TW202310826A

TW202310826A - 局部麻醉劑-黏土複合組合物

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Publication number: TW202310826A
Application number: TW110133527A
Authority: TW
Inventors: 陳永竹; 羅濟生; 顏美文
Original assignee: 竟天生物科技股份有限公司
Priority date: 2021-09-09
Filing date: 2021-09-09
Publication date: 2023-03-16
Also published as: TWI789000B

Abstract

本發明涉及一種局部麻醉劑，其含有麻醉藥-黏土複合物作為適合的投藥載體。本發明目的在於施用麻醉藥時可以使藥物快速滲入皮膚，以縮短藥劑起效時間。此外，本發明的組合物已被證明即使在較高的儲存溫度下，可以降低酯類麻醉藥的降解率，顯示本發明製劑具有良好儲存穩定性。

Description

局部麻醉劑-黏土複合組合物

本發明係關於一種生物醫學或生物製藥技術，該技術著重於哺乳動物局部施用藥物活性劑的組合物和方法。本發明涉及局部麻醉劑，包括利用黏土麻醉藥的複合物作為合適的遞送載體。

隨著外科技術的進步，對於更好的局部麻醉藥效需求變高，相關技術亦不斷發展。在施打麻醉藥時，患者經常因進行靜脈穿刺或導管插入靜脈而感到疼痛。因此，速效持久的局部麻醉劑有助於降低臨床侵入性治療所產生的疼痛。

具有局部麻醉作用的麻醉劑可用於浸潤麻醉與阻斷神經傳導，例如利多卡因（lidocaine）、丙胺卡因（prilocaine）、馬比佛卡因（mepivacaine）和布比卡因（bupivacaine）。然而，這些局部麻醉藥須施用高濃度才有藥效，因此其用途有限，亦增加刺激、損傷皮膚的毒性風險。

酯類局部麻醉藥亦是強效血管舒張藥，如丁卡因（tetracaine）。血管舒張在臨床上會起到促进血液吸收局部麻醉劑的重要效果，從而縮短疼痛控制的持續時間和降低品質，同時血管舒張亦會增加麻醉藥在血中的濃度及其過量的可能性。因此，如何增加積累於局部組織的麻醉劑量是設計局部麻醉製劑的重點。此外，局部麻醉藥的酯成分或酯類局部麻醉藥容易受化學降解的影響，導致藥物濃度降低和/或雜質的產生。丁卡因是不易長期穩定保存的局部麻醉成分，在水溶性製劑中尤為困難。丁卡因微溶於水，在水中的pH值通常介於8至11之間，而在該pH值條件下有很高的水解速率。此外，幾乎所有的人體組織都有酯酶，是以丁卡因在人體內相當不穩定。

許多專利文獻公開了局部麻醉劑的組合物，例如US8968710B1公開了一種運輸丁卡因的載體，其含有水溶性黏膜黏附（mucoadhesive）組合物，像是高分子聚（環氧乙烷）（poly(ethylene oxide)）同元聚合物和纖維素聚合物。載體中含有丙二醇（propylene glycol），丙二醇可以作為滲透增強劑，並且在以下兩種情況必不可少：（1）運送穩定形態的丁卡因游離鹼，以及（2）在有利於跨黏膜藥物滲透通量（flux）的pH值下進行輸送。丁卡因會被磨成粉末，接著溶於塑化烴凝膠中，最後製成了該載體。

US6562326B1公開了一種治療皮膚的方法，該方法將局部組合物施用於因燒傷、刺激、起泡、皮疹等所致的患處。該局部組合物含有作為活性成分的麻醉藥與界面活性劑：麻醉藥傾向選擇重量百分濃度約1％至2％的丁卡因，界面活性劑則是傾向使用重量百分濃度約為0.5％至5.0％的硫酸月桂酯鈉（sodium lauryl sulfate）。

US20070232695A1公開了一種含有高濃度丁卡因的組合物，該組合物可以被高表面積的材料吸收，並分散在液態載體中，例如離子交換聚合物。該組合物可以藉由陽離子交換在口腔釋放藥物，進而延長麻醉牙齦的時間。

US8513304B2描述了一種局部組合物，包括：（1）至少一種選自利多卡因（lidocaine）和丁卡因（tetracaine）的活性劑；（2）第一化合物和（3）第二化合物，兩者不同且分別選自N-月桂醯肌氨酸（N-lauroyl sarcosine）、十二烷基硫酸鈉（sodium octyl sulfate）、月桂酸甲酯（methyl laurate）、十四酸異丙酯（isopropyl myristate）、油酸（oleic acid）、單油酸甘油酯（glyceryl oleate）和月桂醇磺基乙酸酯鈉（sodium lauryl sulfoacetate）。該局部組合物可以改善治療活性劑的滲透通量。

US20140163105A1公開了一種緩解疼痛的組合物，該組合物可以加乘胺基苯甲酸酯類（amino benzoate）局部麻醉劑的有效量，例如2％丁卡因、二甲基碸（methylsulfonylmethane）和乙氧基二甘醇（ethoxydiglycol）。止痛的方式是在皮膚上施用該組合物來阻斷神經信號。

