JPS6368523A - 外用貼付製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 この発明は、外皮に貼付することによってその適用部位
に薬物を放出し、さらに生体内に吸収させて各種疾患の
治療を行なう外用貼付製剤に関するものである。

〔従来の技術〕

近年、生体内への薬物投与方法として注目されている技
術に皮膚面を経て薬物投与する経皮投与方法があり、従
来の経口投与や注射による投与などと比べて下記の点に
優れることから、各種薬物について経皮投与型に製剤化
することが検討されている。

（ａ）薬物が皮膚を経て徐々に生体内へ吸収されるため
、持続的な薬理効果が得られる。

（ｂ）貼付操作という極めて簡単な操作によって薬物を
投与でき、また投与量を正確に管理できる。

（Ｃ１製剤を皮膚から剥離することによって投与を簡単
に中止することができる。

（ｄ）経口投与の場合、吸収された薬物は全身にゆきわ
たる前に門脈、肝臓を通過するが、皮膚を経て吸収され
た薬物は直接全身にゆきわたるので胃腸障害や肝臓の負
担が減少する。また、消化酵素による投与薬物の分解や
肝臓での代謝を受けることがなく薬物の利用効率が増大
し、ホルモンのような経口では薬効を示さない薬物でも
注射によることなく効果を発揮することができる。

このような経皮投与型の外皮貼付製剤は皮膚面に貼着固
定するために、通常、天然ゴム系９合成ゴム系等の粘着
性物質を貼付基剤（皮層接触基剤）として使用している
。

しかし、このような粘着性物質は、乾燥状態にある皮膚
面に対しては良好な付着性を示す反面、損傷皮膚のよう
に体液が滲出するような湿潤面や、発汗の激しい皮膚面
に対して極めて付着しにく（、たとえ付着しても貼付後
すぐに剥離、脱落するので、最適の貼付基剤といえるも
のではなかった。

また、ポリアクリル酸塩やゼラチンのような水溶性高分
子物質を主成分としたゲル状貼付製剤も開発されており
、皮膚面からの剥離時の刺激等が少ないものとしてパッ
プ剤として使用されている。

しかし、この貼付製剤は水分を多量に含有、保持してい
るために保存中に含有薬物が加水分解して含有量の低下
を招いたり、含有水分の蒸散などが起こる場合があった
。

一方、本発明者らは既に口腔粘膜に適用できる粘膜吸収
用製剤を開発、出願しており、この製剤が粘膜のような
湿潤部位に対して良好な接着性を維持でき、含有する薬
物の放出性も良好で薬理効果に優れるものであることを
見い出している。

〔発明が解決しようとする問題点〕

前述のように、薬物を経皮的に生体内へ投与することを
目的とする外用貼付製剤において、従来のように粘着性
物質を貼付基剤に使用した製剤は、湿潤面に対する接着
性が乏しく、さらに損傷皮膚面に貼付した場合には製剤
の除去時にその粘着力によって損傷皮膚面を再損傷させ
る恐れもあるなど種々の問題点を有するものであり、こ
のような問題点を解消した外用貼付製剤の開発が要望さ
れている。

この発明は、このような事情に鑑みなされたもので、乾
燥時には殆ど外皮に対する付着力がないにもかかわらず
、湿潤面に対して強力に接着し、損傷面に対して直接貼
付しても刺激も殆どなく、長時間にわたる皮膚付着性に
冨み、柔軟で違和感の少ない外用貼付製剤を提供するこ
とを目的とするものである。

〔問題点を解決するための手段〕

上記の目的を達成するため、この発明の外用貼付製剤は
、薬物を含有するフィルム状付着体と柔軟なフィルム状
支持体との一体化物からなる外用貼付製剤であって、上
記フィルム状付着体がポリカルボン酸およびポリ無水カ
ルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体によって
構成されているという特徴を有する。

すなわち、本発明者らは、上記目的を達成するために鋭
意検討を重ねた結果、本発明者らが既に開発した前記口
腔内適用用製剤の組成物を外皮用に用いたところ、驚く
べきことに外用貼付製剤としても優れた効果を発揮する
ことを見い出しこの発明を完成するに至ったものである
。

この発明で使用するポリカルボン酸およびポリ無水カル
ボン酸は水溶性高分子物質の一種であり、それ自体保形
性を有しており、少量の水分を吸収した状態では強力な
付着力を発現するが、過剰吸水状態となると粘度低下、
崩壊を起こし実質的に水に溶解した状態となって付着性
を失うという性質を有するものである。

