JPH02202814A

JPH02202814A - 口腔粘膜貼付製剤

Info

Publication number: JPH02202814A
Application number: JP1023305A
Authority: JP
Inventors: Takamasa Kuroya; 黒屋　考正; Yuichi Inoue; 祐一井上
Original assignee: Nitto Denko Corp
Current assignee: Nitto Denko Corp
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1989-01-31
Publication date: 1990-08-10
Anticipated expiration: 2012-09-24
Also published as: EP0381194B1; EP0381194A3; DE69011885D1; EP0381194A2; DE69011885T2; US5137729A; JP2656338B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野〕本発明は、口腔内の湿潤粘膜に貼付され、口腔内での全
身性薬物投与を長期にわたって行う口腔粘膜貼付製剤に
関するものである。

〔従来の技術］従来から、口腔内での薬物の投与方法としては、液剤、
軟膏剤、１ヘローチ剤、バッカル錠、舌下錠等を用いた
ものが知られている。最近では、口腔内徐放性製剤とし
て口腔内の違和感を小さくしたｌ・ラックフィールド型
錠剤の口腔内用剤（特開昭５５−５９１０９号公報、特
開昭５８−１５４５４７号公報、特開昭５８−１５４５
４８号公報参照）、ニフェジピンを含有させたトラック
フィールド型錠剤の口腔内粘膜適用徐放性ニフェジピン
錠剤（特開昭６１−１５８２９号公報、特開昭６１−１
７５１０号公報参照）等が提案されている。また、口腔
内での違和感を一層小さくすることを目的としたものと
して、水に溶解または水でゲル化して粘着性を示す水溶
性高分子物質を基材とする医療用バンド（特開昭６（１
−１４２９２７号公報参照）、ステロイド剤あるいは非
ステロイド剤を水溶性フィルム中に含有させた口腔内粘
膜貼付製剤（特開昭６１−２８０４２３号公報参照）、
さらに薬剤、ゼラチン、寒天、グルテン、カルボキシビ
ニルポリマー、多価アルコール、ガム類、ワックス類を
必須成分とする組成物をシート状支持体上に有すること
を特徴とするシート状製剤（特開昭６１８５３１５号公
報参照）も提案されている。

さらに、最近では、水溶性物質と水不溶性物質の混合物
からなることを特徴とする口腔粘膜貼付用基材として、
ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少なくとも
一方と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になっている柔軟
なフィルム状体によって構成されている口腔内包帯（特
開昭６１−２４９４７２号公報、特開昭６１−２４９４
７３号公報参照）、水に溶解もしくは水により膨潤して
粘着性を示すアクリル酸重合体と水不溶性のセルロース
誘導体とを含有する粘着層の一面に水不溶または難溶の
支持層を形成している口腔貼付用基材（特開昭６１１６
０６４９号公報参照）、エチルセルロースおよびビニル
ピロリドン（共）重合体を含有する表層と上記表層に積
層された接着層とを有する口腔粘膜貼付用構成体（特開
昭６３１７１５６４号公報、特開昭６３−１７１５６５
号公報参照）、ビニルピロリドン（共）重合体ヒドロキ
シエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロー
スの少なくともいずれか一つ。

