CN109789104A - 包含加兰他敏或其盐的透皮递送系统 - Google Patents

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Abstract

本文公开了一种透皮递送系统，其包含加兰他敏或其盐作为活性成分。还提供了向受试者递送治疗有效量的加兰他敏以治疗疾病状况的方法。该疾病状况包括神经学病症，例如阿尔茨海默氏病。还提供了包括透皮递送系统的试剂盒以及制备这种递送系统的方法。

Description

包含加兰他敏或其盐的透皮递送系统
1.发明内容
本文公开了一种透皮递送系统，其包含加兰他敏或其药学上可接受的盐作为活性成分。还提供了向受试者递送治疗有效量的加兰他敏以治疗疾病状况的方法。该疾病状况包括神经系统病症，例如阿尔茨海默氏病。还提供了包括透皮递送系统的试剂盒以及制备这种递送系统的方法。
2.背景技术
据报道阿尔茨海默氏病是最常见的神经系统疾病，其特征是复杂的感知障碍，如心理能力的丧失、记忆丧失、智力衰退、性格改变和活动异常，并且主要发生在老年。据报道已知此类患者的平均存活期约为8年。Brookmeyer R,Corrada MM,Curriero FC,KawasC.Survival following a diagnosis of Alzheimer disease.Arch Neurol 2002；59(11):1764-7。
据报道虽然阿尔茨海默氏病的发病机制尚未得到充分研究，但已知相较于正常人脑内乙酰胆碱(一种神经递质)和乙酰胆碱转移酶(用于合成乙酰胆碱,Ach)的浓度，痴呆患者的脑内乙酰胆碱和乙酰胆碱转移酶的浓度减少了约16％～30％。Nordberg A andSvensson AL.Cholinesterase inhibitors in the treatment of Alzheimer'sdisease:a comparison of 1{10403/005195-US0/01526624.1}tolerability andpharmacology.Drug Saf 1998；19:465-480。最近研究的一种治疗方法涉及抑制负责乙酰胆碱水解的胆碱酯酶。通过抑制胆碱酯酶，通过增加患者脑中的乙酰胆碱来激活神经元。加兰他敏(商品名：)、多奈哌齐(商品名：)和利斯的明(商品名：)是使用的胆碱酯酶抑制剂之一。
据报道加兰他敏(一种三级生物碱)是一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，以口服给药的片剂或液体制剂销售。它用于治疗阿尔茨海默氏病的轻度至中度症状。Giacobini 2000:"Cholinesterase inhibitors stabilize Alzheimer disease.",NeurochemicalResearch vol.25(9-10):1185-1190。当口服给药时，加兰他敏经历首过代谢，据信会引起副作用如腹痛、恶心、呕吐、腹泻和食欲不振。参见Reminyl产品信息，Razadyne产品信息。
据报道如果加兰他敏作为透皮给药系统给药，不仅可以减少与胃病相关的这些副作用，而且还可以提供益处例如避免首过代谢、提高生物利用度和在血浆中提供受调节的药物浓度。美国专利号5,700,480公开了一种透皮药物递送系统，其包括储药层，该储药层含有加兰他敏、增塑剂和聚丙烯酸酯(例如，丙烯酸酯共聚物/甲基丙烯酸酯共聚物)作为粘合剂。然而，该系统的透过率(transmittance)低至2.7μg/cm2/hr。这种低药物透过率对于将加兰他敏递送给患者以进行有意义的疾病治疗是低效的。
因此，需要开发一种具有高效率、增加的药物负载能力和药物释放可持续性的优化加兰他敏制剂，以改善阿尔茨海默氏病患者的生活。本文公开的制剂有助于消除或最小化与口服给药相关的副作用并实现所需的皮肤渗透速率和粘附性质。加兰他敏及其药学上可接受的盐容易结晶，通常渗透率低。此外，加兰他敏及其药学上可接受的盐在室温下快速降解，在制剂中易被氧化。提供稳定的下述加兰他敏透皮递送系统一直是一个挑战，该系统不具有结晶和氧化问题，并且具有可接受的高药物渗透速率。提供稳定、不受结晶化与氧化问题的影响、并具备可接受的高药物渗透率的加兰他敏透皮递送系统，将会具有挑战性。
3.发明概述
本公开的目的是提供用于通过皮肤或其他身体表面将作为活性成分的加兰他敏或其盐透皮递送至受试者的方法和装置。
该透皮递送系统包括背衬层、含药物的基质层和剥离衬里。受试者可以在延长的时间段内佩戴该装置而没有副作用。
还公开了一种透皮系统，其具有改进的药物和增强剂负载，以具备所需的粘性和粘附性。在一个实施方案中，该透皮系统包括一种共聚物作为粘合剂。
本文进一步提供了用于将治疗量的加兰他敏或其盐控制和持续递送至受试者的药物递送系统和方法。在某些实施方案中，该药物递送系统包含基质，该基质包含分散在其中的加兰他敏或其盐。在某些实施方案中，该系统和方法包括由聚合物和均匀分散在该聚合物内的加兰他敏或其盐形成的基质。
在某些实施方案中，本文提供了一种透皮递送系统，其包括含药物的基质层，该含药物的基质层包含：(i)加兰他敏或其药学上可接受的盐；(ii)粘合剂，其包含不含官能基的丙烯酸聚合物或具有至少一个羧基官能基(COOH)的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；(iii)增强剂组合物，包括：(a)油酸油酯和油酸；或(b)油酸油酯和丙二醇和抗氧化剂；或(c)中链脂肪酸甘油三酯和抗氧化剂。
在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯包含约50-80％的辛酸和约20-50％的癸酸。在某些实施方案中，该加兰他敏或其药学上可接受的盐的重量占含药物的基质层的总重量约7至约14重量％。在某些实施方案中，该加兰他敏或其药学上可接受的盐的重量占含药物的基质层的总重量约7、约8或约14重量％。在某些实施方案中，该粘合剂的重量占含药物的基质层的总重量约75-78重量％。在某些实施方案中，该丙烯酸聚合物具有约-15℃至约-30℃的玻璃转化温度。在某些实施方案中，该丙烯酸聚合物为Duro87-9301。在某些实施方案中，该丙烯酸酯聚合物具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。在某些实施方案中，该含有乙酸乙烯酯的丙烯酸酯聚合物是Duro387-2054。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯是labrafacTM Lipophile WL1349。在某些实施方案中，该油酸的重量占含药物的基质层的总重量约10重量％。在某些实施方案中，该油酸油酯的重量占含药物的基质层的总重量约5重量％。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯的重量占含药物的基质层的总重量约10重量％。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯为labrafacTMLipophile WL1349。在某些实施方案中，该抗氧化剂是丁羟甲苯。在某些实施方案中，该抗氧化剂的重量占含药物的基质层的总重量约0.05重量％。在某些实施方案中，该含药物的基质层具有约20μm至约48μm的厚度。在某些实施方案中，该系统具有约8-10μg/cm2hr的通量。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约7-8重量％，其中该粘合剂为约78重量％，其中该油酸为约10重量％，其中该油酸油酯为约5重量％，其中该含药物的基质层具有约20-48μm的厚度。
在某些实施方案中，本文提供了透皮递送系统，其包括含药物的基质层，该含药物的基质层包含：(i)约7-8％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；(ii)包含不含官能基的丙烯酸聚合物的粘合剂；(iii)增强剂组合物，其包含：(a)约10％油酸和约5％油酸油酯，其中该透皮系统具有约20-48μm的厚度。在某些实施方案中，该粘合剂具有约-15℃至约-30℃的玻璃转化温度。在某些实施方案中，该粘合剂为Duro87-9301。
在某些实施方案中，本文提供了透皮递送系统，其包括含药物的基质层，该含药物的基质层包含：(i)约14％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；(ii)粘合剂，其包含具有至少一个官能基COOH的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；(iii)包含约10％中链脂肪酸甘油三酯的增强剂组合物；(iv)约0.05％抗氧化剂，其中该透皮系统具有约15-45μm的厚度。在某些实施方案中，该粘合剂具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。在某些实施方案中，该粘合剂为Duro387-2054。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯为labrafacTMLipophile WL1349。在某些实施方案中，该抗氧化剂为丁羟甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇、异抗坏血酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫、硫代硫酸钠或其组合。在某些实施方案中，该系统具有约8μg/cm2hr的通量。
