JP5020061B2 - 経皮吸収型製剤 - Google Patents
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Description
イミダフェナシンを臨床適用するに当たっては、既に市販されている頻尿・尿失禁治療薬の剤形と同様に、イミダフェナシンを含有する経口固形製剤が提案されている(国際公開第01/34147号パンフレット;特許文献2)。
(1)1製剤中または1回投与剤中の有効成分含有量が約0.1mg〜約10mgである、
(2)大きさが約1cm2〜約300cm2である;
のうち少なくとも1つの条件を満たしている経皮吸収型製剤が、本目的を達することを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の構成からなる経皮吸収型製剤に関する。
(1)1製剤中または1回投与剤中の有効成分含有量が約0.1mg〜約10mgである、
(2)大きさが約1cm2〜約300cm2である。
[2]外用剤基剤が、(i)スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、シリコーン系樹脂、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂、アクリル系共重合体、および脂環族飽和炭化水素樹脂から選ばれる1種以上の粘着剤、および(ii)両親媒性溶解助剤、経皮透過促進剤および/または皮膚刺激緩和剤を含有する前記1に記載の製剤。
[3]外用剤基剤が、(i)スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、シリコーン系樹脂、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂、および脂環族飽和炭化水素樹脂から選ばれる1種以上の粘着剤、(ii)両親媒性溶解助剤、および(iii)経皮透過促進剤からなる前記2に記載の製剤。
[4](i)粘着剤がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、シリコーン系樹脂、アクリル系共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂から選ばれる1種以上であり、(ii)両親媒性溶解助剤がN−メチル−2−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、トリアセチン、ベンジルアルコール、オレイルアルコール、オレイン酸、セバシン酸ジエチル、アジピン酸ジイソプロピル、流動パラフィン、および乳酸セチルから選ばれる1種以上であり、経皮透過促進剤がトリアセチン、クロタミトン、乳酸セチル、アジピン酸ジイソプロピル、オレイン酸、およびオレイルアルコールから選ばれる1種以上であり、皮膚刺激緩和剤がクロタミトンである前記2に記載の製剤。
[5]粘着剤が、(i)スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体およびロジン系樹脂の組み合わせ、(ii)シリコーン系樹脂、(iii)シリコーン系樹脂およびロジン系樹脂の組み合わせ、(iv)シリコーン系樹脂、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂の組み合わせ、(v)アクリル系共重合体、(vi)アクリル系共重合体およびシリコーン系樹脂の組み合わせ、または(vii)スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂の組み合わせである前記4に記載の製剤。
[6](i)粘着剤がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体およびロジン系樹脂の組み合わせであり、(ii-1)両親媒性溶解助剤がN−メチル−2−ピロリドン、プロピレングリコール、トリアセチン、オレイルアルコール、オレイン酸、または乳酸セチルであるか、(ii-2)経皮透過促進剤がトリアセチン、クロタミトン、乳酸セチル、オレイン酸、またはオレイルアルコールであるか、または(ii-3)両親媒性溶解助剤と経皮透過促進剤の組み合わせがオレイン酸とクロタミトン、オレイルアルコールとクロタミトン、乳酸セチルとクロタミトン、またはトリアセチンとクロタミトンである前記2に記載の製剤。
[7](i)粘着剤がシリコーン系樹脂であり、(ii-1)両親媒性溶解助剤がN−メチル−2−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、トリアセチン、オレイルアルコール、オレイン酸、または乳酸セチルであるか、(ii-2)経皮透過促進剤がトリアセチン、クロタミトン、乳酸セチル、オレイン酸、またはオレイルアルコールであるか、または(ii-3)両親媒性溶解助剤と経皮透過促進剤の組み合わせがオレイン酸とクロタミトン、またはオレイルアルコールとクロタミトンである前記2に記載の製剤。
[8](i)粘着剤がスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂の組み合わせであり、(ii)両親媒性溶解助剤がN−メチル−2−ピロリドン、ミリスチン酸イソプロピル、プロピレングリコール、トリアセチン、オレイルアルコール、オレイン酸、流動パラフィン、および乳酸セチルから選ばれる1種以上であり、経皮透過促進剤がトリアセチン、クロタミトン、乳酸セチル、オレイン酸、およびオレイルアルコールから選ばれる1種以上であり、皮膚刺激緩和剤がクロタミトンである前記2に記載の製剤。
[9]有効成分1質量部に対して、粘着剤が約25質量部〜約350質量部であり、(i)両親媒性溶解助剤および/または経皮透過促進剤が約2質量部〜約400質量部であるか、(ii)両親媒性溶解助剤および/または経皮透過促進剤が約2質量部〜約200質量部および皮膚刺激緩和剤が約0.1質量部〜約10質量部である前記2に記載の製剤。
