JPS62255416A - 口腔内製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は９口腔内の湿潤粘膜に貼付され、適用部位に長
時間にわたって全身効果をおよぼす口腔内製剤に関する
ものである。

〔従来の技術〕

近年、薬剤の投与方法として外皮投与、経粘膜投与など
皮膚を経て薬剤を投与する経皮投与方法が注目を集めて
いる。そしてこれらの投与方法はつぎのようにな特徴を
有している。

（１１経口投与の場合、吸収された薬剤は、全身にゆき
わたる前に、必ず門脈、肝臓を通過するが、皮膚を経て
吸収された薬剤は直接全身にゆきわたる。このため胃腸
障害や肝臓の負担が減少する。

また、消化酵素による分解や肝臓での代謝を受けること
がなく薬剤の利用率が増大し、ホルモンのような経口で
は薬効を示さない薬剤でも注射によることなく効果を発
揮する可能性がある。

（２）　　薬剤は皮膚を経て徐々に吸収されるため、薬
効持続性の製剤が得やすい。

（３）製剤を皮膚から剥離することにより投与を闇単に
中止することができる。

外皮投与あるいは経粘膜投与は以上のような長所を有す
るものであるが、外皮は本質的に体内を保護する作用を
有しており、容易には薬剤を透過しないため、全身作用
を有する薬剤の外皮投与はニトログリセリン軟膏のサラ
ンラップ療法など２．３の例が行われているにすぎない
。

この点においては、外皮に比べて薬剤の吸収性の高い粘
膜を用いる経粘膜投与が有利である。

経粘膜投与に利用される粘膜としては、眼粘膜、鼻腔粘
膜１口腔粘膜、直腸粘膜などが考えられるが、その中で
は、利用しうる粘膜の面積、投与の容易さ、投与時の違
和感などを考慮すると、口腔粘膜が最も有利である。

ただ、口腔粘膜に薬剤を経粘膜投与する際に生ずる最大
の障害は、唾液の分泌あるいは会話等に伴う口腔内部の
運動のために、投与した薬剤が効果を発揮する前に洗い
流されてしまい、長時間にわたる粘膜への薬剤の投与そ
のものが困難なことである。

最近、口腔粘膜上での薬剤の滞留性を高めることを目的
とした製剤あるいはその類似物として、ポリアクリル酸
ナトリウムを配合したペーストや水溶性高分子物質から
なるスポンジもしくはタブレットあるいは片面を難水溶
化せしめたフィルム基剤中に薬剤を含有せしめたものが
提案され、実際に一部で使用されている。

このような製剤は、従来の液剤あるいは軟膏などに比較
すると、滞留性はかなり改善されてはいるが、つぎに述
べる点において、なお、充分なものとはいえない。

すなわち、ペースト状あるいはスポンジ状の製剤におい
ては、充分な物理的強度を有していないために、会話時
における粘膜の伸縮または擦れなどによって除去されや
すい。特にペースト状製剤においては、意図する薬剤量
を正確に投与することが困難である。

また、タブレット基剤は剛直であるために、複雑な形状
を有する口腔内湿潤表面の広範な部位に適用することが
困難であり、その剤形は小形とならざるを得ない。これ
は薬剤の投与面積が減少することを意味し、ひいては充
分量の薬剤が吸収されないことに通じるのである。

また、水溶性高分子物質を単にフィルム化したのみでは
充分な貼付強度とフィルム強度を得ることは困難であり
、実用的な製剤を作製するには不適当である。

複雑な形状を有する口腔内粘膜の広範な部位に薬剤を正
確、確実に、しかもできるだけ違和感を与えることなく
長時間にわたって投与するには、粘膜に対する充分な付
着力を有する柔軟かつ強靭なシート状製剤が必要である
が、上記のように従来例にはそのようなものは見当たら
ない。

本発明は、このような事情に鑑みなされたもので、強力
な付着力および長時間にわたる付着持続力ならびに口腔
内粘膜または歯面の任意の部位に貼付可能な柔軟性を備
え、しかもその部位に薬剤を充分に投与しうる口腔内製
剤の提供をその目的とする。

〔問題点を解決するための手段〕

上記の目的を達成するため、本発明は、全身性薬剤を含
有するフィルム状付着体単独からなる薬剤、もしくはフ
ィルム状付着体と柔軟なフィルム状支持体との一体化物
からなり、上記フィルム状付着体およびフィルム状支持
体の少なくとも一方に全身性薬剤を含有する製剤であっ
て、上記フィルム状付着体がポリカルボン酸およびポリ
無水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体と
が相溶状態になっている柔軟なフィルム状体によって構
成されている口腔内製剤を第１の要旨とし、上記ポリカ
ルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少なくとも一方と
酢酸ビニル重合体とが相溶状態になっている柔軟なフィ
ルム状体に、中和作用を有する塩類を含有させた口腔内
製剤を。第２の要旨とする。

ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸のような水溶
性高分子物質は、それ自体保形性を有しており、少量の
水分を吸収した状態では強力な付着性を発現するが、す
ぐ過剰吸水状態となり粘度低下、崩壊を起し実質的に水
に溶解した状態となって付着性を失う。そのうえ、溶解
ポリカルボン酸は酸性を呈するので、敏感な口腔内粘膜
の損傷部に接触した場合に強い刺激を与え損傷部の悪化
の原因となる。

本発明者らは、ポリカルボン酸、ポリ無水カルボン酸等
の水溶性高分子物質のこのような吸水時における強力な
付着力を生かし、これを口腔内製剤に有効に利用するた
め、その欠陥である過剰吸水時の付着性喪失の改善およ
び口腔内損傷部に対する刺激性の改善を目的として水溶
性高分子物質を水不溶性化すべく一連の研究を重ねた。

その結果、ポリカルボン酸、ポリ無水カルボン酸と、酢
酸ビニル重合体とは相溶性を有しており、両者を相溶状
態にすると、ポリカルボン酸、ポリ無水カルボン酸の実
質的な水不溶化が、吸水時の強力な付着性を損なうこと
なくむしろ増強した状態で実現され、両者の相溶物に全
身性薬剤を含有させて薄い柔軟なフィルム状に形成して
も湿潤状態で吸水崩壊せず長時間強力な付着力を発現す
るようになり、また、上記相溶物にポリカルボン酸ない
しポリ無水カルボン酸に対して中和作用を有する塩類（
塩または塩基）を含有させると、口腔内粘膜に対する刺
激を殆どなくすことができるようになることを見いだし
た。したがって、本発明の口腔内製剤は、柔軟であって
口腔内の任意０粘腹部位に対して貼付し、充分な量の薬
剤を吸収させうるのであり、またその際、粘膜に殆ど刺
激を与えないようにしうるのである。上記のような薬剤
の投与は、上記相溶物からなる柔軟なフィルム（フィル
ム状付着体だけでなく、それを支持するフィルム状支持
体に対して全身性薬剤を含有させても実現することがで
きる。

上記のようなポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸
の少な（とも一方（以下、これらを「ポリカルボン酸類
」と総称する）と酢酸ビニル重合体との相溶物からなる
柔軟なフィルムは、乾燥時には付着性を有していないが
、吸水時に強力な付着性を発揮し、その状態は水中浸潤
時においても殆ど変化しないという画期的な特性を備え
ている。このような特性はポリカルボンＥＬＭと酢酸ビ
ニル重合体とが相溶状態になっていて初めて発現するも
のであり、相溶状態になっていないときには発現しない
。

ここで相溶状態とは、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重
合体とが相分離して独立した小領域を形成することなく
、均一に溶解しあった状態をいう。ポリカルボン酸類と
酢酸ビニル重合体は、相溶した状態になると、相分離状
態での混合物の特性からは予測されない特性を示すよう
になる。すなわち、相分離状態のフィルムは白濁してい
るのに対し、相溶状態のフィルムは透明度が高く、光学
顕微鏡を用いた観察によっても独立した小領域を認める
ことができない。また、水中に浸漬した状態において、
相分離状態のフィルムはポリカルボン酸類が溶出し全体
が崩壊するが、相溶状態のフィルムは均質に膨潤するの
みであってポリカルボン酸類の溶出は極めて少なく、ポ
リカルボン酸類は実質的に不溶化されている。このポリ
カルボン酸須の不溶化を利用してポリカルボン酸類と酢
酸ビニル重合体との相溶状態を調べることができる。

また、ポリカルボン酸類に対して中和作用を有する塩類
を添加した場合、その混合状態が上記付着性に殆ど影響
を与えない。したがって、この塩類は相溶状態になって
いても、粉末が分散しているような粗い混合状態になっ
ていてもよいのである。また、前記したようにポリカル
ボン酸類と酢酸ビニル重合体のみの混合物であれば、明
瞭に相溶状態を観察することが可能であるが、中和作用
を有する塩類を含む混合物においては、その差異は不明
瞭となる。すなわち、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重
合体のみの混合物であれば、相分離状態のフィルムは白
濁するのに対し、相溶状態のフィルムは透明度が高いも
のとなるのであるが、中和作用を有する塩類を含む混合
物においては、塩類の混合状態についての規制がないた
め、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態
にあっても、塩類が粗い混合状態にあるならば、やはり
フィルムは白濁するものである。このように、目視ある
いは光学顕微鏡による観察によっては、必ずしもポリカ
ルボン酸類と酢酸ビニル重合体との混合状態を判別する
ことができない場合がある。

しかしながら、すでに述べたように、本発明者らは、ポ
リカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態にある
時には、水溶性であるはずのポリカルボン酸の水溶性が
著しく制限され、たとえ水中にかなり長時間にわたって
浸漬しても均質に膨潤し、崩壊を起こさないものである
ことを見いだしている。この性質は中和作用を有する塩
の有無にかかわらず観察された。