在某些实施方案中，本文提供了透皮递送系统，其包括含药物的基质层，该含药物的基质层包含：(i)约14％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；(ii)粘合剂，其包含具有至少一个官能基COOH的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；(iii)包含约5％丙二醇(polypyleneglycol)和约5％油酸油酯的增强剂组合物；(iv)约0.05％抗氧化剂，其中该透皮系统具有约15-45μm的厚度。在某些实施方案中，该粘合剂具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。在某些实施方案中，该粘合剂为Duro387-2054。在某些实施方案中，该系统具有约9.3至约9.5μg/cm2hr的通量。
本文提供了透皮递送系统，其包括含药物的基质层，该含药物的基质层包含：基于含药物的基质层的总重量，(a)约14重量％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；(b)约76重量％的粘合剂；(c)约5重量％的油酸油酯；(d)约10％的中链脂肪酸甘油三酯；(e)约5％的聚乙二醇；(f)约0.05重量％的包含丁羟甲苯的抗氧化剂。在某些实施方案中，该含药物的基质层具有约15-45μm的厚度。在某些实施方案中，该系统具有约1-15μg/cm2hr的通量。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯为labrafacTM Lipophile WL1349。
在某些实施方案中，本文提供了透皮递送系统，其包括含药物的基质层，该含药物的基质层包含：(i)加兰他敏或其药学上可接受的盐；(ii)粘合剂，其包含苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(“SBS嵌段共聚物”)；(iii)增强剂组合物，其包含油酸油酯和丙二醇单月桂酸酯；和(iv)抗氧化剂、溶剂和粘合剂改性剂。在某些实施方案中，该抗氧化剂为丁羟甲苯，该溶剂为二乙二醇单乙醚，该粘合剂改性剂是环状萜烯。在某些实施方案中，该抗氧化剂为维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇、丁羟甲苯(BHT)、异抗坏血酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫、硫代硫酸钠及其组合。在某些实施方案中，该加兰他敏或其药学上可接受的盐的重量占含药物的基质层的总重量约0.01至约5重量％。在某些实施方案中，该苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物的重量占含药物的基质层的总重量约60-97.5重量％。在某些实施方案中，该增强剂组合物的重量占含药物的基质层的总重量约3-15重量％。在某些实施方案中，该丙二醇单月桂酸酯的重量占含药物的基质层的总重量约0.1-15重量％。在某些实施方案中，该油酸油酯的重量占含药物的基质层的总重量约0.1-20重量％。在某些实施方案中，该抗氧化剂为丁羟甲苯，且其重量占含药物的基质层的总重量约0.001-0.5重量％。在某些实施方案中，该溶剂是二乙二醇单乙醚，且其重量占含药物的基质层的总重量约0.1-20重量％。在某些实施方案中，该粘合剂改性剂为环状萜烯，且其重量占含药物的基质层的总重量约0.1-15重量％。在某些实施方案中，该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。在某些实施方案中，该含药物的基质层具有约45μm至约85μm的厚度。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约2.5重量％，其中该苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物为约60-97.5重量％，其中该丙二醇单月桂酸酯为约0.1-15重量％，其中该油酸油酯为约0.1-20重量％，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯，且为约0.001-0.5重量％，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚，且为约0.1-20重量％，其中该粘合剂改性剂为环状萜烯，且为约0.1-15重量％。在某些实施方案中，该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。
在某些实施方案中，本文提供了透皮递送系统，其包括含药物的基质层，该含药物的基质层包含：(i)约0.01-5％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；(ii)约60-97.7％的粘合剂，其含有苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物；(iii)增强剂组合物，其含有约0.1-20％的油酸油酯和约0.1-15％的丙二醇单月桂酸酯；(v)约0.001-0.5％的抗氧化剂；(vi)约0.1-20％的溶剂；和(vii)约0.1-15％的粘合剂改性剂。
在某些实施方案中，该加兰他敏的重量占含药物的基质层的总重量约2.5重量％。在某些实施方案中，该增强剂组合物的重量占含药物的基质层的总重量约3-8重量％。在某些实施方案中，该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。在某些实施方案中，该抗氧化剂为丁羟甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇、异抗坏血酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫、硫代硫酸钠及其组合。在某些实施方案中，该溶剂为二乙二醇单乙醚。在某些实施方案中，该粘合剂改性剂为环状萜烯。在某些实施方案中，该增强剂组合物的重量占含药物的基质层的总重量约3、约5或约8重量％。
本发明还提供了制备透皮递送系统的方法。在一些实施方案中，该方法包括用于将加兰他敏及其盐递送给患者的受控和持续的药物递送系统。该系统包括递送基本上均匀的颗粒。在某些实施方案中，该基本上均匀的颗粒分散在聚合物基质中。还公开了制备聚合物基质的方法。
当与其他加兰他敏透皮递送系统相比时，本发明提供比其他加兰他敏透皮递送系统高出2-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-11或11-12倍的释放率。
本文提供了一种用于向患者递送药物的方法，包括施用本文公开的透皮递送系统的步骤。
本文还描述了用于治疗或预防受试者疾病的透皮递送系统。在一个具体实施方案中，所述受试者是哺乳动物。在一个具体实施方案中，所述受试者是人类。在一个实施方案中，本文提供了一种治疗疾病的方法，其包括向受试者施用包含治疗有效量的加兰他敏或其盐的透皮递递系统。本文提供了制备该透皮递送系统的方法。
还公开了包含本文提供的透皮递送系统的试剂盒。所述试剂盒包括被分隔以在封闭限制下容纳一个或多个容器的载体，所述容器包含在该方法中使用的单独成分之一。该试剂盒还包含施用该透皮递送系统的说明书。
本文提供的试剂盒包含单位剂量的本文提供的加兰他敏或其盐，使得当施用于受试者时，可以在受试者中维持治疗或预防有效的血浆水平的化合物或组合物至少1、3、5和7天。
从本公开的某些实施方案的所附描述以及附图和权利要求可以理解这些和其他方面、特征和优点。
4.1定义
如本文所用术语“受试者”和“患者”可互换使用。术语“受试者”是指动物例如哺乳动物，包括非灵长类动物(例如牛、猪、马、猫、狗、大鼠和小鼠)和灵长类动物(例如，猴子如食蟹猴、黑猩猩，和人类)，且例如人类。在一个实施方案中，所述受试者是人类。
在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善受试者中存在的疾病或病症。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括改善至少一种物理参数，该参数可能是受试者难以感受的。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括在物理方面调节疾病或病症(例如，稳定可感受的症状)或在生理学方面调节疾病或病症(例如，稳定物理参数)或二者皆有。在另一个实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”包括延迟疾病或病症的发作。
如本文所用，术语任何疾病和病症的“预防(preventing)”和“预防(prevention)”是指预防病症或其一种或多种症状。预防(preventing)和预防(prevention)是阻止疾病或症状的发作、发展和进展。
如本文所用，术语“约”定义为与数值偏差±5％。
如本文所用，术语“丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物”定义为包含乙酸乙烯酯聚丙烯酸酯的丙烯酸的软单体与硬单体的共聚物。
