JP2019520413A - ガランタミンまたはその塩を含有する経皮送達システム - Google Patents
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Abstract
本明細書では、ガランタミンまたはその塩を活性成分として含む経皮送達システムが開示される。疾患状態の処置のために治療有効量のガランタミンを被検体に送達する方法もまた提供される。疾患状態は、アルツハイマー病などの神経学的状態を含む。経皮送達システムを含むキット、およびそのような送達システムを作製する方法もまた提供される。
Description
1.序文
本明細書では、ガランタミンまたはその塩を活性成分として含む経皮送達システムが開示される。疾患状態の処置のために治療有効量のガランタミンを被検体に送達する方法もまた提供される。疾患状態は、アルツハイマー病などの神経学的状態を含む。経皮送達システムを含むキット、およびそのような経皮送達システムを作製する方法もまた提供される。
本明細書では、ガランタミンまたはその塩を活性成分として含む経皮送達システムが開示される。疾患状態の処置のために治療有効量のガランタミンを被検体に送達する方法もまた提供される。疾患状態は、アルツハイマー病などの神経学的状態を含む。経皮送達システムを含むキット、およびそのような経皮送達システムを作製する方法もまた提供される。
アルツハイマー病は、心理的能力の喪失、記憶喪失、知能の低下、性格の変化、および異常な活動などの複雑な知覚障害を特徴とする最も一般的な種類の神経疾患であり、主に老年期に起こることが報告されている。このような患者の平均生存期間は約8年であることが知られていると報告されている(Brookmeyer R, Corrada MM, Curriero FC, Kawas C. Survival following a diagnosis of Alzheimer disease. Arch Neurol 2002;59(11): 1764-7)。
アルツハイマー病の病因は十分に究明されていないが、神経伝達物質であるアセチルコリン、およびアセチルコリン(Ach)を合成するアセチルコリントランスフェラーゼの濃度は、健常者と比べて認知症患者の脳内で約16〜30%減少することが知られていると報告されている(Nordberg A and Svensson AL. Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer's disease: a comparison of tolerability and pharmacology. Drug Saf 1998; 19: 465-480)。近年研究されている処置の1つは、アセチルコリンの加水分解の原因となるコリンエステラーゼを阻害することを含む。コリンエステラーゼを阻害することを通じて、患者の脳内のアセチルコリンを増加させることにより、ニューロンが活性化される。使用されているコリンエステラーゼ阻害剤には、ガランタミン(商品名:Reminyl)、ドネペジル(商品名:Aricept(登録商標))、およびリバスチグミン(商品名:Exelon(登録商標))などがある。
第三級アルカロイドであるガランタミンは、経口投与用の錠剤または液体製剤として市販されているアセチルコリンエステラーゼ阻害剤であることが報告されている。ガランタミンはアルツハイマー病の軽度から中度の症状を治療するために使用される(Giacobini 2000: "Cholinesterase inhibitors stabilize Alzheimer disease.", Neurochemical Research vol. 25 (9-10): 1185-1 190)。経口投与されると、ガランタミンは初回通過代謝を受け、それが腹痛、吐き気、嘔吐、下痢および食欲不振などの副作用を引き起こすと考えられている(Reminyl製品情報、Razadyne製品情報)。
ガランタミンを経皮薬物送達システムとして投与すると、胃疾患に関連するこれらの副作用を軽減できるだけでなく、初回通過代謝の回避、生体利用効率の向上、および血漿中の薬物濃度の調節などの利点が得られることが報告されている。米国特許第5,700,480号は、ガランタミン、可塑剤、および接着剤としてのポリアクリル酸塩(例えば、アクリル酸コポリマー/メタクリル酸コポリマー)を含む薬物貯蔵層を含む経皮薬物送達システムを開示している。しかし、このシステムは、2.7μg/cm2/時という低い透過率を有する。このような低い薬物透過率は、疾患の有意味な処置のためにガランタミンを患者に送達する上で非効率的である。
したがって、アルツハイマー病患者の生活を改善するために、高効率、増加した薬物装入容量および薬物放出持続性を有する最適なガランタミン製剤を開発する必要がある。本明細書において開示した製剤は、経口投与に関連する副作用を排除または最小化し、そして所望の皮膚浸透速度および接着特性を達成することに役立つ。ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は容易に結晶化し、一般的に低い透過速度を有する。加えて、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は、室温で急速に分解し、製剤中で容易に酸化される。結晶化および酸化の問題を有さず、なお許容可能な高い薬物透過速度を有する、安定したガランタミン経皮送達システムを実現することは難題となってきた。
3.概要
本開示の目的は、ガランタミンまたはその塩を活性成分として皮膚または他の身体表面を通して被検体に経皮送達するための方法およびデバイスを提供することである。
本開示の目的は、ガランタミンまたはその塩を活性成分として皮膚または他の身体表面を通して被検体に経皮送達するための方法およびデバイスを提供することである。
経皮送達システムは、バッキング層、薬物含有マトリックス層、および放出層からなる。被検体は副作用なしに長期期間にわたって本デバイスを着用することができる。
また、望ましい粘性および接着性を有する、改善された薬剤および増強剤装入を有する経皮システムもまた開示される。一実施形態において、経皮システムは接着剤として1種類のコポリマーを含む。
本明細書では、治療量のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩の、被検体に対する制御された持続的送達のための薬物送達システムおよび方法がさらに提供される。特定の実施形態において、薬物経皮送達システムは、ガランタミンまたはその塩が分散したマトリックスを含む。特定の実施形態において、システムおよび方法は、ポリマーおよびポリマー中に均一に分散したガランタミンまたはその塩から形成されたマトリックスを含む。
特定の実施形態において、(i)ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;(ii)官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも1つのカルボキシル官能基(COOH)を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマーを含む、接着剤と;(iii)(a)オレイン酸オレイルおよびオレイン酸;もしくは(b)オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤;または(c)中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む増強剤組成物とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムが、本明細書で提供される。一実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールおよび酸化防止剤を含む。
特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、約50〜80%のカプリル酸および約20〜50%のカプリン酸を含む。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約7〜約14重量%である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約7重量%、約8重量%、または約14重量%である。特定の実施形態において、接着剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約75〜78重量%である。特定の実施形態において、アクリルポリマーは、約−15℃〜約−30℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、アクリルポリマーはDuro Tak(登録商標)87−9301である。特定の実施形態において、アクリル酸ポリマーは約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、酢酸ビニル(vinlyacetate)を含むアクリル酸ポリマーは、Duro Tak(登録商標)387−2054である。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはLabrafac(商標)Lipophile WL1349である。特定の実施形態において、オレイン酸は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約10重量%である。特定の実施形態において、オレイン酸オレイルは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約5重量%である。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約10重量%である。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはLabrafac(商標)Lipophile WL1349である。特定の実施形態において、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。特定の実施形態において、酸化防止剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.05重量%である。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、約20μm〜約48μmの厚さを有する。特定の実施形態において、システムは、約8〜10μg/cm2・時の流束を有する。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約7〜8重量%であり、接着剤は約78重量%、オレイン酸は約10重量%、オレイン酸オレイルは約5重量%であり、薬物含有マトリックス層は約20〜48μmの厚さを有する。
特定の実施形態において、(i)約7〜8%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;(ii)官能基を有さないアクリルポリマーを含む接着剤と;(iii)(a)約10%のオレイン酸および約5%のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物とを含む薬物含有マトリックス層を含み、約20〜48μmの厚さを有する経皮送達システムが、本明細書で提供される。特定の実施形態において、接着剤は約−15℃〜約−30℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、接着剤はDuro Tak(登録商標)87−9301である。
特定の実施形態において、(i)約14%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;(ii)少なくとも1つの官能性COOH基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinlyacetate)ポリマーを含む接着剤と;(iii)約10%の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む増強剤組成物と;(iv)約0.05%の酸化防止剤とを含む薬物含有マトリックス層を含み、約15〜45μmの厚さを有する経皮送達システムが、本明細書で提供される。特定の実施形態において、接着剤は約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、接着剤はDuro Tak(登録商標)387−2054である。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはLabrafac(商標)Lipophile WL1349である。特定の実施形態において、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムまたはこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、システムは、約8μg/cm2・時の流束を有する。
