JP2014214109A

JP2014214109A - 貼付剤

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Publication number: JP2014214109A
Application number: JP2013091457A
Authority: JP
Inventors: 猪尾勝幸; Katsuyuki Inoo; 高野大樹; Daiki Takano
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd; Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Teikoku Seiyaku Co Ltd; Kyorin Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2013-04-24
Filing date: 2013-04-24
Publication date: 2014-11-17
Anticipated expiration: 2033-04-24
Also published as: JP6129632B2

Abstract

【課題】優れた溶解剤の存在しない薬物についても粘着剤層中における塩基性薬物の溶解状態の維持と粘着剤層の物性の低下抑制とに優れた貼付剤を実現できる技術を提供する。【解決手段】支持体と、支持体の表面に形成され、アクリル系粘着剤と、塩基性薬物と、酸性添加物とを含有する粘着剤層と、を有し、アクリル系粘着剤がカルボキシル基を有するとともに、その粘度平均分子量が90万以上200万未満である貼付剤である。【選択図】なし

Description

本発明は、塩基性薬物および酸性添加物を含有する貼付剤に関する。

貼付剤として、支持体と、支持体の表面に形成され、薬物が配合される粘着剤層とを備える構成が知られている。ここで経皮吸収性や薬物の利用率などを考慮し、薬物を溶解状態で粘着剤層中に配合するのが一般的に行なわれている。そのため、薬物とともに、その薬物に対する溶解作用を示す成分（溶解剤）も粘着剤層に配合される。例えば、塩基性薬物が粘着剤層に配合される場合には酸性添加物が溶解剤として使用されることが多い。酸性添加物としては、オレイン酸やステアリン酸等を用いているものが提案されている（例えば特許文献１〜４）。

ここで、薬物については、一部を除き、粘着剤層中に高濃度に配合しなければ十分な薬効を発揮しないものがほとんどである。そのため、薬物配合量の増加に伴い、溶解剤の配合量も多くなるのが通常である。一方で、溶解剤の配合量の増加は、粘着剤層の物性を低下させる方向に作用する。特に、溶解剤として酸性添加物が配合される場合は粘着剤層の物性に影響が出やすく、粘着剤が皮膚に残存するなどして使用感が損なわれる場合があった。さらに、酸性添加物を多量に配合すると製造段階において粘着剤がゲル化を起こし、貼付剤を製造できないという虞もあった。また、粘着剤層中に架橋剤を配合し、架橋によるゲル強度の向上を試みても、酸性添加物の影響で架橋反応が鈍く、粘着剤層の物性を保てない場合がほとんどであった。そのため、貼付剤の製剤設計においては溶解剤の配合量と製剤物性とのバランスを取ることが重要なことであった。
しかしながら、粘着剤層に配合される塩基性薬物のなかにはイミダフェナシンのような優れた溶解剤の存在しない薬物も存在する。よって、このような塩基性化合物を粘着剤層に配合する場合には必然的に溶解剤（酸性添加物）の添加量を多くする必要があり、このような場合に例えば特許文献１〜４に記載される粘着剤等によっては粘着剤層の物性の低下を抑制することはできなかった。

一方、架橋剤を必要とせず、比較的多量の液状成分を粘着剤層中に保持できる貼付剤も提案されている（特許文献５）。特許文献５には、非架橋型である重量平均分子量２００万以上のアクリル系粘着剤を粘着剤として用いた、比較的多量の液状成分を配合可能な貼付剤が記載されている。しかしながら、特許文献５の方法による場合には、通常の製造方法では粘着剤成分を含んだ粘着剤層の構成成分の攪拌工程で、粘着剤成分の粘度が高くなりすぎ、粘着剤成分と薬物とを十分に混合できなかった。

国際公開第００／６１１２０号パンフレット国際公開第０１／００７０１８号パンフレット国際公開第０５／１１５３５５号パンフレット特開２００９−２４２３０３号公報特開２０００−２６２８５号公報

本発明は上記の課題を解決するものであり、優れた溶解剤の存在しない薬物についても粘着剤層中における塩基性薬物の溶解状態の維持と粘着剤層の物性の低下抑制とに優れた貼付剤を実現できる技術を提供することを目的とする。