劉等人的研究（Liu et al.，International Journal of Pharmaceutics 305（1-2）：p31-36，2005）公開了含有4％丁卡因的聚丙烯酸（carbomer）麻醉凝膠，並且分為兩種：含有與不含有薄荷醇（menthol）。薄荷醇有助於丁卡因在皮膚上的擴散與吸收，在全皮層小鼠皮膚上有薄荷醇的丁卡因比沒有薄荷醇的擴散效果明顯更佳。

US20140205589A1公開了一種組合物可以減輕或抵消皮膚反應，並改善其成分的穩定性。該組合物包括油相和水相的乳化液，其中油相是由至少一種麻醉化合物（例如丁卡因）和至少一種腎上腺素受器促效劑（例如溴莫尼定brimonidine）組成的共熔混合物。

US5227165A公開了一種局部麻醉脂質球，是不溶於水的固體微粒，其表面嵌入一層磷脂。脂質球的核心是固體麻醉藥丁卡因，麻醉脂質球可以控制局部麻醉藥的遞送，從固體疏水核緩慢地釋放麻醉藥，進而達到長效鎮痛。

US4937078A公開了丁卡因脂膠囊止痛劑，當施用於皮膚或黏膜時，該止痛劑的局部麻醉和鎮痛效果優於使用常規載體的丁卡因。

EP0522122B1指出鹽類是降低丁卡因分解速率的關鍵因素。

US3272700表示四丁酚醇（tyloxapol）可以抑制丁卡因的分解速率。

US8907153B2係關於施用於皮膚的投藥系統。更具體地說，該文獻發明的膠黏褪皮製劑具有適用於皮膚表面的黏度，並且可以在皮膚上形成固化的可剝脫層。

US9358219B2涉及一種促進滲透的多分子局部製劑。在一較佳實施例中，提煉自利多卡因和丁卡因的一種或多種活性成分可以透過該製劑，經皮或局部施用於皮膚。

US6325990公開了一種施用於皮膚的噴霧型組合物，為包含像是利多卡因鎮痛成分的親脂活性化合物，組成成分比例如下：重量百分比0.5至25％的矽酮（silicones）黏著聚合組合物；重量百分比0至25％的吸收促進劑；重量百分比25至95％的揮發性矽酮的溶劑；重量百分比0.5至50％的加壓推進氣體。其中，揮發性矽酮佔總重量百分比50至85％，並且組合物含有高達25％的揮發性溶劑，例如乙醇。

US20060147383公開一種藥物活性劑，為溶於酒精載體的利多卡因鹽酸鹽，酒精成分包含至少一種揮發性的矽酮和非揮發性油相物，以噴霧形式塗藥。揮發性矽酮含量佔組合物重量百分比的25％至95％；酒精溶劑的濃度至少為15％，最好起碼含有25％的乙醇。

US9308181公開了局部製劑、經皮系統和相關方法。在一實施例中，提及一種局部麻醉劑包括了第一化合物和第二化合物。第一化合物和第二化合物不同，並且分別取自N-月桂醯肌氨酸（N-lauroyl sarcosine）、辛基硫酸鈉（sodium octyl sulfate）、月桂酸甲酯（methyl laurate）、十四酸異丙酯（isopropyl myristate）、油酸（oleic acid）、甘單油酸甘油酯（glyceryl oleate）和月桂醇磺基乙酸酯鈉（sodium lauryl sulfoacetate）。

US6528086B2係關於在人體皮膚上投藥的儀器和方法。該製劑由藥物、轉化劑和載體介質組成，轉化劑可以將製劑從近乎固態轉化為較軟凝的固體狀態。該藥物製劑初始時為近乎固態，可塗抹於人皮膚表面，而當藥物經透皮膚時則會轉化為軟固相。投藥完成後，在身體表面凝固的軟固製劑可以去除或剝離。

US9693976公開了用於疼痛控制的固體局部麻醉製劑，成分包含利多卡因鹼、丁卡因鹼、聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、水和乳化劑。該製劑在塗抹於皮膚前為半固態，而塗抹後會形成固化軟層貼於表面，並且可以緩解患處與相鄰處的疼痛。

US20140205589A1描述了可以降低藥物降解率和/或改善其成分穩定性的組合物，可以減輕或抵消皮膚反應。該組合物為兼具油相和水相的乳狀液體，油相物質可以做為至少含有一種麻醉化合物、一種腎上腺素受器促效劑的共熔混合物。在該專利文獻描述了使用這種組合物的方法。

儘管許多局部麻醉劑組合物已被認證，目前已發現將一種或多種麻醉劑溶於溶劑中，並且摻入在藥學上可使用的載體。這樣的方式可以利用水性製劑將麻醉藥更加快速地遞送至人體組織中，然而卻也可能導致局部麻醉劑濃度降低和/或增加藥物內的雜質。