特定の実施形態において、(i)約14%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;(ii)少なくとも1つの官能性COOH基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinlyacetate)ポリマーを含む接着剤と;(iii)約5%のポリエチレングリコールおよび約5%のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と;(iv)約0.05%の酸化防止剤とを含む薬物含有マトリックス層を含み、約15〜45μmの厚さを有する、経皮送達システムが、本明細書で提供される。特定の実施形態において、接着剤は約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する。特定の実施形態において、接着剤はDuro Tak(登録商標)387−2054である。特定の実施形態において、システムは、約9.3〜約9.5μg/cm2・時の流束を有する。
本明細書では、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として(a)約14重量%であるガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;(b)約76重量%である接着剤と;(c)約5重量%であるオレイン酸オレイルと;(d)約10%である中鎖脂肪酸トリグリセリドと;(e)約5%であるポリエチレングリコールと;(f)約0.05重量%であるブチル化ヒドロキシトルエンを含む酸化防止剤とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムが提供される。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、約15〜約45μmの厚さを有する。特定の実施形態において、システムは、約1〜15μg/cm2・時の流束を有する。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはLabrafac(商標)Lipophile WL1349である。
特定の実施形態において、(i)ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;(ii)スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマー(「SBSブロックコポリマー」)を含む接着剤と;(iii)オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と;(iv)酸化防止剤、溶媒および接着調整剤とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムが、本明細書で提供される。特定の実施形態において、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、接着調整剤は環状テルペンである。特定の実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.01〜5重量%である。特定の実施形態において、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約60〜97.5重量%である。特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3〜15重量%である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜15重量%である。特定の実施形態において、オレイン酸オレイルは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜20重量%である。特定の実施形態において、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.001〜0.5重量%である。特定の実施形態において、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜20重量%である。特定の実施形態において、接着改質剤は環状テルペンであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜15重量%である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、約45μm〜約85μmの厚さを有する。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、ガランタミンまたはその製薬上許容される塩は約2.5重量%であり、ここで、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーは約60〜97.5重量%であり、モノラウリン酸プロピレングリコールは約0.1〜15重量%であり、オレイン酸オレイルは約0.1〜20重量%であり、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシルトルエンであり、約0.001〜0.5重量%であり、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、約0.1〜20重量%であり、接着調整剤は環状テルペンであり、約0.1〜15重量%である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである。
特定の実施形態において、(i)約0.01〜5%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;(ii)スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む約60〜97.7%の接着剤と;(iii)約0.1〜20%のオレイン酸オレイルおよび約0.1〜15%のモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と;(v)約0.001〜0.5%の酸化防止剤と;(vi)約0.1〜20%の溶媒と;(vii)約0.1〜15%の接着改質剤とを含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムが、本明細書で提供される。
特定の実施形態において、ガランタミンは、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約2.5重量%である。特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3〜8重量%である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである。特定の実施形態において、酸化防止剤は、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせである。特定の実施形態において、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルである。特定の実施形態において、接着調整剤は環状テルペンである。特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3、約5または約8重量%である。
経皮送達システムを作製する方法もまた本明細書で提供される。いくつかの実施形態において、この方法は、ガランタミンおよびその塩を患者に送達するのに有用な、制御された持続的薬物送達システムを含む。システムは、実質的に均質な粒子の送達を含む。特定の実施形態において、実質的に均質な粒子はポリマーマトリックス中に分散される。ポリマーマトリックスを調製する方法もまた開示される。
他のガランタミン経皮送達システムと比較した場合、本開示は、他の経皮送達システムより2〜3、3〜4、4〜5、5〜6、6〜7、7〜8、8〜9、9〜10、10〜11、または11〜12倍高い放出速度を提供する。
本明細書で開示される経皮送達システムを投与するステップを含む、患者に薬物を送達するための方法が本明細書で提供される。
本明細書には、被検体の疾患を処置または予防するために使用される経皮送達システムも記載される。特定の実施形態において、被検体は哺乳動物である。特定の実施形態において、被検体はヒトである。一実施形態において、治療有効量のガランタミンまたはその塩を含む経皮送達システムを被検体に投与するステップを含む、疾患を処置する方法が本明細書で提供される。本明細書では、経皮送達システムを作製する方法が提供される。
本明細書で提供される経皮送達システムを含むキットもまた開示される。キットは、本方法で使用される別個の要素の1つを含む1つ以上の容器を密閉して収容するように区画化されたキャリアを含む。キットは、経皮送達システムを投与するための説明書も同梱する。
本明細書に記載されたキットは、被検体に投与されたときに、化合物または組成物の治療上または予防上有効な血漿レベルが、被検体において少なくとも1、3、5および7日間維持され得るように、本明細書に記載された単位用量のガランタミンまたはその塩を含む。
これらおよび他の態様、特徴および利点は、本開示の特定の実施形態に付随する説明および添付された図面および特許請求の範囲から理解することができる。
4.1 定義
本明細書で使用するとき、用語「被検体」と「患者」は互換的に使用される。用語「被検体」は、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス)ならびに霊長類(例えば、マカクザルなどのサル、チンパンジーおよびヒト)および例えばヒトを含む哺乳動物などの動物を指す。一実施形態において、被検体はヒトである。
本明細書で使用するとき、用語「被検体」と「患者」は互換的に使用される。用語「被検体」は、非霊長類(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットおよびマウス)ならびに霊長類(例えば、マカクザルなどのサル、チンパンジーおよびヒト)および例えばヒトを含む哺乳動物などの動物を指す。一実施形態において、被検体はヒトである。
任意の疾患または障害の「処置」は、一実施形態において、被検体に存在する疾患または障害を改善することを指す。別の実施形態において、「処置」は、被検体が識別できない、少なくとも1つの物理的パラメータを改善することを含む。さらに別の実施形態において、「処置」は、身体的(例えば、識別可能な症状の安定化)もしくは生理学的(例えば、身体的パラメータの安定化)、またはその両方の点で、疾患または障害を和らげることを含む。さらに別の実施形態において、「処置」は、疾患または障害の発症を遅延させることを含む。
本明細書中で使用するとき、任意の疾患および障害の「予防」という用語は、障害またはその1つ以上の症状の予防を指す。予防とは、障害または症状の発症、発生および進行を妨げることである。
本明細書で使用するとき、用語「約」は、ある数値からの±5%の偏差として定義される。
本明細書で使用するとき、用語「アクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマー」は、ビニルアセテートポリアクリレート(vinyle acetate polyacrylates)を含有するアクリル軟質および硬質モノマーのコポリマーとして定義される。
本明細書で使用するとき、用語「増強剤組成物」は、活性剤の浸透を改善するための1つ以上の増強剤を含む組成物として定義される。
本明細書で使用するとき、用語「中鎖脂肪酸トリグリセリド」は、その脂肪酸が6〜12個の炭素原子の脂肪族尾部を有するトリグリセリドとして定義される。中鎖脂肪酸トリグリセリドは、主に、50〜80%の範囲のカプリル酸および20〜50%の範囲のカプリン酸を含む飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物からなる。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはLabrafac(商標)Lipophile WL1349である。