本発明者は、鋭意研究の結果、粘度平均分子量が９０万以上とすることで粘着剤層に塩基性薬物が配合される場合にも粘着剤層の物性の低下を抑制できることを見出した。本発明者はさらに、粘着剤としてカルボキシル基を有するアクリル系粘着剤を用いることで、塩基性薬物の粘着剤層における溶解性を高めることができることも見出し、本発明を完成させた。

本発明の要旨は以下のとおりである。
［１］支持体と、
前記支持体の表面に形成され、アクリル系粘着剤と、塩基性薬物と、酸性添加物とを含有する粘着剤層と、を有し、
前記アクリル系粘着剤がカルボキシル基を有するとともに、その粘度平均分子量が９０万以上２００万未満である貼付剤。
［２］前記塩基性薬物がイミダフェナシンである［１］に記載の貼付剤。
［３］前記イミダフェナシンが粘着剤層に配合される全成分に対して９〜３０質量％配合され、且つ前記酸性添加物が粘着剤層に配合される全成分に対して１０〜４０質量％配合される［２］に記載の貼付剤。
［４］前記酸性添加物の配合量が前記イミダフェナシンの配合量の１／３〜５倍（質量比）である［２］または［３］に記載の貼付剤。
［５］前記酸性添加物として、炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸、炭素数８〜２２の高級脂肪酸、またはこれらの混合物を含む［２］〜［４］のいずれか１つに記載の貼付剤。
［６］前記酸性添加物として、乳酸と、オレイン酸およびカプリン酸のうち少なくともいずれかとを含む［５］に記載の貼付剤。

本発明によれば、優れた溶解剤の存在しない薬物についても粘着剤層中における塩基性薬物の溶解状態の維持と粘着剤層の物性の低下抑制とに優れた貼付剤を実現できる技術を提供することができる。

実施例、比較例、および参考例の貼付剤の粘着剤層に含まれる成分の組成を示す表である。また、溶解性および皮膚貼付性の評価結果も併せて表示する。なお、表中に含まれる略称の意味を以下に示す。ＩＭＤ：イミダフェナシン、ＯＡ：オレイン酸、ＣＡ：カプリン酸、ＬＡ：乳酸、ＩＰＭ：ミリスチン酸イソプロピル

以下、本発明の実施形態の１つについて詳細に説明する。

本実施形態の貼付剤は、支持体と、当該支持体の表面に形成され、アクリル系粘着剤と、塩基性薬物と酸性添加物とを含有する粘着剤層とを有する。また、本実施形態の貼付剤は、粘着剤層に含有されるアクリル系粘着剤として、カルボキシル基を有するとともに、その粘度平均分子量が９０万以上２００万未満であるアクリル系粘着剤を含む。

ここで、本明細書において、貼付剤とは、皮膚に貼付する製剤をいい、皮膚を介して薬物を体内に吸収させる。貼付剤には、例えば、皮膚を介して体内に導入された薬物が毛細血管中に吸収され、血液の流れに従って作用部位に送達される経皮吸収型製剤などが含まれる。

さらに、本明細書においては、有効成分である塩基性薬物のほかに粘着剤層に配合される成分を総じて、添加物と称する。
さらにまた、本明細書において、粘着剤層に含まれる各成分の粘着剤層の全成分に対する割合とは、アクリル系粘着剤、塩基性薬物、酸性添加物および必要に応じて配合されるその他の添加物からなる粘着剤層の全質量を基準とすることを意味している。但し、基準となる粘着剤層の全質量に、製造時において使用される場合のある有機溶媒は含まれない。