この性質を利用して、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重
合体との相溶状態を調べることができる。また、ポリカ
ルボン酸類の水溶性が制限されていることにより、本発
明の口腔内製剤が長時間にわたって口腔内粘度に付着で
きることから考えても、この判別法は適当であるといえ
る。

本発明では、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の相
溶状態をポリカルボン酸類の溶出量から調べるものであ
り、本発明における相溶状態とは、具体的には、下記の
溶出率測定法によって求められたポリカルボン酸類の溶
出率が４０重四隅（以下、「％」と略す）以下である混
合状態の場合をいい中和作用を有する塩類を含有する口
腔内製剤の場合では塩類の溶出も生じるので、下記測定
法によって求められた溶出率が５０％以下である混合状
態の場合をいう。

く溶出率測定法：塩類を含有しない場合〉ポリカルボン
酸類と酢酸ビニル重合体とからなるフィルム（フィルム
状付着体）を０℃以下において粉砕し秤量する。これを
メツシュの袋に入れて該付着体の重量の３００倍以上の
２０℃の精製水内に、静置状態で１時間浸漬したのち、
袋ごと付着体を取り出し、精製水中に溶出したポリカル
ボン酸類の量を、中和滴定などの方法により求める。こ
れをフィルム中のポリカルボン酸類の配合量で除算し溶
出率を算出する。

く溶出率測定法：塩類を含有する場合〉中和作用を有す
る塩類を含有するフィルム（フィルム状付着体）に対し
て上記と同様の操作を行う。この操作により、精製水中
に溶出したポリカルボン酸類と中和作用を有する塩類の
量を、浸漬による付着体の重ｉ減少などにより求める。

これをフィルム中のポリカルボンＭ類と中和作用を有す
る塩類との配合量の和で除算して溶出率を算出する。

本発明の口腔内製剤は、上記のような、乾燥時には付着
性を示さず吸水時にのみ付着力を発現する柔軟なフィル
ムをフィルム状付着体（母材）とするものであり、フィ
ルム状付着体が乾燥している状態では付着性を有しない
ため特別な保管態様をとることなくそのまま保管でき、
使用に際しては口腔内粘膜または歯面に押し付けるだけ
で粘膜上の唾液や粘膜の水分の如き湿分を吸収して速や
かに付着性を発現し粘膜または歯面に強力に付着する。

そして、この付着状態は著しく長時間持続するのであり
、これが本発明の大きな特徴である。このような長時間
の付着持続力は、すでに述べたようにフィルム状付着体
においてポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶
状態になっていることにより初めて実現するものである
。

この付着持続力の発生機構は明らかではないが、相溶状
態下においては、ポリカルボン酸類が湿潤粘膜に対する
付着性を、酢酸ビニル重合体が耐水性を付与し、両者が
うまく調和して長時間の付着持続力を発現するものと考
えられる。なお、ポリカルボン酸類に対して中和作用を
有する塩類は、その混合状態が付着性に影響を与えるこ
とはないが、それ自身の有する特性が上記付着性等に対
して微妙に影響する。例えば、酸化亜鉛や酸化カルシウ
ムのような多価の金属塩は、付着性を減じ耐水性を高め
る働きをするが、酢酸ナトリウム等の１価の金属塩や、
水酸化ナトリウムやトリエタノールアミン等の１価の塩
基は付着性を高め耐水性を減じる作用をする。

このように、本発明の口腔内製剤は、長時間にわたる付
着持続力を存しているため、薬剤の吸収率を著しく高め
ろるのである。

また、中和作用を有する塩類を含有する本発明の口腔内
製剤は、口腔内粘膜に対する刺激を殆どなくすことがで
きるので損傷部に対しても貼付できるという利点を有す
る。

本発明の口腔内製剤におけるフィルム状付着体は、非常
に薄い状態で長時間にわたり強力な付着力を発現するた
め、厚みを厚くする必要がなく、厚みの過大による異物
感等を感じさせないのである。このように本発明の口腔
内製剤は、母材となるフィルム状付着体を薄い柔軟なフ
ィルムによって構成されている。

本発明の口腔内製剤は、例えば、ポリカルボン酸類と酢
酸ビニル重合体とを、両者に共通の溶媒に溶解し、これ
に全身性薬剤を含有させたのち、迅速に流延し乾燥して
フィルム状付着体化することにより製造することができ
る。

一方、中和作用を有する塩類を含有する本発明の口腔内
製剤は、例えば、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体
とを、両者に共通の溶媒に溶解し、さらに全身性薬剤を
含有させたのち、ポリカルボン酸類に対して中和作用を
有する塩類を配合し、これを迅速に流延し乾燥してフィ
ルム状付着体化することにより製造することができる。

上記塩類の配合は、上記溶液に塩類を溶解させることに
よって行ってもよいし、また粉末状のものを分散させる
ことによって行ってもよい。上記再製法によれば非常に
薄いフィルム状体を容易に形成しうるという利点がある
。