[10]両親媒性溶解助剤が(i)流動パラフィン、および(ii)N−メチル−2−ピロリドンおよび/またはプロピレングリコールであり、経皮透過促進剤がオレイン酸である前記3に記載の製剤。
[11]有効成分1質量部に対して、粘着剤が約25質量部〜約350質量部であり、両親媒性溶解助剤が約2質量部〜約400質量部であり、経皮透過促進剤が約2質量部〜約200質量部である前記3に記載の製剤。
[12]さらに、有効成分1質量部に対して、約0.01質量部〜約10質量部のジブチルヒドロキシトルエンまたはDL−α−トコフェロールを含有してなる前記2乃至11のいずれかに記載の製剤。
[13]溶解型、または溶解型と非溶解型の混合型の4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミドを有効成分として含有する前記1に記載の製剤。
[14]4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミドの血中濃度を投与後から約0.5日間〜約2日間、約10pg/mL〜約10ng/mLの範囲で維持することを特徴とする前記1乃至13のいずれかに記載の製剤。
[15]貼付剤である前記1に記載の製剤。
[16]厚さが約10μm〜約2000μmの粘着膏体を有する前記15に記載の製剤。
[17]プラスター剤またはパップ剤である前記15に記載の製剤。
[18]過活動膀胱に伴う頻尿・尿失禁、喘息、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群から選ばれる疾患の予防および/または治療剤である前記1に記載の製剤。
[19]4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミドを有効成分とし、(i)有効成分1質量部に対して約25質量部〜約160質量部の、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂の組み合わせからなる粘着剤、(ii)有効成分1質量部に対して約20質量部〜約80質量部の流動パラフィン、(iii)有効成分1質量部に対して約2質量部〜約100質量部のN−メチル−2−ピロリドンおよび/またはプロピレングリコール、および(iv)有効成分1質量部に対して約2質量部〜約50質量部のオレイン酸を含有し、(v)有効成分の血中濃度を投与後から約0.5日間〜約2日間、約10pg/mL〜約3ng/mLの範囲で維持することを特徴とする、下記(1)〜(3)の少なくとも一つの条件を満たしている貼付剤:
(1)1製剤中または1回投与剤中の有効成分含有量が約0.1mg〜約2mgである、
(2)大きさが約1cm2〜約40cm2である、
(3)粘着膏体の厚さが約20μm〜約200μmである。
粘着剤を配合する量としては、イミダフェナシンの1質量部に対して約25質量部〜約350質量部加えるのが好ましく、約25質量部〜約160質量部加えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤としては、N−メチル−2−ピロリドン、プロピレングリコール、またはN−メチル−2−ピロリドンおよびプロピレングリコールを混合したものも好ましい。
両親媒性溶解助剤として、(i)流動パラフィン、および(ii)N−メチル−2−ピロリドン、プロピレングリコール、またはN−メチル−2−ピロリドンおよびプロピレングリコールを混合したものを加えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤を配合する量としては、イミダフェナシンの1質量部に対して約2質量部〜約400質量部が好ましく、約2質量部〜約100質量部がより好ましい。
両親媒性溶解助剤として流動パラフィンを加える量としては、イミダフェナシンの1質量部に対して約10質量部〜約400質量部加えるのが好ましく、約20質量部〜約80質量部加えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤としてN−メチル−2−ピロリドンを加える量としては、イミダフェナシンの1質量部に対して約2質量部〜約100質量部加えるのが好ましく、約3質量部〜約20質量部加えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤としてプロピレングリコールを加える量としては、イミダフェナシンの1質量部に対して約2質量部〜約100質量部加えるのが好ましく、約3質量部〜約20質量部加えるのがより好ましい。
両親媒性溶解助剤としてN−メチル−2−ピロリドンおよびプロピレングリコールを混合したものを加える量としては、イミダフェナシンの1質量部に対して約2質量部〜約100質量部加えるのが好ましく、約3質量部〜約20質量部加えるのがより好ましい。
ここで、N−メチル−2−ピロリドンおよびプロピレングリコールの比は、約10:1〜約1:10が好ましく、約1:1〜約1:3がより好ましい。
経皮透過促進剤を配合する量としては、イミダフェナシンの1質量部に対して約2質量部〜約200質量部が好ましい。
経皮透過促進剤としてオレイン酸を加える量としては、イミダフェナシンの1質量部に対して約2質量部〜約50質量部加えるのが好ましく、約3質量部〜約10質量部加えるのがより好ましい。
皮膚刺激緩和剤としては、クロタミトンおよびステロイド薬が好ましい。