5.詳細な説明
以下の詳細な説明では、特許請求の範囲に記載された主題を完全に理解することができるように、多数の具体的詳細が記載されている。ただし、特許請求の範囲に記載された主題は、これらの具体的詳細なしに実施できることが当業者には理解されるであろう。他の例では、特許請求の範囲に記載された主題を不明瞭にしないために、当業者にとって公知であるような方法、装置、またはシステムは、詳細には記載されていない。記載された特定の特徴、構造、または特性は、1つ以上の実装において各種方法で組み合わせることができることを理解されたい。
以下の詳細な説明では、特許請求の範囲に記載された主題を完全に理解することができるように、多数の具体的詳細が記載されている。ただし、特許請求の範囲に記載された主題は、これらの具体的詳細なしに実施できることが当業者には理解されるであろう。他の例では、特許請求の範囲に記載された主題を不明瞭にしないために、当業者にとって公知であるような方法、装置、またはシステムは、詳細には記載されていない。記載された特定の特徴、構造、または特性は、1つ以上の実装において各種方法で組み合わせることができることを理解されたい。
5.1 経皮送達システムの構成要素
本明細書に記載された経皮送達システムは、薬物含有マトリックス層、バッキング層、および放出層を含む。薬物含有マトリックス層は、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」は、所望の薬理学的または生理学的効果を誘発するガランタミン塩を意味し、そして治療的に有効なまたは予防的に有効な薬剤を含む。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩である、1種以上の活性剤を含む。
本明細書に記載された経皮送達システムは、薬物含有マトリックス層、バッキング層、および放出層を含む。薬物含有マトリックス層は、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む。「薬学的に許容される塩」は、所望の薬理学的または生理学的効果を誘発するガランタミン塩を意味し、そして治療的に有効なまたは予防的に有効な薬剤を含む。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩である、1種以上の活性剤を含む。
5.1.1 薬物含有マトリックス層
薬物含有マトリックス層中に存在するガランタミンおよびその薬学的に許容される塩の量は様々であり得る。特定の実施形態において、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩の量は、約4mg〜約24mgの範囲である。特定の実施形態において、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は、経皮送達システムの単位当たり約4〜8mg、約8〜10mg、約10〜12mg、約12〜14mg、約14〜16mg、約16〜18mg、18〜20mg、または約20〜24mgの範囲である。一実施形態において、経皮送達システムの単位は、経皮送達システムの1回の用量である。一実施形態において、1回の用量は、パッチ1個分である。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層中に存在するガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.01〜0.05重量%、約0.05〜0.1重量%、約0.1〜0.2重量%、約0.2〜0.5重量%、約0.5〜1重量%、約1〜2重量%、約2〜4重量%、約2〜5重量%、約5〜6重量%、約6〜7重量%、約7〜8重量%、約8〜9重量%、約9〜10重量%、約10〜13重量%、約13〜14重量%、約14〜15重量%、約15〜16重量%、約16〜17重量%、約17〜18重量%、約18〜19重量%、約19〜20重量%、または約20〜25重量%である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.01〜5重量%である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約1〜16重量%である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.5〜1重量%、1〜2.5重量%、2.5〜3重量%、3〜4重量%、4〜5重量%、5〜6重量%、6〜7重量%、7〜8重量%、8〜9重量%、9〜10重量%、10〜11重量%、11〜12重量%、12〜13重量%、または13〜14重量%である。
薬物含有マトリックス層中に存在するガランタミンおよびその薬学的に許容される塩の量は様々であり得る。特定の実施形態において、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩の量は、約4mg〜約24mgの範囲である。特定の実施形態において、ガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は、経皮送達システムの単位当たり約4〜8mg、約8〜10mg、約10〜12mg、約12〜14mg、約14〜16mg、約16〜18mg、18〜20mg、または約20〜24mgの範囲である。一実施形態において、経皮送達システムの単位は、経皮送達システムの1回の用量である。一実施形態において、1回の用量は、パッチ1個分である。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層中に存在するガランタミンおよびその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.01〜0.05重量%、約0.05〜0.1重量%、約0.1〜0.2重量%、約0.2〜0.5重量%、約0.5〜1重量%、約1〜2重量%、約2〜4重量%、約2〜5重量%、約5〜6重量%、約6〜7重量%、約7〜8重量%、約8〜9重量%、約9〜10重量%、約10〜13重量%、約13〜14重量%、約14〜15重量%、約15〜16重量%、約16〜17重量%、約17〜18重量%、約18〜19重量%、約19〜20重量%、または約20〜25重量%である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.01〜5重量%である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約1〜16重量%である。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.5〜1重量%、1〜2.5重量%、2.5〜3重量%、3〜4重量%、4〜5重量%、5〜6重量%、6〜7重量%、7〜8重量%、8〜9重量%、9〜10重量%、10〜11重量%、11〜12重量%、12〜13重量%、または13〜14重量%である。
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、接着剤を含む。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層中に存在する接着剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約10〜30重量%、約30〜50重量%、約50〜60重量%、約60〜65重量%、約65〜70重量%、約70〜75重量%、約75〜80重量%、約75〜80重量%、約80〜90重量%、約90〜95重量%、約95〜96重量%、約96〜97重量%、約97〜98重量%、約98〜99重量%である。特定の実施形態において、接着剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約75〜85重量%である。特定の実施形態において、接着剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約60〜97.5重量%である。
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層に存在する接着剤は、ポリマーを含む。特定の実施形態において、ポリマーは、アクリルポリマー、またはアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマーである。特定の実施形態において、接着剤は、官能基を有さないアクリルポリマーである。特定の実施形態において、接着剤は、−COOHまたは−OHを含む1つ以上の官能基を有するアクリルポリマーである。特定の実施形態において、接着剤は、−COOHまたは−OHを含む1つ以上の官能基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマーである。特定の実施形態において、官能基を有さないアクリルポリマーは、約−15℃〜約−30℃のガス転移温度を有する。特定の実施形態において、官能基を有するアクリルポリマーは、約−30℃〜−60℃のガス転移温度を有する。特定の実施形態において、官能基を有するアクリルポリマーは、約−30℃〜−60℃のガス転移温度を有する。特定の実施形態において、官能基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマーは、約−15℃〜約−30℃のガス転移温度を有する。特定の実施形態において、官能基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマーは、約−30℃〜−60℃のガス転移温度を有する。
特定の実施形態において、接着剤は、スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む。
特定の実施形態において、ポリマーとしては、限定されないが、ポリウレタン、アクリル酸塩、スチレン系ブロックコポリマーおよびシリコーンが挙げられる。特定の実施形態において、ポリマーとしては、限定されないが、アクリル酸ポリマー、ポリシロキサン、ポリイソブチレン(PIB)、ポリイソプレン、ポリブタジエン、スチレンブロックポリマーおよびこれらの組み合わせが挙げられる。好適なスチレン系ブロックコポリマー系接着剤としては、限定されないが、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー(SIS)、スチレン−ブタジエン−スチレンコポリマー(SBS)、スチレン−エチレンブテン−スチレンコポリマー(SEBS)、およびジブロック類似体およびこれらの組み合わせが挙げられる。
薬物含有マトリックス層は、感圧接着剤を含んでよい。用語「感圧接着剤」は、接着剤を表面に付着させるために圧力が印加されたときに接着結合を形成する接着剤を意味する。特定の実施形態において、接着強度の程度は、接着剤を表面に適用するために用いられる圧力の量に比例する。感圧接着剤としては、限定されないが、アクリル酸ポリマーが挙げられる。
アクリル酸ポリマーは、「軟質」モノマーもしくは「硬質」モノマーまたはこれらの組み合わせであってよい各種モノマーのコポリマーを含んでよい。軟質モノマーは、比較的低いガラス転移温度を有することを特徴とし、限定されないが、n−ブチルアクリレート、2−エチルヘキシルアクリレートおよびイソオクチルアクリレートなどの例を含む。硬質モノマーは、比較的高いガラス転移温度を有することを特徴とし、例として、限定されないが、スチレン、メチルメタクリレート、エチルアクリレートおよびメチルアクリレートが挙げられる。アクリル酸ポリマーは、(例えば、2つのモノマーにより作製される)バイポリマー、(例えば、3つのモノマーにより作製される)ターポリマー、もしくは(例えば、4つのモノマーにより作製される)テトラポリマーを含むコポリマー、またはより多くのモノマーから構成されるコポリマーから構成され得る。アクリル酸ポリマーは、架橋ポリマーおよび非架橋ポリマーを含み得る。ポリマーを架橋剤で架橋し、所望の架橋ポリマーを得ることができる。特定の実施形態において、ポリマーは架橋されていない。特定の実施形態において、ポリマーは硬化される。特定の実施形態において、ポリマーは、硬化されない。