上記口腔内製剤に含有される全身性薬剤は、ポリカルボ
ン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になっているフ
ィルム状付着体およびこれを支持するフィルム状支持体
のいずれに含有させてもよく、また含有方法に特に制限
はない。例えば、先に述べたように共通溶媒に溶解した
ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の溶液に全身性薬
剤をそのまま、もしくは溶液状態にして配合し、これを
迅速に流延し乾燥して、フィルム状付着体とすることが
できる。また、フィルム状支持体に薬剤を含有させる場
合には、支持体用樹脂と混練する方法や溶液状態で混合
する方法、もしくは吸着含浸させる方法などがあげられ
る。

上記ポリカルボン酸類の代表的なものを例示すると、ア
クリル酸重合体、メタクリル酸重合体。

無水マレイン酸重合体があげられ、単独でもしくは併せ
て使用することができる。上記アクリル酸重合体の具体
例として、アクリル酸単独重合体の他に、アクリル酸ブ
チル、アクリル酸２−エチルヘキシル等のアクリル酸エ
ステル類や、メタクリル酸メチル等のメタクリル酸エス
テル類ならびに酢酸ビニルなどのとニルモノマーとの共
重合体や、カルボキシビニルポリマーのような重合体が
あげられる。また、メタクリル酸重合体の具体例として
は、メタクリル酸単独重合体の他に、アクリル酸重合体
の場合と同様な重合体があげられ、無水マレイン酸重合
体の具体例としては、メチルビニルエーテルなどとの共
重合体があげられる。

なお、上記各具体例に例示した化合物は、単独使用だけ
でなく混合使用できることはいうまでもない。これらの
ポリカルボン酸類において、ポリカルボン酸中には、−
ＣＯＯＩＩ基が２０％以上、ポリ無水カルボン酸中には
、−ｃｏ−ｏ−ｃｏ−基が１６％以上含まれていること
が効果の上で好ましい。

上記酢酸ビニル重合体の代表的なものを例示すると、酢
酸ビニル単独重合体があげられ、それ以外にアクリル酸
エステル等のビニルモノマーと酢酸ビニルとの共重合体
および酢酸ビニル単独重合体を部分ケン化した部分ケン
化物もあげられる。

これらは単独でもしくは併せて使用することができる。

これらは平均分子量（粘度平均分子量）が６００００以
上であることが好ましい。平均分子量が６００００未満
のものを用いると、上記フィルム状付着体の耐水性が低
下し所期の効果が得られにくくなる。ただし架橋する場
合はこの限りではない。

ポリカルボン酸類に対して中和作用を有する塩類とは、
塩のみではなく、塩基も含むものであり、その代表例と
して、金属と弱酸との塩、金属の酸化物、金属の水酸化
物、アミン等およびそれらの混合物があげられる。金属
と弱酸との塩の具体例として、ナト】Ｊラム、カリウム
、カルシウム。

マグネシウム等と、酢酸、乳酸、クエン酸等のカルボン
酸との塩があげられ、金属の酸化物の具体例としては、
酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウムがあげら
れる。また、金属の水酸化物の具体例としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム等があげられ、アミンの具体例としては
、トリエタノールアミン、ジイソプロパツールアミン等
があげられる。上記に具体的に例示した化合物は単独で
もしくは併用しうるちのである。このような塩類の好ま
しい配合量は、塩または塩基の種類によって大幅に異な
る。多価の金属塩を使用する場合には、フィルム状付着
体中のポリカルボンＭａｔに対して、０．２〜０．８当
量配合することが好ましく、その量が０．２当量を下回
ると、損傷部（損傷粘膜）に対する刺激性低減効果が不
充分となり、０．８当量を上回ると、充分な付着持続性
が得られに（くなる。また、１価の金属塩あるいは１価
の塩基を使用する場合には、フィルム状付着体中のポリ
カルボン酸類に対して、０．０３〜０．２当量配合する
ことが好ましく、その量が０．０３当量を下回ると損傷
部に対する刺激性低減効果が不充分となり、０．２当量
を上回るとフィルム状付着体の耐水性が低下して充分な
付着力が得られにくくなるからである。

上記ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の共通溶媒と
しては、■メタノール、エタノール等の低級アルコール
、および■これと可溶なアセトン、酢酸エチル等の有機
溶媒との混合物であって低級アルコールを主成分とする
もの、ならびに■上記混合物または低級アルコールにさ
らに水を添加混合したものがあげられる。上記■の溶媒
に関しては、アセトン、酢酸エチル等の有機溶媒の含有
量を３０％以下に制限することが好ましい。３０％を超
えるとポリカルボン酸類の溶解が困難になるからである
。上記■の溶媒に関しては、水の含有量を３０％以下に
制限することが好ましい。水の含有量が３０％を超える
と酢酸ビニル重合体の溶解が困難になる傾向がみられる
からである。