より好ましくは、(A)スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体およびロジン系樹脂の組み合わせ、および(B)オレイン酸、乳酸セチル、トリアセチン、オレイン酸とクロタミトン、オレイルアルコールとクロタミトン、乳酸セチルとクロタミトン、N−メチル−2−ピロリドン、プロピレングリコール、クロタミトン、またはトリアセチンとクロタミトンであるか、(A)シリコーン系樹脂、および(B)オレイン酸、オレイルアルコール、オレイン酸とクロタミトン、N−メチル−2−ピロリドン、プロピレングリコール、クロタミトン、またはオレイルアルコールとクロタミトンであるか、(A)シリコーン系樹脂およびロジン系樹脂の組み合わせ、および(B)ミリスチン酸イソプロピル、またはミリスチン酸イソプロピルとクロタミトンであるか、(A)シリコーン系樹脂、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂の組み合わせ、および(B)オレイルアルコール、またはオレイルアルコールとクロタミトンであるか、(A)スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂の組み合わせ、および(B)流動パラフィンとミリスチン酸イソプロピル、流動パラフィンとオレイン酸、流動パラフィンとオレイルアルコール、流動パラフィンと乳酸セチル、流動パラフィンとトリアセチン、流動パラフィンとクロタミトン、流動パラフィンとオレイン酸とクロタミトン、流動パラフィンとオレイルアルコールとクロタミトン、流動パラフィンと乳酸セチルとクロタミトン、N−メチル−2−ピロリドン、プロピレングリコール、N−メチル−2−ピロリドンとプロピレングリコール、流動パラフィンとN−メチル−2−ピロリドン、流動パラフィンとプロピレングリコール、流動パラフィンとN−メチル−2−ピロリドンとプロピレングリコール、または流動パラフィンとトリアセチンとクロタミトンである。
過活動膀胱(OAB)に伴う頻尿・尿失禁または慢性閉塞性肺疾患(COPD)の予防および/または治療におけるイミダフェナシンのヒト有効血中濃度は、動物実験の結果などから外挿することができる。
モルモットを用いた実験より、コリン刺激における膀胱内圧の上昇を抑制するイミダフェナシンのID50値付近の血中濃度は約1ng/mLであった。また、モルモットを用いた実験より、コリン刺激における気道の収縮を抑制するID50値付近の血中濃度も同様に約1ng/mLであった。
モルモットから得られた結果をヒトに外挿する方法として、その値の約1/100倍〜約100倍の数値を用いるのが一般的であるので、ヒトの有効血中濃度は約10pg/mL〜約100ng/mLと推定される。さらにこの値より、目的とする効果が得られ、かつ副作用が発現しない血中濃度は約10pg/mL〜約10ng/mLと合理的に予測される。
血中濃度が10ng/mLを超えると、例えば、口渇、残尿感、排尿困難、目の異常感、便秘、および尿閉等の副作用が発現する。
本発明で示されるイミダフェナシン含有経皮吸収型製剤は、ヒトにおいて約10pg/mL〜約10ng/mLの血中濃度を維持できる製剤である。
ヒトにおける有効血中濃度として好ましくは約10pg/mL〜約3ng/mLであり、より好ましくは約100pg/mL〜約3ng/mLであり、さらに好ましくは約100pg/mL〜約500pg/mLである。該イミダフェナシン血中濃度の範囲は、目的とする効果を発現し、かつ副作用を発現しない至適な範囲である。
ヒトにおける有効血中濃度を維持する期間としては、好ましくは約0.5日間〜約7日間であり、より好ましくは約0.5日間〜約4日間であり、さらに好ましくは約0.5日間〜約2日間である。
一方、粘着膏体中への溶解薬物量が多く、経皮吸収速度が早い場合は、吸収速度を遅らせ、持続性を得るために、粘着膏体層へさらにシリコーン樹脂やアクリル系共重合体等でコーティングした二層性の粘着膏体層を用いる場合もある。
シリコーン系樹脂(Q7-4501、ダウコーニング社製)(1.975g)に、イミダフェナシン(20mg)、オレイルアルコール(200mg)およびクロタミトン(200mg)を分散させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をリリースライナー(Scotch Pack 9742、スリーエムヘルスケア社製)上に、厚みが(約125μm)になるように、アプリケーターを用いて展延した。粘着膏体面を熱風(約50〜60℃)で、20分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥離ライナーで覆い、15mm径(1.766cm2)の円形にカットして製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
シリコーン系樹脂(Q7-4501、ダウコーニング社製)(1.975g)に、イミダフェナシン(20mg)、オレイン酸(200mg)およびクロタミトン(200mg)を分散させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をリリースライナー(Scotch Pack 9742、スリーエムヘルスケア社製)上に、厚みが(約125μm)になるように、アプリケーターを用いて展延した。粘着膏体面を熱風(約50〜60℃)で、20分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥離ライナーで覆い、15mm径(1.766cm2)の円形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
イミダフェナシン(20mg)、以下の表1に示す粘着剤、およびその他の外用剤基剤を用いて、実施例1と同様に操作を行って(ただし、SISおよび超淡色ロジンエステル(エステルガム)を使用した場合は、有機溶媒としてクロロホルム(7.5g)を使用した。)、15mm径(1.766cm2)円形の製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
イミダフェナシン、および下記表2に示すその他の外用剤基剤を、SILに分散させるか、あるいはイミダフェナシン、SISおよび超淡色ロジンエステル(エステルガム)および下記表2に示すその他の外用剤基剤をクロロホルム(9.375g)に分散させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をリリースライナー(Scotch Pack 9742、スリーエムヘルスケア社製)上に、厚みが(約125μm)になるように、アプリケーターを用いて展延した。粘着膏体面を熱風(約50〜60℃)で、20分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥離ライナーで覆い、2cm×2cm(4cm2)の正方形にカットして、各製剤(主成分含量:0.5mg/10cm2)を作製した。
