JPS62255417A - 口腔内製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は３口腔内の湿潤粘膜および歯面に貼付され、適
用部位に長時間にわたって局所効果をおよぼす口腔内製
剤に関するものである。

〔従来の技術〕

従来より、歯科口腔領域においては歯槽膿漏や炎症など
の口腔内の疾患の予防と治療のために、種々の局所性薬
剤が軟膏剤や液剤として投与されている。このような、
口腔内粘膜への薬剤の投与に際して最大の障害となるの
は、唾液の分泌や飲食により、短時間のうちに薬剤が流
去されてしまい充分な薬効の発現が困難なことである。

また、口腔内の損傷部を被覆保護することは有効な口腔
内包帯が存在していないことから殆ど行われていないが
、口腔内には上記のように常時唾液が分泌されまた飲食
物も入るため、その被覆保護の実現には大きな障害があ
る。

最近、これらの障害を克服し口腔内の疾患に対して薬剤
を効果的に投与しようとして各種の提案がなされている
。それらのなかでも、本発明の口腔内製剤に比較的近い
思想のものは、水溶性高分子物質を付着性成分として含
んだ口腔内粘膜付着性の製剤がある。水溶性高分子物質
はその種類により程度の差はあるが、少量の水分を吸収
すると粘稠な水溶液あるいはゲルとなって付着性を示す
ようになる。この性質を利用して、ペースト状（特公昭
５６−２７４９１号公報）、スポンジ状（特公昭５６−
２５２１１号公報）、タブレット状（特公昭５８−７６
０５号公報）、シート状（特公昭４４−１６６７６号公
報、特開昭５９−１８６９１３号公報）など様々な口腔
内粘膜付着性の製剤が考案された。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記各種の製剤は、従来の液剤あるいは軟膏などに比較
すると、付着性等はかなり改善されてはいるもののいま
だ充分では久い。すなわち、ペースト状もしくはスポン
ジ状の製剤では、これらが充分な物理的強度を有してい
ないため、会話時における粘膜の伸縮または擦れなどに
よって除去され、長時間の付着持続力を備えていない。

特に、ペースト状製剤においては、意図する薬剤量を正
確に投与することが困難である。また、タブレット状製
剤は、製剤自体が剛直であるため、複雑な形状を有する
口腔内湿潤粘膜の全ての部位に適応することが困難であ
る。したがって、所望の部位に薬剤を投与することが困
難であるという難点を有している。シート状の製剤は、
上記のようなタブレット状製剤のような難点は有してい
ないが、薬剤の投与に足るだけの時間粘膜に付着してい
ないという難点を有しており、いまだ満足できるような
性能を備えていない。

一般に、口腔内製剤は、口腔内疾患部や損傷部に貼付し
て薬剤の投与およびそれらの部位に対する被覆保護を図
るものであり、損傷部等からの出血等で付着しにくい状
態になっている口腔内粘膜に対して、強力に付着しうる
付着力と長時間にわたって付着する付着持続力とが要求
される。しかしながら、上記従来の口腔内製剤は、いず
れもそのような特性を備えておらず、充分な効果が得ら
れていないのが実情である。熱論、外皮に使用される絆
創膏などの粘着テープは口腔内粘膜のような湿潤面に対
する付着性を備えていないため、これを口腔内製剤に転
用することはできない。

本発明は、このような事情に鑑みなされたもので、強力
な付着力および長時間にわたる付着持続力ならびに口腔
内粘膜または歯面の任意の部位に貼付可能な柔軟性を備
え、しかもその部位に薬剤を充分に投与しうる口腔内製
剤の提供を目的とする。

Ｃ問題点を解決するための手段〕 上記の目的を達成するため、本発明は、局所性薬剤を含
有するフィルム状付着体単独からなる製剤、もしくはフ
ィルム状付着体と柔軟なフィルム状支持体との一体化物
からなり、上記フィルム状付着体およびフィルム状支持
体の少なくとも一方に局所性薬剤を含有する製剤であっ
て、上記フィルム状付着体がポリカルボン酸およびポリ
無水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体と
が相溶状態になっている柔軟なフィルム状体によって構
成されている口腔内製剤を第１の要旨とし、ポリカルボ
ン酸およびポリ無水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸
ビニル重合体とが相溶状態になっている柔軟なフィルム
状体に、中和作用を有する塩類を含有させた口腔内製剤
を第２の要旨とする。

ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸のような水溶
性高分子物質は、それ自体保形性を存しており、少量の
水分を吸収した状態では強力な付着性を発現するが、す
ぐ過剰吸水状態となり粘度低下、崩壊を起し実質的に水
に溶解ｊ７た状態となって付着性を失う。そのうえ、溶
解ポリカルボン酸は酸性を呈するので、敏感な口腔内粘
膜の損傷部に接触した場合に強い刺激を与え損傷部の悪
化の原因となる。

本発明者らは、ポリカルボン酸、ポリ無水カルボン酸等
の水溶性高分子物質のこのような吸水時における強力な
付着力を生かし、これを口腔内製剤に有効に利用するた
め、その欠陥である過剰吸水時の付着性喪失の改善およ
び口腔内損傷部に対する刺激性の改善を目的として水溶
性高分子物質を水不溶性化すべく一連の研究を重ねた。

その結果、ポリカルボン酸、ポリ無水カルボン酸と、酢
酸ビニル重合体とは相溶性を有しており、両者を相溶状
態にすると、ポリカルボン酸、ポリ無水カルボン酸の実
質的な水不溶化が、吸水時の強力な付着性を損なうこと
なくむしろ増強した状態で実現され、両者の相溶物に局
所性薬剤を含有させて薄い柔軟なフィルム状に形成して
も湿潤状態で吸水崩壊せず長時間強力な付着力を発現す
るようになり、また、上記相溶物にポリカルボン酸ない
しポリ無水カルボン酸に対して中和作用を有する塩類（
塩または塩基）を含有させると、口腔内粘膜損傷部に対
する刺激を殆ど除くことができるようになることを見い
だした。したがって、本発明の口腔内製剤は、柔軟であ
って口腔内の任意の粘膜部位に対して貼付可能であり、
その部位に薬剤を充分投与しうるだけでなく、損傷部等
に対して貼付しても損傷部に強い刺激を与えて損傷部の
悪化を招くことなく充分な世の薬剤を投与しうる。しカ
１も上記貼付状態が、極めて長時間持続するという特性
を有している。上記のような薬剤の投与は、上記相溶物
からなる柔軟なフィルム（フィルム状付着体）だけでな
く、それを支持するフィルム状支持体に対して局所性薬
剤を含有させても実現することができる。

上記のようなポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸
の少なくとも一方（以下、これらを「ポリカルボン酸類
」と総称する）と酢酸ビニル重合体との相溶物からなる
柔軟なフィルムは、乾燥時には付着性を有していないが
、吸水時に強力な付着性を発揮し、その状態は水中浸漬
時においても殆ど変化しないという画期的な特性を備え
ている。このような特性はポリカルボン酸類と酢酸ビニ
ル重合体とが相溶状態になっていて初めて発現するもの
であり、相溶状態になっていないときには発現しない。

ここで相溶状態とは、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重
合体とが相分離して独立した小領域を形成することなく
、均一に溶解しあった状態をいう。ポリカルボン酸類と
酢酸ビニル重合体は、相溶した状態になると、相分離状
態での混合物の特性からは予測されない特性を示すよう
になる。すなわち、相分離状態のフィルムは白濁してい
るのに対し、相溶状態のフィルムは透明度が高く、光学
顕微鏡を用いた観察によっても独立した小領域を認める
ことができない、また、水中に浸漬した状態において、
相分離状態のフィルムはポリカルボンＭｌが溶出し全体
が崩壊するが、相溶状態のフィルムは均質、に膨潤する
のみであってポリカルボン酸類の溶出は極めて少なく、
ポリカルボン酸類は実質的に不溶化されている。このポ
リカルボン酸類の不溶化を利用してポリカルボン酸類と
酢酸ビニル重合体との相溶状態を調べることができる。

