸
類と酢酸ビニル重合体との相溶状態を調べることができ
る。すなわち、この発明では、ポリカルボン酸類と酢酸
ビニル重合体の相溶状態をポリカルボン酸類の溶出量か
ら調べζものであり、この発明における相溶状態とは、
具体的には、下記の溶出率測定法によって求められた溶
出率が５０重重量（以下「％」と略す）以下である混合
状態のことをいう。

く溶出率測定法〉 ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体と中和作用を有す
る塩類とからなるフィルム（フィルム状付着体）を０℃
以下にて粉砕し、秤量する。これをメツシュの袋に入れ
、該付着体の重量の３００倍以上の２０℃の精製水内に
静置状態で１時間浸漬したのち、袋ごと付着体を取り出
す。この操作により精製水中に溶出したポリカルボン酸
類の量を、浸漬による付着体の重量減少などより求める
。これをフィルム中のポリカルボン酸類の配合量で除算
して溶出率を算出する。

上記ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態
になっている柔軟なフィルム（フィルム状付着体−）と
一体化され上記フィルムを支持する柔軟なフィルム状支
持体としては、例えば、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂
、エチレン−酢酸ビニル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポ
リウレタン等のプラスチックフィルム、布や紙とプラス
チックフィルムとのラミネートフィルム等があげられる
。

なかでも安全性、使用域の点でポリエチレン、酢酸ビニ
ル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体等のプラスチッ
クフィルムを用いることが好ましい。

このような柔軟なフィルム状支持体は、厚みが１０〜１
００８ｍのものを用いることが、取扱い性や使用時に異
物感を与えないという点で好ましく、上記柔軟なフィル
ム状支持体とフィルム状付着体との一体化物は、厚みを
３０〜１５０μｍの範囲内に規制することが好ましい。

すなわち、厚みが３０μｍ未満では取扱い性や操作性が
悪くなり、１５０ｐｍを超えると使用時に異物感を与え
る傾向がみられるからである。

この場合、上記柔軟なフィルム状支持体をフィルム状付
着体に一体化させるには、熱圧着、接着剤使用等の通常
の方法で行うことができる。また、フィルム状付着体の
製造に使用する配合物を柔軟なフィルム状支持体の上に
流延し、フィルム状付着体の製造と柔軟なフィルム状支
持体との貼り合わせを同時に行うことによっても製造す
ることができる。後者のようにするときには、熱圧着や
接着作業が不要になり、製造の筒易化を実現しうるとい
う利点がある。

上記柔軟なフィルム状支持体に含有される局所性薬剤含
有吸水性高分子物質における吸水性高分子物質としては
、澱粉アクリル酸塩グラフト重合体（澱粉系）、カルボ
キシメチルセルロース架橋体（セルロース系）およびビ
ニルアルコールアクリル酸塩共重合体、ポリアクリロニ
トリル加水分解物、架橋ポリアクリル酸塩、変性ポリビ
ニルアルコールのような合成ポリマー系のもの等があげ
られる。これらは単独で用いてもよいし、２種以上を併
用しても問題はない。

上記のような吸水性高分子物質に含有させる局所性薬剤
としては、殺菌剤（塩化セチルピリジニウム、塩化デカ
リニウム、メトロニダゾール、クロルヘキシジン、テト
ラサイクリン、ミノサイタリン、ペニシリン、ドキシサ
イクリン、オキシテトラサイクリン、セファトリジン、
ナイスクチン、クリンダマイシン、硫酸フラジオマイシ
ンおよびこれらの塩）９口臭除去剤（ｌ−メントール。