高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML-100、エクソン化学社製)(3g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN、BASFジャパン社製)(7g)、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5229、日本合成ゴム社製)(20g)、エステルガム(KE-311、荒川化学工業社製)(10g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100、荒川化学工業社製)(20g)、流動パラフィン(クリストール352、カネダ社製)(34g)、ミリスチン酸イソプロピル(日本油脂社製)(5g)、およびイミダフェナシン(1g)をヘキサンに混合溶解させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライナー(PET75μm)上に、乾燥後の厚みが約100μmになるように展延し、約50℃の熱風で5分間乾燥しヘキサンを揮発させた。乾燥した粘着膏体面を支持体(ポリウレタン50μm)で覆い、3.2×3.2mm(10cm2)の四角形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML-100、エクソン化学社製)(3g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN、BASFジャパン社製)(7g)、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5229、日本合成ゴム社製)(20g)、エステルガム(KE-311、荒川化学工業社製)(10g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100、荒川化学工業社製)(20g)、流動パラフィン(クリストール352、カネダ社製)(34g)、オレイルアルコール(日本油脂社製)(2.5g)、クロタミトン(金剛化学社製)(2.5g)、およびイミダフェナシン(1g)をヘキサンに混合溶解させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライナー(PET50μm)上に、乾燥後の厚みが約100μmになるように展延し、約50℃の熱風で5分間乾燥しヘキサンを揮発させた。乾燥した粘着膏体面を支持体(PET15μm)で覆い、3.2×3.2mm(10cm2)の四角形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML-100、エクソン化学社製)(3g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN、BASFジャパン社製)(7g)、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5229、日本合成ゴム社製)(20g)、エステルガム(KE-311、荒川化学工業社製)(10g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100、荒川化学工業社製)(20g)、流動パラフィン(クリストール352、カネダ社製)(29g)、オレイン酸(日本油脂社製)(5g)、クロタミトン(金剛化学社製)(5g)、およびイミダフェナシン(1g)をヘキサンに混合溶解させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライナー(PET75μm)上に、乾燥後の厚みが約100μmになるように展延し、約50℃の熱風で5分間乾燥しヘキサンを揮発させた。乾燥した粘着膏体面を支持体(PET4μm/PE20μm)で覆い、3.2×3.2mm(10cm2)の四角形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
シリコーン系樹脂(Q7-4501、ダウコーニング社製)(74g)、エステルガム(KE-311、荒川化学工業社製)(20g)、ミリスチン酸イソプロピル(日本油脂社製)(2.5g)、クロタミトン(金剛化学社製)(2.5g)、およびイミダフェナシン(1g)を混合溶解させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライナー(PE80μm)上に、乾燥後の厚みが約100μmになるように展延し、約50℃の熱風で5分間乾燥し溶媒を揮発させた。乾燥した粘着膏体面を支持体(PET4μm/40g編布)で覆い、3.2×3.2mm(10cm2)の四角形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
シリコーン系樹脂(Q7-4501、ダウコーニング社製)(74g)、エステルガム(KE-311、荒川化学工業社製)(10g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100、荒川化学工業社製)(10g)、オレイルアルコール(日本油脂社製)(2.5g)、クロタミトン(金剛化学社製)(2.5g)、およびイミダフェナシン(1g)を混合溶解させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライナー(上質紙100μm)上に、乾燥後の厚みが約100μmになるように展延し、約50℃の熱風で5分間乾燥し溶媒を揮発させた。乾燥した粘着膏体面を支持体(PET5μm/20g不織布)で覆い、3.2×3.2mm(10cm2)の四角形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