また、ポリカルボン酸類に対して中和作用を有する塩類
を添加した場合、その混合状態が上記付着性に殆ど影響
を与えない。したがって、この塩類は相溶状態になって
いても、粉末が分散しているような粗い混合状態になっ
ていてもよいのである。また、前記したようにポリカル
ボン酸類と酢酸ビニル重合体のみの混合物であれば、明
瞭に相溶状態を観察することが可能であるが、中和作用
を有する塩類を含む混合物においては、その差異は不明
瞭となる。すなわち、ポリカルボンＭ［と酢酸ビニル重
合体のみの混合物であれば、相分離状態のフィルムは白
濁するのに対し、相溶状態のフィルムは透明度が高いも
のとなるのであるが、中和作用を有する塩類を含む混合
物においては、塩類の混合状態についての規制がないた
め、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態
にあっても、塩類が粗い混合状態にあるならば、やはり
フィルムは白濁するものである。このように、目視ある
いは光学顕微鏡による観察によっては、必ずしもポリカ
ルボン酸類と酢酸ビニル重合体との混合状態を判別する
ことができない場合がある。

しかしながら、すでに述べたように、本発明者らは、ポ
リカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態にある
時には、水溶性であるはずのポリカルボン酸の水溶性が
著しく制限され、たとえ水中にかなり長時間にわたって
浸漬しても均質に膨潤し、崩壊を起こさないものである
ことを見いだしている。この性質は中和作用を有する塩
の有無にかかわらず観察された。

この性質を利用して、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重
合体との相溶状態を調べることができる。

また、ポリカルボン酸類の水溶性が制限されていること
により、本発明の口腔内製剤が長時間にわたって口腔内
粘度に付着できることから考えても、この判別法は適当
であるといえる。

本発明では、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の相
溶状態をポリカルボン酸類の溶出量から調べるものであ
り、本発明における相溶状態とは、具体的には、下記の
溶出率測定法によって求められたポリカルボン酸類の溶
出率が４０重量％（以下、「％」と略す）以下である混
合状態の場合を云い、中和作用を有する塩類を含有する
口腔内製剤の場合では塩類の溶出も生じるので、下記測
定法によって求められた溶出率が５０％以下である混合
状態の場合をいう。

く溶出率測定法：塩類を含有しない場合ンポリカルボン
酸類と酢酸ビニル重合体とからなるフィルム（フィルム
状付着体）を０℃以下において粉砕し秤量する。これを
メツシュの袋に入れて該付着体の重量の３００倍以上の
２０℃の精製水内に、静置状態で１時間浸漬したのち、
袋ごと付着体を取り出し、精製水中に溶出したポリカル
ボン酸類の量を、中和滴定などの方法により求める。こ
れをフィルム中のポリカルボン酸類の配合量で除算し溶
出率を算出する。

く溶出率測定法：塩類を含有する場合〉中和作用を有す
る塩類を含有するフィルム（フィルム状付着体）に対し
て上記と同様の操作を行う。この操作により精製水中に
溶出したポリカルボン酸類と中和作用を有する塩類の量
を、浸漬による付着体の重ｉｔ減少などにより求める。

これをフィルム中のポリカルボン酸類と中和作用を有す
る塩類との配合量の和で除算して溶出率を算出する。

本発明の口腔内製剤は、上記のような、乾燥時には付着
性を示さず吸水時にのみ付着力を発現する柔軟なフィル
ムをフィルム状付着体（母材）とするものであり、フィ
ルム状付着体が乾燥している状態では付着性を有しない
ため特別な保管態様をとることなくそのまま保管でき、
使用に際しては口腔内粘膜または歯面に押し付けるだけ
で粘膜上の唾液や粘膜の水分の如き湿分を吸収して速や
かに付着性を発現し粘膜または歯面に強力に付着する。

したがって投与薬剤や出血等により付着しにくくなって
いる口腔内疾患部位や損傷部の上に強力に付着して薬剤
の投与や傷の被覆保護作用を発現するのである。そして
、この付着状態は著しく長時間持続するのであり、これ
が本発明の大きな特徴である。このような長時間の付着
持続力は、すでに述べたようにフィルム状付着体におい
てポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態に
なっていることにより初めて実現するものである。

この付着持続力の発生機構は明らかではないが、相溶状
態下においては、ポリカルボン酸類が湿潤粘膜に対する
付着性を、酢酸ビニル重合体が耐水性を付与し、両者が
うまく調和して長時間の付着持続力を発現するものと考
えられる。なお、ポリカルボン酸類に対して中和作用を
有する塩類は、その混合状態が付着性に影響を与えるこ
とはないが、それ自身の有する特性が上記付着性等に対
して微妙に影響する。例えば、酸化亜鉛や酸化カルシウ
ムのような多価の金属塩は、付着性を減じ耐水性を高め
る働きをするが、酢酸ナトリウム等の１価の金属塩や、
水酸化ナトリウムやｌ−リエタノールアミン等の１価の
塩基は付着性を高め耐水性を減じる作用をする。

このように、本発明の口腔内製剤は、長時間に亘る付着
持続力を存しているため、口腔内疾患部位に対する投与
薬剤の吸収を長時間保持し、その吸収率を著しく高めて
治癒を早め、また口腔内損傷部位に対する被覆保護を長
時間持続し、その回復を早めうるのである。

また、口腔内粘膜の損傷部に貼付して使用する場合は、
上記の塩類によって中和処理を施すことにより、溶出す
るポリカルボン酸類による刺激が阻止されるので、口腔
内製剤貼付により損傷部等が反って悪化するというよう
な事態を回避することができる。そのうえ、上記フィル
ム状付着体は、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体と
が相溶状態になっている実質的に水不溶性の柔軟なフィ
ルムからなっていて、単に水溶性高分子物質をそのまま
用いたものではないため、非常に薄い状態において長時
間にわたる付着持続力を発現する。

すなわち、水溶性高分子物質をそのまま用いる場合には
、それをあまり薄くすると唾液によって短時間の間に急
速に溶解して付着性が急速に失われるようになるから薄
くできないのであり、かなりの厚みをもたせることとな
る。しかし、このようにすると、今度は使用時の異物感
が大きくなると同時に口腔内製剤の柔軟性が損なわれる
ようになる。本発明の口腔内製剤の母材となるフィルム
状付着体は、非常に薄い状態で長時間にわたり強力な付
着力を発現するため、厚みを厚くする必要がなく、厚み
の過大による異物感等を感じさせないのである。このよ
うに、本発明の口腔内製剤は、母材となるフィルム状付
着体を薄い柔軟なフィルムによって構成されている。

本発明の口腔内製剤は、例えば、ポリカルボン酸類と酢
酸ビニル重合体とを、両者に共通の溶媒に溶解し、これ
に局所性薬剤を含有させたのち、迅速に流延し乾燥して
フィルム状付着体化することにより製造することができ
る。

一方、中和作用を有する塩類を含有する本発明の口腔内
製剤は、例えば、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体
とを、両者に共通の溶媒に溶解し、局所性薬剤を含有さ
せたのち、さらにポリカルボン酸類に対して中和作用を
有する塩類を配合し、これを迅速に流延し乾燥してフィ
ルム状付着体化することにより製造することができる。

上記塩類の配合は、上記溶液に塩類を溶解させることに
よって行ってもよいし、また粉末状のものを分散させる
ことによって行ってもよい。上記両型法によれば非常に
薄いフィルム状体を容易に形成しうるという利点がある
。

上記口腔内製剤に含有される局所性薬剤は、ボリカルボ
ン酸類と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になっているフ
ィルム状付着体およびこれを支持するフィルム状支持体
のいずれに含有させてもよく、また含有方法に特に制限
はない。例えば、先に述べたように共通溶媒に溶解した
ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の溶液に局所性薬
剤をそのまま、もしくは溶液状態にして配合し、これを
迅速に流延し乾燥して、フィルム状付着体とすることに
より含有させることができる。また、フィルム状支持体
に薬剤を含有させる場合には、支持体用樹脂と混練する
方法や溶液状態で混合する方法、もしくは吸着含浸させ
る方法などがあげられる。

上記ポリカルボン酸類の代表的なものを例示すると、ア
クリル酸重合体、メタクリル酸重合体。

無水マレイン酸重合体があげられ、単独でもしくは併せ
て使用することができる。上記アクリル酸重合体の具体
例として、アクリル酸単独重合体の他に、アクリル酸ブ
チル、アクリル酸２−エチルヘキシル等のアクリル酸エ
ステル類や、メタクリル酸メチル等のメタクリル酸エス
テル類ならびに酢酸ビニルなどのビニルモノマーとの共
重合体や、カルボキシビニルポリマーのような重合体が
あげられる。また、メタクリル酸重合体の具体例として
は、メタクリル酸単独重合体の他に、アクリル酸重合体
の場合と同様な共重合体があげられ、無水マレイン酸重
合体の具体例としては、メチルビニルエーテルなどとの
共重合体があげられる。