如本文所用，术语“增强剂组合物”定义为包含一种或多种增强剂的组合物，用于改善活性剂的渗透。
如本文所用，术语“中链脂肪酸甘油三酯”定义为其脂肪酸具有6-12个碳原子的脂肪族尾部的甘油三酯。该中链脂肪酸甘油三酯主要由饱和脂肪酸的甘油三酯的混合物组成，其包括50-80％的辛酸和20-50％的癸酸。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯为labrafacTM Lipophile WL1349。
4.2附图说明
图1示出了丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物中各种量的加兰他敏。
图2示出了苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶中各种量的加兰他敏。
5.发明详述
在以下详细描述中，阐述了许多具体细节以提供对所要求保护的主题的透彻理解。然而，本领域技术人员将理解，可以在没有这些具体细节的情况下实践所要求保护的主题。在其他情况下，没有详细描述本领域普通技术人员已知的方法、装置或系统，以免混淆所要求保护的主题。应理解，所描述的特定特征、结构或特性可在一个或多个实施方案中以各种方式组合。
5.1透皮递送系统的组成部分
本文所述的透皮递送系统包括含药物的基质层、背衬层和剥离层。该含药物的基质层含有加兰他敏或其药学上可接受的盐。“药学上可接受的盐”是指诱导所需药理学或生理学效应的加兰他敏盐，并且包括治疗有效或预防有效的药剂。在某些实施方案中，该含药物的基质层包括一种或多种活性剂，这些活性剂是加兰他敏及其药学上可接受的盐。
5.1.1含药物的基质层
含药物的基质层中存在的加兰他敏及其药学上可接受的盐的量可以变化。在某些实施方案中，加兰他敏及其药学上可接受的盐递送加兰他敏的量为约4mg至约24mg。在某些实施方案中，该加兰他敏及其药学上可接受的盐的范围为每单位透皮递送系统约4-8mg、约8-10mg、约10-12mg、约12-14mg、约14-16mg、约16-18mg、约18-20mg或约20-24mg。在一个实施方案中，该透皮递送系统的单位是一个剂量的透皮递送系统。在一个实施方案中，一剂量是一贴剂。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，含药物的基质层中存在的加兰他敏及其药学上可接受的盐为约0.01-0.05％、约0.05％-0.1％、约0.1-0.2％、约0.2-0.5％、约0.5-1％、约1-2％、约2-4％、约2-5％、约5-6％、约6-7％、约7-8％、约8-9％、约9-10％、约10-13％、约13-14％、约14-15％、约15-16％、约16-17％、约17-18％、约18-19％、约19-20％或约20-25重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏及其药学上可接受的盐为约0.01-5重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏及其药学上可接受的盐为约1-16重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏及其药学上可接受的盐为约0.5-1、1-2.5、2.5-3、3-4、4-5、5-6、6-7、7-8、8-9、9-10、10-11、11-12、12-13或13-14重量％。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包含粘合剂。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，含药物的基质层中存在的粘合剂为约10-30％、约30-50％、约50-60％、约60-65％、约65-70％、约70-75％、约75-80％、约75-80％、约80-90％、约90-95％、约95-96％、约96-97％、约97-98％、约98-99重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该粘合剂为约75-85重量％。在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该粘合剂为约60-97.5重量％。
在某些实施方案中，含药物的基质层中存在的粘合剂包含聚合物。在某些实施方案中，该聚合物是丙烯酸聚合物或丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物。在某些实施方案中，该粘合剂为不含官能基的丙烯酸聚合物。在某些实施方案中，该粘合剂为具有一个或多个官能基(包括-COOH或-OH)的丙烯酸聚合物。在某些实施方案中，该粘合剂为具有一个或多个官能基(包括-COOH或-OH)的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物。在某些实施方案中，该不含官能基的丙烯酸聚合物具有约-15℃至约-30℃的气体转换温度。在某些实施方案中，该具有官能基的丙烯酸聚合物具有约-30℃至-60℃的气体转换温度。在某些实施方案中，该具有官能基的丙烯酸聚合物具有约-30℃至-60℃的气体转换温度。在某些实施方案中，该具有官能基的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物具有约-15℃至约-30℃的气体转换温度。在某些实施方案中，该具有官能基的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物具有约-30℃至-60℃的气体转换温度。
在某些实施方案中，该粘合剂包含苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
在某些实施方案中，该聚合物包括但不限于聚氨酯、丙烯酸酯、苯乙烯嵌段共聚物和硅酮。在某些实施方案中，该聚合物包括但不限于丙烯酸酯聚合物、聚硅氧烷、聚异丁烯(PIB)、聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯嵌段聚合物及其组合。合适的基于苯乙烯嵌段共聚物的粘合剂包括但不限于苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯共聚物(SBS)、苯乙烯-乙烯丁烯-苯乙烯共聚物(SEBS)和二嵌段类似物及其组合。
含药物的基质层可包括压敏粘合剂。术语“压敏粘合剂”是指当施加压力以使粘合剂与表面粘合时形成粘接键的粘合剂。在某些实施方案中，键强度的程度与将粘合剂施加到表面所用的压力量成正比。压敏粘合剂包括但不限于丙烯酸酯聚合物。
丙烯酸酯聚合物可包括各种单体的共聚物，其可以是“软”单体或“硬”单体或其组合。软单体的特征在于具有相对较低的玻璃化转变温度，并且包括例如但不限于丙烯酸正丁酯、丙烯酸-2-乙基己酯和丙烯酸异辛酯。硬单体的特征在于具有相对较高的玻璃化转变温度，并且包括实例，例如但不限于包括苯乙烯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯和丙烯酸甲酯。该丙烯酸酯聚合物可以由共聚物组成，所述共聚物包括二元共聚物(例如，由两种单体制成)、三元共聚物(例如，由三种单体制成)、或四元聚合物(例如，由四种单体制成)，或由更多数目的单体所制成的共聚物。该丙烯酸酯聚合物可包括交联和非交联的聚合物。聚合物可通过交联剂交联，以提供所需的交联聚合物。该聚合物可通过交联剂交联，以提供所需的交联聚合物。在某些实施方案中，该聚合物为非交联的聚合物。在某些实施方案中，该聚合物被固化。在某些实施方案中，该聚合物未被固化。
制备丙烯酸酯聚合物的单体包括至少两种或更多种选自丙烯酸、丙烯酸烷基酯、甲基丙烯酸酯的组分。丙烯酸粘合剂单体的其他实例描述于Satas,"AcrylicAdhesives,"Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology,2nd ed.,pp.396-456(D.Satas,ed.),Van Nostrand Reinhold,New York(1989)中。
在某些实施方案中，该粘合剂包括Duro87-9301(Henkel)、Duro387-2054(Henkel)或苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
在某些实施方案中，该粘合剂包括Duro87-4098、Duro87-2510、Duro87-2516、Duro87-4287、Duro87-235A、Duro87-2852、Duro87-2353、Duro87-2196、Duro87-2979、Duro87-502b、Duro87-504b、Duro87-6908、Duro87-6911、和
在某些实施方案中，可用的粘合剂包括下文表3、5-11、12和16中公开的那些。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包含增强药物渗透的增强剂组合物。该增强剂组合物有助于活性剂通过受试者的皮肤吸收。