保水性軟化剤とを含有する口腔粘膜貼付用の粘着組成物
（特開昭６３−１７４６６０号公報参照）が提案されて
いる。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかしながら、上記のような各口腔内製剤は、貼付の持
続性、使用時における製剤の口腔内の違和感の双方につ
いて同時に満足させうるちのではない。例えば、液剤、
軟膏剤等は口腔内の唾液その他の水分により容易に流去
してしまい長時間にわたり薬効を発現することは困難で
ある。また、トローチ剤は糖類等の基剤に薬物を混合し
て大型の錠剤に打錠したものであり使用時の違和感が大
きい。一方、バッカル錠、舌下錠は、通常、薬物を速や
かに粘膜から吸収させることを目的としたものであって
薬効の持続性は低い。他方、上記トラックフィールド型
錠剤は薬物の徐放性は示すが、錠剤としての厚みが１．
３〜３ｍｍにもなることから柔軟性に乏しく使用時の違
和感は解消されていない。また、上記水溶性フィルム中
に薬物を含有させた口腔粘膜貼付製剤は、柔軟性があり
使用時の違和感は少ないが、フィルム基材が水溶性であ
るために口腔内の唾液その他の水分により容易にフィル
ムが溶解してしまい口腔内での薬効の持続性の点で問題
がある。さらに、上記水溶性物質と水不溶性物質との混
合物からなる口腔粘膜貼付用基材は、柔軟性があり使用
時の違和感も少なく、水溶性物質単独からなる基材に比
ベロ腔内での消失時間も長いことから薬効の持続性は期
待されるが、それでも２〜１０時間の接着時間しか有し
ていない。このように使用時の違和感が少なく、かつ吸
水時の保形性に優れ、さらに長時間にわたり口腔内の湿
潤粘膜に対して長時間の接着性を有するという三点を同
時に兼ね備えたものは未だ開発されていないのが実情で
ある。

本発明はこのような事情に鑑みなされたもので、使用時
の違和感が少なく、かつ吸水時の保形性に優れ、さらに
長時間にわたり口腔粘膜に接着し、全身性薬物を投与す
る口腔粘膜貼付製剤の提供をその目ｎ勺とする。

〔問題点を解決するための手段〕

上記の目的を達成するため、本発明は、全身性薬物を含
有する柔軟なフィルム状体接着層からなる口腔粘膜貼付
剤であって、上記接着層が酢酸ビニル単独重合体、アク
リル酸重合体、水および低級アルコールに溶解あるいは
膨潤するセルロース誘導体を必須成分とする均質状態混
合物によって構成されている口腔粘膜貼付製剤を第１の
要旨とし、上記口腔粘膜貼付製剤の片面に、柔軟なフィ
ルム状の水不溶性支持層が積層されている口腔粘膜貼付
製剤を第２の要旨とする。

〔作用」すなわち、本発明者らは、口腔内での使用時に違和感が
少なく、かつ吸水時の保形性に倭れ、さらに長時間にわ
たり口腔粘膜に接着しうる基材について一連の研究を行
った。その結果、酢酸ビニル単独重合体、アクリル酸重
合体、水および低級アルコールに溶解あるいは膨潤する
セルロース誘導体（以下、単に「セルロース誘導体」と
略称ず）を必須成分とする混合物を用いると、口腔内で
の使用時の違和感が少なく、かつ吸水時の保形性に優れ
、さらに長時間にわたり口腔粘膜に接着しうるという三
点を同時に満足しうる口腔粘膜貼付剤が得られ、この貼
付剤に全身性薬物を含有させることを効率よく薬物を投
与できることを見出し本発明に到達した。

本発明の口腔粘膜貼付製剤は、例えば上顎前歯内部に貼
付し適用すると、接着層であるフィルム状基材が、口腔
内の唾液および水分を吸収することにより口腔粘膜に対
して接着性を示し、かつ吸水時の保形性に優れているた
めに、長時間口腔粘膜に接着する。このとき、上記フィ
ルム状基材、均質で柔軟なフィルムであるため、口腔内
粘膜に対する密着性に富んでおり、使用時の違和感を殆
ど怒しさせない。なお、ここで、酢酸ビニル単独重合体
、アクリル酸重合体およびセルロース誘導体とを必須成
分とする均質状態混合物における均質状態とは、上記成
分が、光学顕微鏡観察下において互いに均質に混合して
いる状態を示し、フィルム状体で各成分が部分的に単独
で存在していないことを意味する。