なお、上記各具体例に例示した化合物は、単独使用だけ
でなく混合使用できることはいうまでもない。これらの
ポリカルボン酸類において、ポリカルボン酸中には、−
Ｃ０ＯＨ基が２０％以上、ポリ無水カルボン酸中には、
−ｃｏ−ｏ−ｃｏ−基が１６％以上含まれていることが
効果の上で好ましい。

上記酢酸ビニル重合体の代表的なものを例示すると、酢
酸ビニル単独重合体があげられ、それ以外にアクリル酸
エステル等のビニルモノマーと酢酸ビニルとの共重合体
および酢酸ビニル単独重合体を部分ケン化した部分ケン
化物もあげられる。

これらは単独でもしくは併せて使用することができる。

これらは平均分子！（粘度平均分子ｉｔ）が６００００
以上であることが好ましい。平均分子量が６００００未
満のものを用いると、上記フィルム状付着体の耐水性が
低下し所期の効果が得られにくくなる。ただし、分子間
架橋等を施して見掛けの分子量が大きくなる場合はこの
限りでない。

ポリカルボン酸類に対して中和作用を有する塩類とは、
塩のみではなく、塩基も含むものであり、その代表例と
して、金属と弱酸との塩、金属の酸化物、金属の水酸化
物、アミン等およびそれらの混合物があげられる。金属
と弱酸との塩の具体例として、ナトリウム、カリウム、
カルシウム。

マグネシウム等と、酢酸、乳酸、クエン酸等のカルボン
酸との塩があげられ、金属の酸化物の具体例としては、
酸化亜鉛、酸化カルシウム、酸化マグネシウムがあげら
れる。また、金属の水酸化物の具体例としては、水酸化
ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウム等があげられ、アミンの具体例としては
、トリエタノールアミン、ジイソプロパツールアミン等
があげられる。上記に具体的に例示した化合物は単独で
もしくは併用しうるちのである。このような塩類の好ま
しい配合量は、塩または塩基の種類によって大幅に異な
る。多価の金属塩を使用する場合には、フィルム状付着
体中のポリカルボン酸類に対して、０．２〜０．８当量
配合することが好ましく、その量が０．２当量を下回る
と、損傷部（損傷粘膜）に対する刺激性低減効果が不充
分となり、０．８当量を上回ると、充分な付着持続性が
得られにくくなる。また、１価の金属塩あるいは１価の
塩基を使用する場合には、フィルム状付着体中のポリカ
ルボン酸類に対して、０．０３〜０．２当量配合するこ
とが好ましく、その量が０．０３当量を下回ると損傷部
に対、する刺激性低減効果が不充分となり、０．２当量
を上回るとフィルム状付着体の耐水性が低下して充分な
付着力が得られにくくなるからである。

上記ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体の共通溶媒と
しては、■メタノール、エタノール等の低級アルコール
、および■これと可溶なアセトン。

酢酸エチル等の有機溶媒との混合物であって低級アルコ
ールを主成分とするもの、ならびに■上記混合物または
低級アルコールにさらに水を添加混合したものがあげら
れる。上記■の溶媒に関しては、アセトン、酢酸エチル
等の有機溶媒の含有量を３０％以下に制限することが好
ましい。３０％を超えるとポリカルボン酸類の溶解が困
難になるからである。上記■の溶媒に関しては、水の含
有量を３０％以下に制限することが好ましい。水の含有
量が３０％を超えると酢酸ビニル重合体の溶解が困難に
なる傾向がみられるからである。

前記のようにして口腔内製剤を製造する場合において、
ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体との混合比率は、
下記の式で求められるＡ値が１５〜４５の範囲内になる
ように規制することが好ましい。

＋＃酸ビニル■合体１１ Ａ値が大きくなる程、フィルム状付着体の、粘膜または
歯面に対する付着力は大きくなるが、付着持続性は低下
する傾向を示し、逆にＡ値が小さくなる程付着力は小さ
くなるが、付着持続性は増加する傾向を示す。そして、
上記Ａ値が１５を下回ると、充分な付着力が得られにく
くなり、また、４５を上回ると、充分な付着持続性が得
られにくくなる。したがって、Ａ値が１５〜４５の範囲
内になるようポリカルボンＭ［と酢酸ビニル重合体の混
合比率を規制することが好ましいのである。ポリカルボ
ン酸類としてポリアクリル酸を使用した場合を例にとっ
て説明すると、フィルム状付着体中に占めるポリアクリ
ル酸の割合が２４〜７２％の範囲にあれば、Ａ値が上記
範囲内に入るのであり、好ましい結果が得られるように
なる。

また、上記ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体とを共
通溶媒に溶解する際、両者が充分溶解するように配慮す
ることが必要である。この場合、ポリカルボン酸類、酢
酸ビニル重合体等の高分子物質の濃度は特に制限を受け
るものではないが、高分子物質の濃度が高くなりすぎる
と、溶液粘度が大きくなり、これを流延フィルム状化す
る際、困難になる傾向がみられるため高分子物質の濃度
が４０％を超えないように配慮することが好ましいので
ある。

ポリカルボン酸類と酢酸ビニル重合体を溶解し、これに
局所性薬剤を配合した溶液、あるいはさらにこれに中和
用の塩類を配合した溶液の流延乾燥フィルム状付着体化
は、つぎのようにして行うことができる。すなわち、剥
離処理を行ったポリエチレンラミネート紙などの適当な
フィルム上に上記溶液を流延したのち、乾燥器あるいは
乾燥塔などの高温空気浴または減圧乾燥器を使用するこ
とによって迅速に乾燥しフィルム状化することにより行
うことができる。適正な乾燥時間あるいは乾燥温度は、
共通溶媒の組成、溶液中の固形分濃度、流延厚み、乾燥
時の減圧度等によって異なるが、−ａに常圧下では６０
℃から１２０℃の温度で、１分から２０分程度乾燥する
ことが好ましい。

このようにして非常に薄いフィルム状付着体が得られる
。このフィルム状付着体は、局所性薬剤を含有しており
、そのまま本発明の口腔内製剤となりうるちのである。

この場合、上記フィルム状付着体の厚みは流延量等の制
御により調整しうるちのであり、５〜１００μｍの範囲
内に規制することが好ましい。厚みが５μｍ未満になる
と充分な付着特性の発現が困難となり、１００μｍを超
えると使用に際して口中異物感を与え、またフィルム状
付着体の柔軟性が損なわれる傾向がみられるからである
。

このフィルム状付着体は、すでに述べたように、ポリカ
ルボン酸類と酢酸ビニル重合体とが単に混合しているの
でなく両者が相溶した状態になっており、実質的にポリ
カルボン酸類が不溶化されているため、上記のような非
常に薄い状態であっても吸水崩壊せず、強力な付着力を
長期に亘って発揮し、その含有薬剤を長期間にわたって
投与する。そして、このものは、柔軟であるため、口腔
内粘膜に押し付けるだけでその形状に沿って節単に変形
し付着するのである。

上記局所性薬剤としては、常温で固体であっても液体で
あってもよく、前記フィルム状付着体およびこれを支持
するフィルム状支持体に溶解または分散させることがで
きるものであればよい。

口腔内製剤に含存させる局所性薬剤の配合量は、薬剤の
種類によって異なるが、通常は薬効および粘膜への付着
性を考慮して製剤中０．０００１〜３５％、好ましくは
０．０００２〜２０％である。また、積極的に薬剤を口
腔粘膜に投与するためには薬剤をフィルム状付着体側に
局在させることが好ましく、口臭等の治療に際してはフ
ィルム状支持体側に局在させてもよい。

この発明に用いる局所性薬剤としては、ａ）副腎皮質ホ
ルモン トリアムシノロンアセトニド、デキサメタシン、ベタメ
サゾン、プレドニゾロン、フルオシノロン、ハイドロコ
ルチゾン、ベタメサゾンなど、およびそれらの 塩。

ｂ）消炎剤 フルルビプロフェン、イブプロフェン。

ジクロフェナック、インドメサシン、ペンダザック、フ
ルフェナム酸、ブフエキサマツク、サイクロスポリン、
クリダナク、グリチルリチン、ケトプロフェン。

ピロキシカム、プラノプロフェン、ベンジダミン、イブ
プロフェンピコノール。

エトフエナマート　リゾチーム、キモトＩＪ７’シフ、
　エビジヒドロコレステリン。

ヒノキチオール、α−アミラーゼ、アズレン、クロロフ
ィリン、クロモグリク酸、トラニラスト、セラチオペプ
チダーゼ、プロナーゼ、グルカナーゼ、シコンエキスな
ど、およびそれらの塩。