在某些实施方案中，该增强剂组合物包括：(a)油酸油酯和油酸；(b)油酸油酯和丙二醇和抗氧化剂；或者(c)中链脂肪酸甘油三酯和抗氧化剂。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯主要由饱和脂肪酸的甘油三酯的混合物组成，该饱和脂肪酸包含50-80％的辛酸与20-50％的癸酸。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯为labrafacTMLipophile WL1349。
在某些实施方案中，该增强剂组合物包括油酸油酯和丙二醇单月桂酸酯。在某些实施方案中，该丙二醇单月桂酸酯为I型或II型。在某些实施方案中，该丙二醇单月桂酸酯为LauroglycolTM FCC或LauroglycolTM 90。在某些实施方案中，该丙二醇单月桂酸酯为月桂酸的丙二醇单和二酯。在某些实施方案中，该增强剂组合物包含I型丙二醇单月桂酸酯，其含有45-70％的单酯和30-55％的二酯。在某些实施方案中，该增强剂组合物包含II型丙二醇单月桂酸酯，其含有90-100％的单酯和0-10％的二酯。
在某些实施方案中，合适的增强剂组合物可包括但不限于脂肪醇，例如但不限于具有12-22个碳原子的饱和或不饱和高级醇，例如油醇和月桂醇；脂肪酸，例如但不限于亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸和棕榈酸；脂肪酸酯，例如但不限于肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯和棕榈酸异丙酯；醇胺，例如但不限于三乙醇胺、三乙醇胺盐酸盐和二异丙醇胺；多元醇烷基醚，例如但不限于多元醇的烷基醚，例如甘油、乙二醇、丙二醇、1,3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二甘醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、脱水山梨糖醇、山梨糖醇、异山梨醇、甲基葡糖苷、寡糖和还原寡糖，其中该多元醇烷基醚中的烷基部分的碳原子数优选为6至20个；聚氧乙烯烷基醚，例如但不限于其中烷基部分的碳原子数为6至20个的聚氧乙烯烷基醚，且聚氧乙烯链的重复单元(例如-OCH2CH2-)的数目是1至9个，例如但不限于聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚和聚氧乙烯油烯基醚；甘油酯(即甘油的脂肪酸酯)，例如但不限于具有6-18个碳原子的脂肪酸的甘油酯，其中该甘油酯可以是甘油单酯(即通过酯链与一个脂肪酸链共价键合的甘油分子)，甘油二酯(即通过酯链与两个脂肪酸链共价键合的甘油分子)，甘油三酯(即通过酯链与三个脂肪酸链共价键合的甘油分子)，或其组合，其中形成甘油酯的脂肪酸组分包括但不限于辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即硬脂酸)和油酸；多元醇的中链脂肪酸酯；乳酸烷基酯；二元酸烷基酯；酰化氨基酸；吡咯烷酮；吡咯烷酮衍生物；及其组合。
在某些实施方案中，合适的增强剂组合物包括但不限于乳酸、酒石酸、1,2,6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氢氧化钾(KOH)和三(羟甲基)氨基甲烷。渗透增强剂的具体实例包括但不限于甘油单油酸酯(GMO)和脱水山梨糖醇单月桂酸酯(SML)、乳酸酯如乳酸月桂基酯、月桂酸甲酯、己酰基乳酸、月桂酰胺二乙醇胺(LDEA)、二甲基月桂酰胺、聚乙二醇-4月桂基醚(Laureth-4)、焦谷氨酸月桂基酯(LP)、脱水山梨糖醇单月桂酸酯、乙醇及其组合。在某些实施方案中，增强剂组合物增强表面活性剂型的活性剂的渗透。这种增强剂组合物的实例包括半极性溶剂的组合，例如丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、二乙二醇甲醚和二甲基异山梨醇，表面活性剂如肉豆蔻酸异丙酯、油酸、乳酸月桂酯及其组合。
在某些实施方案中，增强剂组合物包括角鲨烷、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、脱水山梨糖醇月桂酸酯、DL-柠檬烯、油酸乙酯、十二烷酸甲酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯、LabrafacTM PG、辛醇、十二烷醇、聚氧乙烯(4)月桂基醚、油醇、聚氧乙烯脱水山梨糖醇单油酸酯、丙二醇、二乙二醇、单乙醚、丙二醇单辛酸酯、Capryol PGMC、1-甲基-2-吡咯烷酮、三乙酸甘油酯(glyceryl triacetate)、三醋精(triacetin)、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxyl castor oil)、油酰基聚乙二醇-6甘油酯、LabrafilTM M1944CS、亚油酰聚乙二醇(linoleoyl polyoxyl)-6甘油酯、LabrafilTM M2125CS、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油(polyoxylcastor oil)、油酰聚乙二醇-6甘油酯、亚油酰聚乙二醇(linoleoyl polyoxyl)-6甘油酯、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯和N-甲基吡咯烷酮。
在某些实施方案中，该增强剂组合物的重量占含药物的基质层的总重量约1-3％、约3-5％、约5-10％、约10-15％、约15-25重量％。在某些实施方案中，该增强剂组合物的重量占含药物的基质层的总重量约3％、约5％、约8％、约10重量％。
在某些实施方案中，用于该透皮递送系统的增强剂包括下表4中公开的那些。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包含一种或多种抗氧化剂，例如但不限于生育酚和衍生物(例如生育酚乙酸酯或生育酚聚乙二醇琥珀酸酯)、抗坏血酸和衍生物(例如抗坏血酸棕榈酸酯)、丁基化的羟基苯甲醚、丁羟甲苯、富马酸、苹果酸、没食子酸丙酯、焦亚硫酸盐(metabisulfates)和衍生物等。在一个实施方案中，该抗氧化剂是丁羟甲苯。在某些实施方案中，该抗氧化剂为维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇、异抗坏血酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫、硫代硫酸钠及其组合。
在某些实施方案中，基于含药物的基质层的总重量，该抗氧化剂的含量范围为约0.001至5.0％、约0.05％、约0.001-0.005％、约0.005-0.01％、约0.01-0.05％、约0.05-0.1％、约0.1-0.5％、约0.5-1％、约1-3％、约3-5重量％。
在某些实施方案中，该含药物的基质层可含有填充剂，该填充剂包括但不限于：金属氧化物(如氧化锌和氧化钛)，金属盐(如碳酸钙、碳酸镁和硬脂酸锌)，硅酸化合物(如高岭土、滑石、膨润土、微粉硅胶、水合二氧化硅、硅酸铝、硅酸镁和偏硅酸镁铝)和金属氢氧化物(如氢氧化铝)。基于含药物的基质层的总重量，这样的填充剂(若存在)可为1至75％，例如2至50重量％。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包括溶剂，其包括但不限于挥发性溶剂或非挥发性溶剂(即，与丙酮、异丙醇或水相比非挥发性、但可表现出一定挥发性的溶剂)，如二甲基亚砜(DMSO)、N-甲基吡咯烷酮、二甲基异山梨醇酯、丙二醇、己二醇和苄醇。在一个实施方案中，该溶剂是二乙二醇单乙醚。在一个实施方案中，该溶剂是基于含药物的基质层的总重量，该含药物的基质层包含约0.1-1％、约1-5％、约5-10％、约10-15％、约15-20％、约20-30重量％的量的溶剂。
在某些实施方案中，所用溶剂包括但不限于乙酸乙酯、己烷、乙醇、庚烷、甲醇、环己烷、乙酰丙酮、二甲苯、丁酮、甲苯、2,4-戊二酮或异丙醇。
在某些实施方案中，该含药物的基质层包括粘合剂改性剂。在一个实施方案中，该粘合剂改性剂可为环状萜烯或氢化松香。在一个实施方案中，该粘合剂改性剂为85。在一个实施方案中，该粘合剂改性剂为柠檬烯。该含药物的基质层包含粘合剂改性剂，基于含药物的基质层的总重量，其含量为约0.1-1％、约1-5％、约5-10％、约10-15％和约15-20重量％。
5.2活性剂的递送
尽管实际通量可以变化，但是在某些实施方案中，(例如，使用下文部分6实施例中的皮肤渗透分析所测定)，皮肤渗透率为约3-4μg/cm2/hr、约4-5μg/cm2/hr、约5-6μg/cm2/hr、约6-7μg/cm2/hr、约7-8μg/cm2/hr、约8-9μg/cm2/hr、约9-10μg/cm2/hr、约10-11μg/cm2/hr或约11-12μg/cm2/hr、约12-15μg/cm2/hr、约15-20μg/cm2/hr、约20-25μg/cm2/hr、约25-30μg/cm2/hr、约30-35μg/cm2/hr、约35-40μg/cm2/hr、约40-45μg/cm2/hr或约45-50μg/cm2/hr。
在某些实施方案中，该通量为约8mg/24hr/23cm2至约24mg/24hr/127cm2。