アクリル酸ポリマーが製造される元になるモノマーは、アクリル酸、アルキルアクリレート、メタクリレートから選択される少なくとも2つ以上の構成成分を含む。アクリル接着剤モノマーの追加の例は、Satas, "AcrylicAdhesives," Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2nd ed., pp. 396-456 (D.Satas, ed.), Van Nostrand Reinhold, New York (1989)に記載されている。
特定の実施形態において、接着剤は、Duro Tak(登録商標)87−9301(Henkel)、Duro Tak(登録商標)387−2054(Henkel)またはスチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む。
特定の実施形態において、接着剤は、DuroTak(登録商標)87−4098、DuroTak(登録商標)87−2510、DuroTak(登録商標)87−2516、DuroTak(登録商標)87−4287、DuroTak(登録商標)87−235A、DuroTak(登録商標)87−2852、DuroTak(登録商標)87−2353、DuroTak(登録商標)87−2196、DuroTak(登録商標)87−2979、DuroTak(登録商標)87−502b、DuroTak(登録商標)87−504b、DuroTak(登録商標)87−6908、DuroTak(登録商標)87−6911、BIO−PSA(登録商標)4102およびBIO−PSA(登録商標)4602を含む。
特定の実施形態において、有用な接着剤としては、下記表3、5〜11、12および16に開示されているものが挙げられる。
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、薬物透過作用を増強する増強剤組成物を含む。増強剤組成物は、被検体の皮膚を通した活性剤の吸収を促進する。
特定の実施形態において、増強剤組成物は、(a)オレイン酸オレイルおよびオレイン酸;(b)オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤;または(c)中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドは、主に、50〜80%の範囲のカプリル酸および20〜50%の範囲のカプリン酸を含む飽和脂肪酸のトリグリセリドの混合物からなる。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはLabrafac(商標)Lipophile WL1349である。
特定の実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、タイプIまたはタイプIIである。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、Lauroglycol(商標)FCCまたはLauroglycol(商標)90である。特定の実施形態において、モノラウリン酸プロピレングリコールは、ラウリン酸のプロピレングリコールモノエステルおよびジエステルの混合物である。特定の実施形態において、増強剤組成物は、45〜70%の範囲のモノエステル含有量および30〜55%の範囲のジエステル含有量を有するタイプIモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。特定の実施形態において、増強剤組成物は、90〜100%のモノエステル含有量および0〜10%のジエステル含有量を有するタイプIIモノラウリン酸プロピレングリコールを含む。
特定の実施形態において、好適な増強剤組成物は、限定されないが、脂肪族アルコール、例えば、限定されないが、オレイルアルコールおよびラウリルアルコールなどの、12〜22個の炭素原子を有する飽和または不飽和高級アルコール;
脂肪酸、例えば、限定されないが、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびパルミチン酸;脂肪酸エステル、例えば、限定されないが、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピル;アルコールアミン、例えば、限定されないが、トリエタノールアミン、トリエタノールアミン塩酸塩、およびジイソプロパノールアミン;多価アルコールアルキルエーテル、例えば、限定されないが、多価アルコールアルキルエーテル中のアルキル基部分の炭素数が好ましくは6〜20である、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖、および還元性オリゴ糖などの、多価アルコールのアルキルエーテル;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、限定されないが、アルキル基部分の炭素原子数が6〜20であり、ポリオキシエチレン鎖の繰り返し単位(例えば−OCH2CH2−)の数が1〜9である、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、およびポリオキシエチレンオレイルエーテル;グリセリド(すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル)、例えば、限定されないが、6〜18個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセロールエステルであって、モノグリセリド(すなわち、エステル結合を通じて脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子)、ジグリセリド(すなわち、エステル結合を介して2つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子)、トリグリセリド(すなわち、エステル結合を介して3つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子)、またはこれらの組み合わせであってよく、グリセリドを形成する脂肪酸構成成分としては、限定されないが、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸(すなわちステアリン酸)およびオレイン酸が挙げられる、グリセリド;多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル;乳酸アルキルエステル;二塩基酸アルキルエステル;アシル化アミノ酸;ピロリドン;ピロリドン誘導体;ならびにこれらの組み合わせを含んでよい。
脂肪酸、例えば、限定されないが、リノール酸、オレイン酸、リノレン酸、ステアリン酸、イソステアリン酸およびパルミチン酸;脂肪酸エステル、例えば、限定されないが、ミリスチン酸イソプロピル、アジピン酸ジイソプロピル、およびパルミチン酸イソプロピル;アルコールアミン、例えば、限定されないが、トリエタノールアミン、トリエタノールアミン塩酸塩、およびジイソプロパノールアミン;多価アルコールアルキルエーテル、例えば、限定されないが、多価アルコールアルキルエーテル中のアルキル基部分の炭素数が好ましくは6〜20である、グリセロール、エチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジグリセロール、ポリグリセリン、ジエチレングリコール、ポリエチレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ソルビタン、ソルビトール、イソソルビド、メチルグルコシド、オリゴ糖、および還元性オリゴ糖などの、多価アルコールのアルキルエーテル;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、限定されないが、アルキル基部分の炭素原子数が6〜20であり、ポリオキシエチレン鎖の繰り返し単位(例えば−OCH2CH2−)の数が1〜9である、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、例えば、限定されないが、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンステアリルエーテル、およびポリオキシエチレンオレイルエーテル;グリセリド(すなわち、グリセロールの脂肪酸エステル)、例えば、限定されないが、6〜18個の炭素原子を有する脂肪酸のグリセロールエステルであって、モノグリセリド(すなわち、エステル結合を通じて脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子)、ジグリセリド(すなわち、エステル結合を介して2つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子)、トリグリセリド(すなわち、エステル結合を介して3つの脂肪酸鎖に共有結合したグリセロール分子)、またはこれらの組み合わせであってよく、グリセリドを形成する脂肪酸構成成分としては、限定されないが、オクタン酸、デカン酸、ドデカン酸、テトラデカン酸、ヘキサデカン酸、オクタデカン酸(すなわちステアリン酸)およびオレイン酸が挙げられる、グリセリド;多価アルコールの中鎖脂肪酸エステル;乳酸アルキルエステル;二塩基酸アルキルエステル;アシル化アミノ酸;ピロリドン;ピロリドン誘導体;ならびにこれらの組み合わせを含んでよい。
特定の実施形態において、好適な増強剤組成物としては、限定されないが、乳酸、酒石酸、1,2,6−ヘキサントリオール、ベンジルアルコール、ラノリン、水酸化カリウム(KOH)、およびトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンが挙げられる。透過促進剤の具体例としては、限定されないが、モノオレイン酸グリセロール(GMO)およびモノラウリン酸ソルビタン(SML)、乳酸ラウリルなどの乳酸エステル、ラウリン酸メチル、カプロイル乳酸、ラウラミドジエタノールアミン(LDEA)、ジメチルラウラミド、ポリエチレングリコール−4ラウリルエーテル(ラウレス−4)、ピログルタミン酸ラウリル(LP)、モノラウリン酸ソルビタン、エタノールおよびこれらの組み合わせが挙げられる。特定の実施形態において、増強剤組成物は、界面活性剤型活性剤の透過を増強する。そのような増強剤組成物の例としては、半極性溶媒、例えば、プロピレングリコール、ブタンジオール、N−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、ジエチレングリコールメチルエーテル、およびジメチルイソソルビドの組み合わせ、界面活性剤、例えば、ミリスチン酸イソプロピル、オレイン酸、乳酸ラウリル、ならびにこれらの組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態において、増強剤組成物は、スクアラン、パルチミン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸ソルビタン、DL−リモネン、オレイン酸エチル、ドデカン酸メチル、プロピレングリコールジカプリロカプレート(propylene glycol dicaprylocaprate)、ジカプリル酸/ジカプリン酸プロピレングリコール、Labrafac(商標)PG、オクチルアルコール、ドデシルアルコール、ポリオキシエチレン(4)ラウリルエーテル、Brij(登録商標)30、オレイルアルコール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、Tween(登録商標)80、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、モノエチルエーテル、モノカプリン酸プロピレングリコール、Capryol PGMC、1−メチル−2−ピロリジノン、三酢酸グリセリル、トリアセチン、ポリオキシルヒマシ油、Kolliphor(登録商標)RH40、オレオイルマクロゴール−6グリセリド、Labrafil(商標)M1944CS、リノレオイルポリオキシル−6グリセリド、Labrafil(商標)M2125CS、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリド、ラブラゾール(登録商標)、ポリオキシルヒマシ油、オレオイルマクロゴール−6グリセリド、リノレオイルポリオキシル−6グリセリド、カプリロカプロイルマクロゴール−8グリセリドおよびN−メチルピロリドンを含む。
特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約1〜3重量%、約3〜5重量%、約5〜10重量%、約10〜15重量%、約15〜25重量%である。特定の実施形態において、増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3重量%、約5重量%、約8重量%、約10重量%である。