Ｃ）殺菌剤 アクリノール、セチルピリジニウム、クロルヘキシジン
、ドミフエン、ヨード。

モ不ソシン、サンギナリン、メトロニダゾール３デカリ
ニウム、テトラサイクリン、ミノサイタリフ。オフロキ
サシン。

ペニシリン、ドキシサイタリン、オキシテトラサイクリ
ン、セファトリジン、ナイスクチン、タリンダマイシン
、硫酸フラジオマイシンなど、およびそれらの塩。

ｄ）鎮痛剤 アミノ安息香酸エチル、カンフル、オイゲノール、ジブ
カイン、フェノール、メントール、クレオソート、ジフ
ェンヒドラミン、リドカイン、テトラカイン、プロ力イ
ン、コカイン、ビベロ力イン、メビバカイン、ブロモキ
シン、ディクロニン、グアヤコールなど、およびそれら
の塩。

ｅ）止血剤 トラネキサム酸、ε−アミノカプロン酸、アルギン酸、
バイオフラボノイド、ビタミンＣ，トロンビン、酸化セ
ルロース、セトラキサート、エピネフリン、塩化第２鉄
、フィブリノーゲン、カルバゾクロム、アドレノクロム
、など、およびそれらの塩。

ｆ）血管拡張剤 イノシトールへキサニコチネート、シタランデレート。

シンナリジン、トラゾリン、アセチルコリンなど、およ
びそれらの塩。

ｇ）組織修復剤 ソルコセリン、プロゲルミド、スクラルファート、ゲフ
ァルナート、クエン酸ニカメタート、グルタミン、アセ
グルタミドアルミニウム、エチルシスティン、キチン、
ビタミンＥニコチネート、ユビデカレノンなど、および
それらの塩。

ｈ）抗ウィルス剤 アシクロビル、イドクスウリジン、ビタラビン、アマン
タジンなど、およびそれらの塩。

ｉ）骨代謝剤 ビタミンＤ頚、エンドトキシン、ハイドロキシアパタイ
ト　コラーゲン、カタボリン、２−クロロアデノシン、
ノカルディア、カルジトリオール、対歯槽骨プロスタグ
ランジン類、対歯槽骨破骨細胞活性化因子、対歯槽骨副
甲状腺ホルモン。

対歯槽骨カルシトニンなど、およびそれらの塩。

ｊ）収れん剤 タンニン、タンニン酸、フッ化亜鉛、フッ化ナトリウム
、フッ化ストロンチウム、硝酸カリウム、フッ化スズ、
硫酸アルミニウムカリウム、ベルベリン、ビスマス類、
塩化ストロンチウム、乳酸アルミニウムなど、およびそ
れらの塩。

などがあげられる。

上記のように、本発明の口腔内製剤は、フィルム状付着
体だけでも構成されうるちのであるが、これと柔軟なフ
ィルム状支持体とを組み合わせても構成することができ
る。

この組合せ物の製法について説明すると、この組合せ物
は、前記のようにしてフィルム状付着体を製造し、これ
を、熱圧着、接着剤使用等の通常の方法で、別個に用意
した柔軟なフィルム状支持体に貼り合わせることにより
製造でき、またシート状付着体の製造に使用する配合物
を柔軟なフィルム状支持体の上に流延し、フィルム状付
着体の製造と柔軟なフィルム状支持体との貼り合わせを
同時に行うことによっても製造することができる。後者
のようにするときには熱圧着、接着作業が不要になり製
造の簡易化を実現しうるという利点がある。

上記柔軟なフィルム状支持体としては、実質的に水不透
過性のものを用いることが好ましい。その代表的なもの
を例示すると、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレ
ン−酢酸ビニル共重合体。

ポリ塩化ビニル、ポリウレタンなどのプラスチックフィ
ルム、アルミ箔、すず箔などの金属箔、布や紙とプラス
チックフィルムとのラミネートフィルムなどがあげられ
る。なかでも、安全性、使用感の点で、ポリエチレン、
酢酸ビニル樹脂、エチレン−酢酸ビニル共重合体などの
プラスチックフィルムを用いることが好ましい。このよ
うなフィルム状支持体は、厚みが１０〜１００μｍのも
のを用いることが、取扱い性や使用時に異物感を与えな
いという点で好ましく、上記柔軟なフィルム状支持体と
フィルム状付着体との一体化物は、厚みを３０〜１５０
μｍの範囲内に規制することが好ましい。すなわち、厚
みが３０μｍ未満では取扱い性や操作性が悪くなり、１
５０μｍを超えると使用時に異物感を与える傾向がみら
れるからである。

上記のようにフィルム状付着体と柔軟なフィルム状支持
体とを一体化して得られる口腔内製剤は、フィルム状付
着体の作用により、口腔内粘膜に対して強力に付着し、
長時間の付着持続力を発現するのであるが、上記柔軟な
フィルム状支持体を一体化していることにより、製剤の
強度が増し使用しやすくなる。フィルム状支持体の作用
により背面に食物等の異物が付着することが防止される
等の効果がさらに得られる。そして、柔軟なフィルム状
体として実質的に水不透過性のものを用いることにより
、背面からの水分の侵入を防ぎ付着持続時間の延長を実
現できる等の効果がさらに得られるようになるのである
。

なお、本発明の口腔内製剤のフィルム状付着体またはフ
ィルム状支持体に、その付着性または薬理効果を妨げな
い範囲で着色料、香味料、軟化剤などを配合することは
自由である。例えば、上記付着体、支持体ともに無色で
ある場合には、その一方に着色料を配合すると、製剤の
表裏が明確になり使いやすいという利点が得られるよう
になる。

以上のように、本発明に用いるフィルム状支持体は、ポ
リカルボン酸類と酢酸ビニル重合体との相溶物を柔軟な
薄いフィルム状に形成しているため、フィルム状付着体
だけからなるもの、およびこれと柔軟なフィルム状支持
体とを一体化したものの双方とも、柔軟性に冨んでいる
のであり、口腔内に貼付“４°ると、口腔内の水分を吸
収してさら−に軟化する。したがって口腔内のどの部分
に対しても容易にフィツトし、強力な付着力と長時間の
付着持続力を発現する。この付着力は、水で膨潤させた
架橋コラーゲンフィルムを口腔内粘膜の代用にして測定
（１８０”剥離力）した結果、２５〜２００　ｇ　／　
２．５０ｍ幅の値を示す。上記付着力が２５ｇ／２．５
ｃｍ幅を下回ると口腔内粘膜への長時間の付着が困難と
なり、２００ｇ／２．５ａｍ幅を上回ると口腔内粘膜か
ら剥離する際に粘膜に損傷を与えやすくなる傾向が認め
られる。したがって、これらを勘案すると本発明品は最
適な付着力を発揮するといいうるのである。

ただし、上記付着力は、対象とする被着体の種類によっ
て異なり、粘膜、もしくは外皮、架橋コラーゲンフィル
ム等の粘膜類似面または歯面に対しては付着力が充分発
現され、その付着力は被着体に本発明品を貼付したのち
水中に投入しても何ら損なわれるものでない。しかし、
プラスチック、セロファン等に対しては殆ど付着力を発
揮せず、仮に付着力を発揮したとしても弱いものであり
、水中に浸漬すると急速に消滅する。この性質は本発明
品の保管に極めて好都合であり、保管中吸水しても包装
材や保管ケース等に付着しないため特別な防湿包装をす
る必要がない。また口腔内製剤を小片に切断して保管す
る必要はなく、それをテープ状に形成しロールに巻き取
った状態でも付着を生じさせることなく保管しうるので
ある。また、そのままの裸の状態でも保管しうるのであ
るが、汚染の心配がある場合には付着面に紙やプラスチ
ック保護フィルムを貼合わせて保管すればよいのである
。

とりわけ、中和用の塩類をフィルム状付着体に含有する
本発明品は、口腔内損傷部位等に貼付したときに、損傷
部を溶出ポリカルボン酸類の酸で刺激して悪化させると
いうことのない安全性の高いものである。すなわち、こ
のようなフィルム状付着体から、中和用の塩類を除去し
ても、剃毛したモルモットの皮膚、家兎の眼粘膜、また
健常人の口腔内粘膜等に対しては支障なく使用でき、刺
激性は殆ど認められない。しかしながら、これを、剃毛
したモルモットの皮膚に粘着テープを用いて角質層を剥
離して生じさせた損傷皮層に貼付した場合には、刺激性
が認められる。これに対し中和用の塩類を含有したもの
は上記損傷皮膚に貼付して殆ど刺激性が認められないの
である。なお、正常粘膜に対して刺激性が認められない
のはもちろんである。