本実施形態においては、粘着剤層を構成する粘着剤として、カルボキシル基を有し、粘度平均分子量が９０万以上２００万未満であるアクリル系粘着剤が用いられる。本実施形態に係るアクリル系粘着剤は、好ましくは１４０万以上２００万未満の粘度平均分子量を有する。
粘度平均分子量が９０万未満である場合には凝集力がなく、粘着剤層の物性の低下を抑制することができない。具体的には、製品保存時に乳酸などの揮発性酸性添加物の粘着剤層からの滲み出し（ブリード）が起こりやすくなるほか、皮膚貼付時に糊残りが生じやすくなるなどする。粘度平均分子量が２００万以上の場合には製造工程、特に練合工程において基剤成分の粘度が高くなりすぎ、攪拌効率が低下するなどの影響が出て好ましくない。さらに粘度平均分子量が２００万以上の場合は薬物の経皮吸収性が低下するなどの薬効への影響も懸念される。
また、本実施形態の貼付剤は、カルボキシル基を有することで、粘着剤層における塩基性薬物の溶解性を高めることができる。

本実施形態に係るアクリル系粘着剤は、例えば1種のアクリル酸エステルから形成されるアクリル酸エステル単独重合体や、2種以上のアクリル酸エステルから形成される共重合体や、アクリル酸エステルと他の官能性単量体との共重合体、またはこれらの混合物から、分子内にカルボキシ基を含有し、且つ粘度平均分子量が９０万以上２００万未満となるように形成することで得ることができる。
カルボキシル基を含有するアクリル系粘着剤としては、特に限定されず当業者が適宜選択することができるが、粘着物性の観点から、アクリル酸・アクリル酸オクチルエステル共重合体が好ましい。
粘度平均分子量の調整は、例えば重合体形成時の反応時間や反応温度などを調整するなどの通常の方法により行なうことができる。
また、本明細書における粘度平均分子量の値は例えば、ポリスチレンに換算して得ることができる値である。具体的には、当該粘度平均分子量は、ウベローデ粘度計を用いて酢酸エチル中で測定されるアクリル系粘着剤の極限粘度から、ポリスチレンについての限界粘度と粘度平均分子量との関係を規定した標準曲線に基づき得ることができる。

アクリル系粘着剤の粘着剤層に配合される全成分に対する割合は特に限定されないが、例えば、５０〜９０質量％（好ましくは５０〜８０質量％）とすることができる。

本実施形態においては、その分子中に塩基性基を有する化合物であり、貼付剤の有効成分として作用する塩基性薬物が粘着剤層中に含有される。当該塩基性薬物として、例えば、消炎鎮痛剤として作用する酒石酸ブトルファノール、塩酸ブプレノルフィン、バルデコキシブ、セレコキシブ、アセトアミノフェン、催眠鎮静剤として作用する塩酸フルラゼパム、塩酸リルマザホン、興奮・覚醒剤として作用する塩酸メタンフェナミン、塩酸メチルフェニデート、精神系用剤として作用する塩酸クロルプロマジン、塩酸イミプラミン、マレイン酸フルボキサミン、塩酸セルトラリン、泌尿器官用剤として作用する塩酸オキシブチニン、イミダフェナシン、骨格筋弛緩剤として作用する塩酸チザニジン、塩酸エピリゾン、メシル酸プリジノール、自律神経用剤として作用する塩化カルプロニウム、臭化ネオスチグミン、抗パーキンソン剤として作用するメシル酸ペルゴニド、メシル酸ブロモクリプチン、塩酸トリヘキシフェニジル、塩酸アマンタジン、ロピニロール、抗ヒスタミン剤として作用するフマル酸クレマスチン、タンニン酸ジフェンヒドラミン、気管支拡張剤として作用する塩酸ツロブテロール、塩酸プロカテロール、塩酸クレンブテロール、強心剤として作用する塩酸イソプレナリン、塩酸ドパミン、冠血管拡張剤として作用する塩酸ジルチアゼム、塩酸ベラパミル、末梢血管拡張剤として作用するクエン酸ニカメタート、塩酸トラゾリン、循環器官用剤として作用する塩酸フルナリジン、塩酸ニカルジピン、塩酸ベニジピン、塩酸エホニジピン、不整脈用剤として作用する塩酸プロプラノロール、塩酸アルプレノロール、抗アレルギー剤として作用するフマル酸ケトチフェン、塩酸アゼラスチン、麻薬系鎮痛剤として作用する塩酸モルヒネ、フェンタニル、塩酸オキシコドン、セロトニン受容体拮抗薬として作用する塩酸グラニセトロン、塩酸パロノセトロン、塩酸ラモセトロン及び上記薬物の薬理学的に許容される酸付加塩が挙げられる。
これら塩基性薬物の粘着剤層に配合される全成分に対する割合は特に限定されないが、例えば、９〜３０質量％（好ましくは９〜２０質量％）とすることができる。