特定の実施形態において、経皮送達システムに有用な増強剤は、下記表4に開示されているものを含む。
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、例えば、限定されないが、トコフェロールおよびその誘導体、例えば、酢酸トコフェロールまたはコハク酸トコフェロールポリエチレングリコール、アスコルビン酸およびその誘導体、例えば、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、フマル酸、リンゴ酸、没食子酸プロピル、メタ重亜硫酸塩(metabi sulfates)および誘導体等を含む。一実施形態において、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシトルエンである。特定の実施形態において、酸化防止剤は、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせである。
特定の実施形態において、酸化防止剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.001〜5.0重量%、約0.05重量%、約0.001〜0.005重量%、約0.005〜0.01重量%、約0.01〜0.05重量%、約0.05〜0.1重量%、約0.1〜0.5重量%、約0.5〜1重量%、約1〜3重量%、約3〜5重量%の範囲の量で存在する。
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、限定されないが、金属酸化物(酸化亜鉛および酸化チタンなど)、金属塩(炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムおよびステアリン酸亜鉛など)、ケイ酸化合物(カオリン、タルク、ベントナイト、アエロジル、含水シリカ、ケイ酸アルミニウム、ケイ酸マグネシウムおよびメタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど)ならびに金属水酸化物(水酸化アルミニウムなど)を含む充填剤を含有してもよい。存在する場合、このような充填剤は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、1〜75重量%、例えば2〜50重量%であってよい。
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、限定されないが、揮発性溶媒または不揮発性溶媒(すなわち、アセトン、イソプロパノールまたは水と比較して不揮発性であるが、それにもかかわらず若干の揮発性を示す溶媒)、例えば、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチルピロリドン、ジメチルイソソルビド、プロピレングリコール、ヘキシレングリコールおよびベンジルアルコールを含む溶媒を含む。一実施形態において、溶媒はジエチレングリコールモノエチルエーテルである。特定の実施形態において、溶媒はTranscutal(登録商標)Pである。薬物含有マトリックス層は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜1重量%、約1〜5重量%、約5〜10重量%、約10〜15重量%、約15〜20重量%、約20〜30重量%の量で溶媒を含む。
特定の実施形態において、使用される溶媒としては、限定されないが、酢酸エチル、ヘキサン、エタノール、ヘプタン、メタノール、シクロヘキサン、アセチルアセトン、キシレン、ブタノン、トルエン、2,4−ペンタンジオン、またはイソプロピルアルコールが挙げられる。
特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は接着調整剤を含む。一実施形態において、接着調整剤は、環状テルペンまたは水素化ロジンであり得る。一実施形態において、接着調整剤はForal(登録商標)85である。一実施形態において、接着調整剤はリモネンである。薬物含有マトリックス層は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜1重量%、約1〜5重量%、約5〜10重量%、約10〜15重量%、および約15〜20重量%の量で、接着調整剤を含む。
5.2 活性剤の送達
実際の流束は様々であり得るが、特定の実施形態において(例えば、以下のセクション6の実施例における皮膚透過アッセイを用いて測定した場合)、皮膚透過速度は、約3〜4μg/cm2/時、約4〜5μg/cm2/時、約5〜6μg/cm2/時、約6〜7μg/cm2/時、約7〜8μg/cm2/時、約8〜9μg/cm2/時、約9〜10μg/cm2/時、約10〜11μg/cm2/時、約11〜12μg/cm2/時、約12〜15μg/cm2/時、約15〜20μg/cm2/時、約20〜25μg/cm2/時、約25〜30μg/cm2/時、約30〜35μg/cm2/時、約35〜40μg/cm2/時、約40〜45μg/cm2/時、または約45〜50μg/cm2/時である。
実際の流束は様々であり得るが、特定の実施形態において(例えば、以下のセクション6の実施例における皮膚透過アッセイを用いて測定した場合)、皮膚透過速度は、約3〜4μg/cm2/時、約4〜5μg/cm2/時、約5〜6μg/cm2/時、約6〜7μg/cm2/時、約7〜8μg/cm2/時、約8〜9μg/cm2/時、約9〜10μg/cm2/時、約10〜11μg/cm2/時、約11〜12μg/cm2/時、約12〜15μg/cm2/時、約15〜20μg/cm2/時、約20〜25μg/cm2/時、約25〜30μg/cm2/時、約30〜35μg/cm2/時、約35〜40μg/cm2/時、約40〜45μg/cm2/時、または約45〜50μg/cm2/時である。
特定の実施形態において、流束は、約8mg/24時間/23cm2〜約24mg/24時間/127cm2である。
特定の実施形態において、経皮送達システムは、後述するように製剤が被検体の皮膚に長期期間にわたって適用される場合に、累積送達量(本明細書では累積流束とも称される)の活性剤を被検体に供給するように製剤される。特定の実施形態において、経皮製剤は、約1〜100μg/cm2、約100〜150μg/cm2、約150〜200μg/cm2、約200〜250μg/cm2、約250〜300μg/cm2、約300〜350μg/cm2、約350〜400μg/cm2、約400〜450μg/cm2、約450〜500μg/cm2、約500〜550μg/cm2、約550〜600μg/cm2、約600〜650μg/cm2、650〜700μg/cm2、約700〜750μg/cm2、750m〜800μg/cm2、800〜850μg/cm2、約850〜900μg/cm2、約900〜950μg/cm2、または約950〜1000μg/cm2の累積送達量の活性剤を供給するように構成される。
経皮送達システムのサイズ(すなわち、面積)は様々であり得るが、被検体に対する活性剤の範囲内である。経皮送達システムを装着している被検体が、経皮送達システムについて、適用が容易であり、伸展性が向上して、ある期間使用しても快適であると感じることも重要である。特定の実施形態において、製剤のサイズは、活性剤の所望の経皮流束速度および標的用量を考慮して選択される。特定の実施形態において、経皮送達システムは、約2〜6cm2、約6〜10cm2、約10〜20cm2、約20〜30cm2、約30〜40cm2、約40〜50cm2、約50〜100cm2、約100〜130cm2、約130〜140cm2、約140〜150cm2または約150〜200cm2であるサイズを有する。
本開示の経皮送達システムは、局所パッチが被検体の皮膚部位に長期期間(例えば、複数日数の期間)にわたって適用される場合に、治療有効量の活性剤を被検体に供給するように製剤される。例えば、長期期間は、約6〜12時間、約12〜24時間、約1〜2日、約2〜3日、約3〜4日、約4〜5日、約5〜6日、約6〜7日の期間であってもよい。
特定の実施形態において、各種製剤、ヒト薬物動態プロファイルおよび皮膚透過特性は、下記表1、表2、表13〜14に示されるものである。
経皮送達システムの薬物含有マトリックス層の厚さは様々であり得る。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層は、治療有効量の活性剤の被検体に対する所望の長期送達を提供するのに十分な範囲内の厚さを有する。特定の実施形態において、製剤の厚さは、活性剤の所望の経皮送達速度および標的投与量を考慮して選択される。特定の実施形態において、薬物含有マトリックス層の厚さは、約10〜約15μm、約15〜約20μm、約20〜約25μm、約25〜約30μm、約30〜約35μm、約35〜約40μm、約40〜約45μm、約45〜約50μm、約50〜約55μm、または約55〜約120μmである。
本開示の経皮送達システムの一態様は、活性剤の顕著な分解および/または顕著な活性低下を伴わずに長期期間貯蔵することができるというものである。特定の実施形態において、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む薬物含有マトリックス層は、少なくとも1年、2年、3年、4年、5年または6年間にわたり安定している。特定の実施形態において、経皮送達システムは、25℃+2℃/60%RH+5%RHに維持される。
5.3 経皮送達デバイスの多層構造
5.3.1 バッキング層
特定の実施形態において、経皮送達システムは、バッキング層(例えば、支持層)を含む。バッキングは、被検体の所望の局所的位置に密着できる程度に柔軟であってよい。バッキングは、活性剤を吸収しない材料から製作され、活性剤が経皮製剤のバッキング側から放出されないようにする。目的のバッキング材は、閉塞性(すなわち、不透過性)であっても、半閉塞性または通気性(透過性)であってもよい。バッキングとしては、限定されないが、不織布、織布、フィルム(シートを含む)、箔、多孔質体、発泡体、紙、不織布または織物にフィルムを積層することで得られる複合材料、およびこれらの組み合わせを挙げることができる。不織布としては、限定されないが、以下の、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン樹脂;ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートなどのポリエステル樹脂;レーヨン、ポリアミド、ポリ(エステルエーテル)、ポリウレタン、ポリアクリル樹脂、ポリビニルアルコール、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、およびスチレン−エチレン−プロピレン−スチレンコポリマー;ならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。
5.3.1 バッキング層
特定の実施形態において、経皮送達システムは、バッキング層(例えば、支持層)を含む。バッキングは、被検体の所望の局所的位置に密着できる程度に柔軟であってよい。バッキングは、活性剤を吸収しない材料から製作され、活性剤が経皮製剤のバッキング側から放出されないようにする。目的のバッキング材は、閉塞性(すなわち、不透過性)であっても、半閉塞性または通気性(透過性)であってもよい。バッキングとしては、限定されないが、不織布、織布、フィルム(シートを含む)、箔、多孔質体、発泡体、紙、不織布または織物にフィルムを積層することで得られる複合材料、およびこれらの組み合わせを挙げることができる。不織布としては、限定されないが、以下の、ポリエチレンおよびポリプロピレンなどのポリオレフィン樹脂;ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートなどのポリエステル樹脂;レーヨン、ポリアミド、ポリ(エステルエーテル)、ポリウレタン、ポリアクリル樹脂、ポリビニルアルコール、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、およびスチレン−エチレン−プロピレン−スチレンコポリマー;ならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。