本発明の口腔粘膜貼付製剤の接着層は、先に述べたよう
に、酢酸ビニル単独重合体、アクリル酸重合体、セルロ
ース誘導体とを用いて得られる。

例えば、酢酸ビニル単独重合体とアクリル酸重合体のみ
を成分とする二成分混合物は、均質で柔軟なフィルムを
形成するが、口腔での使用時に口腔内の唾液その他の水
分で膨潤し、吸水時の保形性に劣る。また、アクリル酸
重合体とセルロース誘導体のみを成分とする二成分混合
物は、均質なフィルムを形成するが、上記両成分が互い
に水溶性であるため長時間にわたる口腔での使用に耐え
難い。さらに、酢酸ビニル単独重合体とセルロース誘導
体のみを成分とする二成分混合物は、均質で柔軟なフィ
ルムを作製することは困難である。

上記酢酸ビニル単独重合体としては、特に制限するもの
ではな〈従来公知のものをそのまま使用することができ
る。

上記アクリル酸重合体としては、アクリル酸単独重合体
の他に、アクリル酸ブチル、アクリル酸２−エチルへキ
シル等のアクリル酸エステル類やメタクリル酸メチル等
のメタクリル酸エステル類ならびに酢酸ビニル等のビニ
ルモノマーとの共重合体、カルボキシビニルポリマーの
ような重合体があげられ単独でもしくは併せて用いられ
る。

上記セルロース誘導体は、水および低級アルコールに溶
解ないしは膨潤するものでなければならス、例えばメチ
ルセルロース　エ手１．セルロース、ヒドロキシエチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース　ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース等があげられる。これらの
セルロース誘導体は単独で用いてもよいし、２種以上を
併用しても差し支えない。

上記アクリル酸重合体（Ａ）とセルロース誘導体（Ｂ）
との使用割合は、重量基準で、Ａ：Ｂ−１：９〜９：２
の範囲に設定するのが好ましい。

さらに、口腔粘膜貼付製剤の口腔粘膜に対する接着時間
を一層長くするには、Ａ：Ｂ＝３ニア〜６：４の範囲に
設定するのがより好適である。また、アクリル酸重合体
とセルロース誘導体の合計量（Ｄ）に対する上記酢酸ビ
ニル単独重合体（Ｃ）の使用割合は、重量基準で、Ｃ：
Ｄ＝２：８〜８：２の範囲に設定するのが好ましい。さ
らに、フィルム状基材の口腔粘膜に対する接着時間を一
層長くするには、前記Ａ：Ｂを、Ａ：Ｂ＝４：６〜６：
４の範囲に設定するのがより好ましい。このように、酢
酸ビニル単独重合体とアクリル酸重合体とセルロース誘
導体との使用割合を上記範囲内で変化させることにより
、口腔粘膜貼付製剤の口腔内での使用時間（接着力等）
を適宜に調節することができる。

また、本発明では、上記原料以外に、例えば、塩類（塩
または塩基）を用いてもよい。すなわち、本発明の口腔
粘膜貼付製剤は、接着層の構成成分にアクリル酸重合体
を用いているため、上記構成成分のみでは酸性を示す。

そのため、口腔粘膜の損傷部等、著しく刺激に鋭敏な部
位に若干の刺激性を示す場合がある。このように酸性に
よる刺激が問題となる場合、中和作用を有する塩類を含
有させることにより、損傷部に対する刺激を殆どなくす
ことができる。

上記アクリル酸重合体に対する中和作用を有する塩類と
しては、塩のみでなく、塩基をも含むものであり、例え
ば、金属と弱酸との塩、金属の水酸化物、アミン等およ
びこれらの混合物があげられる。上記金属と弱酸との塩
としては、ナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属
と酢酸、乳酸、クエン酸のようなカルボン酸との塩があ
げられる。また、上記金属の水酸化物としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム等があげられ、上記アミン
としては、トリエタノールアミン　ジイソプロパツール
アミン等があげられる。これら塩類は単独でもしくは併
せて用いられる。なお、上記塩類の配合量は、塩または
塩基の種類によって大幅に異なるが、例えば−価の金属
塩を用いる場合は、上記アクリル酸重合体に対して０．
０３〜０．２当量の範囲に設定することが好ましい。す
なわち、塩類の配合量が０．０３当量を下回ると損傷部
に対する刺激性の低減効果が不充分となり、逆に０゜２
当量を上回ると本発明の口腔粘膜貼付製剤の接着層の耐
水性が低下して充分な接着力が得られにくくなるからで
ある。