前記のようにして口腔内製剤を製造する場合において、
ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体との混合比率は、
下記の式で求められるＡ値が１５〜４５の範囲内になる
ように規制することが好ましい。

Ａ値が大きくなる程、フィルム状付着体の、粘膜または
歯面に対する付着力は大きくなるが、付着持続性は低下
する傾向を示し、逆にＡ値が小さくなる程付着力は小さ
くなるが、付着持続性は増加する傾向を示す。そして、
上記Ａ値が１５を下回ると、充分な付着力が得られにく
くなり、また、４５を上回ると、充分な付着持続性が得
られにくくなる。したがって、Ａ値が１５〜４５の範囲
内になるようポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の混
合比率を規制することが好ましいのである。ポリカルボ
ン酸類としてポリアクリル酸を使用した場合を例にとっ
て説明すると、フィルム状付着体中に占めるポリアクリ
ル酸の割合が２４〜７２％の範囲にあれば、Ａ値が上記
範囲内に入るのであり、好ましい結果が得られるように
なる。

ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体を？Ｈ？＋”４し
、これに全身性薬剤を配合した溶液、あるいはさらにこ
れに中和用の塩類を配合した溶液の流延乾燥フィルム状
付着体化は、つぎのようにして行うことができる。すな
わち、剥離処理を行ったポリエチレンラミネート紙など
の適当なフィルム上に上記溶液を流延したのち、乾燥器
あるいは乾燥塔などの高温空気浴または減圧乾燥器を使
用することによって迅速に乾燥しフィルム状化すること
により行うことができる。適正な乾燥時間あるいは乾燥
温度は、共通溶媒の組成、溶液中の固形分濃度、流延厚
み等によって異なるが、一般に３０℃から１２０℃の温
度で、１分から１２０分程変軸燥することが好ましい。

このようにして非常に薄いフィルム状付着体が得られる
。このフィルム状付着体は、全身性薬剤を含有しており
、そのまま本発明の口腔内製剤となりうるちのである。

この場合、上記フィルム状付着体の厚みは流延量等の制
御により調整しうるちのであり、５〜１５０μｍの範囲
内に規制することが好ましい。厚みが５μｐ未満になる
と充分な付着特性の発現が困難となり、１５０μｍを超
えると使用に際して口中異物感を与え、またフィルム状
付着体の柔軟性が損なわれる傾向がみられるからである
・ このフィルム状付着体は、すでに述べたように、ポリカ
ルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが単に混合しているの
でなく両者が相溶した状態になっており、実質的にポリ
カルボン酸類が不溶化されているため、上記のような非
常に薄い状態であっても吸水崩壊せず、強力な付着力を
長期にわたって発揮し、その含有薬剤を長期間にわたっ
て投与する。そして、このものは、柔軟であるため、口
腔内粘膜に押し付けるだけでその形状に沿って簡単に変
形し付着するのである。

上記全身性薬剤としては、常温で固体であっても液体で
あってもよく、前記フィルム状付着体およびこれを支持
するフィルム状支持体に溶解または分散させることがで
きるものであればよい。

口腔内製剤に含有させる全身性薬剤の配合量は、薬剤の
種類によって異なるが、通常は薬効および粘膜への付着
性を考慮して製剤中０．００１〜３０％、好ましくは０
．０５〜２０％である。

本発明に用いる全身性薬剤としては、全身麻酔薬、催眠
・鎮静剤、抗癲燗剤、興奮剤、覚醒剤。

鎮量刑、精神神経用剤、筋弛緩剤、自律神経用剤、鎮痙
剤、抗パーキソン剤、抗ヒスタミン剤、刺激療法剤、ア
レルギ一層剤１強心剤、不整脈用剤、利尿剤、血圧降下
剤２血管収縮剤、冠血管拡張剤、末梢血管拡張剤、動脈
硬化用剤、その他の循環器官用剤、呼吸促進剤、鎮咳去
痰剤、消化性潰瘍治療剤、その他の消化器官用剤、脳下
垂体ホルモン剤、甲状腺・副甲状腺ホルモン剤、男性ホ
ルモン剤、卵胞・黄体ホルモン剤、その他のホルモン剤
、子宮収縮剤、泌尿生殖器用剤、酵素製剤。

糖尿病用剤、その他の代謝医薬品、抗悪性腫瘍剤９抗生
物質、化学療法剤、麻薬などがあげられる。

上記のように、本発明の口腔内製剤は、フィルム状付着
体だけでも構成されうるちのであるが、これと柔軟なフ
ィルム状支持体とを組み合わせても構成することができ
る。

この組合せ物の製法について説明すると、この組合せ物
は、前記のようにしてフィルム状付着体を製造し、これ
を、熱圧着、接着剤使用等の通常の方法で、別個に用意
した柔軟なフィルム状支持体に貼り合わせることにより
製造でき、またシート状付着体の製造に使用する配合物
を柔軟なフィルム状支持体の上に流延し、フィルム状付
着体の製造と柔軟なフィルム状支持体との貼り合わせを
・同時に行うことによっても製造することができる。後
者のようにするときには熱圧着、接着作業が不要になり
製造の簡易化を実現しうるという利点がある。