織物としては、限定されないが、綿、レーヨン、ポリアクリル樹脂、ポリエステル樹脂、ポリビニルアルコール、およびこれらの組み合わせが挙げられる。フィルムとしては、限定されないが、以下の、ポリエチレンなどのポリオレフィン樹脂;(低密度および高密度ポリエチレン(LDPE、HDPE)ならびにポリプロピレンを含む。);ポリメチルメタクリレートおよびポリエチルメタクリレートなどのポリアクリル樹脂;ポリエチレンテレフタレート、ポリ−クロロ−トリ−フルオロ−エチレン、アクリロニトリルメチルアクリレートコポリマー、ポリブチレンテレフタレートおよびポリエチレンナフタレートなどのポリエステル樹脂;ならびにポリビニルアルコール、エチレン−ビニルアルコールコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリスチレン、ポリウレタン、ポリアクリロニトリル、フッ素樹脂、スチレン−イソプレン−スチレンコポリマー、スチレン−ブタジエンゴム、ポリブタジエン、エチレン−酢酸ビニルコポリマー、ポリアミド、およびポリスルホン;ならびにこれらの組み合わせを挙げることができる。箔としては、金属箔、例えばアルミニウム箔などを挙げることができる。紙としては、限定されないが、含浸紙、コート紙、上質紙、クラフト紙、和紙、グラシン紙、合成紙、およびこれらの組み合わせを挙げることができる。複合材料としては、限定されないが、上記フィルムを上記不織布または織物に積層した複合材料を挙げることができる。特定の実施形態において、バッキングは、ポリエチレンテレフタレート(PET)などのポリエステルを含む。
特定の実施形態において、バッキング層は、薬物含有マトリックス層の表面と接触している。例えば、薬物含有マトリックス層の片面が適用時に皮膚に接触するように経皮送達システムが構成されている場合、バッキングは薬物含有マトリックス層の対向面と接触する。
5.3.2 剥離層
特定の実施形態において、経皮送達システムは剥離層を含む。特定の実施形態において、剥離層は、薬物含有マトリックス層上に、具体的にはバッキング層から遠位(すなわち、反対側)にある薬物含有マトリックス層の表面上に、提供される。剥離ライナーは、経皮送達システムの使用前における薬物含有マトリックス層の保護を容易にすることができる。特定の実施形態において、剥離層は、薬物含有マトリックス層を保持せずに薬物含有マトリックス層から除去可能であるように構成される。
特定の実施形態において、経皮送達システムは剥離層を含む。特定の実施形態において、剥離層は、薬物含有マトリックス層上に、具体的にはバッキング層から遠位(すなわち、反対側)にある薬物含有マトリックス層の表面上に、提供される。剥離ライナーは、経皮送達システムの使用前における薬物含有マトリックス層の保護を容易にすることができる。特定の実施形態において、剥離層は、薬物含有マトリックス層を保持せずに薬物含有マトリックス層から除去可能であるように構成される。
剥離層は、任意の好都合な材料であってよい。特定の実施形態において、剥離層は、ポリエステル、例えばポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレンおよびこれらの組み合わせを含む。特定の実施形態において、剥離層は、例えば、シリコーン処理を施した、ポリエチレンコーティング上質紙、ポリオレフィンコーティンググラシン紙、ポリエチレンテレフタレート(ポリエステル)フィルム、ポリプロピレンフィルムの片面を処理することにより調製され得る、被コーティング基材を含む。特定の場合には、剥離層は、シリコーン処理を施したポリエステルフィルムを含む。
5.4 経皮送達システムを作製する方法
本開示の諸態様はまた、上記に開示した経皮送達システムを製造する方法を含む。特定の実施形態において、方法は、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩を1種以上の溶媒、接着剤、増強剤および酸化防止剤と混合して、薬物含有マトリックス層を形成するステップを含む。
本開示の諸態様はまた、上記に開示した経皮送達システムを製造する方法を含む。特定の実施形態において、方法は、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩を1種以上の溶媒、接着剤、増強剤および酸化防止剤と混合して、薬物含有マトリックス層を形成するステップを含む。
特定の実施形態において、接着剤は、官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも1つのカルボキシル官能基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマーを含む。特定の実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイルおよびオレイン酸を含む。一実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイル、プロピレングリコールおよび酸化防止剤を含む。一実施形態において、増強剤組成物は、中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む。特定の実施形態において、中鎖脂肪酸トリグリセリドはLabrafac(商標)Lipophile WL1349である。一実施形態において、増強剤組成物は、オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールおよび酸化防止剤を含む。
次に混合物をバッキングに適用する。本方法は、バッキングと反対側の薬剤含有マトリックス層に剥離ライナーを適用するステップをさらに含んでもよい。特定の場合には、経皮送達システムを作製する方法は、キットを形成するパッケージ内に経皮製剤を入れることをさらに含む。経皮製剤をパッケージ内に入れた後、方法はパッケージを密封するステップを含んでもよい。
5.5 用量
アルツハイマー病の処置または予防的処置に有効な組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適な投与量範囲の同定を助けるために、任意選択で、in vitroアッセイまたはin vivoアッセイを用いることができる。用いられる正確な用量はまた、疾患または障害の重症度に依存し、施術者の判断および各患者の状況に応じて決定されなければならない。
アルツハイマー病の処置または予防的処置に有効な組成物の量は、標準的な臨床技術によって決定することができる。加えて、最適な投与量範囲の同定を助けるために、任意選択で、in vitroアッセイまたはin vivoアッセイを用いることができる。用いられる正確な用量はまた、疾患または障害の重症度に依存し、施術者の判断および各患者の状況に応じて決定されなければならない。
経皮送達のための薬剤の適切な用量は、化合物が投与される面積に依存して、0.001ミリグラム〜1ミリグラムの範囲である。有効用量は、in vitroまたは動物モデル試験システムから導き出した用量反応曲線から外挿することができる。そのような動物モデルおよびシステムは、当技術分野において周知である。
6.実施例
以下の実施例は、本明細書で提供される代表的な実施形態の合成および使用を例示する。これらの例は、特許請求の範囲に記載された主題の範囲を限定するものではなく、またはそのように解釈されるべきでもない。主題の範囲は、本明細書に特に記載された態様以外の態様で実施することができることは明らかであろう。本明細書の教示を考慮すると、主題の多くの改変および変種が可能であり、したがって、これらの改変および変種は、特許請求の範囲に記載された主題の範囲内にある。
以下の実施例は、本明細書で提供される代表的な実施形態の合成および使用を例示する。これらの例は、特許請求の範囲に記載された主題の範囲を限定するものではなく、またはそのように解釈されるべきでもない。主題の範囲は、本明細書に特に記載された態様以外の態様で実施することができることは明らかであろう。本明細書の教示を考慮すると、主題の多くの改変および変種が可能であり、したがって、これらの改変および変種は、特許請求の範囲に記載された主題の範囲内にある。
6.1 材料および方法
経皮システムは、揮発性有機溶媒などの適切な溶媒の存在下で、ポリマー、薬物、および他の賦形剤を適量でブレンド(混合)し、湿潤ブレンドを剥離ライナー上にキャストし、続いて、適切な乾燥条件で揮発性溶媒を蒸発させ、剥離ライナー上の乾燥した薬物含有マトリックスをバッキングフィルム上に積層するなどの、公知の方法論に従って製造される。
経皮システムは、揮発性有機溶媒などの適切な溶媒の存在下で、ポリマー、薬物、および他の賦形剤を適量でブレンド(混合)し、湿潤ブレンドを剥離ライナー上にキャストし、続いて、適切な乾燥条件で揮発性溶媒を蒸発させ、剥離ライナー上の乾燥した薬物含有マトリックスをバッキングフィルム上に積層するなどの、公知の方法論に従って製造される。
流束は、フランツ拡散セルを使用する標準的手順で測定することができ、実験はヒト死体皮膚で行った。フランツセルを使用し、各フランツ拡散セルにおいて、ヒト死体皮膚の円板(直径25mm)をレセプターコンパートメント(receptor compartment)上に配置する。経皮送達システムを、皮膚と同じ大きさに切断し、レセプター中央の拡散領域の上に配置する。次いで、ドナーコンパートメント(donor compartment)を追加し、組立品に圧締めする。0時点において、レセプター培地溶液14mLをレセプターコンパートメントに添加し、セルを32℃に維持する。レセプターコンパートメントの試料を定期的に採取して、皮膚流束を決定し、HPLCにより分析する。
ガランタミン、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤を含有する経皮パッチの薬物動態研究を、12人の健常なボランティアにおいて評価した。経皮システムは、健常な被検体の腕または下背もしくは上背に局所的に1日適用する。血液試料を定期的に収集した。ガランタミン血清レベルの測定を行い、LC−MSにより分析した。
6.1.1.ヒト薬物動態プロファイル
表1に提供された製剤を用いて試験された各種製剤について、ヒト薬物動態プロファイルを決定した。
表1に提供された製剤を用いて試験された各種製剤について、ヒト薬物動態プロファイルを決定した。
6.1.2.接着剤製剤
溶解し得るガランタミンの最大量を決定するために、各種接着剤を試験した。
結果は表2に示すとおりである。
溶解し得るガランタミンの最大量を決定するために、各種接着剤を試験した。
結果は表2に示すとおりである。
6.1.3.増強剤組成物
溶解し得るガランタミンの最大量を決定するために、各種増強剤を試験した。結果を表3に示す。
溶解し得るガランタミンの最大量を決定するために、各種増強剤を試験した。結果を表3に示す。
6.1.4.酸化防止効果
ガランタミンを安定化させるための抗酸化作用を決定するために、各種酸化防止剤を通常条件下およびストレス条件下で試験した。結果を表4に示す。
ガランタミンを安定化させるための抗酸化作用を決定するために、各種酸化防止剤を通常条件下およびストレス条件下で試験した。結果を表4に示す。
6.1.5.皮膚透過
各種製剤の皮膚透過を試験した。結果を図1および図2ならびに表5および表6に示す。接着剤中のガランタミンの量が多いほど浸透は増加するが、飽和点を超えると、経皮システムは結晶化し、浸透速度が遅くなる。
各種製剤の皮膚透過を試験した。結果を図1および図2ならびに表5および表6に示す。接着剤中のガランタミンの量が多いほど浸透は増加するが、飽和点を超えると、経皮システムは結晶化し、浸透速度が遅くなる。
増強剤を添加すると、浸透速度が改善する場合もある。増強剤は浸透速度を改善するが、機能的増強剤は同じ効果を有さない場合もある。増強剤の量を増加させても、浸透速度が改善しない場合もある。任意の2種の増強剤を組み合わせても、浸透速度は必ずしも改善しない。結果を表5および表6に示す。
共溶媒は薬物を接着剤に溶かすのに役立つが、浸透速度に関しても役立つ場合がある。表7に示されるように、Transcutol(登録商標)Pは、接着剤中にガランタミンを溶解させるのに役立ち、浸透速度も改善する。
6.1.6.結晶化
最適な薬物溶解度を見出して浸透を最適化するために、各種接着剤を試験した。同じ官能基のポリマーが同じ観察結果を示していない。結晶化の問題を防ぐために、増強剤は可溶化剤として作用し、接着剤中に溶解するガランタミンの量を増加させる。結果を表8および表9に示す。
最適な薬物溶解度を見出して浸透を最適化するために、各種接着剤を試験した。同じ官能基のポリマーが同じ観察結果を示していない。結晶化の問題を防ぐために、増強剤は可溶化剤として作用し、接着剤中に溶解するガランタミンの量を増加させる。結果を表8および表9に示す。
例示的なシステムおよび方法を以下の項目に記載する。
項目1.