さらに、本発明の口腔内製剤は、フィルム状付着体を構
成するポリカルボン酸類が実質的に不溶化されており、
たとえ水中に浸漬しても膨潤するのみで吸水崩壊するよ
うなことは全くなく、高度゛な耐水性を有している。し
たがって、上記製剤を口腔内粘膜に貼付したときに、長
時間（一般に３．４時間）の付着力を持続するものであ
り、１昼夜にわたって貼付することも可能である。

〔発明の効果〕

本発明の口腔内製剤は、ポリカルボン酸類と酢酸ビニル
重合体との相溶物であって実質的に水不溶状態になって
いる薄い柔軟なフィルムを用いて構成されており、この
フィルムの作用により強力な付着力を発現して口腔内粘
膜に強力に付着しその状態を長時間持続する。その結果
、口腔内疾患部位に対する投与薬剤の適正量の吸収や損
傷部位の被覆保護に顕著な効果が得られるようになる。

゛しかも、上記口腔内製剤は柔軟であって使用に際して
軽く押し付けるだけで口腔内粘膜の膜面に沿って変形し
付着するものであり、口腔内粘膜のあらゆる個所または
歯面に貼付可能なものである。

とりわけ、中和用の塩類を含有する本発明の口腔内製剤
は、損傷部位に付着して使用する際に、ポリカルボン酸
類が微量溶出しようとしても、中和されているため、損
傷部位に刺激を与えて悪化させることがなく、安全に使
用できるという極めて実用的な効果を奏する。このよう
に、本発明の口腔内製剤は、口腔内粘膜に強力に付着し
、その状態を長時間持続するため、適用部位に局所性薬
剤を充分投与させることができ、充分な薬理効果を発揮
させることができる。しかも、先に述べたように、本発
明の口腔内製剤は、単に、患部の湿潤面に貼付するだけ
で長時間付着するため、極めて取扱いやすいという利点
を有している。

つぎに、実施例について比較例と併せて説明する。

〔実施例１〕 ポリカルボン酸類としてカルボキシビニルポリマーを用
い、これの５重量部（以下、「部」と略す）と酢酸ビニ
ル樹脂（戸γ１５００）５部とを両者の共通溶媒である
メタノール９０部に投入混合し溶解して均一な溶液をつ
くり、これに、溶液中の固形分の５％に相当するメピバ
カインを混合した。つぎに、この溶液を、祇セパレータ
ー上に流延乾燥し剥離して厚み３０μｍのフィルム状付
着体をつくった。このフィルム状付着体のＡ値は３１．
３であり、また、相溶状態の指標となるポリカルボン酸
類の溶出率は９％であって相溶状態にあることが伺えた
。ついで上記フィルム状付着体を厚み１５μｍのアルミ
箔に熱圧着して口腔内製剤を得た。

〔比較例１〕 酢酸ビニル樹脂（戸＝１５００）５部をトルエン２０部
に溶解し、これにトルエン不溶性のカルボキシビニルポ
リマー粉末５部を添加し充分攪拌混合して均一に分散さ
せ懸濁液を得、これに上記と同様メビバカインを懸濁液
の固形分の５％相当混合した。つぎに、これを祇セパレ
ーター上に流延乾燥したのち熱圧着し剥離して厚み３０
．＋１ｍのフィルム状付着体をつくった。このもののＡ
値は実施例１と同様であったが、ポリカルボン酸類の溶
出率は６７％であって、カルボキシビニルポリマーと酢
酸ビニル樹脂とは相分離した状態にあることが伺えた。

つぎに、上記フィルｌ、状付着体を、実施例１と同様、
厚み１５μｍのアルミ箔に熱圧着して口腔内製剤を得た
。

〔比較例２〕 カルボキシビニルポリマー５部を精製水４５部に溶解す
るとともに、酢酸ビニル樹脂（戸毎１５００）５部をト
ルエン２０部に溶解し、ついで、両液を混合した。つぎ
に、これを小形攪拌機（小形ディスパー）を用い５００
０ｒｐｍで３分間撹拌して１調濁液を得、これにメビバ
カイン５％を７昆合させた。得られた懸濁液を祇セパレ
ーター上に流延乾燥し剥離して厚み３０μｍのフィルム
状付着体をつくった。このもののＡ値は実施例１と同様
であったが、ポリカルボン酸類の溶出率は７９％であっ
て、カルボキシビニルポリマーと酢酸ビニル樹脂とは相
分離した状態にあることが伺えた。

つぎに、上記フィルム状付着体を、実施例１と同様、厚
み１５μｍのアルミ箔に熱圧着して口腔内製剤を得た。

つぎに、上記実施例および比較例で得られた口腔内製剤
について、そのフィルム状付着体の溶解性、ポリカルボ
ン酸類溶出率を測定した。その結果は第１表のとおりで
あった。

（以下余白） 第１表から明らかのように、実施例１のフィルム状付着
体は、比較例１，２のものとは異なりポリカルボン酸類
と、酢酸ビニル重合体とが良好な相溶状態にあることが
わかる。特にポリカルボン酸類溶出率の測定の結果、比
較例１．２は浸漬後１時間経過するまでに付着性成分で
あるポリカルボン酸類の大半が溶出してしまうのに対し
、実施例１では水中浸漬によりポリカルボン酸類の溶出
はほとんど生じず、しかも浸漬後１時間経過した状態に
おける溶出率が９％で、これが４時間経過した時点では
１２％であって僅か３％増加するにすぎない（ただし４
ｈ経過後溶出率は増加せず横ばいとなる）。このことか
らポリカルボン酸類の溶出は、最初の１時間の間に全溶
出量の大半が溶出してしまい溶出がほぼ完了することが
わかる。

これを図面に示した。

また、上記実施例および比較例で得られた口腔内製剤に
ついて付着性試験を行うとともに、１８０″剥離力を測
定した。その結果は第２表のとおりであった。

第２表から明らかなように、比較例１．２のものは付着
性試験において早期に剥離し、また１８０°剥離試験に
おいても、水中浸漬３０分の段階ではやくも測定不能状
態になる。これに対して実施例の口腔内製剤は、付着性
試験の成績が極めて優れており、また１８０°剥離試験
においても、水中４時間浸漬後の剥離力はまだ初期の８
割の値を示し極めて長時間強力な付着力を持続しうろこ
とがわかる。

〔実施例２〕 カルボキシビニルポリマー（ＣＶＰ）　のｌ　０％メタ
ノール溶液と酢酸ビニル樹脂（ＰＶＡｃＦ５＝２５００
）の１０％メタノール溶液とをｃｃｖｐ）／　（ＰＶＡ
ｃ）＝５１５０割合に混合し、これを祇セパレーター上
に流延乾燥し剥離して厚み２０μｍのフィルム状付着体
（Ａ値は第３表参照）をつくった。つぎに、これを塩化
セチルピリジウム２％および！−メントール３％を含有
させた酢酸ビニル樹脂（ｐ＝２５００）の５０μＩ厚の
フィルムと熱圧着して口腔内製剤を得た。

得られた口腔内製剤について、そのフィルム状付着体の
水中１時間浸漬後のポリカルボン酸の溶出率を実施例１
と同様にして測定するとともに、実施例１と同様にして
付着性試験（水中浸漬時間１０分）を行って付着性を測
定し、また実施例１と同様にして１８０”剥離力を測定
した。その結果は第３表のとおりであった。

第　　３　　表 〔実施例３〕 メチルビニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体４
部と酢酸ビニル樹脂（戸竿１０００）６部とを９０部の
メタノールに溶解し、つぎに、これに、固形分の０．３
％に相当するシコンエキスを添加した。これを祇セパレ
ーター上に流延し８０℃で乾燥し剥離して厚み６０μＩ
のフィルム状付着体を得た。つぎに、これを酢酸ビニル
樹脂（Ｆｉ＝ｐ２０００）の３０μ慣厚のフィルムと熱
圧着して、口腔内製剤を得た。この場合、Ａ値は２３．
０であり、また水中１時間浸漬後における溶出率は１２
％であった。

このようにして得られた口腔内製剤を直径１０菖濡の円
形に切り取り、１０名のパネラ−の口蓋部粘膜に実際に
貼付し剥離するまでの時間を測定した。その結果、平均
剥離時間は４．０時間であった。