皮膚是結構複雜、相對較厚的膜。環境中的分子要進入沒有傷口的皮膚首先必須先穿過角質層、皮膚表面上的物質。這些分子必須穿透具活性的表皮、乳突狀真皮和毛細血管壁，再進入血流或淋巴通道，才能被吸收。是以，分子必須克服每種組織的滲透阻力。皮膚是多層結構，可以保護身體免受外界環境的危害，主要的屏障位於皮膚上層，即角質層，是經皮輸藥的主要困難點。這種不可滲透性的屏障，可歸因於皮膚的正常發育和生理變化所產生的一層薄膜。在細胞形成基底層後，它們開始向皮膚表面移動，直到最終脫落。移動的過程中細胞會逐漸脫水，並開始角質化。當它們到達表面時，在脫落前會形成一層薄而緊密、無代謝活性的細胞，厚度大約十微米。由於構成角質層的細胞高度角質化，產生了強大的屏障。反之，因為黏膜不存在角質層，通過黏膜表面吸收通常是有效的。因此，任何有效的經皮局部麻醉劑都必須想辦法克服上述問題，想辦法讓藥物能夠容易被皮膚吸收。

「包覆」是可以讓皮膚有效吸收藥膏和藥物的方法，因為包覆會促進皮膚的水合作用。如果在皮膚蓋上敷料或塑膠薄膜，那麼體內的水分就無處可去，進而讓皮膚與過多的水分互相結合。這種過量的水合作用有助於活性成分或藥物更容易滲入皮膚；舉例來說，Ametop凝膠必須用塑膠薄膜覆蓋30-45分鐘才能起作用。另一種使活性成分或藥物滲透到皮膚的方法，便是利用疏水性載體（如凡士林）來閉塞皮膚毛孔；然而，塗抹含有凡士林的藥膏通常會長時間地留下黏滯或油膩的感覺。目前已經開發含有活性成分的膜狀聚合組合物，以作為諸如藥膏的常規製劑替代品。膜狀聚合組合物主要是幫助活性成分經由皮膚遞送，例如經皮貼劑，抑或是最近出現含有膜狀聚合物、塑化劑、低分子揮發性溶劑的膜狀溶液。當該溶液塗抹於皮膚上，溶劑蒸發後會形成一層薄的聚合物膜。例如，US8907153B2公開了一種用於皮膚的膠黏褪皮劑，成分包含藥物、揮發性溶劑、非揮發性溶劑和褪皮劑。褪皮劑成分來自聚乙烯醇（polyvinyl alcohol）、聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone）、鹿角菜膠（carrageenan）、明膠（gelatin）、糊精（dextrin）、瓜爾膠（guar gum）、黃原膠（xanthan gum）、重均分子量大於約5,000 Mw的聚環氧乙烷（polyethylene oxide）、澱粉（starch）和纖維素衍生物。然而，膜狀製劑需要等待溶劑的揮發，因此需要比使用塑膠膜敷料製劑花費較長的時間才會達到藥效。

臨床目前使用的共熔混合局部麻醉藥是EMLA乳膏（一種包含2.5％利多卡因和2.5％丙胺卡因的乳膏），但是這個藥膏起碼需要麻醉起效時間和持續作用時間。丁卡因游離鹼是一種表面麻醉劑，具更高的親脂性，它比EMLA乳霜更容易穿透角質層（Romsing等人，1999）。丁卡因游離鹼是一種酯類的局部麻醉藥，由40 mg的活性成分（佔總重量4％）、水性凝膠和藥學上可使用的鹽類組成。AMETOP雖然改良了局部麻醉藥，但是缺乏能夠在投藥系統中遞送丁卡因游離鹼的穩定劑型。近期TFDA和美國FDA認證採用的局部麻醉藥為含有7%利多卡因、7%丁卡因的共熔混合物（Pliaglis–Galderma S.A.），為含有最高濃度的活性麻醉藥膏。Pliaglis麻醉膏接觸到空氣後可以自行形成包覆膜，並不需要覆蓋塑膠膜。在皮膚塗抹約1mm厚度的Pliaglis藥膏（約每10cm2面積需1.3g的藥膏），並依據不同皮膚用藥過程停留30或60分鐘。然而，Pliaglis藥膏和AMETOP凝膠一樣有儲存上的問題，Pliaglis必須儲藏在2-8℃。

土壤中的黏土是微小到僅由一些原子組成。黏土非常小，所以大量黏土聚集其顆粒間會產生許多細小的空間；而較大的土壤顆粒通常較為堅固（如沙子），因此它們之間形成的空隙總體積小於等量黏土顆粒之間形成的空隙體積。黏土顆粒間隙的增加會讓接觸表面積變大，水分子便可以黏附其上；細小、高表面積的黏土可以吸收大量的水，並且具較佳的保水能力。因此，黏土可能因為良好的吸水能力而降低丁卡因的降解程度，並且藉此形成皮膚閉塞效果和保水能力來促進水合作用，從而增加活性成分對皮膚的滲透性。

綜上所述，目前本領域需要新穎進步的麻醉組合物。因此，讓藥物有效滲透進入皮膚以縮短起效時間，以及良好的保存穩定性，這兩者在設計理想的局部麻醉劑是相當重要的考量點。

本發明旨在提供一種黏土麻醉藥的複合組合物，該組合物中的丁卡因（tetracaine）在保存期限內不會顯著降解且仍保持其化學穩定性。本發明的另一個目的是開發一種具有自行形成皮膚閉塞效果的黏土麻醉藥複合組合物，該組合物可以讓麻醉劑快速滲透進皮膚中，從而使該複合組合物的起效作用時間短於膜狀組合物。