特に本実施形態の貼付剤は、各種溶解剤への溶解性が低く、酸性添加物にも多量に溶解しない塩基性薬物に対しても有効であり、このような薬物としては、例えばイミダフェナシン（４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミド）及び薬理学的に許容されるその酸付加塩が挙げられる。イミダフェナシンの酸付加塩としては、例えば、塩酸塩、硫酸塩、もしくは臭化水素酸塩などの無機酸塩、またはマレイン酸塩、フマル酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、酒石酸塩、またはベンゼンスルホン酸などの有機酸塩が挙げられる。
なお、以下の説明においては、理解を容易とするために、遊離型である４−（２−メチル−１−イミダゾリル）−２，２−ジフェニルブチルアミドと薬学的に許容されるその酸付加塩とを総じて、イミダフェナシンと称する。

本実施形態においては、粘着剤層中に、塩基性薬物とともに、塩基性薬物が溶解状態にあるようにするために、分子中に酸性基を有する化合物である酸性添加物が配合される。
本実施形態に配合される酸性添加物としては例えば炭素数が２〜２２であるカルボン酸が挙げられる。具体的には酢酸、プロピオン酸、酪酸、ペンタン酸、ヘプタン酸などの炭素数２〜７のカルボン酸、グリセリン酸、乳酸、酒石酸、またはクエン酸などの炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸、カプリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸、ベヘン酸、オレイン酸、ウンデシレン酸、などの炭素数８〜２２の脂肪酸などを挙げることができる。

酸性添加物の粘着剤層中の配合量は、配合される薬物種、あるいは薬物含量にもよるが、塩基性薬物がイミダフェナシンであり、粘着剤層に当該イミダフェナシンが９〜３０質量％配合される場合は、酸性添加物の粘着剤層に配合される全成分に対する割合は例えば１０〜４０質量％（好ましくは１０〜３０質量％）とすることができる。

また、塩基性薬物がイミダフェナシンの場合、酸性添加物とイミダフェナシンの配合比は、酸性添加物の配合量がイミダフェナシンの配合量の１／３〜５倍（質量比）であるのが好ましく、より好ましくは１〜３倍（質量比）である。酸性添加物の配合量を１／３倍量以上とすることで、イミダフェナシンの溶解性をさらに高めることができる。一方、酸性添加物の配合量が５倍量を超えて多く配合された場合は、範囲内と比較して、粘着剤層の物性低下の抑制効果が小さくなる場合がある。

酸性添加物は、一種のみが粘着剤層に配合されるようにしてもよいほか、２種以上の酸性添加物が粘着剤層に配合されるようにしてもよい。２種以上の酸性添加物が合される場合、配合する塩基性薬物に対する、これらの酸性添加物の溶解性、或いはこれらの酸性添加物と、その他の粘着剤層に配合される成分との相溶性等を考慮して、複数の酸性添加物を組み合わせて配合することも好ましく行われる。

例えば、塩基性薬物としてイミダフェナシンを選択した場合、酸性添加物として、炭素数３〜５のヒドロキシカルボン酸、炭素数８〜２２の脂肪酸、またはこれらの混合物が好ましく、酸性添加物として炭素数３〜５のヒドロキシカルボン酸および炭素数８〜２２の脂肪酸が含まれることがより好ましい。
炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸、特に乳酸には、イミダフェナシンの溶解性が非常に高いという特性がある一方で、他の酸性添加物と比較してアクリル系粘着剤との相溶性が高くない。他方、炭素数８〜２２の高級脂肪酸は、比較的アクリル系粘着剤との相溶性が良好で、乳酸等より比較的多量に製剤に配合できるが、イミダフェナシンの溶解性という点では乳酸ほど高い効果を得ることができない。