銅クロロフイリンナトリウム、レモン油、アスコルビン
酸、塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウム等）５
口腔咽喉薬（塩化セチルピリジニウム、塩化デカリニウ
ム、水溶性アズレン、グリチルリチンジカリウム、キキ
ョウ末、マイレン酸クロルフェニラミン、ポビドンヨー
ド等）等があげられる。これらの局所性薬剤は、フィル
ム状支持体の側周面等から流通する唾液等の水分によっ
て支持体外に移送放出され局所効果を奏する。このよう
な局所性薬剤を上記吸水性高分子物質に含有させること
は、上記薬剤を溶解した水、酸性溶液、アルカリ性溶液
、水−アルコール系溶液、アルコールまたは多価アルコ
ール等の溶液に吸水性高分子物質を加えて薬剤を吸水さ
せ、その後乾燥するということにより行うことができる
。また、場合によっては、得られた局所性薬剤含有水溶
性高分子物質を水溶性高分子物質、抗唾液性高分子物質
もしくは腸溶性高分子物質等で被覆してもよい。上記水
溶性高分子物質としては、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセル
ロース、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、
プルラン等があげられる。また、腸溶性高分子物質とし
ては、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート
、セルロースアセテートフタレート、カルボキシメチル
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スアセテートサクシネート、メタアクリル酸・メタアク
リル酸メチルコポリマー（オイドラギットＬ１００．　
オイドラギット５１００、ローム・ファーマ社製）等、
抗唾液性高分子物質としては、メタアクリル酸ジメチル
アミノエチル・メタアクリル酸メチルコポリマー（オイ
ドラギットＥ１００、ローム・ファーマ社製）、非水溶
性高分子物質としては、エチルセルロース、メタアクリ
ル酸エチル・メタアクリル酸塩化トリメチルアンモニウ
ムエチルコポリマー（オイドラギットＲ５１００，ロー
ム・ファーマ社製）、アクリル酸エチルメタアクリルメ
チルコポリマー（オイドラギットＥＩＯＤ、ローム・フ
ァーマ社製）があげられる。

このような局所性薬剤含有吸水性高分子物質は、上記柔
軟なフィルムからなる支持体中に均一に分散させること
が好適であり、そのフィルム中に２０％未満になるよう
に分散含有させる必要がある。特に、好ましいのは５〜
２０％の範囲内であり、この範囲内において、付着時間
の延長と止血効果が良好に発揮されるようになる。さら
に、好適なのは５〜１５％である。この範囲内では貼付
後５時間でも剥離せず、良好な止血効果が認められる。

この発明の口腔内製剤は、上記のような、乾燥時には付
着性を示さず吸水時にのみ付着力を発現する柔軟なフィ
ルムをフィルム状付着体とするものであり、フィルム状
付着体が乾燥している状態では付着性を有しないため特
別な保管態様をとることなくそのまま保管でき、使用に
際しては口腔内粘膜に押し付けるだけで粘膜上の唾液や
粘膜の水分を吸収して速やかに付着性を発現し粘膜に強
力に付着する。したがって、投与薬物や出血等により付
着しにくくなっている口腔内疾患部位や損傷部位の上に
強力に付着して薬剤の流出や傷の被覆保護作用を発現す
るのである。この被覆保護作用は、上記フィルム状付着
体を支持する柔軟なフィルム状支持体中の、薬剤含有吸
水性高分子物質の作用によって増強され、かつその薬剤
含有吸水性高分子物質の含有局所性薬剤の作用によって
、局所効果が長期間持続されるようになるのであり、こ
れが、この発明の大きな特徴である。

この場合、口腔内製剤を粘膜に貼付した初期段階で、ポ
リカルボン酸類が損傷部等を刺激するということが考え
られる。このような場合には、先に述べたように、上記
柔軟なフィルムから構成されるフィルム状付着体に、ポ
リカルボン酸類に対する中和作用を有する塩類を含有さ
せることが好ましい。このようにすることにより、ポリ
カルボン酸類が中和されるため、上記損傷部位に対して
刺激が加えられず、長時間の付着によっても何ら支障が
生じなくなる。

この発明の口腔内製剤における上記長時間の付着持続性
は、先に述べたように、フィルム状付着体においてポリ
カルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になって
おり、かつ、それと一体化されている柔軟なフィルム状
支持体に局所性薬剤含有吸水性高分子物質が分散含有さ
れていることにより、実現するものである。