第一部分，本發明為局部應用的麻醉劑組合物，包括：（a）至少一種治療有效量的藥物活性劑；（b）至少一種藥學上可接受的溶劑載體；（c）至少一種黏土；藥物活性劑為酯類或醯胺類麻醉劑。

在較佳實施例中，藥物活性劑應溶於溶劑，是以當藥劑與黏土或載體混合時，會以微粒形式分散於組合物中。

在較佳實施例中，組合物為半固體狀且保存於室溫。

在較佳實施例中，酯類麻醉劑佔整個組合物重量百分比約1至10%。

在較佳實施例中，醯胺類麻醉劑佔整個組合物重量百分比約1至10%。

在一些較佳實施例中，酯類麻醉劑佔整個組合物重量百分比約5%或7%。

在一些較佳實施例中，醯胺類麻醉劑佔整個組合物重量百分比約5%或7%。

在較佳實施例中，黏土佔整個組合物重量百分比約5%至60%。

在一些較佳實施例中，黏土佔整個組合物重量百分比約13 %至56%。

在一些較佳實施例中，麻醉劑成分選自於苯唑卡因（benzocaine）、氯普魯卡因（chloroprocaine）、環丁卡因（cyclomethycaine）、二甲卡因（dimethocaine）、匹派魯卡因（piperocaine）、丙氧卡因（propoxycaine）、普魯卡因（procaine）、丙對卡因（proparacaine）、丁卡因（tetracaine）、利多卡因（lidocaine）、甲比卡因（mepivacaine）、丙胺卡因（prilocaine）、布比卡因（bupivacaine）、羅哌卡因（ropivacaine）和阿替卡因（articaine）。

在另一些較佳實施例中，黏土是選自奈米矽酸鹽片晶（nanosilicate platelets）、蒙脫石（montmorillonite）、皂土（bentonite）、雲母（mica）、合成鋰皂石（laponite）、高嶺土（kaolin）、滑石（talc）、菱水鎂鋁石（hydrotalcite）、厄帖浦石黏土（attapulgite clay）、蛭石（vermiculite）、鋰膨潤石（hectorite）、鎂膨潤石（saponite）、滑鎂皂石（stevensite）、鋁膨潤石（beidellite）或層狀雙氫氧化物。

在較佳實施例中，上述的麻醉組合物至少含有一種賦形劑。

在較佳實施例中，上述的麻醉組合物至少含有一種藥學上可接受的載體。

在較佳實施例中，麻醉組合物包含：（a）1-10%麻醉劑；和（b）5-60%滑石；和（c）20-90%藥學上可接受的載體；和/或（d）1-5%羥丙織維素。

在一些較佳實施例中，上述的麻醉組合物含有重量百分比5%的丁卡因與56%的滑石。

在一些較佳實施例中，上述的麻醉組合物含有重量百分比7%的丁卡因、7%的利多卡因和24%的滑石。

在一些較佳實施例中，上述的麻醉組合物含有重量百分比5%的丁卡因、56%的滑石、35%的二甲亞碸（Dimethyl sulfoxide，DMSO）、1%的HPC （羥丙織維素，hydroxypropyl cellulose）。

在一些較佳實施例中，上述的麻醉組合物含有重量百分比7%的丁卡因、7%的利多卡因、24%的滑石、32%的磷酸二鈣（dicalcium phosphate）、20%的二甲亞碸、3%的Transcutol P和 1%的羥丙織維素（HPC）。

在一些較佳實施例中，上述的麻醉組合物含有重量百分比7%的丁卡因、7%的利多卡因、24%的滑石、32%的磷酸二鈣（dicalcium phosphate）、23%的二甲亞碸、6%的Transcutol P和 1%的羥丙織維素（HPC）。

第二部分，本發明提供施用一種或多種藥物活性劑的方法，主要步驟如下：（a）使用上述的麻醉組合物；以及（b）麻醉組合物須接觸到皮膚。

通過廣泛篩選和深入研究，發明人意外地獲得了一種可以縮短麻醉起效時間的局部麻醉組合物。在進行手術前，局部麻醉組合物可以使皮膚失去知覺。本發明的麻醉組合物與常見的局部麻醉劑相比，可以增加麻醉藥物穿透皮膚的滲透量，亦可優化麻醉劑的保存期限。

除非另有定義，本文中使用的所有技術和科學術語具有被本發明所屬領域技術人員普遍理解的相同含義。在其他情況下，本文使用的某些術語會在說明書中闡明其含義。

必須注意，除非上下文另外明確指出，本文和發明申請專利範圍中所使用單數的「一個」、「一種」和「該」包括其複數含意。

除非另有說明，任何數值如本文所述的濃度或濃度範圍，在所有情況下均應理解為由術語「約」修飾。因此，數值通常包含所述值的±10％。例如，1 mg/ mL的濃度包括0.9 mg/ mL至1.1 mg/ mL。同理，濃度範圍為1％至10％（w / v）便包括0.9％（w / v）至11％（w / v）。本文的數值範圍明確地包括所有可能的子範圍、範圍內的所有單個數值，以及該範圍內的整數和分數。