上記柔軟なフィルム状支持体としては、実質的に水不透
過性のものを用いることが好ましい。その代表的なもの
を例示すると、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体。

ポリ塩化ビニル、ポリウレタンなどのプラスチックフィ
ルム、アルミ箔、すず箔などの金属箔、布や紙とプラス
チックフィルムとのラミネートフィルムなどがあげられ
る。なかでも、安全性、使用域の点で、ポリエチレン、
酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体などの
プラスチックフィルムを用いることが好ましい。このよ
うなフィルム状支持体は、厚みが１０〜１００μｍのも
のを用いることが、取扱い性や使用時に異物感を与えな
いという点で好ましく、上記柔軟なフィルム状支持体と
フィルム状付着体との一体化物は、厚みを３０〜２５０
μｍの範囲内に規制することが好ましい。すなわち、厚
みが３０μｍ未満では取扱い性や操作性が悪くなり、２
５０μｍを超えると使用時に異物感を与える傾向がみら
れるからである。

上記のようにフィルム状付着体と柔軟なフィルム状支持
体とを一体化して得られる口腔内製剤は、フィルム状付
着体の作用により、口腔内粘膜に対して強力にｆ−１着
し、長時間の付着持続力を発現するのであるが、上記柔
軟なフィルム状支持体を一体化していることにより、製
剤の強度が増し使用しやす（なる、フィルム状支持体の
作用により背面に食物等の異物が付着することが防止さ
れる等の効果がさらに得られる。そして、柔軟なフィル
ム状体として実質的に水不透過性のものを用いることに
より、背面からの水分の侵入を防ぎ付着持続時間の延長
を実現できる等の効果がさらに得られるようになるので
ある。

なお、本発明の口腔内製剤のフィルム状付着体またはフ
ィルム状支持体に、その付着性または薬理効果を妨げな
い範囲で着色料、香味料、軟化剤などを配合することは
自由である。例えば、上記付着体、支持体ともに無色で
ある場合には、その一方に着色料を配合すると、製剤の
表裏が明確になり使いやすいという利点が得られるよう
になる。

以上のように、本発明に用いるフィルム状支持体は、ポ
リカルボン酸類と酢酸ビニル重合体との相溶物を柔軟な
薄いフィルム状に形成しているため、フィルム状付着体
だけからなるもの、およびこれと柔軟なフィルム状支持
体とを一体化したものの双方とも、柔軟性に冨んでいる
のであり、口腔内に貼付すると、口腔内の水分を吸収し
てさらに軟化する。したがって口腔内のどの部分に対し
ても容易にフィツトし、強力な付着力と長時間の付着持
続力を発現する。この付着力は、水で膨潤させた架橋コ
ラーゲンフィルムを口腔内粘膜の代用にして測定（１８
０’剥離力）した結果、２５〜２００ｇ／２．５ａｍ幅
の値を示す。上記付着力が２５ｇ／２．５ｃｍ幅を下回
ると口腔内粘膜への長時間の付着が困難となり、２００
ｇ／２．５ｃｏ＋幅を上回ると口腔内粘膜から剥離する
際に粘膜に損傷を与えやすくなる傾向が認められる。し
たがって、これらを勘案すると本発明品は最適な付着力
を抛蓮するといいうるのである。

ただし、上記付着力は、対象とする被着体の種類によっ
て異なり、粘膜もしくは外皮、架橋コラーゲンフィルム
等の粘膜類似面または歯面に対しては付着力が充分発現
され、その付着力は被着体に本発明品を貼付したのち水
中に投入しても何ら損なわれるものではない。しかし、
プラスチック、セロファン等に対しては殆ど付着力を発
揮せず、仮に付着力を発揮したとしても弱いものであり
、水中に浸漬すると急速に消滅する。この性質は本発明
品の保管に極めて好都合であり、保管中吸水しても包装
材や保管ケース等に付着しないため特別な防湿包装をす
る必要がない。また口腔内製剤を小片に切断して保管す
る必要はなく、それをテープ状に形成しロールに巻き取
った状態でも付着を生じさせることなく保管しうるので
ある。また、そのままの裸の状態でも保管しうるのであ
るが、汚染の心配がある場合には付着面に紙やプラスチ
ック保護フィルムを貼合わせて保管すればよいのである
。

とりわけ、中和用の塩類をフィルム状付着体に含有する
本発明品は、口腔内損傷部位等に貼付したときに、損傷
部を溶出ポリカルボン酸類の酸で刺激して悪化させると
いうことのない安全性の高いものである。すなわち、こ
のようなフィルム状付着体から、中和用の塩類を除去し
ても、剃毛したモルモットの皮膚、家兎の眼粘膜、また
健常人の口腔内粘膜等に対しては支障なく使用でき、刺
激性は殆ど認められない。しかしながら、これを、剃毛
したモルモットの皮Ｈに粘着テープを用いて角質層を剥
離して生じさせた損傷皮膚に貼付した場合には、刺激性
が認められる。これに対し中和用の塩類を含有したもの
は上記損傷度３に貼付して殆ど刺激性が認められないの
である。なお、正常粘膜に対して刺激性が認められない
のはもちろんである。