この付着持続力の発生機構は明らかではないが、相溶状
態下においては、ポリカルボン酸類が湿潤粘膜に対する
付着性を、酢酸ビニル重合体が耐水性を付与し、かつ吸
水性高分子物質がフィルム状支持体の側周面等からフィ
ルム状付着体内に浸透する水分を適宜吸収してポリカル
ボン酸類に対する適正水分供給作用を発揮し、これらが
うまく調和して長時間の付着持続力が発現するものと考
えられる。

なお、ポリカルボン酸類に対して中和作用を有する塩類
はその混合状態が付着性に影響を与えることはないが、
その特性が上記付着性等に対して微妙に影響する。例え
ば、酸化亜鉛や酸化カルシウムのような多価の金属塩は
、付着性を減じ耐水性を高める働きをするが、酢酸ナト
リウム等の一価の金属塩や、水酸化ナトリウムやトリエ
タノールアミン等の一価の塩基は付着性を高め耐水性を
減じる作用をする。

このように、この発明の口腔内製剤は、口腔内粘膜に対
する強力な付着力を有しているため、口腔内疾患部位等
に対する長時間の被覆保護作用を奏すると同時に、局所
性薬剤の局所効果を長時間持続させることができる。特
に口腔内損傷部位であって出血しているような部位に対
しても、また、唾液の分泌量が多い部位に対しても充分
な被覆保護を行うことができる。

さらに、この発明の口腔内製剤におけるフィルム状付着
体は、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状
態になっている実質的に水不溶性の柔軟なフィルムから
なり、単に水溶性高分子物質をそのまま用いたものでは
ないため非常に薄い状態で長時間に亘る付着持続力を発
現する。すなわち、水溶性高分子物質をそのまま用いる
場合には、それをあまり薄くすると唾液によって短時間
の間に急速に溶解して付着性が急速に失われるようにな
るから薄くできないのであり、かなりの厚みをもたせる
こととなる。しかし、このようにすると、使用時の異物
感が太き（なると同時に口腔内製剤の柔軟性が頃なわれ
るようになる。この発明の口腔内製剤のフィルム状付着
体は、非常に薄い状態で長時間に亘り強力な付着力を発
現するため、厚みを厚くする必要がなく、厚みの過大に
よる異物感等を惑じさせない、このように、この発明の
口腔内製剤は、フィルム状付着体を薄い柔軟なフィルム
によって構成しているため、全体が柔軟であり、かつ薄
い。したがって使用時に軽（押し付けるだけで口腔内粘
膜に沿って円滑に変形し簡単に付着するものであり、ま
た貼付によって異物感を与えないという利点を有してい
る。

この発明の口腔内製剤は、例えばつぎのようにして製造
することができる。すなわち、ポリカルボン酸類と酢酸
ビニル重合体とを、両者の共通溶媒に溶解し、場合によ
っては、さらに上記ポリカルボン酸類に対して中和作用
を有する塩類を配合して混合し均一溶液をつくる。他方
、局所性薬剤を溶解した溶液に吸水性高分子物質を加え
て薬剤を吸収させたのち乾燥させ、局所性薬剤含有吸水
性高分子物質をつくるとともに、これを分散含有させる
フィルム状支持体の構成成分溶液をつくる。つぎに、得
られた局所性薬剤含有吸水性高分子物質を、フィルム状
支持体の構成成分溶液に添加し、常法によりフィルム化
し、局所性薬剤含有吸水性高分子物質が分散含有された
柔軟なフィルム状支持体をつくる。ついで、この柔軟な
フィルム状支持体上に、上記ポリカルボン酸類と酢酸ビ
ニル重合体の均一溶液を流延乾燥することにより口腔内
製剤を製造することができる。また、上記ポリカルボン
酸類と酢酸ビニル重合体との均一な溶液を流延乾燥して
フィルム状付着体化し、これを、上記のようにして得ら
れた、局所性薬剤含有吸水性高分子物質入りのフィルム
状支持体と熱圧着等することにより一体化して製造する
こともできる。前者によれば、非常に薄い口腔内製剤を
容易に製造しうるという利点がある。