このような口腔粘膜貼付製剤は、例えばつぎのようにし
て得ることができる。すなわち、酢酸ビニル単独重合体
とアクリル酸重合体とセルロース誘導体とを上記三成分
に共通の溶媒に溶解し、さらに全身性薬物を添加したの
ち、これを剥離可能なライナー上に流延し、乾燥させて
フィルム状化することにより得ることができる。なお、
上記全身性薬物の含有状態は、後述するように溶解状態
でも分散状態でもよく、したがって添加方法は任意に選
択することができる。

上記共通の溶媒としては、アルコール単独、水アルコー
ル混合溶媒等があげられる。上記アルコールとしては、
セルロース誘導体の溶解性の面から、メタノール、エタ
ノール等の低級アルコールが好適にあげられる。なお、
この際水の含有量は、溶液中３０重量％以下に設定する
のが好ましい。すなわち、水の含有量が３０重量％を超
えると酢酸ビニル単独重合体の溶解が困難になる傾向が
みられるからである。

上記ライナーとしては、剥離処理したポリエチレンラミ
ネート紙、ポリエチレンフィルム　シリコン処理したポ
リエチレンテレフタレートフィルム等があげられる。

また、上記乾燥方法としては、乾燥機、乾燥塔等を用い
た高温空気浴で行う方法あるいは真空乾燥機を用いて行
う方法等があげられる。

このようにして、本発明の基本的な口腔粘膜貼付製剤が
得られる。上記口腔粘膜貼付製剤の厚みは流延量等の制
御により調節しうるものであるが、５〜５００μ拍の範
囲内に設定するのが好ましく、フィルムの強度および口
腔での使用の違和感を考慮すると１０〜１００μｍがよ
り好適である。

また、本発明の口腔粘膜貼付製剤は、基本的には、上記
のように酢酸ビニル単独重合体、アクリル酸重合体およ
びセルロース誘導体を用いて得られた均質で柔軟なフィ
ルム状接着層のみで構成される。しかし、例えば上記口
腔粘膜貼付製剤に、柔軟なフィルム状の水不溶性支持層
を積層させることも行われる。これにより、−層吸水時
の保形性に優れた口腔粘膜貼付製剤が得られる。

上記柔軟なフィルム状の水不溶性支持層としては、ポリ
エチレン、酢酸ビニル単独重合体、エチレン−酢酸ビニ
ル共重合体、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等のプラス
チックフィルム、アルミ箔、錫箔等の金属箔、布または
紙とプラスチックフィルムとのラミネートフィルム等が
あげられる。

なかでも、安全性、使用感の観点から、ポリエチレン、
酢酸ビニル単独重合体、エチレン−酢酸ビニル共重合体
等のプラスチックフィルムを用いることが好ましい。こ
のようなフィルム状の水不溶性支持層は、取扱性や使用
時に違和感を与えない点から、厚みが１０〜１００μｍ
のものを用いることが好ましい。この水不溶性支持層積
層タイプの口腔粘膜貼付製剤は、例えばつぎのようにし
て製造することができる。すなわち、前述の口腔粘膜貼
付製剤と上記柔軟なフィルム状の水不溶性支持層とを熱
圧着することにより製造することができる。また、上記
柔軟なフィルム状の水不溶性支持層上に口腔粘膜貼付製
剤の製造に使用する溶液を流延し、乾燥させることによ
り製造することもできる。