さらに、本発明の口腔内製剤は、フィルム状付着体を構
成するポリカルボン酸類が実質的に不溶化されており、
たとえ水中に浸漬しても膨潤するのみで吸水崩壊するよ
うなことは全くなく、高度な耐水性を有している。した
がって、上記製剤を口腔内粘膜に貼付したときに、長時
間（一般に３．４時間）の付着力を持続するものであり
、１昼夜にわたって貼付することも可能である。

〔発明の効果〕

本発明の口腔内製剤は、ポリカルボンＭＲと酢酸ビニル
重合体との相溶物であって実質的に水不溶状態になって
いる薄い柔軟なフィルムを用いて構成されており、この
フィルムの作用により強力な付着力を発現して口腔内粘
膜に強力に付着しその状態を長時間持続する。しかも、
上記口腔内製剤は柔軟であって使用に際して軽く押し付
けるだけで口腔内粘膜の膜面に沿って変形し付着するも
のであり、口腔内粘膜のあらゆる個所または歯面に貼付
可能なものである。また、中和用の塩類を含有する本発
明の口腔内製剤は、口腔内粘膜に対する酸の刺激を殆ど
な（すことができる、このように本発明の口腔内製剤は
、口腔内粘膜に強力に付着し、その状態を長時間持続す
るため、適用部位に全身性薬剤を充分投与させることが
でき、充分な薬理効果を発揮させることができる。しか
も、先に述べたように、本発明の口腔内製剤は、単に、
患部の湿潤面に貼付するだけで長時間付着するため、掻
めて取扱いやすいという利点を有している。

）ぎに、実施例について比較例と併せて説明する。

〔実施例１〕 カルボキシビニルポリマー（以下、ｒｃＶＰＪと略す）
４．７重量部（以下、「部」と略す）、酢酸ビニル樹脂
（以下、ｒＰＶＡｃＪと略す）（戸＝１５００）５．０
部、クエン酸３Ｎａ（以下、「ＣＡ３Ｎａ　Ｊと略す）
３部をメタノール８０部、精製水２０部に混合溶解し、
均一な溶液を得た。ついで、上記溶液にニフェジピンを
添加混合して、厚さ１０μｍ　ＰＶＡｃ　（戸＝１５０
０）フィルム上に、乾燥後の厚みが５０μｍとなるよう
に塗布し乾燥してフィルム状付着体からなる口腔内製剤
を得たにフエジピン含有量５００μｇ／Ｃｎｔ）。

つぎに、この口腔内製剤を面積１０ｃ＋ｄの大きさに切
断して５人のパネラ−（男性２２〜５３才）の上顎歯茎
外面に施用した。１時間後および４時間後の平均血中濃
度は、それぞれ３５部ｇ／ｍｊ！。

２０部ｇ／ｍｊ！であった。

〔実施例２〕 メチルビニルエーテル・無水マレイン酸交互共重合体（
以下、ｒＰＶＭ−ＭＡＪと略す）４部とＰＶＡｃ　（戸
＝１０００）６部をメタノール９０部に溶解した。それ
にピンドロールを添加混合して均一な溶液とし、祇セパ
レーター上に塗布し乾燥して厚みが６０．Ｌｊｎのフィ
ルム状付着体からなる口腔内製剤を得た（ピンドロール
含有量９００μｇ／ｃｎｌ）。

つぎに、この口腔内製剤を面積１０ｃｄの大きさに切断
して５人のパネラ−（男性１８〜４６オ）の上顎歯茎外
面に施用した。１時間後および４時間後の平均血中濃度
は、それぞれ８部ｇ／ｍｌ、１９部ｇ／ｍ＃であった。

〔実施例３〕 ポリアクリル酸（以下、ｒＰＡＡＪと略す）（Ｐ＃５０
００）６部と部分ケン化ポリ酢酸ビニル（以下、ｒＰＶ
Ａｃ−ＯＨＪと略す）（ケン化度２０モル％、　　Ｆ５
＃１５００）１４部をメタノール８０部に溶解し、この
溶液にテオフィリンを添加混合し、これを祇セパレータ
ー上に塗布乾燥して厚み１００μｍのフィルム状付着体
を得た。

他方、ＰＶＡｃ　（戸＝８００）にテオフィリンを含有
させた厚み１００μｍのフィルム状支持体を作製し、上
記フィルム状付着体と加熱ラミネーターで貼り合わせ口
腔内製剤を得た。