上記ポリカルボン酸類の代表的なものを例示すると、ア
クリル酸重合体、メタクリル酸重合体。

無水マレイン酸重合体があげられ、単独でもしくは併せ
て使用することができる。上記アクリル酸重合体の具体
例として、アクリル酸単独重合体の他に、アクリル酸ブ
チル、アクリル酸−２−エチルヘキシル等のアクリル酸
エステル類や、メタクリル酸メチル等のメタクリル酸エ
ステル類ならびに酢酸ビニルなどのビニルモノマーとの
共重合体や、カルボキシビニルポリマーのような共重合
体があげられる。また、メタクリル酸重合体の具体例と
しては、メタクリル酸単独重合体の他に、アクリル酸重
合体の場合と同様な共重合体があげられ、無水マレイン
酸重合体の具体例としては、メチルビニルエーテル等と
の共重合体があげられる、なお、上記各具体例に例示し
た化合物は単独使用だけでなく混合使用できることはい
うまでもない。これらのポリカルボン酸類において、ポ
リカルボン酸中には、−ＣＯＯＨ基が２０％以上、ポリ
無水カルボン酸中には、−ｃｏ−ｏ−ｃｏ−ｉが１６％
以上含まれていることが効果の上で好ましい。

また、酢酸ビニル重合体の代表的なものを例示すると、
酢酸ビニル単独重合体があげられ、それ以外にアクリル
酸エステル等のビニルモノマーと酢酸ビニルとの共重合
体および酢酸ビニル単独重合体を部分ケン化した部分ケ
ン化物もあげられる、これらは単独でもしくは併せて使
用することができる。また、これらは平均分子量（粘度
平均分子量）が６００００以上であることが好ましい。

平均分子量が６００００未満のものを用いると、上記フ
ィルム状付着体の耐水性が低下し所期の効果が得られに
くくなる。

ポリカルボン酸類に対して中和作用を有する塩類とは、
塩のみではなく、塩基も含むものであり、その代表例と
して、金属と弱酸との塩、金属の酸化物、金属の水酸化
物、アミン等およびそれらの混合物があげられる。金属
と弱酸との塩の具体例として、ナトリウム、カリウム、
カルシウム。

マグネシウム等と、酢酸、乳酸、クエン酸等のカルボン
酸との塩があげられ、金属の酸化物の具体例としては、
酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウムがあげら
れる。また、金属の水酸化物の具体例としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム２水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム等があげられ、アミンの具体例としては
、トリエタノールアミン９　ジイソプロパツールアミン
等があげられる。上記に具体約６こ例示した化合物は単
独でもしくは併用しうるちのである。このような塩類の
好ましい配合量は、塩または塩基の種類によって大幅に
異なる。多価の金属塩を使用する場合には、フィルム状
付着体中のポリカルボン酸類に対して、０．２〜０．８
当量間合することが好ましく、その量が０．２当量を下
回ると、損傷部位（損傷粘膜）に対する刺激性低減効果
が不充分となり、０．８当量を上回ると、充分な付着持
続性が得られにくくなる。また、−価の金属塩あるいは
一価の塩基を使用する場合には、フィルム状付着体中の
ポリカルボン酸類に対して、０．０３〜０．２当量間合
することが好ましく、その量が０．０３当量を下回ると
損傷部位に対する刺激性低減効果が不充分となり、０．
２当量を上回るとフィルム状付着体の耐水性が低下して
充分な付着力が得られにくくなるからである。