このようにして得られる口腔粘膜貼付製剤は、口腔での
使用時に吸水し膨潤するものであり、口腔内湿潤面に適
用した場合、違和感を生じずに長時間にわたる優れた接
着性および保形性を発現して貼付部位を保護し、含有す
る全身性薬物を長期間にわたって放出する。その結果、
口腔で用いた場合、唾液等による薬物の流失が防止され
、患部に対する安定的投与が可能となる。

また、本発明の口腔粘膜貼付製剤は、全身性薬物を含有
するものであり、口腔粘膜を薬物投与経路とする。例え
ば、薬物の経口投与では、肝臓で一次代謝を受は投与量
に見合った薬効を発現するのが困難な場合がある。また
、胃等の臓器に対する副作用の発現も多々みられる。こ
れらの欠点を解消するために、最近では薬物を外皮から
投与する経皮吸収製剤が注目を集めている。しかしなが
ら、外皮は、本来、異物が体内に侵入することを防止す
る作用をもつものであり、容易に薬物を吸収するもので
はない。そこで、外皮よりも薬物の吸収性が優れている
といわれる口腔粘膜からの薬物の粘膜投与方法が検討さ
れているのであり、この方法に従って本発明の口腔粘膜
貼付製剤を用いると、含有する全身性薬物により、口腔
粘膜を投与経路として薬物を体内に導入することができ
るようになる。

上記の全身性薬物は、常温下において固体であっても液
体であってもよく、本発明の口腔粘膜貼付則である柔軟
なフィルム状接着層に溶解または分散させることができ
るものであればよい。例えば、全身性麻酔薬、催眠薬、
鎮静剤、抗癲燗剤興奮剤、覚醒剤、鎮量剤、精神神経用
剤、筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙剤、抗パーキンソン
剤抗ヒスタミン剤、刺激療法剤、アレルギー用剤。

強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下剤、血管収縮剤
、冠血管収縮剤、末梢血管拡張剤、動脈硬化用剤、その
他循環器官用剤、呼吸促進剤、鎮咳去痰剤、消化性潰瘍
治療剤、その他消化器用剤脳下垂体ホルモン剤、甲状腺
および副甲状腺ホルモン剤、男性ホルモン剤、卵胞およ
び黄体ホルモン剤、その他ホルモン剤、子宮収縮剤、泌
尿生殖器用剤、酵素製剤、　Ｉ！ｆ尿病用剤、その他代
謝医薬品、抗悪性腫瘍剤、抗生物質、化学療法剤、麻薬
等があげられる。このような全身性薬物の配合量は、薬
物の種類によって異なるが、薬効ないしは口腔粘膜に対
する接着性を考慮して口腔粘膜貼付製剤中０．０　Ｏ１
〜４０重量％に設定するのが好ましい。より好ましいの
は０．００２〜２０重量％である。

このようにして得られる本発明の口腔粘膜貼付製剤は、
使用時の違和感が少なく、かつ吸水時の保形性に仁れ、
さらに長時間にわたり口腔粘膜に接着する、その結果、
含有されている全身性薬物の安定的投与が可能となる。

〔発明の効果〕

以上のように、本発明の口腔粘膜貼付製剤は、酢酸ビニ
ル単独重合体、アクリル酸重合体および特定のセルロー
ス誘導体との均質状態混合物からなる柔軟なフィルム状
接着層によって構成されているため、柔軟で使用時の違
和感が少なく、かつ吸水時の保形性に優れている。さら
に、長時間にわたり口腔粘膜に接着させることができる
ため、接着層中に含有する全身性薬物を長時間にわたり
安定的に投与できる。しかも、均質で柔軟なフィルム状
基材であるため、使用時に口腔粘膜に軽く押し付けるだ
けで口腔粘膜に沿って変形し、非常に密着性に冨んでい
る。

つぎに、本発明を、実施例にもとづいて説明すまず、実
施例に先立って、口腔粘膜の代わりとなる寒天ゲルを作
製した。

〈寒天ゲル作製法〉局方寒天束２ｇを蒸留水を加え１００ｇとし、これを煮
沸して寒天束を完全に溶解した後、シャーレに分注した
。そして、これを放冷し寒天ゲルを作製した。