除非另外指出，在一系列要素中的術語「至少」應理解為包含該系列中的每個要素。本領域技術人員可以確定本文所述的發明具體實施方式並不超出常規實驗範疇或許多等同方案。本發明涵蓋這樣的等同內容。

本文中所使用的術語「包括」、「包含」、「具有」或任何其他相似詞將被理解為包括所陳述的整數或整數組合，但不排除任何其他整數或整數組合，為非排他性。例如，組合物、混合物、製成、方法、物品或設備，這些詞不需要僅限於字詞上的元素，而是可以在這些詞語上包括未明確列出或固有的其他元素。此外，除非明確指出相反的意思，否則「或」是指包含的「或」而非排他的「或」。舉例來說，以下任一狀況滿足條件A或B：A為真（或存在）且B為假（或不存在），A為假（或不存在）且B為真（或存在），A和B都為真（或存在）。

本文中所使用多個列舉的元素之間的結合術語「和/或」，應理解為涵蓋單獨元素和組合元素。例如，在兩個元素由「和/或」連接的情況下，第一種適用選項是指有第一個元素而沒有第二個元素；第二種適用選項是指有第二個元素但沒有第一個元素的情況；第三種適用選項是指第一和第二元素皆有。這些任一選項或適用一個以上選項的狀況應被認定在上述含義內，並且滿足本文使用術語「和/或」的標準。

在本說明書和發明申請專利範圍中使用的術語「由……組成」或其他相似詞，表示包括任何所述元素的整數或整數組，但是沒有附加的元素或整數組合可以添加至指定的方法、結構或組成。

在本說明書和發明申請專利範圍中所使用「基本上由……組成」或其他相似詞，表示包括任何所述整數或整數組，以及這項包含並不會實質改變特定方法、結構、組成的基本或新穎性質。

本文中的「受試者」是指任何動物，較佳選擇為哺乳動物，最合適者為人類。如本文所示，術語「哺乳動物」泛指任何哺乳動物，例子包括但不限於牛、馬、綿羊、豬、貓、狗、小鼠、大鼠、兔子、天竺鼠、猴子、人類等，但最佳的選擇為人類。

當提及該發明要件的尺寸或特性時，與本領域的技術人員普遍所理解的一致，本文所使用的術語「大約」、「大致」、「基本上」、「實質上」和相似術語，這些詞語並非嚴格限定所描述的尺寸/特性範圍或參數，但不排除其在功能上相同或相似的微小變動。至少在本領域公認的數學和工業原理（例如四捨五入、測量或其他系統誤差、製造公差等）使用數字參數的此類引用包含變數，但並不會改變最低有效數字。

術語「微粒分散」是指藥物活性劑會以分子或離子形式分散於溶劑和載體中，使得藥物活性劑的晶體無法在25倍放大率的顯微鏡被觀察到。

術語「治療有效量」是指當藥物局部施用時足以產生麻醉效果的藥物量。藥物用量為本領域已知的資訊，抑或可以通過本領域已知的技術確定藥量，取決於所選擇的麻醉藥物種類與施藥部位（例如皮膚或黏膜），通常每位成人施藥量約為1至20,000mg，適當量約10至10,000mg，最適當的藥量約20至5,000mg。組合物中麻醉劑量的唯一限制是製劑裡基本上不含麻醉藥的晶體，並且所用溶劑量不影響有限組合物的黏合性。因此，上述範圍內指的治療有效量適用於單一成分麻醉劑。

為了獲得期望的效果，實驗中調整藥物濃度和每單位面積的麻醉劑量，意即每平方公分或立方公分的麻醉劑量。高濃度麻醉劑薄塗可以達到起效快速、作用時間短的效果；而高濃度麻醉劑厚塗（每平方公分或立方公分含有更多毫克的麻醉劑）會造成起效快且作用時間長的麻醉強度。低濃度麻醉劑薄塗具輕度麻醉效果，起效時間長且作用時間短；而低濃度麻醉劑厚塗則有輕度的麻醉作用，所需的起效時間更長，作用時間亦更長。綜上述說明，本發明將麻醉劑濃度從總組合物的極低劑量（約1％）至高劑量（40％或更高）的效果與塗抹薄厚的特性互相結合，進而可以根據特定生理部位調整麻醉劑量。

一般來說，依欲給藥的組織部位選擇適合的麻醉藥物，且需考慮藥物濃度、塗抹厚度和作用時間；取決於麻醉劑穿透組織的能力，通常麻醉藥效在約2分鐘至60分鐘內可達到峰值。麻醉藥效對組織（例如口腔黏膜）的作用時間應落在約2至240分鐘之間，這與所選的麻醉劑、麻醉劑的濃度、施用的厚薄有關。本領域技術人員可以根據各項考量選擇作用時間更長或更短的藥劑。

術語「麻醉起效」是指對單一神經達到峰值效果的時間。麻醉藥起效主要取決於脂質溶解度、分子大小、局部麻醉藥的可用量和非離子形態。因此，具有高脂質溶解度、低酸度係數（pKa）或兩者皆有的麻醉劑其麻醉效果會更快出現。