上記ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の共通溶媒と
し７ては、■メタノール、エタノール等の低級アルコー
ル、および■これと可溶なアセトン、酢酸エチル等の有
機溶媒との混合物であって低級アルコールを主成分とす
るもの、ならびに■ｌ二記混合物または低級アルコール
にさらに水を添加混合したものがあげられる。上記■の
溶媒に関しては、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒の
含有量を３０％以下に制限することが好ましい、３０％
を超えるとポリカルボン酸類の溶解が困難になるからで
ある。上記■の溶媒に関しては、水の含有量を３０％以
下に制限することが好ましい。水の含有量が３０％を超
えると酢酸ビニル重合体の溶解が困難になる傾向がみら
れるからである。

前記のようにして口腔内製剤を製造する場合において、
ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体との混合比率は、
下記の弐で求められるＡ値が１５〜５５の範囲内になる
ように規制することが好ましい。

Ａ値が大きくなる程、フィルム状付着体の、粘膜に対す
る付着力は大きくなるが、付着持続性は低下する傾向を
示し、逆にＡ値が小さくなる程付着力は小さくなるが、
付着持続性は増加する傾向を示す。そして、上記Ａ値が
１５を下回ると、充分な付着力が得られにくくなり、ま
た、５５を上回ると、充分な付着持続性が得られにくく
なる。

したがって、Ａ値が１５〜５５の範囲内になるようポリ
カルボン酸類と酢酸ビニル重合体の混合比率を規制する
ことが好ましい。ポリカルボン酸類としてポリアクリル
酸を使用した場合を例にとって説明すると、フィルム状
付着体中に占めるポリアクリル酸の割合が２４〜８８％
の範囲にあれば、Ａ値が上記範囲内に入るのであり、好
ましい結果が得られるようになる。

また、上記ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とを共
通溶媒に溶解する際、両者が充分溶解するように配慮す
ることが必要である。この場合、ポリカルボン酸類、酢
酸ビニル重合体等の高分子物質の濃度は特に制限を受け
るものではないが、高分子物質の濃度が高くなりすぎる
と、溶液粘度が大きくなり、これを流延フィルム状化す
る際、困難になる傾向がみられるため高分子物質の濃度
が４０％を超えないように配慮することが好ましい。

ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体を溶解し、さらに
必要に応じて中和用の塩類を配合した溶液の流延乾燥フ
ィルム状付着体化は、剥離処理を行ったポリエチレンラ
ミネート紙などの適当なフィルム上に上記溶液を流延し
たのち、乾燥器あるいは乾燥塔などの高温空気浴を使用
することによって迅速に乾燥しフィルム状化することに
より行うことができる。この場合には、先に述べたよう
な方法で得られた局所性薬剤含有吸水性高分子物質が分
散含有されている柔軟なフィルム状支持体と、熱圧着等
によって一体化することが行われる。

また、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体との溶液の
フィルム状付着体化は、上記ポリエチレンラミネート紙
に代えて、上記柔軟なフィルム状付着体を用いることに
よって行うことができる。この場合には、フィルム状付
着体の形成と同時に、フィルム状付着体と柔軟なフィル
ム状支持体との一体化が行われることになり、前者のよ
うな熱圧着作業の不要化を実現しうるようになる。この
ように、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体との溶液
のフィルム状付着体は、２種類の対応によって行うこと
ができる。しかし、いずれの場合においても、適正な乾
燥時間あるいは乾燥温度は、共通溶媒の組成、溶液中の
固形分濃度、流延厚さ等によって多少異なるが、一般に
６０℃から１２０℃の温度で、１分から２０分程度乾燥
することが好ましい。

なお、この発明の口腔内製剤の、フィルム状付着体また
はフィルム状支持体に、その付着性を妨げない範囲で着
色料、香味料、軟化剤などを配合することは自由である
０例えば、上記付着体、支持体ともに無色である場合に
は、その一方に着色料を配合すると、製剤の表裏が明確
になり使いやすいという利点が得られるようになる。