在某些实施方案中，该透皮递送系统经配制以在将制剂长时间施用于受试者的皮肤时提供活性剂的累积递送量(在本文中也称为累积通量)，如下文所述。在某些实施方案中，该透皮制剂经配制以提供如下的累积递送量的活性剂：约1-100μg/cm2、约100-150μg/cm2、约150-200μg/cm2、约200-250μg/cm2、约250-300μg/cm2、约300-350μg/cm2、约350-400μg/cm2、约400-450μg/cm2、约450-500μg/cm2、约500-550μg/cm2、约550-600μg/cm2、约600-650μg/cm2,650-700μg/cm2、约700-750μg/cm2,750m-800μg/cm2,800-850μg/cm2、约850-900μg/cm2、约900-950μg/cm2，或约950-1000μg/cm2。
该透皮递送系统的尺寸(即面积)可以变化，但是在给予受试者的活性剂的范围内。佩戴该透皮递送系统的受试者发现该系统易于使用并且在一段时间内使用起来舒适也是重要的，以改善顺应性。在某些实施方案中，考虑到活性剂的所需透皮通量率和目标剂量，选择制剂的尺寸。在某些实施方案中，该透皮递送系统的尺寸为约2-6cm2、约6-10cm2、约10-20cm2、约20-30cm2、约30-40cm2、约40-50cm2、约50-100cm2、约100-130cm2、约130-140cm2、约140-150cm2或约150-200cm2。
本发明的透皮递送系统被配制成当局部贴剂以延长的时间段(例如，多天的时间段)施用于受试者的皮肤部位时向受试者提供治疗有效量的活性剂。例如，延长的时间段可以是约6-12小时、约12-24小时、约1-2天、约2-3天、约3-4天、约4-5天、约5-6天、约6-7天的时间段。
在某些实施方案中，各种制剂、人体药代动力学特征和皮肤渗透性质如下表1、2、13-14所示。
该透皮递送系统的含药物的基质层的厚度可以变化。在某些实施方案中，该含药物的基质层的厚度范围足以提供治疗有效量的活性剂以所需的延长时间递送给受试者。在某些实施方案中，考虑到所需的活性剂的透皮递送速率和目标剂量，选择制剂的厚度。在某些实施方案中，含药物的基质层的厚度为约10μm至约15μm、约15μm至约20μm、约20μm至约25μm、约25μm至约30μm、约30μm至约35μm、约35μm至约40μm、约40μm至约45μm、约45μm至约50μm、约50μm至约55μm或约55μm至约120μm。
本发明的透皮递送系统的一个方面是它可以存储延长的时间段而没有显著的降解和/或活性剂活性的显著降低。在某些实施方案中，包含加兰他敏或其药学上可接受的盐的含药物的基质层可稳定至少1年、2年、3年、4年、5年或6年。在某些实施方案中，该透皮递送系统保持在25℃±2℃/60％RH±5％RH。
5.3透皮递送装置的多层结构
5.3.1.背衬层
在某些实施方案中，该透皮递送系统包括背衬层(例如支撑层)。背衬可以是柔性的，使得它可以与受试者的所需局部位置紧密接触。背衬可以由不吸收活性剂且不允许活性剂从透皮制剂的背衬侧释放的材料制成。感兴趣的背衬材料可以是闭合的(即，不可渗透的)、半闭合的或透气的(可渗透的)。背衬可包括但不限于非织造织物、织造织物、膜(包括片材)、箔、多孔体、泡沫体、纸、通过将膜层压于非织造织物或织物上而获得的复合材料、及其组合。非织造织物可包括但不限于以下：聚烯烃树脂如聚乙烯和聚丙烯；聚酯树脂如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；人造丝、聚酰胺、聚(酯醚)、聚氨酯、聚丙烯酸树脂、聚乙烯醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物；及其组合。
织物可包括但不限于：棉、人造丝、聚丙烯酸树脂、聚酯树脂、聚乙烯醇及其组合。膜可包括但不限于以下：聚烯烃树脂如聚乙烯(包括低密度和高密度聚乙烯(LDPE、HDPE)和聚丙烯；聚丙烯酸树脂如聚甲基丙烯酸甲酯和聚甲基丙烯酸乙酯；聚酯树脂如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚氯三氟乙烯、丙烯腈丙烯酸甲酯共聚物、聚对苯二甲酸丁二醇酯和聚萘二甲酸乙二醇酯；和聚乙烯醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚酰胺和聚砜；及其组合。箔可包括金属箔，例如铝箔等。纸可包括但不限于浸渍纸、涂布纸、无木质的纸(wood free paper)、牛皮纸、日本纸、玻璃纸、合成纸及其组合。复合材料可包括但不限于通过将上述膜层压到上述非织造织物或织物上而获得的复合材料。在某些实施方案中，背衬包括聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)。
在某些实施方案中，该背衬层与含药物的基质层的表面接触。例如，当该透皮递送系统被配制成在施用时使得含药物的基质层的一个表面接触皮肤，则背衬将与含药物的基质层的相对表面接触。
5.3.2剥离层
在某些实施方案中，该透皮递送系统包括剥离层。在某些实施方案中，在含药物的基质层上，特别是在含药物的基质层远离背衬层(即与其相对的)的表面上提供剥离层。该剥离衬里可以在使用该透皮递送系统之前促进含药物的基质层的保护。在某些实施方案中，剥离层被配制成可从含药物的基质层移除而不保留含药物的基质层。
剥离层可以是任何方便的材料。在某些实施方案中，剥离层包括聚酯，例如聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯及其组合。在某些实施方案中，剥离层包括涂覆的基材，其例如可以通过用硅酮处理来处理聚乙烯涂覆的无木质的纸、聚烯烃涂覆的玻璃纸、聚对苯二甲酸乙二醇酯(聚酯)膜、聚丙烯膜的一侧来制备。在某些情况下，剥离层包括进行硅酮处理的聚酯膜。
5.4制备该透皮递送系统的方法
本发明的方面还包括如上所述的制备该透皮递送系统的方法。在某些实施方案中，该方法包括将加兰他敏或其药学上可接受的盐与一种或多种溶剂、粘合剂、增强剂和抗氧化剂混合以形成含药物的基质层。
在某些实施方案中，该粘合剂包括不含官能基的丙烯酸聚合物或具有至少一个羧基官能基的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物。在某些实施方案中，该增强剂组合物包含油酸油酯和油酸。在一个实施方案中，该增强剂组合物包含油酸油酯、丙二醇和抗氧化剂。在一个实施方案中，该增强剂组合物包含中链脂肪酸甘油三酯和抗氧化剂。在某些实施方案中，该中链脂肪酸甘油三酯为labrafacTM Lipophile WL1349。在一个实施方案中，该增强剂组合物包含油酸油酯和丙二醇单月桂酸酯和抗氧化剂。
然后将混合物施加到背衬上。该方法可以进一步包括将剥离衬里施加到与背衬相对的一侧上的含药物的基质层。在某些情况下，制备透皮递送系统的方法还包括将透皮制剂置于形成试剂盒的包装中。在将透皮制剂置于包装中之后，该方法可包括密封该包装。
5.5剂量
可通过标准临床技术确定在治疗或预防性治疗阿尔茨海默氏病中有效的组合物的量。此外，可任选地采用体外或体内测定来帮助确定最佳剂量范围。所采用的精确剂量还取决于疾病或病症的严重程度，并应根据医师的判断和每位患者的情况来决定。
用于透皮递送的药物的合适剂量在0.001毫克至1毫克的范围内，这取决于施用化合物的区域。可根据源自体外或动物模型测试系统的剂量-反应曲线外推有效剂量。这些动物模型和系统在本领域中是公知的。
6.实施例
以下实施例说明了本文提供的代表性实施方案的合成和用途。这些实施例并不意欲，且其不应解释为限制所要求保护的主题的范围。显然，主题的范围可以不同于本文特别描述的方式实施。鉴于本文的教导，所述主题的许多修改和变化是可能的，因此，其在所要求保护的主题的范围内。
6.1材料和方法
透皮系统根据已知方法制造，例如在适当的溶剂(如挥发性有机溶剂)存在下，将适当量聚合物、药物和其它赋形剂共混(混合)，将湿共混物浇注到剥离衬里上，然后在适当的干燥条件下蒸发挥发性溶剂，将干燥的含药物基质在剥离衬里上层压到背衬膜上。
可利用标准程序使用Franz扩散池测量通量，并且在人尸体皮肤上进行实验。对于Franz池，在每个Franz扩散池中，将人尸体皮肤的圆片(直径为25mm)放置在受体隔室上。将透皮递送系统切割成与皮肤相同的尺寸，并放置在受体中心的扩散区域上方。然后加入供体隔室并夹紧到组件上。在时间0时，将受体培养基溶液14mL加入到受体隔室中，并将该池维持在32℃。定期取样受体隔室的样品以确定皮肤通量并通过HPLC进行分析。
在12名健康志愿者中评估了含有加兰他敏(乙酰胆碱酯酶抑制剂)的透皮贴剂的药代动力学研究。将该透皮系统局部施用于健康受试者的手臂或下背部或上背部一天。周期性采集血样。进行加兰他敏血清浓度的测量并分析LC-MS。
6.1.1人体药代动力学曲线
测定使用表1中提供的制剂测试的各种制剂的人体药代动力学曲线。
表1
6.1.2.粘合剂制剂
测试各种粘合剂以确定加兰他敏可溶解的最大量。结果如下表2所示。
表2
6.1.3.增强剂组合物
测试各种增强剂以确定加兰他敏可溶解的最大量。结果列于表3中。
表3
增强剂 类别 溶解度(mg/mL)
角鲨烷 溶剂 1.3
油酸油酯 脂肪酸酯 5.2
IPP 脂肪酸酯 6.0
IPM 脂肪酸酯 7.6
Span 20 典型的表面活性剂 7.8
柠檬烯 溶剂 9.3
油酸乙酯 脂肪酸酯 9.6
月桂酸甲酯 脂肪酸酯 12.6
Labrafac PG 脂肪酸酯 15.7
Labrafac Lipophile WL1349 脂肪酸 16.7