〔実施例４〕 ポリアクリル酸（Ｆｍ５０００）６部と部分ケン化ポリ
酢酸ビニル（ケン化度：２０モル％、Ｆ５＝１５００＞
１４部を８０部のメタノールに溶解し、これに塩酸クロ
ルヘキシジンを固形分の２％添加した。つぎに、これを
祇セパレーター上に流延し８０°Ｃで乾燥し剥離して厚
み１００μｍのフィルム状付着体のみからなる口腔内製
剤を得た。

このもののＡ値は３７．５であり、また水中１時間浸漬
後におけるポリカルボン酸類の溶出率は３７％であった
。

このようにして得られた口腔内製剤を長径２０龍、短径
７ｆｉの長円形に切り取り、１０名のパネラ−の歯肉部
粘膜に貼付し剥離するまでの時間を測定した。その結果
、平均剥離時間は７．６時間であった。

〔実施例５〕 カルボキシビニルポリマー４部と酢酸ビニル樹脂（戸＝
２０００）６部をイソプロパツールに）容解し、これに
プレドニソロンを固形分の０．２％添加し、さらに、着
色剤としての酸化チタン２部を添加して充分に攪拌混合
し、これを祇セパレーター上に流延し９０℃で乾燥し剥
離して厚み４０ｃｒｍのフィルム状付着体を得た。この
もののＡ値は２５であり、また水中１時間浸漬後におけ
るポリカルボン酸類の溶出率は６％であった。他方、酢
酸ビニル樹脂（Ｆ５ざ２０００）の２０９４酢酸エチル
溶液１００部に食用赤色３号アルミニウムレーキ０．１
部を添加し充分に攪拌混合し、これを祇セパレーター上
に流延し１８０℃で乾燥し剥離して厚み３０μｍのフィ
ルム状付着体をつくった。

このようにして得られた口腔内製剤を直径２０龍の円形
に切り取り、１０名のパネラ−の頬粘膜に貼付し剥離す
るまでの時間を測定した。その結果、平均剥離時間は５
．６時間であった。

〔実施例６〕 カルボキシビニルポリマー３部とメチルビニルエーテル
無水マレイン酸共重合体２部とポリ酢酸ビニル重合体（
１％２０００）５部を９０部のメタノールに溶解し、混
合溶液をつくり、これにアズレンスルホン酸ナトリウム
を固形分の０．５％添加した。つぎに、これを祇セパレ
ーター上に流延し６０℃で乾燥し剥離して厚み２０μｍ
のフィルム状付着体を得た。このもののＡ値は３０．３
であり、水中１時間浸漬後におけるポリカルボン酸類の
？穿出率は１０％であった。

つぎに、上記フィルム状付着体を、フィルム状支持体で
ある厚み３０μｍのポリ酢酸ビニル（戸＝１５００）フ
ィルムに１００℃で熱圧着し口腔内製剤を得た。

このようにして得られた口腔内製剤を直径１０龍の円形
に切り取り、パネラ−１０名の歯肉粘膜に貼付し剥離す
るまでの時間を測定した。その結果、剥離するまでの時
間は平均で５．４時間であった。

〔実施例７〕 カルボキシビニルポリマー４．７部と酢酸ビニル樹脂（
戸＝１５００）４．７部とを両者の共通溶媒であるメタ
ノール９０部に投入し、さらにジイソプロパツールアミ
ン０．６部を投入し混合溶解して均一な溶液をつくり、
これにドリアムシノロンアセトニドを固形分の０．０５
％添加した。つぎに、この溶液をボ１１、−７チレンラ
ミネ一ト紙の上に流延し、８０℃（）乾燥話中で８分間
乾燥して厚み３０μｍのフィルム状付着体をつくった。

このフィルム状付着体のＡ値は３１であり、また、相溶
状態の指標となるポリカルボン酸類の溶出率は１２％で
あって相溶状態にあることが伺えた。ついで上記フィル
ム状付着体を厚み４０μｍの酢酸ビニル樹脂（１５瘍２
０００）のフィルムと１００℃で熱圧着して口腔内製剤
を得た。

〔実施例８〕 トリアムシノロンアセトニドに代えてグリチルリチン酸
ジカリウムを固形分の１．０％添加した。

それ以外は実施例７と同様にして口腔内製剤を得た。

〔実施例９〕 トリアムシノロンアセトニドに代えて、硫酸フラジオマ
イシンを固形分の１．０％および酢酸ヒドロコルチゾン
を固形分の０．５％添加した。それ以外は実施例７と同
様にして口腔内製剤を得た。

〔実施例１０〕 ドリアムシノロンアセトニドに代えて、アミノ安息香酸
エチルを固形分の１０．０％添加した。それ以外は実施
例７と同様にして口腔内製剤を得た。

〔実施例１１〕 トリアムシノロンアセトニドに代えて、ニコチン酸トコ
フェロールを固形分の２．０％および塩化セチルピリジ
ニウムを固形分の０．２％添加した。

それ以外は実施例７と同様にして口腔内製剤を得た。

〔比較例３〕 酢酸ビニル樹脂（戸に１５００）４．７部およびジイソ
プロパツールアミン０．６部をトルエン３０部に溶解し
、これにトルエン不溶性のカルボキシビニルポリマー粉
末５部を添加し充分攪拌混合して均一に分散させ懸濁液
をつくり、これにドリアムシノロンアセトニドを固形分
の０．０５％添加した。つぎに、これをポリエチレンラ
ミネート紙の上に流延し、１００℃の乾燥話中で１０分
間乾燥して厚み４０μｍのフィルム状付着体をつくった
。このもののＡ値は実施例７と同様であったが、相溶状
態の指標となる溶出率は７２％であり、カルボキシビニ
ルポリマーと酢酸ビニル樹脂とは相分離した状態にある
ことが伺えた。つぎに、上記フィルム状付着体を、実施
例７と同様、厚み４０μｍの酢酸ビニル樹脂フィルムに
１００℃で熱圧着して口腔内製剤を得た。

〔比較例４〕 カルボキシビニルポリマー４．７部およびジイソプロパ
ツールアミン０．６部を精製水４５部に溶解するととも
に、酢酸ビニル樹脂（戸、＝　１５００）４．７部をト
ルエン３０部に溶解し、ついで、両液を混合し、これに
トリアムシノロンアセトニドを固形分の０．０５％添加
した。つぎに、これを小形攪拌機（小形ディスパー）を
用い５０００ｒｐｍで５分間攪拌して懸濁液を得た。得
られたｇ濁液を、ポリエチレンラミネート祇の上に流延
し、１００℃の乾燥層中で１０分間乾燥し剥離して厚み
４０μｍのフィルム状付着体をつくった。このもののＡ
値は実施例７と同様であったが、相溶状態の指標となる
溶出率は７７％であり、カルボキシビニルポリマーと酢
酸ビニル樹脂とは相分離した状態にあることが伺えた。

つぎに、上記フィルム状付着体を、実施例７と同様、厚
み４０μｍの酢酸ビニル樹脂フィルムに１００℃で熱圧
着して口腔内製剤を得た。

つぎに、上記実施例７および比較例３．４で得られた口
腔内製剤について、口腔内製剤の付着性、１８０°剥離
力を測定し、また実用試験を行った。その結果は第４表
のとおりであった。

（以下余白） 第４表から明らかのように、実施例７のフィルム状付着
体は、比較例３．４のものとは異なりポリカルボン酸類
と、酢酸ビニル重合体とが良好な相溶状態にあることが
わかる。すなわち、比較例３．４のものは付着性試験に
おいて早期に剥離し、１８０°剥離力試験においても、
水中浸漬１０分ではやくも付着力が激減する。実用化試
験でも早期に剥離する。これに対して実施例の口腔内製
剤は、付着性試験の成績が極めて優れており、また１８
０°剥離力試験においても、実用化試験においても優れ
た成績を示し、長時間強力な付着力を持続しうろことが
わかる。

つぎに、中和用の塩類を含有する本発明の口腔内製剤の
高い安全性を明らかにするために、ジイソプロパツール
アミンを含まないフィルム状付着体を有する参考実施別
品を下記のようにしてつくった。

カルボキシビニルポリマー　　　　　ｓ、　０　部酢酸
ビニル樹脂（戸γ２０００）　　　　５．０部メタノー
ル　　　　　　　　　　　９０．０部上記の原料を攪拌
混合し、均一な溶液をつくり、これにアミノ安息香酸エ
チルを固形分の１０％添加した。この溶液を、ポリエチ
レンラミネート紙の上に流延し８０℃の乾燥器中で８分
間乾燥して厚み４０μｍのフィルム状付着体を得た。こ
れを４０μｍの酢酸ビニル樹脂（Ｆ５γ２０００）フィ
ルムに１００℃で熱圧着し口腔内製剤を得た。