この発明の薬物を含有するフィルム状付着体は、このよ
うな水溶性高分子物質の吸水時における強力な付着力を
生かし、これを湿潤面への接着に有効に利用するため、
その欠点である過剰吸水時の付着性喪失の改善を目的と
して水不溶化すべ（検討を重ねて見い出したものであり
、ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸と適度な相
溶性を有する水不溶性の酢酸ビニル重合体を混合し、相
溶状態もしくはそれに近い状態としてフィルム状化した
ものである。このように混合すると、ポリカルボン酸お
よびポリ無水カルボン酸の実質的な不溶化が吸水時の強
力な付着力を損なうことなく、むしろ増強された状態で
実現され、両者の混合物を薄い柔軟なフィルム状に形成
しても湿潤状態で吸水崩壊せず長時間強力な付着力を発
現するようになる。

上記ポリカルボン酸としては、例えばアクリル酸重合体
、メタクリル酸重合体などがあげられ、単独でもしくは
併せて使用することができる。上記アクリル酸重合体の
具体例として、アクリル酸単独重合体の他に、アクリル
酸ブチル、アクリル酸２−エチルヘキシル等のアクリル
酸エステル類や、メタクリル酸メチル等のメタクリル酸
エステル類ならびに酢酸ビニルなどのビニルモノマーと
の共重合体や、カルボキシビニルポリマーのような重合
体があげられる。また、メタクリル酸重合体の具体例と
しては、メタクリル酸単独重合体の他に、アクリル酸重
合体の場合と同様な共重合体があげられる。

なお、上記各具体例に例示した化合物は単独使用だけで
なく、混合使用できることはいうまでもない。

上記ポリ無水カルボン酸としては、例えば無水マレイン
酸単独重合体や、無水マレイン酸とメチルビニルエーテ
ル等との共重合体などがあげられる。

なお、上記ポリカルボン酸中には、−ＣＯＯＨ基が２０
重量％以上、ポリ無水カルボン酸中には−ｃｏ−ｏ−ｃ
ｏ−基が１６重量％以上含まれていることが効果の上で
好ましいものである。

また、上記酢酸ビニル重合体としては、例えば酢酸ビニ
ル単独重合体があげられ、それ以外にアクリル酸エステ
ル等のアクリル系モノマーと酢酸ビニルとの共重合体お
よび酢酸ビニル単独重合体の部分ケン化物もあげられ、
これらは単独でもしくは併せて使用することができる。

さらに、これらは粘度平均分子量が６００００以上であ
ることが好ましい。粘度平均分子量が６００００未満の
ものを用いると、上記フィルム状付着体の耐水性が低下
し、所期の効果が得られにくくなる。

この発明のフィルム状付着体を構成するポリカルボン酸
類と酢酸ビニル重合体との混合比率は、下記の式で求め
られるＡ値を１５〜５５の範囲内になるように規制する
ことが好ましい。

Ａ値が大きくなる程、フィルム状付着体の湿潤時におけ
る付着力は大きくなるが、付着持続性は低下する傾向を
示し、逆にＡ値が小さくなる程付着力は小さくなるが、
付着持続性は増加する傾向を示す。そして、上記Ａ値が
１５を下回ると、充分な付着力が得られにくくなり、ま
た、５５を上回ると、充分な付着持続性が得られにくく
なる。

従って、Ａ値が１５〜５５の範囲内になるようにポリカ
ルボン酸類と酢酸ビニル重合体の混合比率を規制するこ
とが好ましいのである。ポリカルボン酸類としてポリア
クリル酸を使用した場合を例にとって説明すると、フィ
ルム状付着体中に占めるポリアクリル酸の割合が２４〜
７２重量％の範囲にあれば、Ａ値が上記範囲内に入るの
であり、好ましい結果が得られるようになる。

上記フィルム状付着体に含有させる薬物としては、この
発明の外用貼付製剤を皮膚に貼付して適用した場合に、
皮膚面を経て生体内へ吸収されるものであれば、常温で
固体であっても液体であってもよく、またフィルム状付
着体に溶解または分散させることができればよいのであ
る。

このような薬物としては以下のものを例示することがで
きる。

イ）コルチコステロイド類：例えばハイドロコーチシン
、プレドニゾロン、ベクロメタゾンプ口ピオネート、フ
ルメタシン、トリアムシノロン。

ドリアムシノロンアセトニド、フルオシノロン。

フルオシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド
アセテート、プロピオン酸クロベタゾールなど、 口）鎮痛消炎剤：例えばアセトアミノフェン。

メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタシン、ジク
ロフェナック、ジクロフェナックナトリウム、アルクロ
フェナック、オキシフェンブタシン、フェニルブタシン
、イブプロフェン、フルルビプロフェン、サリチル酸、
サリチル酸メチル、ｌ−メントール、カンファー、スリ
ンダック、トルメチンナトリウム、ナプロキセン、フェ
ンブフェンなど、 ハ）催眠鎮静剤：例えばフエノバルビクール。