(i)ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも1つのカルボキシル官能基(COOH)を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマーを含む、接着剤と;
(iii)(a)オレイン酸オレイルおよびオレイン酸;(b)オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤;または(c)中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システム。
項目1.
(i)ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも1つのカルボキシル官能基(COOH)を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinyl acetate)ポリマーを含む、接着剤と;
(iii)(a)オレイン酸オレイルおよびオレイン酸;(b)オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤;または(c)中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システム。
項目2.中鎖脂肪酸トリグリセリドが、約50〜80%のカプリル酸および約20〜50%のカプリン酸を含む、項目1に記載の経皮送達システム。
項目3.バッキング層、薬物含有マトリックス層、および放出層からなる、項目1または2のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目4.ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約7〜約14重量%である、項目1〜3のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目5.ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約7、約8または約14重量%である、項目1〜4のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目6.接着剤が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約75〜78重量%である、項目1〜5のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目7.アクリルポリマーが、約−15℃〜約−30℃のガラス転移温度を有する、項目1〜6のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目8.アクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinylacetate)ポリマーが、約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する、項目1〜7のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目9.オレイン酸が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約10重量%である、項目1〜8のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目10.オレイン酸オレイルが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約5重量%である、項目1〜9のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目11.中鎖脂肪酸トリグリセリドが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約10重量%である、項目1〜10のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目12.酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、項目1〜11のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目13.酸化防止剤が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.05重量%である、項目1〜12のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目14.薬物含有マトリックス層が、約20〜約48μmの厚さを有する、項目1〜13のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目15.約8〜10μg/cm2/時の流束を有する、項目1〜14のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目16.薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約7〜8重量%であり、接着剤が約78重量%であり、オレイン酸が約10重量%であり、オレイン酸オレイルが約5重量%であり、薬物含有マトリックス層が約20〜48μmの厚さを有する、項目1〜15のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目17.
(i)約7〜8%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)官能基を有さないアクリルポリマーを含む接着剤と;
(iii)(a)約10%のオレイン酸および約5%のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約20〜48μmの厚さを有する、
経皮送達システム。
(i)約7〜8%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)官能基を有さないアクリルポリマーを含む接着剤と;
(iii)(a)約10%のオレイン酸および約5%のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約20〜48μmの厚さを有する、
経皮送達システム。
項目18.接着剤が、約−15℃〜約−30℃のガラス転移温度を有する、項目1〜17のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目19.
(i)約14%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)少なくとも1つの官能性COOH基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinlyacetate)ポリマーを含む接着剤と;
(iii)約10%の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む増強剤組成物と;
(iv)約0.05%の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約15〜45μmの厚さを有する、
経皮送達システム。
(i)約14%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)少なくとも1つの官能性COOH基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinlyacetate)ポリマーを含む接着剤と;
(iii)約10%の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む増強剤組成物と;
(iv)約0.05%の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約15〜45μmの厚さを有する、
経皮送達システム。
項目20.接着剤が、約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する、項目1〜19のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目21.酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、またはチオ硫酸ナトリウムである、項目1〜20のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目22.約8μg/cm2・時の流束を有する、項目1〜21のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目23.
(i)約14%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)少なくとも1つの官能性COOH基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinlyacetate)ポリマーを含む接着剤と;
(iii)約5%のポリエチレングリコールおよび約5%のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と;
(iv)約0.05%の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約15〜45μmの厚さを有する、
経皮送達システム。
(i)約14%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)少なくとも1つの官能性COOH基を有するアクリル酸/酢酸ビニル(acrylate-vinlyacetate)ポリマーを含む接着剤と;
(iii)約5%のポリエチレングリコールおよび約5%のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と;
(iv)約0.05%の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約15〜45μmの厚さを有する、
経皮送達システム。
項目24.接着剤が、約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する、項目1〜23のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目25.約9.3〜約9.5μg/cm2・時の流束を有する、項目1〜24のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目26.薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約14重量%であり、接着剤が約76重量%であり、オレイン酸オレイルが約5重量%であり、中鎖脂肪酸トリグリセリドが約10%であり、ポリエチレングリコールが約5%であり、酸化防止剤が約0.05重量%のブチル化ヒドロキシルトルエンであり、薬物含有マトリックス層が約15〜45μmの厚さを有する、項目1〜25のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目27.約1〜15μg/cm2・時の流束を有する、項目1〜26のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目28.
(i)ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む接着剤と;
(iii)オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と;
(iv)酸化防止剤、溶媒および接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
(i)ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む接着剤と;
(iii)オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と;
(iv)酸化防止剤、溶媒および接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
項目29.酸化防止剤がブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせであり、溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、接着調整剤が環状テルペンである、項目1〜28のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目30.バッキング層、薬物含有マトリックス層、および放出層からなる、項目1〜29のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目31.ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.01〜約5重量%である、項目1〜30のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目32.スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として約60〜97.5重量%である水素化合成炭化水素粘着付与剤を含む、項目1〜31のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目33.増強剤組成物が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3〜15重量%である、項目1〜32のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目34.モノラウリン酸プロピレングリコールが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜15重量%である、項目1〜33のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目35.オレイン酸オレイルが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜20重量%である、項目1〜34のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目36.酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.001〜0.5重量%である、項目1〜35のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目37.溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜20重量%である、項目1〜36のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目38.接着調整剤が、環状テルペンであり、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜15重量%である、項目1〜37のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目39.モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである、項目1〜38のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目40.薬物含有マトリックス層が、約45μm〜約85μmの厚さを有する、項目1〜39のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目41.薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約2.5重量%であり、スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが約60〜97.5重量%であり、モノラウリン酸プロピレングリコールが約0.1〜15重量%であり、オレイン酸オレイルが約0.1〜20重量%であり、酸化防止剤はブチル化ヒドロキシルトルエンであり、約0.001〜0.5重量%であり、溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、約0.1〜20重量%であり、接着調整剤が環状テルペンであり、約0.1〜15重量%である、項目1〜40のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目42.モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである、項目1〜41のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目43.