よって、薬物がイミダフェナシンの場合には、炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸と、炭素数８〜２２の高級脂肪酸を適切な配合比で組み合わせて配合することにより、アクリル系粘着剤との相溶性、基剤への薬物溶解性の、よりバランスがとれた貼付剤とすることができる。
特に、炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸（Ａ）と、炭素数８〜２２の高級脂肪酸（Ｂ）の配合比率：（Ａ）／（Ｂ）を１〜３の範囲に調整して貼付剤に配合した場合に優れた効果を得ることができる。
炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸と、炭素数８〜２２の高級脂肪酸の特に好ましい組み合わせとしては乳酸と、オレイン酸及びカプリン酸のうち少なくともいずれかである。

さらに、本実施形態の貼付剤においては、炭素数が６〜２０である脂肪酸のエステルを粘着剤層に含有させてもよい。炭素数が６〜２０の脂肪酸のエステルを粘着剤層に含有させることによって、粘着剤層の物性をより高めることができるとともに、配合する塩基性薬物の経皮吸収性をより高めることができる。炭素数が６〜２０である脂肪酸のエステルとしては、例えばミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、またはオレイン酸オレイル等を挙げることができる。

炭素数が６〜２０である脂肪酸のエステルの粘着剤層に配合される全成分に対する割合は、粘着剤層中に配合する酸性添加物の量などに応じて適宜選択できるが、例えば２〜５０質量％、好ましくは５〜４０質量％とすることができる。

本実施形態においては、粘着剤層に添加物としてこれら以外の成分を含んでもよい。例えば、溶解剤、軟化剤、吸収促進剤、皮膚刺激緩和剤、および酸化防止剤等が挙げられ、これらの１種または２種以上を適宜配合することができる。

溶解剤としては、高級脂肪酸エステル（パルミチン酸イソプロピル、もしくはオレイン酸オレイル等）、高級アルコール（ラウリルアルコール、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール、もしくはオレイルアルコール等）、脂肪酸（イソステアリン酸、ラウリン酸、アジピン酸、セバシン酸、もしくはミリスチン酸等）、二塩基酸ジエステル類（セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、もしくはアジピン酸ジイソプロピル等）、トリアセチン、ベンジルアルコール、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル、流動パラフィン、クロタミトンまたはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。

軟化剤としては、流動パラフィン等のパラフィン油、スクワラン、スクワレン等の動物油、アーモンド油、オリーブ油、ツバキ油、ヒマシ油、トール油、ラッカセイ油等の植物油、シリコーン油、ポリブテン、中鎖脂肪酸トリグリセリド、モノステアリン酸グリセリン、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、ジプロピレングリコールまたはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。

吸収促進剤としては、クロタミトン、トリアセチン、脂肪酸もしくは脂肪族アルコール類（ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイルアルコール、イソプロパノール、ラウリルアルコール、もしくはジプロピレングリコール、プロピレングリコール等）、脂肪酸エステル（グリセリルモノラウレート、グリセリルモノオレエート、乳酸セチル、乳酸オクチルドデシル、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノオレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノオレート、ソルビタンモノラウレート、もしくはソルビタンモノオレート等）、またはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。

皮膚刺激緩和剤としては、グリセリン、アラントイン、抗ヒスタミン薬（ジフェンヒドラミン等）、消炎剤（グリチルレチン酸等）、ステロイド薬、またはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。