アモバルビタール、シクロバルビタール、ニトラゼバム
、トリアゾラム、ロラゼパム、ハロペリドールなど、 二）精神安定剤：例えばフルフェナジン、テオリダジン
、ジアゼパム、フルジアゼパム、フルニトラゼパム、ハ
ロペリドール、クロルプロマジンなど、 ホ）抗高血圧剤：例えばクロニジン、塩酸クロニジン、
ピンドロール、プロプラノロール、塩酸プロプラノロー
ル、ブプラノロール、インデノロール、ニバジピン、ニ
モジピン、ロフエジキシン、ニトレンジピン、ニブラジ
ロール、ブクモロール、ニフェジピンなど、 へ）降圧利尿剤：例えばハイドロサイアザイド、ベンド
ロフルナサイアザイド、シクロペンチアザイドなど、 ト）抗生物質：例えばペニシリン、テトラサイタリン、
オキシテトラサイクリン、硫酸フラジオマイシン、エリ
スロマイシン、クロラムフェニコールなど、 チ）麻酔剤二例えばリドカイン、塩酸ジブカイン、ペン
シカイン、アミノ安息香酸エチルなど、す）抗菌性物質
：例えば塩化ベンザルコニウム、ニトロフラゾン、ナイ
スクチン、アセトスルファミン、クロトリマゾールなど
、 ヌ）抗真菌性物質：例えばペンタマイシン、アムホテリ
シンＢ、ピロールニドリン、クロトリマゾールなど、 ル）ビタミン剤：例えばビタミンＡ、エルゴカルシフェ
ロール、コレカルシフェロール、オクトチアジン、リボ
フラビン酪酸エステルなど、ヲ）抗癲廣剤：例えばニト
ラゼバム、メプロバメート、クロナゼパムなど、 ワ）冠血管拡張剤：例えばニトログリセリン。

ニトログリコール、イソソルビドジナイトレート。

エリスリトールテトラナイトレート、ペンタエリスリト
ールテトラナイトレート、プロパチルナイトレートなど
、 力）抗ヒスタミン剤：例えば塩酸ジフェンヒドラミン、
クロルフェニラミン、ジフェニルイミダゾールなど、 ヨ）鎮咳剤：例えば臭化水素酸デキストロメトルファン
、硫酸チルブタミン、エフェドリン、塩酸エフェドリン
、硫酸サルブタモール、塩酸イソプロテレノロール、硫
酸イソブロテレノロールなど、 り）性ホルモン剤：例えばプロゲステロン、エストラジ
オールなど、 し）抗欝剤：例えばドキセピンなど、 ソ）脳循環改善剤：例えばヒデルギン、エルゴフトアル
カロイド、イフエンプロジルなど、ツ）制吐剤、抗潰瘍
剤：例えばメトクロプラミド、クレボプライド、ドンペ
リド、スコポラミン、臭化水素酸スコポラミン、５−フ
ルオロウラシル、メルカプトプリンなど、 ネ）生体医薬：例えばポリペプチド類（ＴＲ，Ｈ、ＬＨ
ＲＨの誘導体）、プロスタグランジン類など、 ナ）その他：例えばフエンタニール、ジゴキシン、デス
モブレシン、ジヒドロエルゴタミンメタンスルホン酸、
ジヒドロエルゴタミン酒石酸など、があげられ、これら
の薬物は必要に応じて２種類以上を併用することができ
る。

上記薬物の含有量は使用する薬物の種類によって異なる
が、通常は薬効および付着性を考慮して０．００１〜３
０重量％、好ましくは０．０５〜２０重量％の範囲とす
る。

この発明の外用貼付製剤は、例えばポリカルボン酸およ
びポリ無水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重
合体とを、共通の溶媒に溶解し、これに薬物を添加混合
したのち、迅速に流延し乾燥してフィルム状付着体化す
ることにより製造することができる。この製法によれば
非常に薄いフィルム状体を容易に得ることができるので
ある。

また、薬物はそのままもしくは溶液状態でフイルム状付
着体の製造時に添加するだけでな（、一旦フイルム状に
したのち、薬物溶液にフィルムを浸漬したり、薬物溶液
をフィルム表面に塗布して含浸させ、その後乾燥するこ
とによっても製造することができるものである。

上記ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少なく
とも一方（以下、これらを「ポリカルボン酸類」という
）と酢酸ビニル重合体との共通溶媒としては、■メタノ
ール、エタノール等の低級アルコール、および■これと
可溶なアセトン、酢酸エチル等の有機溶媒との混合物で
あって低級アルコールを主成分とするもの、ならびに■
上記混合物または低級アルコールにさらに水を添加混合
したものがあげられる。上記■の溶媒に関しては、アセ
トン、酢酸エチル等の有機溶媒の含有量を３０重量％以
下に制限することが好ましい、３０重量％を超えるとポ
リカルボン酸類の溶解が困難になるからである。また、
上記■の溶媒に関しては、水の含有量を３０重量％以下
に制限することが好ましく、水の含有量が３０重量％を
超えると酢酸ビニル重合体の溶解が困難となる傾向がみ
られる。