実施例１０で得られた口腔内製剤を上記のようにして得
られた参考実施例の口腔内製剤と対比してモルモットの
正常皮膚および損傷皮膚に対する刺激性をつぎのように
して調べた。

Ｈａｒｔｌｅｙ系モルモット雌（体重３００ｇ〜４００
ｇ）の背部を電動バリカンと電動シェーバ−を用いて除
毛し、正常皮膚を露呈させた。また、正常皮膚に対して
粘着テープの貼付と剥離を７回繰返し角質層を除去し損
傷皮膚を生成した。

つぎに、直径１０ｆｌの円形に切り取り水に浸したサン
プルを正常皮膚および損傷皮膚にそれぞれ貼付し、その
上からカット綿で被覆し、さらに粘着テープで被覆して
閉塞貼付を行った。貼付後６時間経過後サンプルを除去
し、除去１時間後と２４時間後に刺激性の判定を行った
。

刺激性の判定は、以下の基準に従い４段階による判定を
行った。

一：変化なし　　　　　・−・−０ ±：軽度の紅斑　　　　−−−−−−−０，５＋：中程
度の紅斑　　　−・−・−１ ＋＋：強度の紅斑・浮腫　−−−−−・−２そして、そ
れぞれの段階に０，０．５．１．２の数値を割り当て、
これを平均して刺激性を求めた、その結果は第５表のと
おりであり、正常皮膚に対する貼付では差がないが、損
傷皮膚に対する貼付では、実施例１０品は正常皮膚に対
する貼付とほぼ同様、刺激を与えず安全であることがわ
かる。

（以下余白） 第　　　５　　　表 〔実施例１２〕 カルボキシビニルポリマー　　　　　８．０部酢酸ビニ
ル樹脂（Ｐ侶１５００）　　　２．０部Ｚ　ｎ　Ｏ３，
６部 メタノール　　　　　　　　　　　２６．４部各原料を
上記のように配合し、これを混練して均一な配合物をつ
くり、これに塩酸テトラサイクリンを固形分の３％添加
した。この配合物をポリエチレンラミネート紙の上に流
延し、７０℃の乾燥器中で１５分間乾燥して厚み２０μ
ｍのフィルム状付着体を得た。このもののＡ値は５０で
あった。つぎに、これを、３０μｍ厚の、酢酸ビニル樹
脂（Ｆ５＝８００）　　・ポリブテン混合物（９５：５
）のフィルムに１００℃で熱圧着し口腔内製剤を得た。

このサンプルについて、実施例７と同じ方法で付着力測
定、実用試験（付着時間）を行うとともに、実施例１０
と同じ方法で損傷皮膚に対する刺激性試験を行った。測
定値はそれぞれ下記のとおりであり良好であった。

付着力　　６０ｇ／２．５　ｃｍ幅 付着時間　　　　　１８６分 刺激値　　０．６ 〔実施例１３〕 塩酸テトラサイタリンに代えて塩化ストロンチウムを固
形分の５％添加した。それ以外は実施例１２と同様にし
て口腔内製剤を得た。

〔実施例１４〕 塩酸テトラサイクリンに代えてトラネキサム酸を固形分
の０．１％添加した。それ以外は実施例１２と同様にし
て口腔内製剤を得た。

上記実施例１３および１４で得られた口腔内製剤も実施
例１２で得られた口腔内製剤と同様、付着力測定、実用
試験（付着時間）、損傷度ｙ５に対する刺激性試験に関
して良好な性能を示した。

〔実施例１５〕 カルボキシビニルポリマー　　　　　３．４部酢酸ビニ
ル樹脂（戸γ１０００）　　　８．４部クエン酸３　Ｎ
　ａ　　　　　　　　　　　　０．２部メタノール　　
　　　　　　　　　７１．０部精製水　　　　　１７．
０部 各原料を上記のように配合し、これを混合して均一な溶
液をつくり、これにデキサメタシンを固形分の０．１％
添加した。この溶液をポリエチレンテレフタレートフィ
ルムの上に流延し、８０℃の乾燥器中で１５分間乾燥し
て厚み６０μｍのフィルム状付着体を得た。このものの
Ａ値は１８であった。つぎに、これを、９μｍ厚の、ア
ルミ箔に１００℃で熱圧着し口腔内製剤を得た。

このものについて、実施例１２と同じ方法で、付着力測
定、実用試験（付着時間）、損傷皮膚に対する刺激性試
験を行った。測定値はそれぞれ下記のとおりであり良好
であった。

付着力　　２５ｇ／２．５　ｃｍ幅 付着時間　　　　　２５８分 刺激値　　０．３ 〔実施例１６〕 デキサメタシンに代えて、フッ化ナトリウムを固形分の
５％添加した。それ以外は実施例１５と同様にして口腔
内製剤を得た。

〔実施例１７〕 デキサメタシンに代えて、塩化リゾチームを固形分の０
．５％添加した。それ以外は実施例１５と同様にして口
腔内製剤を得た。ただし、乾燥は常温、減圧下１時間行
った。

上記実施例１６および１７で得られた口腔内装剤も、付
着力測定、実用試験（付着時間）、尉傷皮膚に対する刺
Ｚ！　Ｊ＋ｊ−試験結果は、実施例１５のものとほぼ同
１８桑れた結果が得られた。

〔実施例１８〕 ポリアクリル酸　　　　　　　　　　７．０部２０モル
％ケン化ポリ酢酸ビニル　　３．０部Ｚ　ｎ　０　　　
　　　　　　　　０．８部メタノール　　　　　　　　
　　　８９．２部各原料を上記のように配合し、これを
混合して均一な溶液をつくり、これにリドカインを固形
分の５％添加した。この溶液を、エチレン−酢酸ビニル
共重合体（酢ビ含有ｆｆ１２８％）のフィルム（厚み６
０μｍ）に流延し、８０°Ｃの乾燥器中で１０分間乾燥
し、上記フィルムと一体化して口腔内製剤を得た。この
もののＡ値は４４であった。

このものについて、実施例１２と同じ方法で、付着力測
定、実用試験（付着時間）、損傷支店に対する刺激性試
験を行った。測定値はそれぞれ下記のとおりであり良好
であった。

付着力　　７０ｇ／２．５　Ｃｍ幅 付着時間　　　　　１６６分 刺激値　　０．５ 〔実施例１９〕 カルボキシビニルポリマー　　　　　４．０部酢酸ビニ
ル樹脂（戸毎２０００）　　　　６．０部ジイソプロパ
ツールアミン　　　　　０．７部７、　ｎ　Ｑ　　　　
　　　　　　　　　１．４部メタノール　　　　　　　
　　　　８７．９部各原料を上記のように配合し、これ
を混合して均一な溶液をつくり、これに乳酸アルミニウ
ムを固形分の５％添加した。この溶液をポリエチレンテ
レフタレートフィルムの上に流延し、８０℃の乾燥器中
で１５分間乾燥し、厚み６０μｍのフィルム状付着体を
得た。このもののＡ値は２５であった。

酢酸ビニル樹脂（戸ざ２０００）　　　８０．０部チタ
ン白　　　　　　　　　　　　　１９．５部食用色素ア
ルミニウムレーキ赤色３号 ０、５部 他方、上記組成の配合物からなる厚み３Ｑｔｔｍの混合
物フィルムを準備し、これと上記フィルム状付着体を１
００℃で熱圧着し口腔内製剤を得た。

このものについて、実施例１２と同じ方法で、付着力測
定、実用試験（付着時間）、損傷皮膚に対する刺激性試
験を行った。測定値はそれぞれ下記のとおりであり良好
であった。

付着力　　３５ｇ／２．５　ｃｍ幅 付着時間　　　　　３００分以上 刺激値　　０．４ 〔実施例２０） カルボキシビニルポリマー　　　　　３．０部メチルビ
ニルエーテル−無水マレイン酸交互共重合体　　　　　
２．０部 酢酸ビニル樹脂（ｐ侶１５００）　　　４．３部トリエ
タノールアミン　　　　　　　　０．７部メタノール　
　　　　　　　　　　８０．０部晴製水　　　　　１０
．０部 各原料を上記のように配合し、これを混合して均一な溶
液をつくり、これに塩酸ジブカインを固形分の０．５％
添加した。この溶液を、ポリエチレンラミネート紙の上
に流延し、８０℃の乾燥器中で１０分間乾燥し厚み３０
μｍのフィルム状付着体を得た。このもののＡ値は３３
であった。つぎに、これを塩酸ジプカインを０．５％含
有する厚み３０Ｉ！ｍの酢酸ビニル樹脂（戸％１５００
）のフィルムに１００℃で熱圧着し口腔内製剤を得た。