イミダフェナシン(1g)および表3に示す外用剤基剤を用いて、実施例5(1)〜5(5)と同様に操作することによって、それぞれ3.2×3.2mm(10cm2)の四角形の製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML-100、エクソン化学社製)(3g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN、BASFジャパン社製)(6g)、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5229、日本合成ゴム社製)(20g)、エステルガム(KE-311、荒川化学工業社製)(7g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100、荒川化学工業社製)(21g)および流動パラフィン(クリストール352、カネダ社製)(37g)に、これら基剤成分にほぼ等重量のヘキサンを加えて撹拌溶解した(A液)。イミダフェナシン(1g)とミリスチン酸イソプロピル(5g)を混合し、90℃で約10分間撹拌した(B液)。B液を30℃に冷却した後、A液に加えて膏体液を調整した。膏体重量を100g/m2とするため、膏体液をシリコーン処理したライナー(PET75μm、東レフィルム加工社製)上に、乾燥後の厚みが約100μmになるように自動塗工装置(テスター産業社製)を用いて展延し、自然乾燥した。乾燥した粘着膏体面を支持体(PET/不織布)で覆い、3.2×3.2mm(10cm2)の四角形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
ミリスチン酸イソプロピルの代わりに、表4に記載の成分を用いて、実施例6(1)と同様の操作を行って、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
高分子量ポリイソブチレン(ビスタネックスMML-100、エクソン化学社製)(3g)、低分子量ポリイソブチレン(オパノールB12SPN、BASFジャパン社製)(4g)、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5229、日本合成ゴム社製)(20g)、エステルガム(KE-311、荒川化学工業社製)(2g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100、荒川化学工業社製)(26g)および流動パラフィン(クリストール352、カネダ社製)(38.5g)に、これら基剤成分にほぼ等重量のヘキサンを加えて撹拌溶解した(A液)。イミダフェナシン(1g)、N−メチル−2−ピロリドン(3g)およびプロピレングリコール(2.5g)を混合し、75℃で約10分間撹拌した(B液)。B液を30℃に冷却した後、A液に加えて膏体液を調整した。膏体重量を100g/m2とするため、膏体液をシリコーン処理したライナー(PET75μm、東レフィルム加工社製)上に、乾燥後の厚みが約100μmになるように自動塗工装置(テスター産業社製)を用いて展延し、自然乾燥した。乾燥した粘着膏体面を支持体(PET/不織布)で覆い、3.2×3.2mm(10cm2)の四角形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
表5および表6に記載のA液およびB液を用いて、実施例7(1)と同様の操作を行って、製剤(主成分含量:0.1〜1mg/10cm2)を作製した。
低分子量ポリイソブチレン:オパノールB12SPN、BASFジャパン社製
SIS:スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5229、日本合成ゴム社製
エステルガム:KE-311、荒川化学工業社製
脂環族飽和炭化水素樹脂:アルコンP-100、荒川化学工業社製
流動パラフィン:クリストール352、カネダ社製
精製オレイン酸:日本油脂社製
BHT:ジブチルヒドロキシトルエン
表7に記載のA液およびB液を用いて、実施例7(1)と同様の操作を行って、製剤(主成分含量:0.5〜1mg/10cm2)を作製した。
低分子量ポリイソブチレン:オパノールB12SPN、BASFジャパン社製
SIS:スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(SIS5229、日本合成ゴム社製
エステルガム:KE-311、荒川化学工業社製
脂環族飽和炭化水素樹脂:アルコンP-100、荒川化学工業社製
流動パラフィン:クリストール352、カネダ社製
精製オレイン酸:日本油脂社製
BHT:ジブチルヒドロキシトルエン
シリコーン系樹脂(Q7-4501、ダウコーニング社製)(74g)、エステルガム(KE-311、荒川化学工業社製)(10g)、脂環族飽和炭化水素樹脂(アルコンP-100、荒川化学工業社製)(7g)、精製オレイン酸(日本油脂社製、3g)、N−メチル−2−ピロリドン(2g)、プロピレングリコール(3.5g)およびイミダフェナシン(0.5g)を混合溶解させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をシリコーン処理したライナー(上質紙100μm)上に、乾燥後の厚みが約100μmになるように展延し、自然乾燥し溶媒を揮発させた。乾燥した粘着膏体面を支持体(PET5μm/20g不織布)で覆い、3.2×3.2mm(10cm2)の四角形にカットして、製剤(主成分含量:0.5mg/10cm2)を作製した。
精製オレイン酸の代わりに、表8に記載の成分を用いて、実施例9(1)と同様の操作を行って、製剤(主成分含量:0.5mg/10cm2)を作製した。ただし、DL−α−トコフェロールを加える場合には、脂環族飽和炭化水素樹脂の量を6.8gとした。