また、この発明において、上記ポリカルボン酸類と酢酸
ビニル重合体とを共通溶媒に溶解する際、両者が充分溶
解するように配慮することが必要である。この場合、ポ
リカルボン酸類、酢酸ビニル重合体等の高分子物質の濃
度は特に制限を受けるものではないが、高分子物質の濃
度が高くなりすぎると、溶液粘度が大きくなり、これを
流延フィルム状化する際、困難になる傾向がみられるた
め、高分子物質の濃度が４０重量％を超えないように配
慮することが好ましいのである。

ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体を溶解した溶液の
流延乾燥フィルム状付着体化は、剥離処理を行ったポリ
エチレンラミネート紙などの適当なフィルム上に上記溶
液を流延したのち、乾燥器あるいは乾燥塔などの高温空
気浴または減圧乾燥器を使用することによって迅速に乾
燥することによって行なうことができる。適正な乾燥時
間あるいは乾燥温度は共通溶媒の組成、溶液中の固形分
濃度、流延厚さ等によって異なるが、一般に３０〜１２
０℃の温度で１〜１２０分間程度乾燥することが好まし
い。

このようにして非常に薄いフィルム状付着体が得られる
。このフィルム状付着体は、そのままこの発明の外用貼
付製剤となり得るものである。この場合、上記フィルム
状付着体の厚みは流延量等の制御により調整し得るもの
であり、５〜５００μｍの範囲に規制することが好まし
い。厚みが５μｍ未満になると充分な付着特性の発現が
困難となり、５００μｍを超える厚みは実質上不必要で
あり、貼付部位によっては皮膚に違和感を与えたり、フ
ィルム状付着体の柔軟性を損なう可能性があるからであ
る。

このようにして得られる薬物を含有する柔軟なフィルム
状付着体は、乾燥時には皮膚面への付着性を有していな
にが、吸水時には強力な付着性を発揮し、その状態は水
中浸漬時においても殆ど変化しないという画期的な特性
を備えている。また、ポリエチレングリコール等の可塑
剤を適量添加すると、吸水していない乾燥状態において
も適度な付着性を発揮するようになり、良好な皮膚接着
性を発現するようになる。

この発明の外用貼付製剤は、上記薬物を含有するフィル
ム状付着体だけでも構成され得るものであるが、保形性
や耐水性等の特性を向上させるために、これに柔軟なフ
ィルム状支持体を組み合わせて構成することもできる。

この組み合わせ物、即ち積層物の製法について説明する
と、この積層物は前述のようにして薬物を含有するフィ
ルム状付着体を製造し、これを熱圧着、接着剤使用等の
通常の方法で柔軟なフィルム状支持体に貼り合わせるこ
とにより製造でき、またフィルム状付着体用の混合物を
柔軟なフィルム状支持体の上に直接流延し乾燥すること
によっても製造することができる。後者のようにすると
きには熱圧着、接着作業が不要になり、製造工程の簡略
化を実現し得るという利点がある。

上記柔軟なフィルム状支持体としては、例えばポリエチ
レン、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体
、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン等のプラスチックフィ
ルム、アルミ箔、すず箔等の金属箔、不織布、布、布や
紙とプラスチックフィルムとのラミネートフィルムなど
があげられる。なかでも、安全性５使用感の点で、ポリ
エチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重
合体等のプラスチックフィルムを用いることが好ましい
、また、導電性や遮光性を必要とする場合には金属箔が
有用である。このような支持体は、厚みが５〜１０００
μｍのものを用いることが、取り扱い性や使用時に違和
感を与えないという点で好ましく、上記柔軟なフィルム
状支持体とフィルム状付着体との一体化物としては、厚
みを３０〜１０００μｍの範囲内に規制することが好ま
しいのである。即ち、厚みが３０μｍ未満では取り扱い
性や操作性が悪（なり、１０００μｍを超えると使用時
に違和感を与える傾向がみられるからである。

このようにして得られるこの発明の外用貼付製剤は、可
塑剤を配合しない場合、乾燥時に付着性を示さず吸水時
にのみ付着性を発現する柔軟なフィルム状付着体となる
ものであり、そのまま（非含水タイプとして）市場に供
することもできるし、非湿潤部位に貼付する際は、予め
貼付部位または外用貼付製剤にスプレー法等で水や消毒
用アルコール等の水分を付与したり、水分が残存するよ
うな条件で製造したりして（含水タイプとして）市場に
供することもできる。また、含水タイプのものはそのま
ま貼付部位に押しつけるだけで強力に付着する。この場
合、水分含有量を調節することにより付着力を調節する
ことができる。この調節は前記乾燥条件を適当に選択し
て水分を残したり、非含水タイプのものにスプレー、デ
ィッピング等で水分を付与するときにその付与量を調節
することにより行なうことができる。また、非含水タイ
プであっても、先に述べたようにポリエチレングリコー
ル等の可塑剤を適宜配合することにより、非含水状態で
貼付部位に付着できるようになる。しかし、特に上記の
ように可塑剤を配合しなくても、皮膚表面の汗、水分等
や、出血等によって付着しにくくなっている湿潤部位や
、損傷皮膚面上には速やかに付着性を発現し得るもので
あり、薬物の経皮吸収による治療とともに、損傷皮膚面
の被覆保護作用も生じ、疾患治療と損傷皮膚の治療が同
時に行われるので非常に効果的である。