(i)約0.01〜5%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む、約60〜97.7%の接着剤と;
(iii)約0.1〜20%のオレイン酸オレイルおよび約0.1〜15%のモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と;
(v)約0.001〜0.5%の酸化防止剤と;
(vi)約0.1〜20%の溶媒と;
(vii)約0.1〜15%の接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
(i)約0.01〜5%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む、約60〜97.7%の接着剤と;
(iii)約0.1〜20%のオレイン酸オレイルおよび約0.1〜15%のモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と;
(v)約0.001〜0.5%の酸化防止剤と;
(vi)約0.1〜20%の溶媒と;
(vii)約0.1〜15%の接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。
項目44.ガランタミンが、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約2.5重量%である、項目1〜43のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目45.増強剤組成物が、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3〜8重量%である、項目1〜44のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目46.モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである、項目1〜45のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目47.酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、項目1〜46のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目48.溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、項目1〜47のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目49.接着調整剤が環状テルペンである、項目1〜48のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
項目50.増強剤組成物は、薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3、約5または約8重量%である、項目1〜49のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
本開示は、本明細書に記載された特定の実施形態によって範囲が限定されるものではない。実際上、記載された改変に加えて、本発明の各種改変が、上記の記載および添付図面から当業者に明らかになるであろう。このような改変は、添付した特許請求の範囲内に入ることが意図されている。
本明細書で引用したすべての参考文献は、個々の出版物または特許または特許出願の各々が、あらゆる目的のためにその全体において参照により組み込まれることが具体的におよび個別に示される場合と同程度に、あらゆる目的のためにその全体が参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (50)
- (i)ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)官能基を有さないアクリルポリマー、または少なくとも1つのカルボキシル官能基(COOH)を有するアクリル酸/酢酸ビニルポリマーを含む、接着剤と;
(iii)(a)オレイン酸オレイルおよびオレイン酸;(b)オレイン酸オレイルおよびプロピレングリコールおよび酸化防止剤;または(c)中鎖脂肪酸トリグリセリドおよび酸化防止剤を含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。 - 前記中鎖脂肪酸トリグリセリドが、約50〜80%のカプリル酸および約20〜50%のカプリン酸を含む、請求項1に記載の経皮送達システム。
- バッキング層、前記薬物含有マトリックス層、および放出層からなる、請求項1または2のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約7〜約14重量%である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約7重量%、約8重量%、または約14重量%である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記接着剤が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約75〜78重量%である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記アクリルポリマーが、約−15℃〜約−30℃のガラス転移温度を有する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記アクリル酸/酢酸ビニルポリマーが、約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記オレイン酸が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約10重量%である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記オレイン酸オレイルが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約5重量%である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記中鎖脂肪酸トリグリセリドが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約10重量%である、請求項1〜10のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項1〜11のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記酸化防止剤が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.05重量%である、請求項1〜12のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記薬物含有マトリックス層が、約20μm〜約48μmの厚さを有する、請求項1〜13のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 約8〜10μg/cm2・時の流束を有する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約7〜8重量%であり、前記接着剤が約78重量%であり、前記オレイン酸が約10重量%であり、前記オレイン酸オレイルが約5重量%であり、前記薬物含有マトリックス層が約20〜48μmの厚さを有する、請求項1〜15のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- (i)約7〜8%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)官能基を有さないアクリルポリマーを含む接着剤と;
(iii)(a)約10%のオレイン酸および約5%のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約20〜48μmの厚さを有する、
経皮送達システム。 - 前記接着剤が、約−15℃〜約−30℃のガラス転移温度を有する、請求項1〜17のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- (i)約14%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)少なくとも1つの官能性COOH基を有するアクリル酸/酢酸ビニルポリマーを含む接着剤と;
(iii)約10%の中鎖脂肪酸トリグリセリドを含む増強剤組成物と;
(iv)約0.05%の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約15〜45μmの厚さを有する、
経皮送達システム。 - 前記接着剤が、約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、またはチオ硫酸ナトリウムである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 約8μg/cm2・時の流束を有する、請求項1〜21のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- (i)約14%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)少なくとも1つの官能性COOH基を有するアクリル酸/酢酸ビニルポリマーを含む接着剤と;
(iii)約5%のポリエチレングリコールおよび約5%のオレイン酸オレイルを含む増強剤組成物と;
(iv)約0.05%の酸化防止剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む経皮送達システムであって、
約15〜45μmの厚さを有する、
経皮送達システム。 - 前記接着剤が、約−30℃〜約−60℃のガラス転移温度を有する、請求項1〜23のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 約9.3〜約9.5μg/cm2・時の流束を有する、請求項1〜24のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約14重量%であり、前記接着剤が約76重量%であり、前記オレイン酸オレイルが約5重量%であり、前記中鎖脂肪酸トリグリセリドが約10%であり、前記ポリエチレングリコールが約5%であり、前記酸化防止剤が約0.05重量%のブチル化ヒドロキシルトルエンであり、前記薬物含有マトリックス層が約15〜45μmの厚さを有する、請求項1〜25のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 約1〜15μg/cm2・時の流束を有する、請求項1〜26のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- (i)ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む接着剤と;
(iii)オレイン酸オレイルおよびモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と;
(iv)酸化防止剤、溶媒および接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。 - 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエン、ビタミンE、パルミチン酸アスコルビル、ブロノポール、エリソルビン酸、モノチオグリセロール、メタ重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、二酸化硫黄、チオ硫酸ナトリウムおよびこれらの組み合わせであり、前記溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、前記接着調整剤が環状テルペンである、請求項1〜28のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- バッキング層、前記薬物含有マトリックス層、および放出層からなる、請求項1〜29のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.01〜約5重量%である、請求項1〜30のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約60〜97.5重量%である、請求項1〜31のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記増強剤組成物が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3〜15重量%である、請求項1〜32のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記モノラウリン酸プロピレングリコールが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜15重量%である、請求項1〜33のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記オレイン酸オレイルが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜20重量%である、請求項1〜34のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンであり、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.001〜0.5重量%である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜20重量%である、請求項1〜36のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記接着調整剤が、環状テルペンであり、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約0.1〜15重量%である、請求項1〜37のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである、請求項1〜38のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記薬物含有マトリックス層が、約45μm〜約85μmの厚さを有する、請求項1〜39のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、前記ガランタミンまたはその薬学的に許容される塩が約2.5重量%であり、前記スチレン−ブタジエン−スチレンブロックコポリマーが約60〜97.5重量%であり、前記モノラウリン酸プロピレングリコールが約0.1〜15重量%であり、オレイン酸オレイルが約0.1〜20重量%であり、前記酸化防止剤がブチル化ヒドロキシルトルエンであり、約0.001〜0.5重量%であり、前記溶媒がジエチレングリコールモノエチルエーテルであり、約0.1〜20重量%であり、前記接着調整剤が環状テルペンであり、約0.1〜15重量%である、請求項1〜40のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである、請求項1〜41のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- (i)約0.01〜5%のガランタミンまたはその薬学的に許容される塩と;
(ii)スチレンブタジエン−スチレンブロックコポリマーを含む、約60〜97.7%の接着剤と;
(iii)約0.1〜20%のオレイン酸オレイルおよび約0.1〜15%のモノラウリン酸プロピレングリコールを含む増強剤組成物と;
(v)約0.001〜0.5%の酸化防止剤と;
(vi)約0.1〜20%の溶媒と;
(vii)約0.1〜15%の接着調整剤と
を含む薬物含有マトリックス層を含む、経皮送達システム。 - 前記ガランタミンが、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約2.5重量%である、請求項1〜43のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記増強剤組成物が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3〜8重量%である、請求項1〜44のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記モノラウリン酸プロピレングリコールが、モノラウリン酸プロピレングリコールタイプIまたはモノラウリン酸プロピレングリコールタイプIIである、請求項1〜45のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記酸化防止剤が、ブチル化ヒドロキシトルエンである、請求項1〜46のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記溶媒が、ジエチレングリコールモノエチルエーテルである、請求項1〜47のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記接着調整剤が、環状テルペンである、請求項1〜48のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
- 前記増強剤組成物が、前記薬物含有マトリックス層の総重量を基準として、約3、約5または約8重量%である、請求項1〜49のいずれか一項に記載の経皮送達システム。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070104771A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Jay Audett | Transdermal galantamine delivery system |
JP2009528382A (ja) * | 2006-03-01 | 2009-08-06 | トリストラータ・インコーポレイテッド | タール応答性皮膚疾患の局所治療のための組成物及び方法 |
JP2013528631A (ja) * | 2010-06-17 | 2013-07-11 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | メマンチンの経皮投与 |
JP2014214109A (ja) * | 2013-04-24 | 2014-11-17 | 杏林製薬株式会社 | 貼付剤 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4301783C1 (de) * | 1993-01-23 | 1994-02-03 | Lohmann Therapie Syst Lts | Transdermales therapeutisches System mit Galanthamin als wirksamem Bestandteil |
US20070269379A1 (en) * | 2003-07-23 | 2007-11-22 | Samir Mitragotri | Penetration Enhancer Combinations for Transdermal Delivery |
JP5084496B2 (ja) * | 2005-02-04 | 2012-11-28 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収貼付剤 |
US9248104B2 (en) * | 2006-08-17 | 2016-02-02 | Core Tech Solutions, Inc. | Transdermal methods and systems for treating Alzheimer's disease |
US8702664B2 (en) * | 2009-02-18 | 2014-04-22 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Transdermal preparation |
BRPI1012196B1 (pt) * | 2009-05-18 | 2021-11-30 | Sublimity Therapeutics Limited | Composição compreendendo gotas de óleo |
KR101317158B1 (ko) * | 2011-02-18 | 2013-10-15 | 조선대학교산학협력단 | 갈란타민 또는 그의 염을 함유하는 경피흡수제제 |
EP3104850A1 (en) * | 2014-02-11 | 2016-12-21 | Pharnext | Combination of baclofen, acamprosate and medium chain triglycerides for the treatment of neurological disorders |
US20160338974A1 (en) * | 2015-03-02 | 2016-11-24 | Afgin Pharma, Llc | Topical regional neuro affective therapy with cannabinoid combination products |
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070104771A1 (en) * | 2005-09-23 | 2007-05-10 | Jay Audett | Transdermal galantamine delivery system |
JP2009528382A (ja) * | 2006-03-01 | 2009-08-06 | トリストラータ・インコーポレイテッド | タール応答性皮膚疾患の局所治療のための組成物及び方法 |
JP2013528631A (ja) * | 2010-06-17 | 2013-07-11 | エルテーエス ローマン テラピー−ジステーメ アーゲー | メマンチンの経皮投与 |
JP2014214109A (ja) * | 2013-04-24 | 2014-11-17 | 杏林製薬株式会社 | 貼付剤 |
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