本文所用術語「麻醉作用時間」是指局部麻醉劑阻斷神經傳導的時間長度。麻醉作用時間取決於在上述「麻醉起效」列出的所有因素，以及麻醉劑與蛋白質結合的程度。

本發明黏土麻醉劑的複合組合物包含一種以上的麻醉劑、一種以上的黏土和一種以上的溶劑載體。溶劑載體可以包含一種或多種溶劑，不同溶劑配方可以控制麻醉藥物在載體的溶解度。黏土具較高的吸水力，可以降低麻醉劑的降解程度，並在皮膚形成閉塞作用，以增加皮膚的水合作用。

目前發現添加黏土可改善麻醉劑的化學穩定性，並且不會降低藥物的遞送速率。合適的黏土包括滑石（talc）、鋰膨潤石（hectorite）、厄帖浦石黏土（attapulgite clay）、奈米矽酸鹽片晶（nanosilicate platelets）、合成鋰皂石（laponite）、雲母（mica）、蛭石（vermiculite）、鎂膨潤石（saponite）、滑鎂皂石（stevensite）、鋁膨潤石（beidellite）、高嶺土（kaolin）、蒙脫石（montmorillonite）、皂土（bentonite）、bordellite、綠脫石(montronite)、伊利石（illite）、海綠石（glauconite）、綠泥石（chlorites）和多輝石（polygorshites）（如厄帖浦石attapulgite、禾樂石halloysite、metabolloysite、鋁英石allophane和矽酸鋁黏土aluminum silicate clays）。其中特別實用的是膨潤石黏土（smectite clays）。大多數製劑含有的黏土約落在重量百分比5％至60％。

本發明的麻醉藥物是該領域已知的麻醉劑。本發明的局部麻醉劑為醯胺類和酯類。醯胺類為利多卡因（lidocaine）、丙胺卡因（prilocaine）、馬比佛卡因（mepivacaine）、布比卡因（bupivacaine）、待布卡因（dibucaine）和依替卡因（etidocaine）。酯類為普魯卡因（procaine）、丁卡因（tetracaine）、丙氧卡因（propoxycaine）、氯普魯卡因（chloroprocaine）、苯唑卡因（benzocaine）、丁酸苯甲酸酯（butamben picrate）、可卡因（cocaine）、己卡因（hexylcaine）、匹派魯卡因（piperocaine）、奧昔卡因（oxyprocaine）和丙對卡因（proparacaine）。本發明其他適用的局部麻醉劑包括環丁卡因（cyclomethycaine）、二甲異硅（dimethisoquin）、酮可卡因（ketocaine）、地哌冬（diperodon）、達克羅寧（dyclonine）和普莫卡因（pramoxine），這些全部會以鹽酸鹽或硫酸鹽的形式投藥。

製劑中麻醉劑量將根據所需的治療效果和麻醉作用時間而調整。本發明中麻醉劑的濃度為總組合物的重量百分比1％至10％，以遞送有效劑量。

局部麻醉可以局部塗抹或注射使用。黏土麻醉劑複合組合物可以包含一種或多種藥學上可接受使用的賦形劑。合適的賦形劑包括但不限於稀釋劑、分散劑、增溶劑、界面活性劑、穩定劑、pH調節劑、著色劑、防腐劑和濕潤劑。

除上述成分外，還可以摻入各種藥學上可接受使用的其他添加物，包括黏合劑、防腐劑、調味劑和色素。

在一些實施方式中，所得混合物為半固態，例如乳膏、凝膠、乳液、洗劑、藥膏、石膏、糊劑、軟膏、噴霧或其他「非限定」組合物。本發明組合物的最終形態取決於欲施藥的生理部位和藥物對該組織的親和性。

溶劑載體可以選自藥學或美容可接受的溶劑，例如甲醇（methanol）、乙醇（ethanol）、丙二醇（propyl glycol）、乙酸乙酯（ethyl acetate）、異丙醇（ethyl acetate）、transcutol P、PEG300、PEG400、甘油、丙酮（acetone）、月桂醇（lauryl alcohol）、油醇（oleyl alcohol）、環甲基矽氧烷（cyclomethicone）、二氯甲烷（methylene chloride）、苯甲醇（benzyl alcohol）、丙酮（acetone）、乙酸（acetic acid）、碳酸丙烯酯（propylene carbonate）、氯仿（chloroform）、1, 4-二噁烷（1,4-dioxane）、二甲基甲醯胺（dimethylformamide）、二甲基亞碸（dimethyl sulphoxide）、甲苯（toluene）、四氫呋喃（tetrahydrofuran）、十二醇（dodecanol）等。此外，組合物可包含一種或多種溶劑，所選擇的溶劑是要可以與其餘溶劑相容。對於大多數製劑，溶劑的含量可以落在約重量百分比5％至50％。

本發明組合物可以通過本領域已知的許多方法來製備，這些方法可以製出微粒分散的麻醉劑，包括擠壓、模製、溶劑澆鑄、包埋和所有其他使用溶劑來分散藥物的方法。黏土麻醉劑的複合組合物實際上可以是任何形式，例如洗劑、軟膏、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體、溶液和粉末。