そして、この付着状態は著しく長時間持続するものであ
って、含有薬物の持続的放出性および薬理効果の持続を
期待できるものである。

例えば、この付着力は水で膨潤させた架橋コラーゲンフ
ィルムを被着体にして測定（１８０’的Ｊ離力）した結
果、約２５〜２００　ｇ　／　２．５　ａｍ幅の値を示
すものであり、損傷皮膚面にこの発明の外用貼付製剤を
貼付した場合は付着力と除去時の剥離力のバランスが保
たれたものである。

なお、この発明においては、上記フィルム状付着体の保
湿性や接着力を調整するために多価アルコールを添加す
ることもできる。多価アルコールとしては、グリセリン
、ソルビトール、エチレングリコール、ジエチレングリ
コール、トリエチレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ポリプロピレングリコー
ル、マルチトール、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレングリコール等があげられる。

この発明の外用貼付製剤は、前述のように、含水タイプ
、非含水タイプの二種類の態様をとることができ、その
含水量や、上記多価アルコールの配合量によって接着性
等の特性が影響を受ける。

この観点から上記水や多価アルコールの合計含有量はポ
リカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の合計に対して０〜
２００重量％の割合で含有されることが好ましく、この
うち水の含有量は全組成物中０〜５０重景％重量ること
が好ましい。この範囲外では、フィルム状付着体の接着
力、凝集力、フィルム強度等の何れかが不充分となる恐
れがある。

なお、上記凝集力の調整は放射線照射によって行なうこ
とができる。

さらに、この発明の外用貼付製剤におけるフィルム状付
着体には、損傷皮膚面に貼付した場合に皮膚刺激を与え
ないようにするため、あるいは含有させる薬物とポリカ
ルボン酸類との化学反応等による薬物含有量の実質的な
減少を防止するために、ポリカルボン酸類に対して中和
作用を有する塩または塩基類を含有させることもできる
。上記塩または塩基類としては、金属と弱酸との塩（例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム
等と酢酸、乳酸、クエン酸等のカルボン酸類との塩など
）、金属の酸化物（例えば酸化亜鉛、酸化カルシウム、
酸化マグネシウムなど）、金属の水酸化物（水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化マ
グネシウムなど）、各種アミン（例えばトリエタノール
アミン。

ジイソプロパツールアミンなど）等があげられる。

上記中和剤の含有量は、その種類によって大幅に異なる
が、ポリカルボン酸に対して０．２〜１．３当量となる
ようにすることが好ましい。中和度が低すぎると損傷皮
膚面に対する刺激が緩和されず、中和度が高すぎると耐
水性、耐汗性に劣る場合がある。

また、この発明の外用貼付製剤のフィルム状付着体また
はフィルム状支持体に、その付着性を妨げない範囲で着
色料、香料、軟化剤等どを配合することができる０例え
ば上記付着体、支持体共に無色である場合には、その一
方に着色料を配合すると、外用貼付製剤の表裏が明確に
なり使いやすいという利点が得られるようになる。

〔発明の効果〕

以上のように、この発明の外用貼付製剤は、ポリカルボ
ン酸類と酢酸ビニル重合体との混合物を柔軟な薄いフィ
ルム状に形成し、これを薬物を含有させるためのフィル
ム状付着体として用いているため、フィルム状付着体単
独およびこれと柔軟なフィルム状支持体とを一体化した
積層物のいずれの場合も柔軟性に冨んでおり、外皮のど
の部分に対しても容易に密着し、強力な付着力と長時間
にわたる持続的付着力を発揮するものである。また、こ
の発明の外用貼付製剤は、湿潤した皮膚面にも良好に接
着でき、損傷部位に貼付適用しても＃離時に損傷皮膚を
再損傷させることがないものである。これは、この発明
の外用貼付製剤が、前述したように長時間にわたる良好
な付着力を有することと併せて、除去時には非常に弱い
剥離力によって皮膚面より除去できることを示すもので
あり、このような現象は本発明の外用貼付製剤を構成す
るフィルム状付着体が粘着性物質のような粘着力による
付着でなく、適用する皮膚面の形状に合わせた密着によ
って付着しているためであると推定される。

特に、この発明の外用貼付製剤は、フィルム状付着体を
構成するポリカルボン酸類が実質的に不溶化されており
、たとえ水中に浸漬しても膨潤するのみで吸水崩壊する
ようなことは全くなく、高度の耐水性を有している。し
たがって、貼付時や貼付後の発汗に対しても充分な耐水
性を有するものである。