雄性ヘアレスラット(7週齢、HWY strain、n=4)の腹部摘出除毛皮膚を、フランツ(Franz)型セル(直径1.5cm)に装着した。前記の実施例1、2、3(1)〜(13)、および4(6)〜(10)で作製した製剤を、腹部摘出除毛皮膚の角質層に貼付した。真皮層側のセルには10mMリン酸緩衝液(pH6.0)を適用した。経時的に真皮層側セルからリン酸緩衝液(100μl)を採取し、以下の条件によるHPLC法により、イミダフェナシンの各時間での26時間後の累積透過量を定量し平均値算出した。結果を図1および図2に26時間後の累積透過量を示す。
カラム:TSKgel ODS-80TM、
カラム温度:50℃、
移動層:0.01Mリン酸水溶液:アセトニトリル=73:27、
検出波長:220nm、
インジェクション量:80μl、
リテンション時間:6.6分。
この結果より、外用剤基剤がSILだけからなる実施例3(12)で製造した製剤と、外用剤基剤がNKおよびオレイルアルコールからなる実施例3(13)で製造した製剤では、高い累積透過量が得られなかったが、それ以外の外用剤基剤のうち粘着剤がSISまたはSILを用いて製造した製剤は、高い累積透過量が得られた。
また、以下の表9に示すように、実施例6(3)、7(1)〜7(4)、7(6)、7(9)〜7(12)、7(15)、7(18)、7(20)〜7(21)、7(24)、および7(27)〜7(31)で製造した製剤も高い累積透過量が得られた。
雌性ミニブタ(5週齢、Yucatan micropig、n=3)の皮膚を約5cm四方の大きさに切り、60℃の温水に1分間浸した。その後、表皮と真皮を剥がした。10mMリン酸緩衝液(pH6.0)に浸したミリポアフィルター(直径25mm、ポアーサイズ0.45μm)上に、剥離した表皮をのせた。表皮上に本発明の製剤を貼り付け、フランツ(Franz)型セル(直径1.5cm)に装着した。経時的に真皮層側セルからリン酸緩衝液(100μl)を採取し、試験例1と同様の条件によるHPLC法により、イミダフェナシンの34時間後の透過量を定量した。
その結果、本発明の製剤は、ミニブタにおいても充分な累積透過量が得られた。例えば、実施例2の製剤の累積透過量の平均値は10.27μg/cm2であった。また、後述する参考例1、実施例3(11)および実施例2で製造した製剤のミニブタ経皮を用いた累積透過量とヘアレスラット経皮を用いた累積透過量は、図3に示すように、良好な相関関係が得られた。
イミダフェナシン(25mg)、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体(0.9875g、SIS−5002、日本合成ゴム社製)および超淡色ロジンエステル(エステルガム)(1.2375g、KE−311、荒川化学工業社製)およびミリスチン酸イソプロピル(125mg)をクロロホルム(9.375g)に分散させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をリリースライナー(Scotch Pack 9742、スリーエムヘルスケア社製)上に、厚みが(約125μm)になるように、アプリケーターを用いて展延した。粘着膏体面を熱風(約50〜60℃)で、20分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥離ライナーで覆い、15mm径(1.766cm2)の円形にカットして、製剤(主成分含量:1mg/10cm2)を作製した。
雄性ヘアレスラット(10週齢、HWY/Slc、n=6)の腹部皮膚を電気バリカンで剪毛した。前記実施例で作製した製剤を腹部に貼付し、不織布粘着包帯(メッシュポア、ニチバン社製)を巻いて48時間閉塞した。48時間後に製剤を除去した。貼付後3、6、9、24、32および48時間に、無麻酔下、頸静脈からヘパリン処理したポリプロピレン製ディスポーザブル注射筒を用いて、採血(約0.3mL)し、血漿をポリプロピレン製容器に移した。得られた血漿は直ちに氷冷し、凍結保存した。その後、各時間におけるイミダフェナシンの血中濃度(ng/mL)を測定し、6検体の平均値を算出した。
その結果、外用剤基剤が粘着剤のみの実施例4(11)はほとんど血中に吸収されず本目的を達していなかったが、それ以外の本発明の製剤は、貼付している48時間の間、血中に持続的に吸収され、一定以上の濃度が維持されることが確認された。例えば、実施例4(3)で製造した製剤は、貼付後48時間の血中濃度は0.152±0.049ng/mL〜0.766±0.594ng/mLの範囲で持続的な血中濃度を示した。
また、実施例7(15)、7(21)、7(24)および7(27)〜7(31)で製造した製剤は、表10で示す範囲で持続的な血中濃度を示した。なお、実施例7(15)、7(21)、7(24)および7(27)で製造した製剤については、前記製造方法によって得た製剤を2×2mm(4cm2)の四角形にカットしたものを用いて評価した。実施例7(28)〜7(31)は、10cm2製剤をそのまま貼付し評価した。
試験例3において、前記実施例で製造した製剤を雄性ヘアレスラット腹部に48時間貼付後、その製剤の除去時(0時間)、除去後24時間、除去後48時間および除去後72時間後の皮膚反応を観察し、P.I.I.を算出し、表11に示すDraizeの評価基準[J. Pharmacol. Exp. Ther., 83, 377〜390, (1944)参照]に従って評価した。
各検体の平均評点=各検体の評点の合計/4
P.I.I.=各検体の平均評点の合計/6
安全性区分は、(i)P.I.I.が0のときは刺激性なし、(ii)0を越えて2以下の時は弱い刺激物、(iii)2を越えて5以下の時は中等度の刺激物、(iv)5を越える時は強い刺激物とした。安全性区分が0、および0を越えて2以下の場合は刺激性に問題ないと判断できる。
この結果、本発明の製剤は、いずれも皮膚一次刺激指数が1以下であり、刺激性は弱く、問題なかった。
雄性ウサギ(10週齢、体重2.00〜3.50kg)を用いた。貼付の前日(24時間前)に背部の被毛を電気バリカンで取り除き、貼付部位を6箇所作製した。その内、3箇所を正常皮膚とし、残りの3箇所は注射針で角質層に傷をつけて損傷皮膚とした。実施例4(2)、4(3)および4(4)で製造した製剤および陰性対照製剤を、それぞれ正常皮膚と損傷皮膚に貼付した後、ニチバン粘着包帯で固定した。貼付時間は24時間とした。製剤除去後、残存する薬物等を微温湯で湿らせた脱脂綿で軽く拭いた。除去30分間後、除去後24時間、除去後48時間および除去後72時間後の皮膚反応を観察し、P.I.I.を算出し、上記Draizeの基準に従って評価した。陰性対照製剤としては、有効成分を含まない以外は実施例4(2)、4(3)および4(4)の製剤と同じ方法で製造した3種類の製剤を用いた。