このものについて、実施例１２と同じ方法で、付着力測
定、実用試験（付着時間）、損傷皮膚に対する刺激性試
験を行った。測定値はそれぞれ下記のとおりであり良好
であった。

付着力　　４２ｇ／２．５　ｃｍ幅 付着時間　　　　　１９０分 刺激値　　０．４ 〔実施例２１） 塩酸ジブカインに代えて、塩酸デカリニウムを固形分の
２％添加した。そして、フィルム状支持体としての酢酸
ビニル樹脂フィルムとして、塩酸デカリニウムを全体の
２％含有したものを用いた。それ以外は実施例２ｏと同
様にして口腔内製剤を得た。

〔実施例２２〕 塩酸ジブカーＣンに代えて、１ｃｘ、　　２４　（Ｒ）
−（ＯＨ）Ｚ−ビタミンＤ３を固形分のｏ、ｏｏｓ％添
加した。そして、フィルム状付着体の厚みを４０ｃｒｔ
ｒｒに増加すると同時に、フィルム状付着体の支持体と
しての酢酸ビニル樹脂フィルムとして、局所性薬剤を含
有しない厚み３０μｍのものを用いた。それ以外は実施
例２０と同様にして口腔内製剤を得た。

〔実施例２３〕 １α、　　２４　（Ｒ）−（ＯＨ）ｚ−ビタミンＤ３に
代えて、１　α、　　（ＯＨ）　　ｈ　タミ７　Ｄ　ｓ
を固形分（７）　０．００５　％添加した。それ以外は
実施例２２と同様にして口腔内製剤を得た。

〔実施例２４］ 実施例２２のビタミンＤ３に代えてカルジトリオールを
固形分のｏ、ｏｏｉ％添加した。それ以外は実施例２２
と同様にして口腔内製剤を得た。

上記実施例２１〜２４で得られた口腔内製剤の付着力、
実用試験（付着時間）、損傷皮膚に対する刺激試験の結
果は、実施例２ｏのものと殆ど同じであり良好であった
。

つぎに、上記実施例１〜２４で得られた口腔内製剤の効
果について代表的なものをとりあげて説明する。

〔症例１〕・・・口内炎に対する効果 初診時、頽粘膜に直径５龍の口内炎を有する患者（５０
才１女性）に実施例７で作製した口腔内製剤を１日３回
貼付したところ、３日目で症状は消退した。

〔症例２〕・・・ブラッシングによる擦過傷に対する効
果 歯肉に歯ブラシでのブラッシングによる撰傷を存する患
者（８才６女性）に実施例８で作製した口腔内製剤を１
日３回貼付し、あわせてブラッシング指導を行ったとこ
ろ、２日目で症状は消退した。

〔症例３〕・・・口臭に対する効果 口臭を主訴して来院した患者（２１才２女性）に実施例
２で作製した口腔内製剤を下顎歯頚部に１日２回貼付す
るように指示し、１０枚投薬したところ、１週間後の再
診時には自覚症状はなかった。

〔症例・１　・・・感染予防に対する効果深い歯周ポケ
ットを存する成人性歯周炎患者（３９才、男性）の　Ｆ
τ５６にフラップオペレイジョン（Ｆｌａｐ　０ｐｅｒ
ａｔｉｏｎ　）を行い、実施例９で作製した口腔内製剤
を貼付し、その上にパック剤を施した。

３日後にパック剤を除去したところ、内存形成は正常で
あったので、さらに本口腔内製剤のみを１日２回、４日
間投薬したところ、予後は良好であった。

〔症例５〕・・・歯槽膿漏に対する効果深い歯周ポケッ
トを有する成人性歯周炎患者（４５才、男性）の　「「
〒１に実施例１１で作製した口腔内製剤を１日１回、４
週間貼付した。なお、　ｌ工１は対照として何も投薬し
なかった。

その結果、実験例では歯肉炎症指数（Ｇｉｎｇｉｖａｌ
Ｉｎｄｅｘ　）が２から１に、歯周ポケットの深さくＰ
ｏｃｋｅｔ　Ｄｅｐｔｈ　）が５．５Ｎから４．Ｏｎに
顕著に改善された。一方、対照側ではほとんど改善が認
められなかった。

〔症例６〕・・・知覚過敏症に対する効果ｌに激しい疼
痛を伴う知覚過敏を主訴として来院した患者（３６オ、
女性）に実施例１３で作製した口腔内製剤を１日２回患
部に貼付するように指示し、３０枚投薬した。

３週間後に再診したところ、症状は完全に治癒していた
。

〔症例７）−・・局所麻酔効果（Ｌｏｃａｌ　Ａｎｓｔ
ｈｅｔｉｃＥｆｆｅｃｔ） 増殖性歯肉炎（Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅ　ｇｉｎｇ
ｉｖｉｔｉｓ　）の、患者（４１才１女性）に実施例１
８で作製した口腔内製剤を、手術前に歯肉（ｇｉｎｇｉ
ｖａ＞に貼付した。その後、歯肉切除手術（Ｇｉｎｇｉ
ｖｅｃｔｏｍｙ　）を行ったところ、術中に痛みはなく
、貼付部以外にしびれもなかった。また、予後は良好で
あった。

【図面の簡単な説明】

図面は（溶出量）／（全溶出量）特性曲線図である。 特急出願人　　サンスター株式會社 日東電気工業株式会社 １２　　　　３　　　　４（時切 拝　　　　リ　　□

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. （１）局所性薬剤を含有するフィルム状付着体単独から
   なる製剤、もしくはフィルム状付着体と柔軟なフィルム
   状支持体との一体化物からなり、上記フィルム状付着体
   およびフィルム状支持体の少なくとも一方に局所性薬剤
   を含有する製剤であつて、上記フィルム状付着体がポリ
   カルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少なくとも一方
   と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になつている柔軟なフ
   ィルム状体によつて構成されていることを特徴とする口
   腔内製剤。
2. （２）ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少な
   くとも一方と酢酸ビニル重合体との混合比率が下記式 ｛［フィルム状付着体中の−ＣＯＯＨ基＋（５／４）フ
   ィルム状付着体中の−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−基の重量］／［
   フィルム状付着体中の（ポリカルボン酸類重量＋酢酸ビ
   ニル重合体重量）］｝×１００において１５〜４５の範
   囲である特許請求の範囲第１項記載の口腔内製剤。
3. （３）柔軟なフィルム状体がポリカルボン酸およびポリ
   無水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体を
   、共通溶媒下で溶解せしめて相溶状態となしたフィルム
   である特許請求の範囲第１項記載の口腔内製剤。
4. （４）局所性薬剤を含有するフィルム状付着体単独から
   なる製剤、もしくはフィルム状付着体と柔軟なフィルム
   状支持体との一体化物からなり、上記フィルム状付着体
   およびフィルム状支持体の少なくとも一方に局所性薬剤
   を含有する製剤であつて、上記フィルム状付着体がポリ
   カルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少なくとも一方
   と酢酸ビニル重合体とが相溶状態になつており、かつ上
   記ポリカルボン酸ないしポリ無水カルボン酸に対して中
   和作用を有する塩類が含有されている柔軟なフィルム状
   体によつて構成されていることを特徴とする口腔内製剤
   。
5. （５）ポリカルボン酸およびポリ無水カルボン酸の少な
   くとも一方と酢酸ビニル重合体との混合比率が下記式 ｛［フィルム状付着体中の−ＣＯＯＨ基の重量＋（５／
   ４）フィルム状付着体中の−ＣＯ−Ｏ−ＣＯ−基の重量
   ］／［フィルム状付着体中の（ポリカルボン酸類重量＋
   酢酸ビニル重合体重量）］｝×１００において１５〜４
   ５の範囲である特許請求の範囲第４項記載の口腔内製剤
   。
6. （６）塩類が、塩および塩基の少なくとも一方である特
   許請求の範囲第４項記載の口腔内製剤。
7. （７）柔軟なフィルム状体がポリカルボン酸およびポリ
   無水カルボン酸の少なくとも一方と酢酸ビニル重合体を
   、共通溶媒下で溶解せしめて相溶状態となしたフィルム
   である特許請求の範囲第４項記載の口腔内製剤。