つぎに、実施例について比較例と併せて説明する。なお
、以下文中において、部とあるのは重量換算値を示す。

〔実施例１〕 ポリアクリル酸　　　　　　　　　　　７６０部ポリ酢
酸ビニル（２０モル％ケン化）３．ｏ部数化亜鉛（Ｚｎ
Ｏ）　　　　　　　　　　　　０．８部メタノール　　
　　　　　　　　　　８９．２部上記各原料を配合し、
これを均一に混合して溶液状態としたのち、リドカイン
を固形分に対して６重量％添加した。この溶液をエチレ
ン−酢酸ビニル共重合体（酢と含有量２８％）のフィル
ム（厚み６０μｍ）に流延し、８０℃の乾燥層中で１０
分間乾燥し、フィルムと一体化された外用貼付製剤を得
た。リドカイン含有量は７２０μｇ／ｃ１１！であった
。

〔比較例１〕 天然ゴム　　　　　　　　　　　　　　１０部テルペン
樹脂（ｎ＋、ｐ、　−１１５℃）　　　　　　７部ポリ
ブテン（ＭＷ、　＝１２６０）　　　　　　　３部トル
エン　　　　　　　　　　　　　８０部上記各原料を配
合し、これを均一に混合して溶液状態としたのち、リド
カインを固形分に対して６重量％添加した。この溶液を
シリコーン処理したセパレーター上に流延塗布し、１２
０℃の乾燥層中で４分間乾燥したのち、エチレン−酢酸
ビニル共重合体（酢ビ含有量２８％）のフィルム（厚み
６０μｍ）と貼り合わせてフィルムと一体化された外用
貼付製剤を得た。リドカイン含有量は７２０μｇ／−で
あった。

上記実施例１および比較例１で得た外用貼付製剤をラッ
ト腹部に３時間貼付し、リドカインの放出率を調べた。

その結果を第１表に示す。

（以下余白） ニー−上−一表 なお、実施例サンプルは１秒間水中に浸漬したのち貼付
した。また、放出率は３時間貼付後に残存しているリド
カイン量を定量し、貼付前の含有量との差より算出した
。

また、上記実施例１および比較例１で得た外用貼付製剤
を９ｃｄの大きさに裁断して健常男子１０人（パネラ−
）の上腕内側に３時間貼付し、付着性および剥離時の刺
激を調べた。その結果を第２表に示す。

上記第２表における判定基準は、下記の第３表の通りで
ある。

〔実施例２〕 カルボキシビニルポリマー　　　　　　４．５部酢酸ビ
ニル樹脂（Ｐ　＃１０００）　　　　　　　８．５部ク
エン酸３ナトリウム　　　　　　　　０．３部グリセリ
ン　　　　　　　　　　　　３．０部メタノール　　　
　　　　　　　　　７０．０部精製水　　　　　　　　
　　　　　　２０．０部上記各原料を配合し、これを均
一に混合して溶液状態としたのち、固形分の０．２重量
％相当量のフルオシノニドを添加した。この溶液をポリ
エチレンフィルム（厚み８０μｍ）に流延塗布し、８０
℃の乾燥品中で１５分間乾燥し、フィルムと一体化され
た外用貼付製剤を得た。フルオシノニド含有量は８μｇ
／−であった。

〔比較例２．２゛〕 不活性ガス雰囲気下で、フラスコ内に２−エチルへキシ
ルアクリレート（ＥＨＡ）９５部、アクリル酸５部９重
合開始剤としてアゾビスイソブチロニトリル（ＡＩＢＮ
）０．３部を仕込み、重合反応を開始し、酢酸エチルを
滴下しながら約６０℃に反応温度を維持して反応熱がな
くなるまで重合を続け、重合体溶液（Ａ）を得た。

一方、単量体としてＥＨＡ６５部、２−メトキシエチル
アクリレート１５部、酢酸ビニル２０部、重合開始剤と
して過酸化ベンゾイル０．３部を仕込み、上記と同様の
操作によって重合体溶液〔Ｂ〕を得た。

上記重合体溶液（Ａ）およびＣＢ）にそれぞれフルオシ
ノニドを実施例２と同じ含有量になるように添加混合し
、実施例２と同様の操作により２種類の外用貼付製剤を
得た。