辛醇 脂肪醇 24.1
月桂醇 脂肪醇 30.3
Brij 30 典型的表面活性剂 34.8
油醇 脂肪醇 40.1
Lauroglycol FCC 脂肪酸酯 40.6
吐温80 典型的表面活性剂 41.3
丙二醇 溶剂 112.9
Transcutal P 溶剂 122.4
油酸 脂肪酸 139.2
6.1.4.抗氧化剂作用
在正常条件和压力条件下测试各种抗氧化剂以确定抗氧化剂稳定加兰他敏的作用。结果列于表4中。
6.1.5.皮肤渗透
测试了各种制剂的皮肤渗透。结果提供在图1和2和表5和6中。粘合剂中较高量的加兰他敏会增加渗透性，但是当超过饱和点时，该透皮系统将结晶，并导致低渗透率。
当加入增强剂时，可能会提高渗透率。增强剂可提高渗透率，但功能性增强剂可能不会产生相同的效果。当增加增强剂的量时，它可能不会提高渗透率。当与任何两种增强剂结合使用时，渗透率并不总是提高。结果如表5和表6所示。
表5-1:在丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物中，具有14％W/W的加兰他敏的单一增强剂效果
表5-2:在苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶中，具有3％W/W的加兰他敏的单一增强剂效果
增强剂 类别 增强剂％w/w 增强比
对照
Brij 30 表面活性剂 3 2
油酸乙酯 脂肪酸酯 3 2
IPM 脂肪酸酯 3 2
IPP 脂肪酸酯 3 2
Lauroglycol 脂肪酸酯 3 2
油酸 脂肪酸 3 1
油酸油酯 脂肪酸酯 3 2
角鲨烷 表面活性剂 3 1
三乙酸甘油酯 溶剂 3 0
维生素E TPGS 表面活性剂 3 1
表6-1:在丙烯酸酯-乙酸乙烯酯共聚物中，具有14％W/W的加兰他敏时，具有抗氧化剂的双增强剂效果
表6-2:在苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶中，具有2.5％W/W的加兰他敏时，具有抗氧化剂的双增强剂效果
共溶剂有助于将药物溶解在粘合剂中，但它也可能有助于渗透率。如表7所示，P有助于将加兰他敏溶解在粘合剂中，并同时提高渗透率。
表7:在苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物橡胶粘合剂中的共溶剂的效果，其中加兰他敏的量为2.5％w/w
％增强剂 抗氧化剂 共溶剂5％ 增强比
5％油酸乙酯 BHT -
5％油酸乙酯 BHT Transcutol P 5
6.1.6.结晶
测试各种粘合剂以找到最佳药物溶解度以优化渗透。相同官能基的聚合物未显示相同的观察结果。为了防止结晶问题，增强剂充当增溶剂以增加溶解在粘合剂中的加兰他敏的量。结果显示在表8和9中。
表8:不含增强剂
粘合剂 加兰他敏w/w 观察
Duro-Tak 387-2054 10 未结晶
Duro-Tak 387-2054 22 结晶
Duro-Tak 387-2196 10 未结晶
Duro-Tak 387-2196 22 结晶
Duro-Tak 502b 5 结晶
Duro-Tak 504b 10 结晶
Duro-Tak 87-6911 1 未结晶
Duro-Tak 87-6911 9 结晶
Duro-Tak87-6911 20 分离
表9:含有增强剂
示例性系统和方法在以下项中列出:
项1.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)粘合剂，其包含不含官能基的丙烯酸聚合物或具有至少一个羧基官能基(COOH)的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；
(iii)增强剂组合物，包括：(a)油酸油酯和油酸；(b)油酸油酯和丙二醇和抗氧化剂；或(c)中链脂肪酸甘油三酯和抗氧化剂。
项2.项1的透皮递送系统，其中该中链脂肪酸甘油三酯包含约50-80％的辛酸和约20-50％的癸酸。
项3.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该透皮递送系统由背衬层、含药物的基质层和剥离层组成。
项4.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约7至约14重量％。
项5.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约7、约8或约14重量％。
项6.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该粘合剂为约75-78重量％。
项7.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该丙烯酸聚合物具有约-15℃至约-30℃的玻璃转化温度。
项8.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。
项9.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该油酸为约10重量％。
项10.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该油酸油酯为约5重量％。
项11.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该中链脂肪酸甘油三酯为约10重量％。
项12.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂是丁羟甲苯。
项13.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该抗氧化剂为约0.05重量％。
项14.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该含药物的基质层具有约20μm至约48μm的厚度。
项15.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该系统具有约8-10μg/cm2hr的通量。
项16.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约7-8重量％，其中该粘合剂为约78重量％，其中该油酸为约10重量％，其中该油酸油酯为约5重量％，其中该含药物的基质层具有约20-48μm的厚度。
项17.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)约7-8％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)包含不含官能基的丙烯酸聚合物的粘合剂；
(iii)增强剂组合物，其包含(a)约10％油酸和约5％油酸油酯，其中该透皮系统具有约20-48μm的厚度。
项18.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂具有约-15℃至约-30℃的玻璃转化温度。
项19.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)约14％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)粘合剂，其包含具有至少一个官能基COOH的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；
(iii)增强剂组合物，其包含约10％的中链脂肪酸甘油三酯；
(iv)约0.05％抗氧化剂，
其中该透皮系统具有约15-45μm的厚度。
项20.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。
项21.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇、异抗坏血酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫或硫代硫酸钠。
项22.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该系统具有约8μg/cm2hr的通量。
项23.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)约14％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)粘合剂，其包含具有至少一个官能基COOH的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；
(iii)增强剂组合物，其包含约5％丙二醇和约5％油酸油酯；
(iv)约0.05％抗氧化剂，
其中该透皮系统具有约15-45μm的厚度。
项24.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。
项25.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该系统具有约9.3至约9.5μg/cm2hr的通量。