以上のように、この発明の口腔内製剤は、ポリカルボン
酸類と酢酸ビニル重合体との相溶物からなるフィルム状
付着体に、局所性薬剤含有吸水性高分子物質が分散含有
されてなるフィルム状支持体を一体化して構成されてお
り、全体が柔軟性に冨んでいるため、口腔内に貼付する
と、口腔内の水分を吸収してさらに軟化する。したがっ
て口腔内のどの部分（歯面も含む）に対しても容易にフ
ィツトし、強力な付着力と長時間の付着持続力を発現す
る。特にこの発明の口腔内製剤は、柔軟なフィルム状支
持体に局所性薬剤含有吸水性高分子物質が分散含有され
ているため、口腔内粘膜に対する付着力が著しく向上し
ていて、口腔内損傷部位であって出血をしているような
部位等に対しても貼付可能であり、長時間の被覆保護を
実現しうると同時に、局所性薬剤が上記高分子物質で被
覆保護された状態になっているため薬剤が徐々に放出し
局所効果が長期間持続しうるようになる。また、薬剤と
基剤との相互作用も生じなくなる。

〔発明の効果〕

この発明の口腔内製剤は、以上のように構成されている
ため、口腔内粘膜に対する付着力が著しく向上しており
、出血状態の損傷部位に対しても唾液の分泌量の多い部
位に対しても良好に付着し、長時間の被覆保護を実現し
うると同時に、局所性薬剤の長期にわたる局所効果を発
現しうるようになる。しかも、上記口腔内製剤は柔軟で
あって使用に際して軽く押し付けるだけで口腔内粘膜の
膜面等に沿って変形し付着するものであり、口腔内のあ
らゆる個所に貼付可能で極めて実用的である。

つぎに、実施例について比較例と併せて説明する。

〔実施例１〕 ポリカルボン酸類としてカルボキシビニルポリマーを用
い、これの４．７重量部（以下「部」と略す）と酢酸ビ
ニル樹脂（戸＝＜１５００）４．７部とを両者の共通溶
媒であるメタノール９０部に投入し、さらにジイソプロ
パツールアミン０．６部を投入し混合溶解して均一な溶
液をつくった。この溶液を、剥離処理したポリエチレン
ラミネート紙の上に流延し、８０℃の乾燥雑巾で８分間
乾燥して厚み４０μｍのフィルム状付着体をつくった。

他方、これとは別に塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）
１０部を水２００部に溶解し、これにビニルアルコール
アクリル酸塩共重合体からなる吸水性高分子物質４０部
を加え、ｃｐｃおよび水を吸収させた。ついで、８０℃
で乾燥して水分を除去し、ｃｐｃを含有した吸水性高分
子物質を製造した。そして、得られたものを、酢酸ビニ
ル樹脂３００部をトルエン１２００部に溶解した溶液に
加え、できるだけ均一に攪拌し、常法によりフィルム状
支持体をつくった。

このようにして得られたフィルム状支持体と、上記のよ
うにして得られたフィルム状付着体とを１００℃で熱圧
着し、目的とする口腔内製剤を得た。

得られた口腔内製剤を、Ｌｌ臭の激しい患者の口腔内に
貼付したところ、口臭の消失ないしは低減効果が見られ
た。

〔実施例２〕 実施例１で得られたＣＰＣ含有吸水性高分子物質に、濃
度の２％のヒドロキシプロピルセルロースエタノール溶
液を噴霧し被覆した。それ以外は実施例１と同様にして
口腔内製剤を得た。得られた口腔内製剤を口臭の激しい
患者の口腔内に貼付したところ、口臭の消失が長期間に
わたって持続したことが認められた。

〔実施例３〕 下記の原料を下記に示すような割合で準備した。

カルボキシビニルポリマー　　　７　３．４部酢酸ビニ
ル樹脂（戸肇１０００）：　　８．４〃クエン酸３Ｎａ
　　　　　　　　　　　　：　　　０．２〃メタノール
　　　　　　　　　　ニア１．０−精製水　　　　　　
　　　　　　：１７．Ｏ〃各原料を上記のように配合し
、これを混合して、均一な溶液を得た。そして、この溶
液をポリエチレンラミネート紙の上に流延し、８０℃の
乾燥機中で１５分間乾燥して１￥み８０μｍのフィルム
状付着体を得た。