上記実施例２．比較例２および比較例２゛で得た外用貼
付製剤を直径２３鶴の円形に打ち抜き、健常男子１０人
（パネラ−）の上腕内側に６時間貼付し、蒼白度を調べ
た。

判定は、６時間貼付後、剥離除去して２，６゜１８時間
経過後の皮膚面の状態を下記の第４表の判定基準によっ
て行い、パネラ−１０人の合計点数で示した。

なお、実施例サンプルは１秒間水中に浸漬したのち貼付
した。

その結果を第１図に示す０図において、曲線Ａは実施例
２を、曲線Ｂは比較例２を曲線Ｃは比較例２゛をそれぞ
れ示している。

〔実施例３〕 メチルビニルエーテル− 無水マレイン酸交互共重合体　　４．０部酢酸ビニル樹
脂（Ｐ　＝１５００）　　　　　　　６．０部水酸化ナ
トリウム　　　　　　　　　　０．５部メタノール　　
　　　　　　　　　　６７．５部酢酸エチル　　　　　
　　　　　　　２２．０部上記各原料を配合し、これを
均一に混合して溶液状態としたのち、固形分の０．７５
重量％相当量の吉草酸酢酸プレドニゾロンを添加した。

この溶液を離型処理したセパレーター上に流延塗布し、
１００℃で５分間乾燥させたのち、ポリエチレンフィル
ム（厚み３０μｍ）と貼り合わせ、フィルムと一体化さ
れた外用貼付製剤を得た。吉草酸酢酸プレドニゾロン含
有量は３０部ｇ／ｄであった。

〔比較例３．３°〕 比較例２および２゛において使用した重合体溶液（Ａ）
および（Ｂ）に吉草酸酢酸プレドニゾロンを実施例３と
同量添加した。それ以外は実施例３と同様にして２種類
の外用貼付製剤を得た。

上記実施例３．比較例３および比較例３”で得た外用貼
付製剤について、前記と同様の方法によって蒼白度を調
べた。ただし、蒼白度の評価は皮膚面からの剥離除去後
１．３．１８時間経過後に行った。

なお、実施例サンプルは１秒間水中に浸漬したのち貼付
した。

その結果を第２図に示す０図において、曲線りは実施例
３を、曲ｉＥは比較例３を、曲線Ｆは比較例３°をそれ
ぞれ示している。

〔実施例４〕 カルボキシビニルポリマー　　　　　　３．０部メチル
ビニルエーテル− 無水マレイン酸交互共重合体　　２．０部酢酸ビニル樹
脂（Ｐ　＝２０００）　　　　　　　５．０部ポリエチ
レングリコール（Ｐ　＃４００）　　１０．０部メタノ
ール　　　　　　　　　　　　９０．０部上記各原料を
配合し、これを均一に混合して溶液状態としたのち、固
形分の１０重量％相当量のチモロールを添加した。この
溶液を離型処理した祇セパレーター上に流延塗布し、６
０℃で１５分間乾燥させたのち、アルミ蒸着ポリエチレ
ンフィルム（厚み６０μｍ）と貼り合わせ、フィルムと
一体化された外用貼付製剤を得た。チモロール含有量は
４０ｃｄｇ／ｃｄであった。

〔比較例４〕 ポリイソブチレン（ＭＷ、＝１６０万）１００部、ポリ
イソブチレン（ＭＷ、＝６万）７０部。

脂環式飽和炭化水素樹脂（ＭＷ、　＝　７００．　ｍ、
ｐ。

＝１００℃）３０部をトルエンに均一に溶解して溶液状
態とし、固形分の１０重量％相当量のチモロールを添加
した。それ以外は実施例４と同様にして外用貼付製剤を
得た。ただし、乾燥は１２０℃で５分間行った。

上記実施例４および比較例４で得た外用貼付製剤を５０
ｃｄの大きさに裁断して予め除毛したラット腹部に貼付
し、一定時間毎に採血して、ガスクロマトグラフィーで
血中濃度を定量した。

その結果を第３図に示す。図において、曲線Ｇは実施例
４を、曲線Ｈは比較例４を示している。

〔実施例５〕 カルボキシビニルポリマー　　　　　　４．７部酢酸ビ
ニル樹脂（Ｐ　＝１０００）　　　　　　　４．７部ジ
イソプロパツールアミン　　　　　　０．６部グリセリ
ン　　　　　　　　　　　　８．０部メタノール　　　
　　　　　　　　　９０．０部上記各原料を配合し、こ
れを均一に混合して溶液状態としたのち、固形分の５重
量％相当量のクロニジンを添加した。この溶液を離型処
理した祇セパレーター上に乾燥後の厚みが４０μｍとな
るように流延塗布し１２０℃で５分間乾燥させたのち、
ウレタンフィルム（厚み８０μｍ）と貼り合わせ、フィ
ルムと一体化された外用貼付製剤を得た。クロニジン含
有量は２００部ｇ／ａｄであった。

〔比較例５〕 単量体としてＥＨＡ８５部、Ｎ−ビニル−２−ピロリド
ン１５部２重合開始剤としてＡＩＢＮｏ。

３部を仕込み、比較例２と同様の操作で重合体溶液（Ｃ
）を得た。この溶液に固形分の５重量％相当量のクロニ
ジンを添加し、実施例５と同様にして外用貼付製剤を得
た。クロニジンの含有量は２０ｃｄｇ／−であった。