项26.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约14重量％，其中该粘合剂为约76重量％，其中该油酸油酯为约5重量％，其中该中链脂肪酸甘油三酯为约10％，其中该聚乙二醇为约5％，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯，其为约0.05重量％，并且其中该含药物的基质层具有约15-45μm的厚度。
项27.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该系统具有约1-15μg/cm2hr的通量。
项28.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)包含苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘合剂；
(iii)增强剂组合物，其包含油酸油酯和丙二醇单月桂酸酯；和
(iv)抗氧化剂、溶剂和粘合剂改性剂。
项29.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇、异抗坏血酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫、硫代硫酸钠及其组合，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚，并且其中该粘合剂改性剂为环状萜烯。
项30.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该透皮递送系统由背衬层、含药物的基质层和剥离层组成。
项31.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约0.01至约5重量％。
项32.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物为约60-97.5重量％。
项33.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该增强剂组合物为约3-15重量％。
项34.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该丙二醇单月桂酸酯为约0.1-15重量％。
项35.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该油酸油酯为约0.1-20重量％。
项36.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯，且基于含药物的基质层的总重量，其含量为约0.001-0.5重量％。
项37.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚，且基于含药物的基质层的总重量，其含量为约0.1-20重量％。
项38.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂改性剂为环状萜烯，且基于含药物的基质层的总重量，其含量为约0.1-15重量％。
项39.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。
项40.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该含药物的基质层具有约45μm至约85μm的厚度。
项41.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约2.5重量％，其中该苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物为约60-97.5重量％，其中该丙二醇单月桂酸酯为约0.1-15重量％，其中该油酸油酯为约0.1-20重量％，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯，且为约0.001-0.5重量％，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚，且为约0.1-20重量％，并且其中该粘合剂改性剂为环状萜烯，且为约0.1-15重量％。
项42.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。
项43.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)约0.01-5％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)约60-97.7％的粘合剂，其包含苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物；
(iii)增强剂组合物，其包含约0.1-20％油酸油酯和约0.1-15％丙二醇单月桂酸酯；
(v)约0.001-0.5％的抗氧化剂；
(vi)约0.1-20％的溶剂；和
(vii)约0.1-15％的粘合剂改性剂。
项44.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏为约2.5重量％。
项45.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该增强剂组合物为约3-8重量％。
项46.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。
项47.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯。
项48.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚。
项49.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂改性剂为环状萜烯。
项50.根据前述项中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该增强剂组合物为约3、约5或约8重量％。
本公开不限于本文描述的具体实施方案的范围。实际上，除了所描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员来说将从前面的描述和附图中变得显而易见。这些修改旨在落入所附权利要求的范围内。
本文引用的所有参考文献均以引用的方式并且出于所有目的整体并入本文，其程度如同为了所有目的将每个单独的出版物或专利或专利申请被具体和单独地指出通过引用整体并入本文。

Claims (50)

1.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)粘合剂，其包含不含官能基的丙烯酸聚合物或具有至少一个羧基官能基(COOH)的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；
(iii)增强剂组合物，包括：(a)油酸油酯和油酸；(b)油酸油酯和丙二醇和抗氧化剂；或(c)中链脂肪酸甘油三酯和抗氧化剂。
2.权利要求1的透皮递送系统，其中该中链脂肪酸甘油三酯包含约50-80％的辛酸和约20-50％的癸酸。
3.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该透皮递送系统由背衬层、含药物的基质层和剥离层组成。
4.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约7至约14重量％。
5.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约7、约8或约14重量％。
6.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该粘合剂为约75-78重量％。
7.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该丙烯酸聚合物具有约-15℃至约-30℃的玻璃转化温度。
8.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。
9.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该油酸为约10重量％。
10.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该油酸油酯为约5重量％。
11.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该中链脂肪酸甘油三酯为约10重量％。
12.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂是丁羟甲苯。
13.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该抗氧化剂为约0.05重量％。
14.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该含药物的基质层具有约20μm至约48μm的厚度。
15.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该系统具有约8-10μg/cm2hr的通量。