酸化防止剤としては、ジブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ＤＬ−α−トコフェロール、アスコルビン酸パルミテート、またはこれらの２種以上の混合物を挙げることができる。
さらに他の成分も添加物として含まれていてもよい。具体的には、例えば、石油樹脂（クイントン、もしくはアルコン等）；界面活性剤（ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油６０、ポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル（ポリソルベート２０、ポリソルベート６０、ポリソルベート８０、もしくはポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート等）、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル（ステアリン酸ポリオキシル４０等）、ソルビタン脂肪酸エステル（モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、モノラウリン酸ソルビタン、もしくはセスキオレイン酸ソルビタン等）、自己乳化型モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸グリセリン、モノステアリン酸ソルビタン、蔗糖脂肪酸エステル、マクロゴール４００、ラウロマクロゴール、リン酸ナトリウムポリオキシエチレンラウリルエーテル、リン酸ポリオキシエチレンオレイルエーテル、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール（ポリオキシエチレン（１２０）ポリオキシプロピレン（４０）グリコール、ポリオキシエチレン（１６０）ポリオキシプロピレン（３０）グリコール、もしくはポリオキシエチレン（２０）ポリオキシプロピレン（２０）グリコール等）、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンデシルテトラデシルエーテル、アルキルアリルポリエーテルアルコール、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルアミン、ポリオキシエチレンソルビットミツロウ、ラウリン酸ジエタノールアミド、ステアリルアルコール、二塩基酸ジエステル類（セバシン酸ジエチル等）、スクワラン、セタノール、もしくはセトマクロゴール１０００等）；着香料（ハッカ油、オレンジ油、カミツレ油、スペアミント油、チョウジ油、テレピン油、パインオイル、ヒマラヤスギ油、ベルガモット油、ユーカリ油、ラベンダー油、ローズ油、ローマカミツレ油、ペルーバルサム、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール、ｄｌ−メントール、ｌ−メントール、ゲラニオール、サリチル酸メチル、シンナムアルデヒド、もしくはピペロナール等）、またはこれらの２種以上の混合物が挙げられる。

本実施形態の貼付剤は、支持体上にアクリル系粘着剤層を形成することにより製造することができる。また、粘着剤層は、使用されるときまで当該粘着剤層を保護する目的で、剥離ライナーによって覆われることが好ましい。本実施形態の貼付剤の製造方法は特に限定されず、当業者が適宜選択することができる。
例えば、本実施形態の貼付剤は、一般にホットメルト法と称される方法や溶媒法と称される方法により製造することができる。
ホットメルト法に基づく場合は、例えば、塩基性薬物、酸性添加物、およびアクリル系粘着剤との混合物（基剤成分）を熱融解させ、剥離フィルムまたは支持体に塗工して粘着剤層を形成する。続いて、形成された粘着剤層に、支持体または剥離フィルムと貼り合わせることにより、貼付剤を得る。
また、溶媒法に基づく場合は、例えば、塩基性薬物、酸性添加物、およびアクリル系粘着剤との混合物を、メタノール、エタノール、酢酸エチル、クロロホルム、またはヘキサンなどの有機溶媒に溶解させ、剥離フィルムまたは支持体上に伸展および塗工する。次に、溶媒を乾燥除去して粘着剤層を形成する。続いて、形成された粘着剤層に、支持体または剥離フィルムと貼り合わせることにより、貼付剤を得る。なお、粘着剤層の大きさや厚みは特に限定されず、当業者が適宜設定することができる。

本実施形態の貼付剤の支持体の素材は特に限定されず、当業者が適宜設定することができ、例えば伸縮性または非伸縮性の支持体を用いることができる。例えば、布、不織布、ポリウレタン、ポリエステル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリエチレン、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、アルミニウムシート等、またはそれらの複合素材から選択することができる。

また剥離フィルムの素材についても特に限定されず、当業者が適宜選択することができる。具体例としては、ポリエチレンフィルム、ＰＥＴフィルム、またはポリプロピレンフィルムをシリコンコートしたものが挙げられる。

本実施形態の貼付剤を用いた塩基性薬物の投与方法は、予防または治療対象となる疾患や、投与対象となる患者の状態に応じて適宜設定される。また、貼付部位なども特に限定されない。また、本実施形態において、粘着剤層に含有される塩基性薬物量も、特に限定されず、予防または治療の対象となる疾患、粘着剤層の大きさ、投与時間、または目標とされるイミダフェナシンの血中濃度等に応じて設定される。例えば、塩基性薬物がイミダフェナシンの場合は、製剤中あるいは１回投与剤中に約０．１ｍｇ〜約３０ｍｇが配合されるようにすることができる。