在一些實施方式中，術語「藥學上可接受使用的載體」意思是任何合適的限定或非限定載體，包括液體、半液體或固體載體，例如生物黏合劑。因此，活性劑可以與下列混合：非黏性膠帶、其他有限載體、藥物遞送的其他「非限定」載體。其中，非限定載體的基質可以是脂肪油、羊毛脂、凡士林、石蠟、二醇、高級脂肪酸和高級醇。

本發明的主要有益效果，包括：（a）組合物中酯類麻醉劑的降解率低，即使儲存在較高的溫度環境也顯示出良好的儲存穩定性；（b）增加麻醉劑對皮膚的滲透性，以縮短麻醉起效時間；（c）延長麻醉效果作用時間。

以下實施例將進一步闡述本發明。應當理解本實施例僅用於描述本發明，並非限制本發明的範圍。實施例的實驗方法，若沒有點出具體條件，則通常是根據常規條件或製造商推薦的條件進行。除非另有說明，例子提及的百分比和其他數值是指重量百分比和重量。實施例1 丁卡因-滑石複合組合物的化學穩定性

表1為不同滑石濃度對丁卡因雜質的抑製作用。所有製劑如下所述進行製備：先製備液態混合物，在室溫下將丁卡因、二甲亞碸（Dimethyl sulfoxide，DMSO）、環甲基矽氧烷（cyclomethicone）混溶於水。隨後，在相同溫度下添加滑石以形成丁卡因-滑石複合組合物，接著測試最終產品的化學性質，並在適當的儲存條件下測試該產品的化學穩定性。表1列出了製劑的詳細資訊和穩定性實驗結果。

實施例1為在40℃下儲存後每種製劑的丁卡因化學穩定性。根據丁卡因雜質的產生來測量化學穩定性：已知丁卡因會降解，因此經過數週時間後，若該製劑雜質的濃度較低，表示丁卡因隨時間的推移具有更高的穩定性。每種製劑在加速條件下進行為期一個月的測試。

通過使用高效液相層析（High Performance Liquid Chromatographic，HPLC）測量丁卡因的濃度和雜質的形成來評估製劑的化學穩定性。高效液相層析方法通過流相梯度和C18分析管柱進行色譜層析分離，並使用紫外線（UV）檢測器對每種成分進行定量。表1為在加速溫度條件下的穩定性結果。這些結果進一步證明，在40°C下含有48％滑石的製劑A其丁卡因的降解率僅為0.06％，而含有28%滑石的製劑B與含有13%滑石的製劑C兩者丁卡因降解率分別約為1.86 %和5.54％。這項在40℃下的降解率數據顯示，當滑石的濃度增加時，丁卡因會產生較少的降解物或雜質。 [表1]

製劑	組合物重量百分比 (wt%)	雜質(%)
丁卡因	滑石	DMSO	環甲基矽氧烷	水	40°C，一個月
A	5	48	35	5	7	0.06
B	5	28	35	5	27	1.86
C	5	13	35	5	42	5.54

實施例2 丁卡因-皂土複合組合物的化學穩定性

表2為不同濃度的皂土對丁卡因（TTC）雜質的抑製作用。所有製劑如下所述進行製備：先製備液態混合物，在室溫下將丁卡因、二甲亞碸、環甲基矽氧烷（cyclomethicone）混溶於水。隨後，在相同溫度下添加皂土以形成丁卡因-皂土複合組合物，接著測試最終產品的化學性質，並在適當的儲存條件下測試該產品的化學穩定性。表2列出了製劑的詳細資訊和穩定性實驗的結果。

實施例2為在40℃下儲存後每種製劑的丁卡因化學穩定性。根據丁卡因雜質的產生來測量化學穩定性：已知丁卡因會降解，因此經過數週時間後，若該製劑雜質的濃度較低，表示丁卡因隨時間的推移具有更高的穩定性。每種製劑在加速條件下進行為期一個月的測試。

通過使用高效液相層析（High Performance Liquid Chromatographic，HPLC）測量丁卡因的濃度和雜質的形成來評估製劑的化學穩定性。高效液相層析方法通過流相梯度和C18分析管柱進行色譜層析分離，並使用紫外線（UV）檢測器對每種成分進行定量。表2為在加速溫度條件下的穩定性結果。這些結果進一步證明了在40°C下，含有13％皂土的製劑Ｄ其丁卡因的降解率為9.97%，而含有8%皂土的製劑E其丁卡因降解率約為11.48%。這項在40℃下的降解率數據顯示，當皂土的濃度增加時，丁卡因會產生較少降解物或雜質。 [表2]

製劑	組合物重量百分比 (wt%)	雜質 (%)
丁卡因	皂土	DMSO	環甲基矽氧烷	水	40°C，一個月
D	5	13	35	5	42	9.97
E	5	8	35	5	47	11.48

實施例3 丁卡因-高嶺土複合組合物的化學穩定性

表3為不同高嶺土濃度對丁卡因雜質的抑製作用。所有製劑如下所述進行製備：先製備液態混合物，在室溫下將丁卡因、二甲亞碸（Dimethyl sulfoxide，DMSO）、環甲基矽氧烷（cyclomethicone）混溶於水。隨後，在相同溫度下添加高嶺土以形成丁卡因-高嶺土複合組合物，接著測試最終產品的化學性質，並在適當的儲存條件下測試該產品的化學穩定性。表3列出了製劑的詳細資訊和穩定性實驗結果。