この結果、本発明の製剤はいずれも皮膚一次刺激指数が1以下であり、刺激性は弱く、問題なかった。
また、例えば、実施例7(29)および7(30)で製造した製剤、およびそれぞれの陰性対照製剤を正常皮膚と損傷皮膚に48時間貼付して同様の試験を行ったところ、皮膚一次刺激指数はいずれも1以下であり、刺激性は弱く、問題なかった。
インストロン型引張り試験機(AUTOGRAPH AGS-1KND;島津製作所製)を用いて測定した。本発明の製剤(20mm×20mm)の側面から10mmの面積に、補助紙(幅25mm、長さ100mm)の長辺の端を貼り付け、あらかじめ常温に30分間放置したフェノール樹脂製の試験板(幅25mm、長さ125mm、厚さ5mm)の中央に、本製剤の残りの粘着面を試験板と補助紙の各長辺が同方向になるように貼り付け、直ちにゴムローラー(850g)を1分間300mmの速さで、本製剤の上を2回通過させた。これを常温に30分間放置した後、試験板に貼りついた補助紙の自由端を180°角に折り返して、引張り試験機を用いて、製剤の自由端は上部に、試験板は下部に留金で堅くはさみ、1分間100mmの速さで連続して引き剥がし、約1mm間隔で4回の荷重を測定した。例えば、実施例4(2)の製剤では平均値が240gであった。
<膀胱内圧測定法>
雄性Std:Hartley系モルモット(日本エスエルシー株式会社、使用時週齢:6週齢、体重340.6〜488.0g)をウレタンにて麻酔した。腹部を正中切開後、腎臓から膀胱への尿の流入を防ぐために両側の輸尿管を結紮した。膀胱頸部を結紮後に、膀胱頂部より膀胱内圧測定用カテーテルを挿入して結紮固定した。その後、膀胱内圧を測定するために膀胱内に生理食塩液を1mL注入した。次に、左頸静脈にカテーテルを留置した。膀胱内圧は膀胱内圧測定用カテーテルを圧トランスデューサー(日本光電、ライフキット DX−100)に接続し、ひずみ圧力用アンプ(日本光電、CARRIER ANPLIFIER AP−601G)を介して測定した。頸静脈にカテーテルを挿入し、イミダフェナシンを静脈内持続投与した(100μL/kg/分)。薬液投与開始75分後、メタコリン(10μg/kg)を静脈内投与し、膀胱収縮を惹起した。膀胱収縮抑制作用はメタコリンにより惹起された膀胱収縮のピーク高を指標に評価した。
その結果、イミダフェナシンは、0.03、0.1、0.3μg/kg/分で用量に応じた抑制作用が認められ、ID50値は0.064μg/kg/分であった。また、このID50値付近における血中濃度は約1ng/mLであった。
なお、血中濃度測定は血漿を用いてLC/MS/MSにて測定した。
<気道収縮測定法>
雄性Std:Hartley系モルモット(日本エスエルシー株式会社、使用時週齢:6週齢、体重340.6〜488.0g)をウレタンにて麻酔し、気管にカニューレを挿入した。気管カニューレを定量式人工呼吸器に接続し、人工呼吸下、左頸静脈にカテーテルを留置した。気道収縮の測定はKonzett & Rossler法により行った。モルモットを換気量4mL/animal、喚起回数70回/分にて人工呼吸し、通気圧の変化を気管カニューレの副側路に接続したトランスデューサー(UGO BASILE、BRONCHOSPASM TRANSDUCER 7020)により測定した。頸静脈にカテーテルを挿入し、イミダフェナシンを静脈内持続投与した(100μL/kg/分)。薬液投与開始75分後、メタコリン(10μg/kg)を静脈内投与し、気道収縮を惹起した。気道収縮抑制作用はメタコリンにより惹起された気道収縮のピーク高を指標に評価した。
その結果、イミダフェナシンは、0.03、0.1、0.3μg/kg/分で用量に応じた抑制作用が認められ、ID50値は0.061μg/kg/分であった。また、このID50値付近における血中濃度は約1ng/mLであった。
なお、血中濃度測定は血漿を用いてLC/MS/MSにて測定した。
即ち、イミダフェナシン貼付剤が、同程度の血中濃度の維持が可能である製剤においては、OABのみでなく、COPDにも有用であることが確認された。
イミダフェナシン(20mg)、SIS(790mg)および超淡色ロジンエステル(エステルガム)(990mg)およびミリスチン酸イソプロピル(200mg)をクロロホルム(7.5g)に分散させて粘着膏体を調製した。粘着膏体をリリースライナー(Scotch Pack 9742、スリーエムヘルスケア社製)上に、厚みが(約125μm)になるように、アプリケーターを用いて展延した。粘着膏体面を熱風(約50〜60℃)で、20分間乾燥した。乾燥した粘着膏体面を剥離ライナーで覆い、3.2cm×3.2cm(10cm2)の正方形にカットして、粘着単層型経皮吸収型製剤(1mg/10cm2)を作製した。
GOI(酸素:笑気=3:1、3%イソフルラン)麻酔下、モルモット腹部の毛を剃った。腹部に上記で製造した粘着単層型経皮吸収型製剤を貼付し、サージカルテープで固定した。24時間後の無処置群および貼付群モルモットを、ペントバルビタールナトリウムで麻酔してから切開し、気管にポリエチレン細管を気管カニューレとして装着した。気管カニューレを定量式人工呼吸器(Model SN-480-7、シナノ製作所製)に接続し、換気量(4mL)、換気回数70回/分で人工呼吸した。ガラミンおよびメタコリンを投与するために左頸静脈に生理食塩液を満たしたポリエチレンチューブを挿入した。気道収縮反応は、Konzett & Rossler法により測定した。通気圧の変化は、人工呼吸回路の副側路に接続したトランスデューサー(BRONCHOSPASM TRANSDUCER,Cat No. 7020,UGO BASILE)により測定し、レコーダ(LINEARCORDER,WR3320,グラフテック社製)に記録した。