他方、上記とは別に、アズレン２部を水８部部に溶解さ
せ、これに架橋ポリアクリル酸塩からなる吸水性高分子
物質１８部を加え、アズレンおよび水を吸収させ、つい
で、８０℃で乾燥し水を除去してアズレンを含有した吸
水性高分子物質を得た。

つぎに、これをエチレン−酢酸ビニル共重合体（酢酸ビ
ニル含有量４０％）１８０部をトルエン５４０部に溶解
した溶液に加え、できるだけ均一に攪拌し、常法により
フィルム状支持体をつくった。これ以降は実施例１と同
様にして口腔内製剤を得た。

得られた口腔内製剤を、口腔、咽喉の腫れた患者の口腔
内に貼付したところ、口腔、咽喉の腫れの縮小が認めら
れた。

〔実施例４〕 実施例３と同様にして、アズレンを分散含有した吸水性
高分子物質を製造し、これに濃度１％のメタアクリル酸
メチル−メタアクリル酸トリメチルアンモニウムエチル
コポリマー（オイドラギツ）ＳＲ１００、ローム・ファ
ーマ社製）塩化メチレン溶液を噴霧し、被覆した。これ
以降は実施例３と同様にして口腔内製剤を得た。

得られた口腔内製剤を実施例３と同様、口腔咽喉の腫れ
た患者の口腔内に貼付したところ、口腔咽喉の腫れの縮
小効果が長期間にわたって認められた。

〔比較例１〕 ｃｐｃを含有した吸水性高分子物質の使用を取り止めた
。それ以外は実施例１と同様にして口腔内製剤を得た。

〔比較例２〕 実施例１と同様にしてフィルム状付着体をつくった。他
方、これとは別にＣＰＣＩＯ部を少量のメタノールに溶
解した溶液をつくり、これを実施例１と同様、酢酸ビニ
ル樹脂とトルエンとを溶解した溶液に加え、フィルム状
支持体をつくった。

これ以降は実施例１と同様にして両者を熱圧着し口腔内
製剤を得た。

〔比較例３〕 実施例３と同様にしてフィルム状付着体をつくった。他
方、これとは別にアズレン２部を少量のメタノールに溶
解した溶液をつくり、これを実施例３と同様、エチレン
−酢酸ビニル共重合体とトルエンの混合溶液に加え、均
一に攪拌し常法によりフィルム状支持体をつくった。こ
れ以降は実施例３と同様にして両者を熱圧着し口腔内製
剤を得た。

以上の実施例および比較例で得られた口腔内製剤の特性
試験を行った。その結果を次表に示した。

（以下余白） 上記の表から明らかなように、局所性薬剤含有吸水性高
分子物質を含んだ口腔内製剤は、含んでいないものに比
べて付着時間が長く、それに伴い薬物の放出時間も延び
ている。したがって、健常人を対象にした実用化試験に
おいても有効性が示されている。さらに、唾液分泌の多
い流延症の患者や術後出血が認められる患者に対しては
特に有効であることがわかる。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）フィルム状付着体と柔軟なフィルム状支持体との
   一体化物からなる口腔内包帯において、上記フィルム状
   付着体が、ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の
   少なくとも一方と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になつ
   ている柔軟なフィルム状体から構成され、上記柔軟なフ
   ィルム状支持体に局所性薬剤含有吸水性高分子物質が分
   散含有されていることを特徴とする口腔内製剤。
2. （２）フィルム状付着体に、ポリカルボン酸またはポリ
   無水カルボン酸に対して中和作用を有する塩類が含有さ
   れている特許請求の範囲第１項記載の口腔内製剤。
3. （３）塩類が、塩および塩基の少なくとも一方である特
   許請求の範囲第２項記載の口腔内製剤。
4. （４）柔軟なフィルム支持体が、プラスチックフィルム
   である特許請求の範囲第１項または第２項記載の口腔内
   製剤。