上記実施例５および比較例５で得た外用貼付製剤を１０
ｃｄの大きさに裁断し予め除毛したラット腹部に貼付し
、一定時間毎に採血して、ガスクロマトグラフィーで血
中濃度を定量した。

その結果を第４図に示す。図において、曲線■は実施例
５を、曲線Ｊは比較例５を示している。

〔実施例６〕 カルボキシビニルポリマー　　　　　　４．０　部酢酸
ビニル樹脂（Ｐ　＃　１０００）　　　　　　　６．０
部クエン酸３ナトリウム　　　　　　　　０．７部プロ
ピレングリコール　　　　　　　　６．０部メタノール
　　　　　　　　　　　１００．０部上記各原料を配合
し、これを均一に混合して溶液状態としたのち、固形分
の１５重量％相当量のイソソルビドジニトレートを添加
した。この溶液を離型処理した祇セパレーター上に乾燥
後の厚みが４０μｍとなるように流延塗布し１００℃で
５分間乾燥させたのち、ポリエチレンフィルム（厚み８
０μｍ）と貼り合わせ、フィルムと一体化された外用貼
付製剤を得た。イソソルビドジニトレート含有量は６０
ｃｄｇ／ｃｄであった。

〔比較例６〕 比較例２で得た重合体溶液（Ａ）に、固形分の１５重量
％相当量のイソソルビドジニトレートを添加混合し、そ
の他は実施例６と同様にして外用貼付製剤を得た。イソ
ソルビドジニトレート含有量は６０ｃｄｇ／ｄであった
。

上記実施例６および比較例６で得た外用貼付製剤を６５
ｃｄの大きさに裁断し予め除毛したウサギの背部に貼付
し、一定時間毎に採血して、ガスクロマトグラフィーで
血中濃度を定量した。なお、実施例サンプルは貼付前に
、除毛されたウサギの背部に市販の霧吹きでスプレーし
て水分を与えたのち貼付した。

その結果を第５図に示す。図において、曲線には実施例
６を、曲線りは比較例６を示している。

〔実施例７〕 カルボキシビニルポリマー　　　　　　３．０部ポリア
クリル酸（Ｐ　’＝５０００）　　　　　　　２．０部
酢酸ビニル樹脂（Ｐ＃１５００）　　　　　　５．０部
クエン酸３ナトリウム　　　　　　　　０．７部メタノ
ール　　　　　　　　　　　　８７．０部上記各原料を
配合し、これを均一に混合して溶液状態としたのち、固
形分の５重量％相当量のジクロフェナックを添加した。

この溶液を離型処理した紙セパレーター上に乾燥後の厚
みが１００μｍとなるように流延塗布し、１２０℃で５
分間乾燥させて外用貼付製剤を得た。ジクロフェナック
含有量は５００μｇ／−であった。

〔比較例７〕 比較例２°で得た重合体溶液（Ｂ）に、固形分の５重量
％相当量のジクロフェナックを添加混合し、その他は実
施例７と同様にして外用貼付製剤を得た。ジクロフェナ
ック含有量は５００μｇ／−であった。

上記実施例７および比較例７で得た外用貼付製剤を１３
．５−の大きさに裁断し予め除毛したラット腹部に貼付
し、一定時間毎に採血して、ガスクロマトグラフィーで
血中濃度を定量した。なお、実施例サンプルは１秒間水
中に浸漬したのち貼付した。

その結果を第６図に示す０図において、曲線Ｍは実施例
７を、曲線Ｎは比較例７を示している。

【図面の簡単な説明】

第１図および第２図は剥離後時間と蒼白炭の関係を示す
図、第３図、第４図、第５図および第６図は貼付時間と
血中濃度の関係を示す図である。 Ａ・・・実施例２　Ｂ・・・比較例２　Ｃ・・・比較例
２゛Ｄ・・・実施例３　Ｅ・・・比較例３　Ｆ・・・比
較例３゛Ｇ・・・実施例４　Ｈ・・・比較例４　Ｉ・・
・実施例５Ｊ・・・比較例５　Ｋ・・・実施例６　Ｌ・
・・比較例６　Ｍ・・・実施例７　Ｎ・・・比較例７ −４−１−号一一 一＠＋−膀・■〆

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. （１）薬物を含有するフィルム状付着体単独、もしくは
   薬物を含有するフィルム状付着体と柔軟なフィルム状支
   持体との一体化物からなる外用貼付製剤であつて、上記
   フィルム状付着体がポリカルボン酸およびポリ無水カル
   ボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体によつて構
   成されていることを特徴とする外用貼付製剤。
2. （２）柔軟なフィルム状支持体が、プラスチックフィル
   ムである特許請求の範囲第１項記載の外用貼付製剤。
3. （３）ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少な
   くとも一方の含有量がフィルム状付着体に対して２０〜
   ７５重量％に設定されている特許請求の範囲第１項また
   は第２項記載の外用貼付製剤。