以上、本実施形態の貼付剤においては、粘着剤層に、カルボキシル基を有するとともに、その粘度平均分子量が９０万以上２００万未満であるアクリル系粘着剤を有することにより、粘着剤自体が塩基性薬物の高い溶解性を備えるほか、従来と比較してより高い割合の酸性添加物を配合した場合にも粘着剤層の物性の低下を抑制できる。よって、本実施形態によれば、イミダフェナシンなどの優れた溶解剤の存在しない薬物についても粘着剤層中における塩基性薬物の溶解状態の維持と粘着剤層の物性の低下抑制とに優れた貼付剤を提供することができる。

以下実施例により本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の貼付剤は実施例記載の形態のみに限られるものではない。なお、実施例等で使用した粘着剤は以下の表１の通りである。

[アクリル系粘着剤Ａ〜Ｄの調製]
アクリル酸２−オクチルヘキシル９５％、アクリル酸５％を酢酸エチル中で重合し（モル比）、アクリル系粘着剤Ａ〜Ｄの溶液（それぞれ固形分２０質量％）を調製した。重合反応における温度および反応時間を調整し、得られる粘着剤の粘度平均分子量を調整した。得られたアクリル系粘着剤（ポリマー）について、下記の方法に基づき粘度平均分子量を測定した。

[粘度平均分子量の測定]
1) 粘度平均分子量既知の数種類のポリスチレンについて、固形分２０質量％として、酢酸エチルを用いて溶液を調製した。ウベローデ粘度計を用いて酢酸エチル中のそれぞれの極限粘度を測定し、粘度平均分子量と極限粘度との関係を示すグラフを作成した。
2) アクリル系粘着剤Ａ〜Ｄの溶液それぞれについて、ウベローデ粘度計を用いて酢酸エチル中の極限粘度を測定した。
3) 測定したアクリル系粘着剤Ａ〜Ｄの極限粘度を前記グラフに当てはめ、アクリル系粘着剤Ａ〜Ｄの粘度平均分子量を求めた。

[実施例１]
イミダフェナシン（IMD）9g、乳酸（LA）3g、オレイン酸（OA）7g、カプリン酸（CA）0.9gを、メタノール40gと酢酸エチル100gの混合溶媒に溶解した。この液にミリスチン酸イソプロピル（IPM）20.1gを添加し、十分に混合し主薬溶液とした。その後、アクリル系粘着剤Ｂ溶液300g（粘着剤重量として60g）に、主薬溶液を加え、十分に混合し、粘着剤溶液を調製した。粘着剤溶液を75um厚PETフィルムにコンマドクターを用いて、乾燥後の膏体重量が約80g/m²となるよう均一に塗工し、約80℃の温度条件で10分間乾燥して粘着剤層を形成した。形成された粘着剤層と、支持体（15um厚PETフィルム）とを貼り合わせ、実施例１の貼付剤とした。

[実施例２、８、比較例１]
アクリル系粘着剤として粘度分子量の異なったものを使用したほかは、実施例１と同様の方法により、実施例２、実施例８、および比較例１の貼付剤を調製した。実施例２および８、比較例１において粘着剤層に含まれる成分の量を図１に示す。

[実施例３〜７]
粘着剤層に含まれる成分の割合を変更したほかは、実施例１と同様の方法により、実施例３〜７の貼付剤を調製した。実施例３〜７において粘着剤層に含まれる成分の量を図１に示す。

[比較例２〜３]
アクリル系粘着剤を変更したほかは、実施例１と同様の方法により、比較例２〜３の貼付剤を調製した。比較例２〜３において粘着剤層に含まれる成分の量を図１に示す。

[参考例１〜３]
イミダフェナシンと粘着剤のみを使用したほかは、実施例1と同様の方法により、参考例１〜３の貼付剤を調製した。参考例１〜３において粘着剤層に含まれる成分の量を図１に示す。

[薬物の粘着剤基剤中への溶解性の検討]
実施例１〜８、比較例１及び参考例１〜３における、薬物の粘着剤基剤中への溶解性を目視およびＣＳ法により検討した。試験方法および試験結果の評価法を以下に示す。また、試験結果を図１に示す。図１において、溶解性は、以下の基準に基づき評価した。
目視またはＣＳ法による測定で結晶の成長が観察されるもの：×
結晶の成長が観察されないもの：○