〔実施例１〕酢酸ビニル単独重合体（分子量−１５００）５重量部（
以下「部」と略す）、アクリル酸重合体としてカルボキ
シビニルポリマーを２部、セルロース誘導体としてヒド
ロキシプロピルメチルセルロー−７’：　′＋’４、ア
クリル酸重合体番こ対して中和作用を有する塩類として
ジイソプロパツールアミン０゜２部および全身性薬物と
して塩酸プロプラノロール２部とを共通の溶媒である水
−メタノール混合溶媒（重量基準：水／エタノール−２
／８）９０部に投入し、混合溶解して薬効成分含有の接
着層溶液を作製した。つぎに、この溶液をシリコン剥離
処理した紙上に流延乾燥し剥離して厚み３０μ川の接着
層を得た。これに水不溶性の支持層として厚み２０μｍ
の柔軟なシートであるアルミ箔を熱圧着して目的とする
口腔粘膜貼付製剤を得た。

〔実施例２〕酢酸ビニル単独重合体（分子量＝１５００）５部、アク
リル酸重合体としてカルボキシビニルポリマーを２部、
セルロース誘導体としてヒドロキシプロピルメチルセル
ロース３部および全身性薬物としてインドメタシンナト
リウム０．５部とを共通の溶媒である水−メタノール混
合溶媒（重量基準：水／エタノール＝１／９）９０部に
投入し、混合溶解して薬効成分含有の接着層溶液を作製
した。つぎに、この溶液をシリコン剥離処理した紙上に
流延乾燥し剥離して厚み６０μｍの接着層を得た。これ
に水不溶性の支持層として厚み２０μｍの柔軟なシート
である酢酸ビニル樹脂を熱圧着して目的とする口腔粘膜
貼付製剤を得た。

このようにして得られた実施測高の接着性等を測定する
ため、上記実施測高をｌ　ｃｍ　Ｘ　２　ｃｍの長方形
に調製し、予め作製した寒天ゲルの表面に実施測高を貼
付した。そして、貼付した実施測高を一定時間後に回収
し、この回収した実施測高にメタノール５０ｄを加え実
施例菌中の薬物を抽出して高速液体クロマトグラフィー
（ＨＰＬＣ）により定量した。その結果を薬効成分の放
出率と時間との関係にして実施例１品を第１図に、実施
例２品を第２図にこれぞれ示した。

上記第１図および第２図の結果から、実施測高は長時間
にわたり口腔粘膜の代わりである寒天ゲルに接着して、
その薬効成分は経時的に放出されているのがわかる。

また、得られた実施測高を用い、ボランティアの口腔粘
膜に貼付して使用時の違和感について調査した。その結
果、違和感が非常に少ないという感想が得られた。

【図面の簡単な説明】

第１図は塩酸プロプラノロールの放出率と時間との関係
図、第２図はインドメタシンナトリウムの放出率と時間
との関係図である。Ｔｉｍｅ（ｈ）第１図

Claims

【特許請求の範囲】

（１）全身性薬物を含有する柔軟なフィルム状の接着層
からなる口腔粘膜貼付剤であつて、上記接着層が酢酸ビ
ニル単独重合体、アクリル酸重合体、水および低級アル
コールに溶解あるいは膨潤するセルロース誘導体を必須
成分とする均質状態混合物によつて構成されていること
を特徴とする口腔粘膜貼付製剤。
（２）水および低級アルコールに溶解あるいは膨潤する
セルロース誘導体が、メチルセルロース、エチルセルロ
ース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースか
らなる群から選ばれた少なくとも一つのセルロースであ
る請求項（１）記載の口腔粘膜貼付製剤。
（３）請求項（１）または（２）記載の口腔粘膜貼付製
剤の片面に、柔軟なフィルム状の水不溶性支持層が積層
されていることを特徴とする口腔粘膜貼付製剤。