16.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约7-8重量％，其中该粘合剂为约78重量％，其中该油酸为约10重量％，其中该油酸油酯为约5重量％，其中该含药物的基质层具有约20-48μm的厚度。
17.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)约7-8％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)包含不含官能基的丙烯酸聚合物的粘合剂；
(iii)增强剂组合物，其包含(a)约10％油酸和约5％油酸油酯，
其中该透皮系统具有约20-48μm的厚度。
18.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂具有约-15℃至约-30℃的玻璃转化温度。
19.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)约14％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)粘合剂，其包含具有至少一个官能基COOH的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；
(iii)增强剂组合物，其包含约10％的中链脂肪酸甘油三酯；
(iv)约0.05％的抗氧化剂，
其中该透皮系统具有约15-45μm的厚度。
20.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。
21.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇、异抗坏血酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫或硫代硫酸钠。
22.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该系统具有约8μg/cm2hr的通量。
23.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)约14％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)粘合剂，其包含具有至少一个官能基COOH的丙烯酸酯-乙酸乙烯酯聚合物；
(iii)增强剂组合物，其包含约5％丙二醇和约5％油酸油酯；
(iv)约0.05％抗氧化剂，
其中该透皮系统具有约15-45μm的厚度。
24.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂具有约-30℃至约-60℃的玻璃转化温度。
25.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该系统具有约9.3至约9.5μg/cm2hr的通量。
26.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约14重量％，其中该粘合剂为约76重量％，其中该油酸油酯为约5重量％，其中该中链脂肪酸甘油三酯为约10％，其中该聚乙二醇为约5％，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯，其为约0.05重量％，并且其中该含药物的基质层具有约15-45μm的厚度。
27.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该系统具有约1-15μg/cm2hr的通量。
28.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)包含苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物的粘合剂；
(iii)增强剂组合物，其包含油酸油酯和丙二醇单月桂酸酯；和
(iv)抗氧化剂、溶剂和粘合剂改性剂。
29.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯、维生素E、抗坏血酸棕榈酸酯、溴硝醇、异抗坏血酸、硫代甘油、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、二氧化硫、硫代硫酸钠及其组合，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚，并且其中该粘合剂改性剂为环状萜烯。
30.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该透皮递送系统由背衬层、含药物的基质层和剥离层组成。
31.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约0.01至约5重量％。
32.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物为约60-97.5重量％。
33.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该增强剂组合物为约3-15重量％。
34.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该丙二醇单月桂酸酯为约0.1-15重量％。
35.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该油酸油酯为约0.1-20重量％。
36.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯，且基于含药物的基质层的总重量，其含量为约0.001-0.5重量％。
37.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚，且基于含药物的基质层的总重量，其含量为约0.1-20重量％。
38.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂改性剂为环状萜烯，且基于含药物的基质层的总重量，其含量为约0.1-15重量％。
39.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。
40.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该含药物的基质层具有约45μm至约85μm的厚度。
41.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏或其药学上可接受的盐为约2.5重量％，其中该苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物为约60-97.5重量％，其中该丙二醇单月桂酸酯为约0.1-15重量％，其中该油酸油酯为约0.1-20重量％，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯，且为约0.001-0.5重量％，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚，且为约0.1-20重量％，并且其中该粘合剂改性剂为环状萜烯，且为约0.1-15重量％。
42.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。
43.包括含药物的基质层的透皮递送系统，其包含：
(i)约0.01-5％的加兰他敏或其药学上可接受的盐；
(ii)约60-97.7％的粘合剂，其包含苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物；
(iii)增强剂组合物，其包含约0.1-20％油酸油酯和约0.1-15％丙二醇单月桂酸酯；
(v)约0.001-0.5％的抗氧化剂；
(vi)约0.1-20％的溶剂；和
(vii)约0.1-15％的粘合剂改性剂。
44.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该加兰他敏为约2.5重量％。
45.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该增强剂组合物为约3-8重量％。
46.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该丙二醇单月桂酸酯为丙二醇单月桂酸酯I型或丙二醇单月桂酸酯II型。
47.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该抗氧化剂为丁羟甲苯。
48.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该溶剂为二乙二醇单乙醚。
49.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中该粘合剂改性剂为环状萜烯。
50.根据前述权利要求中的任一项的透皮递送系统，其中基于含药物的基质层的总重量，该增强剂组合物为约3、约5或约8重量％。
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