・ＣＳ法による試験方法
粘着剤層部分のみを、各実施例、比較例１及び参考例１〜３それぞれの組成で製造し、スライドガラスに貼付した。この粘着剤層にイミダフェナシン原薬（１００ｍｇ）を直接散布し、５日間放置後の粘着剤上における結晶の成長を電子顕微鏡（型式：KEYENCE VHX-600、倍率：400倍）により観察した。
・評価
５日放置後に結晶の成長が観察された場合には、その粘着剤層にはイミダフェナシンが過飽和状態で存在し、将来的に結晶の析出が懸念されるものと推測できる。一方、散布したイミダフェナシン原薬の、粘着層への溶解が観察されるか、あるいは結晶の成長がほとんど見られない場合は、その粘着剤にはイミダフェナシンが溶解状態で存在していると推測できる。

[製剤の皮膚貼付性試験]
実施例１〜８及び比較例１〜３の貼付剤をインフォームドコンセントのもとにボランティアの上腕側部に貼付し、２４時間経過後、剥離し、粘着剤層の皮膚への糊残りを判定した。判定基準は以下の通りである。
○：剥離時に皮膚面に粘着剤がほとんど残留しない。
△：剥離時に皮膚面に粘着剤がわずかに残留するか、液状成分が付着する。
×：剥離時に皮膚面に粘着剤が残留する。
[考察]
参考例１〜３の貼付剤を使用し、イミダフェナシンの粘着剤への溶解性を検討した結果、カルボキシル基を有するアクリル系粘着剤を用いて粘着剤層を構成した参考例１はイミダフェナシンに対して優れた溶解性を示した。一方、カルボキシル基を有しないアクリル系粘着剤を用いて粘着剤層を構成した参考例２及び参考例３の貼付剤においては、イミダフェナシンに対する粘着剤への溶解性が劣っていた。
また、カルボキシル基を含有し、かつ粘度平均分子量が９０万以上であるアクリル系粘着剤を用いて粘着剤層を構成した各実施例の貼付剤は、参考例１と同様に薬物の粘着剤層への溶解性が優れていた。また、各実施例の貼付剤は、皮膚への貼付性にも優れていた。これに対し、粘着剤の粘度平均分子量が９０万未満である比較例１〜３の貼付剤は、実施例の貼付剤と比較して、皮膚への貼付性が劣っていた。
以上より、実施例の貼付剤は、イミダフェナシンの粘着剤中への高い溶解性と、優れた皮膚貼付性を兼ね備えていると判断できる。

本発明によれば、優れた溶解剤の存在しない薬物についても粘着剤層中における塩基性薬物の溶解状態の維持と粘着剤層の物性の低下抑制とに優れた貼付剤を実現でき、有用である。

Claims

支持体と、
前記支持体の表面に形成され、アクリル系粘着剤と、塩基性薬物と、酸性添加物とを含有する粘着剤層と、を有し、
前記アクリル系粘着剤がカルボキシル基を有するとともに、その粘度平均分子量が９０万以上２００万未満である貼付剤。
前記塩基性薬物がイミダフェナシンである請求項１に記載の貼付剤。
前記イミダフェナシンが粘着剤層に配合される全成分に対して９〜３０質量％配合され、且つ前記酸性添加物が粘着剤層に配合される全成分に対して１０〜４０質量％配合される請求項２に記載の貼付剤。
前記酸性添加物の配合量が前記イミダフェナシンの配合量の１／３〜５倍（質量比）である請求項２または３に記載の貼付剤。
前記酸性添加物として、炭素数３〜６のヒドロキシカルボン酸、炭素数８〜２２の高級脂肪酸、またはこれらの混合物を含む請求項２〜４のいずれか１つに記載の貼付剤。
前記酸性添加物として、乳酸と、オレイン酸およびカプリン酸のうち少なくともいずれかとを含む請求項５に記載の貼付剤。