気道収縮反応を惹起する前に、ガラミン(10mg/mL/kg)を静脈内投与した。気道収縮反応のベースラインが安定していることを確認後、メタコリン(10μg/mL/kg)を静脈内投与して、気道収縮反応を惹起した。その結果、メタコリン誘発気道収縮を、24時間貼付群は完全に抑制した。この結果は、本製剤がCOPDに対して有効であることを示している。
本発明の製剤が安定であることは、以下の試験により確認された。
本発明の製剤例を、(1)室温にて6ヶ月、または(2)40℃、相対湿度75%にて6ヶ月保存し、試験検体とした。
ライナーを除いた試験検体1枚を試験管に入れ、ジエチルエーテル(18mL)と内標準溶液を加え、15分間振とうした。この溶液の10mLを取り、減圧下で溶媒を留去した。残渣にヘプタン(10mL)を加え、15分間振とうした。この溶液にリン酸・アセトニトリル混合液(7:3、10mL)を加え、15分間振とうした。この混合液を遠心分離(2500rpm、10分間)し、下層を採取した。残液に再度リン酸・アセトニトリル混合液(7:3、10mL)を加え、15分間振とうした。混合液を遠心分離(2500rpm、10分間)し、下層を採取し、先述の下層と合わせ、リン酸・アセトニトリル混合液(7:3)を加えて正確に25mLとして、試料溶液とした。
試料溶液50μLについて、液体クロマトグラフ法により分析を行い、内標準物質のピーク面積に対するイミダフェナシンのピーク面積の比から検量線に従いイミダフェナシン量を算出した。
その結果、本発明の製剤は安定な製剤であることが分かった。例えば、実施例7(3)で製造した製剤を前記(1)および(2)の条件下保存しても、イミダフェナシンの経時的な含量変化は認められなかった。
Claims (11)
- 有効成分としての4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミドおよび粘着剤としてスチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂、両親媒性溶解助剤として(i)流動パラフィン、および(ii)N−メチル−2−ピロリドンおよび/またはプロピレングリコール、経皮透過促進剤としてオレイン酸を含有し、下記(1)〜(2)の少なくとも一つの条件を満たしている経皮吸収型製剤:
(1)1製剤中または1回投与剤中の有効成分含有量が0.1mg〜10mgである、
(2)大きさが1cm2 〜300cm2である。 - 有効成分1質量部に対して、粘着剤が25質量部〜350質量部であり、両親媒性溶解助剤が2質量部〜400質量部であり、経皮透過促進剤が2質量部〜200質量部である請求項1に記載の製剤。
- さらに、有効成分1質量部に対して、0.01質量部〜10質量部のジブチルヒドロキシトルエンまたはDL−α−トコフェロールを含有してなる請求項1または2のいずれかに記載の製剤。
- 溶解型、または溶解型と非溶解型の混合型の4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミドを有効成分として含有する請求項1に記載の製剤。
- 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミドの血中濃度を投与後から0.5日間〜2日間、10pg/mL〜10ng/mLの範囲で維持することを特徴とする請求項1または2のいずれかに記載の製剤。
- 貼付剤である請求項1に記載の製剤。
- 厚さが10μm〜2000μmの粘着膏体を有する請求項6に記載の製剤。
- プラスター剤またはパップ剤である請求項6に記載の製剤。
- 過活動膀胱に伴う頻尿・尿失禁、喘息、慢性閉塞性肺疾患および過敏性腸症候群から選ばれる疾患の予防および/または治療剤である請求項1に記載の製剤。
- 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミドを有効成分とし、(i)有効成分1質量部に対して25質量部〜160質量部の、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂の組み合わせからなる粘着剤、(ii)有効成分1質量部に対して20質量部〜80質量部の流動パラフィン、(iii)有効成分1質量部に対して2質量部〜100質量部のN−メチル−2−ピロリドンおよび/またはプロピレングリコール、および(iv)有効成分1質量部に対して2質量部〜50質量部のオレイン酸を含有し、(v)有効成分の血中濃度を投与後から0.5日間〜2日間、10pg/mL〜3ng/mLの範囲で維持することを特徴とする、下記(1)〜(3)の少なくとも一つの条件を満たしている貼付剤:
(1)1製剤中または1回投与剤中の有効成分含有量が0.1mg〜2mgである、
(2)大きさが1cm2 〜40cm2である、
(3)粘着膏体の厚さが20μm〜200μmである。 - 4−(2−メチル−1−イミダゾリル)−2,2−ジフェニルブチルアミドを有効成分とし、(i)有効成分1質量部に対して25質量部〜160質量部の、スチレン・イソプレン・スチレンブロック共重合体、ポリイソブチレンゴム、ロジン系樹脂および脂環族飽和炭化水素樹脂の組み合わせからなる粘着剤、(ii)有効成分1質量部に対して20質量部〜80質量部の流動パラフィン、(iii)有効成分1質量部に対して2質量部〜100質量部のN−メチル−2−ピロリドンおよび/またはプロピレングリコール、および(iv)有効成分1質量部に対して2質量部〜50質量部のオレイン酸を含有し、(v)有効成分の血中濃度を投与後から0.5日間〜2日間、10pg/mL〜10ng/mLの範囲で維持することを特徴とする、下記(1)〜(3)の少なくとも一つの条件を満たしている貼付剤:
(1)1製剤中または1回投与剤中の有効成分含有量が0.1mg〜2mgである、
(2)大きさが1cm 2 〜40cm 2 である、
(3)粘着膏体の厚さが20μm〜200μmである。
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