口腔内製剤中のテオフィリン含有量は７ｍｇ／ｃｏ！で
あった。

つぎに、この口腔内製剤゛を直径５Ｇの円形に打ち抜き
、５人のパネラ−の口蓋部に施用した。１時間後および
４時間後の平均血中濃度は、それぞれ０．３μｇ／ｍＣ
２，５μｇ　／　ｍ　ｉであった。

〔実施例４〜３２〕 まず、口腔内製剤におけるフィルム付着体用の原料配合
例として後記の第１表に示す魚１〜隘１３の１３種類の
例を示し、それぞれその例に示す原料を準備するととも
に、それから得られたフィルム状付着体を支持する支持
体を組合わせた。

つぎに、上記１〜１３の配合例における各原料と、後記
の第２表に示す全身性薬剤とを用い、実施例１〜３と同
様にして配合、溶解、混合、塗布、乾燥することにより
口腔内製剤を得た。

なお、第１表中の略号は下記の物質を示す。

ＤＩＰＡｍ　　　　　ジイソプロパツールアミンＺｎＯ
酸化亜鉛 Ｎ　ａ　ＯＨ水酸化ナトリウム ＴｉＯ２酸化チタン ＭｅＯＨメタノール Ａｃ０Ｅｔ　　　　酢酸エチル １ｓｏＰｒＯＨイソプロパツール １１□０　　　　精製水 ＥＶＡ　　　　　エチレン−酢酸ビニル共重合体（以下
余白） つぎに、上記のようにして得られた口腔内製剤のうち、
下記の第３表に示す実施別品を、実施例１〜３と同様、
上顎歯茎外面貼付用には矩形状に切断し、また口蓋用に
は円形に切断し、５人のパネラ−のそれぞれ上顎歯茎外
面および口蓋に施用した。その１時間後および４時間後
の平均血中濃度は第３表に示すとおりである。

（以下余白） 第　　３　　表 第３表の結果から、本発明の口腔内製剤は、極めて長期
間口腔内粘膜に貼着しており、しかも全身性薬剤を口腔
内粘膜を通じて良好に吸収させうろことがわかる。なお
、上記の実験に際しては、上記のパネラ−について、通
常の生活を行わせており、その状態で４時間経過後も口
腔内製剤は粘膜に付着していることから、本発明の口腔
内製剤は、通常の生活状態において、何ら貼付状態が損
なわれないことがわかる。

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）全身性薬剤を含有するフィルム状付着体単独から
   なる薬剤、もしくはフィルム状付着体と柔軟なフィルム
   状支持体との一体化物からなり、上記フィルム状付着体
   およびフィルム状支持体の少なくとも一方に全身性薬剤
   を含有する製剤であつて、上記フィルム状付着体がポリ
   カルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少なくとも一方
   と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になつている柔軟なフ
   ィルム状体によつて構成されていることを特徴とする口
   腔内製剤。
2. （２）ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少な
   くとも一方と酢酸ビニル重合体との混合比率が下記式 ｛［フィルム状付着体中の−ＣＯＯＨ基の重量＋（５／
   ４）フィルム状付着体中の−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−基の重量
   ］／［フィルム状付着体中の（ポリカルボン酸類重量＋
   酢酸ビニル重合体重量）］｝×１００において１５〜４
   ５の範囲である特許請求の範囲第１項記載の口腔内製剤
   。
3. （３）柔軟なフィルム状体がポリカルボン酸およびポリ
   無水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体を
   、共通溶媒下で溶解せしめて相溶状態となしたフィルム
   である特許請求の範囲第１項記載の口腔内製剤。
4. （４）全身性薬剤を含有するフィルム状付着体単独から
   なる製剤、もしくはフィルム状付着体と柔軟なフィルム
   状支持体との一体化物からなり、上記フィルム状付着体
   およびフィルム状支持体の少なくとも一方に全身性薬剤
   を含有する製剤であつて、上記フィルム状付着体がポリ
   カルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少なくとも一方
   と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になつており、かつ上
   記ポリカルボン酸ないしポリ無水カルボン酸に対して中
   和作用を有する塩類が含有されている柔軟なフィルム状
   体によつて構成されていることを特徴とする口腔内製剤
   。
5. （５）ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少な
   くとも一方と酢酸ビニル重合体との混合比率が下記式 ｛［フィルム状付着体中の−ＣＯＯＨ基の重量＋（５／
   ４）フィルム状付着体中の−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−基の重量
   ］／［フィルム状付着体中の（ポリカルボン酸類重量＋
   酢酸ビニル重合体重量）］｝×１００において１５〜４
   ５の範囲である特許請求の範囲第４項記載の口腔内製剤
   。
6. （６）塩類が、塩および塩基の少なくとも一方である特
   許請求の範囲第４項記載の口腔内製剤。
7. （７）柔軟なフィルム状体がポリカルボン酸およびポリ
   無水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体を
   、共通溶媒下で溶解せしめて相溶状態となしたフィルム
   である特許請求の範囲第４項記載の口腔内製剤。