實施例3為在40℃下儲存後每種製劑的丁卡因化學穩定性。根據丁卡因雜質的產生來測量化學穩定性。已知丁卡因會降解，因此，經過數週時間後，該製劑雜質的濃度較低，表示丁卡因隨時間的推移具有更高的穩定性。每種製劑在加速條件下進行為期一個月的測試。

通過使用高效液相層析（High Performance Liquid Chromatographic，HPLC）測量丁卡因的濃度和雜質的形成來評估製劑的化學穩定性。高效液相層析方法通過流相梯度和C18分析管柱進行色譜層析分離，並使用紫外線（UV）檢測器對每種成分進行定量。表3為在加速溫度條件下的穩定性結果。這些結果進一步證明了在40°C下，含有28%高嶺土的製劑F其丁卡因的降解率僅為3.19％，而含有13%高嶺土的製劑G與含有8%高嶺土的製劑H兩者丁卡因降解率分別約為6.10%和7.77%。這項在40℃下的降解率數據顯示，當高嶺土的濃度增加時，丁卡因會較少產生降解物或雜質。 [表3]

製劑	組合物重量百分比(wt%)	雜質(%)
丁卡因	高嶺土	DMSO	環甲基矽氧烷	水	40°C，一個月
F	5	28	35	5	27	3.19
G	5	13	35	5	42	6.10
H	5	8	35	5	47	7.77

實施例4 丁卡因-黏土複合組合物的化學穩定性

表4為不同黏土對丁卡因雜質的抑製作用。所有製劑如下所述進行製備：先製備液態混合物，在室溫下將丁卡因、二甲亞碸（Dimethyl sulfoxide，DMSO）、環甲基矽氧烷（cyclomethicone）混合於水。隨後，在相同溫度下添加皂土、滑石或高嶺土以形成丁卡因-黏土複合組合物。接著測試最終產品的化學性質，並在適當的儲存條件下測試該產品的化學穩定性。表4列出了製劑的詳細資訊和穩定性實驗結果。

實施例4為在40℃下儲存後每種製劑的丁卡因化學穩定性。根據丁卡因雜質的產生來測量化學穩定性：已知丁卡因會降解，因此經過數週時間後，若該製劑雜質的濃度較低，表示丁卡因隨時間的推移具有更高的穩定性。每種製劑在加速條件下進行為期一個月的測試。

通過使用高效液相層析（High Performance Liquid Chromatographic，HPLC）測量丁卡因的濃度和雜質的形成來評估製劑的化學穩定性。高效液相層析方法通過流相梯度和C18分析管柱進行色譜層析分離，並使用紫外線（UV）檢測器對每種成分進行定量。表4為在加速溫度條件下的穩定性結果。這些結果證明了在40°C下，含有13％皂土的製劑D其丁卡因的降解率為9.97%，而含有13%滑石的製劑C與含有13%高嶺土的製劑G的丁卡因兩者降解率分別為5.54%和6.10%。這項在40℃下的降解率數據顯示，相較丁卡因-高嶺土或丁卡因-皂土的複合組合物，丁卡因-滑石的複合組合物會產生較少的降解物或雜質。 [表4]

製劑	組合物重量百分比(wt%)	雜質(%)
丁卡因	皂土	滑石	高嶺土	DMSO	環甲基矽氧烷	水	40 C，一個月
D	5	13	0	0	35	5	42	9.97
C	5	0	13	0	35	5	42	5.54
G	5	0	0	13	35	5	42	6.10

實施例5 丁卡因-黏土複合組合物和丁卡因-PEG複合組合物的化學穩定性。

本項實驗是評估滑石和聚合物對丁卡因穩定性的影響。表5為不同黏土對丁卡因雜質的抑製作用。所有製劑如下所述進行製備：製劑I：先製備液態混合物，在室溫下將丁卡因、異硬脂醇（ISAL）、乙醇、滑石和二甲亞碸（Dimethyl sulfoxide，DMSO）混溶於水。隨後，在相同溫度下添加滑石以形成丁卡因-滑石複合組合物。製劑J：在50℃下將丁卡因、異硬脂醇（ISAL）、乙醇、聚乙二醇6000（PEG6000）和二甲亞碸混合於水，並將混合物置於室溫下形成軟膏狀。接著測試兩個最終產品的化學性質，並在適當的儲存條件下測試該產品的化學穩定性。表5列出了製劑的詳細資訊和穩定性實驗結果

實施例5為在室溫下儲存後每種製劑的丁卡因化學穩定性。根據丁卡因雜質的產生來測量化學穩定性：已知丁卡因會降解，因此經過數週時間後，若該製劑雜質的濃度較低，表示丁卡因隨時間的推移具有更高的穩定性。

通過使用高效液相層析（High Performance Liquid Chromatographic，HPLC）測量丁卡因的濃度和雜質的形成來評估製劑的化學穩定性。高效液相層析方法通過流相梯度和C18分析管柱進行色譜層析分離，並使用紫外線（UV）檢測器對每種成分進行定量。表5為在室溫條件下的穩定性結果。這些結果進一步證明了滑石對丁卡因有穩定效果：在室溫下，含有28%滑石的製劑I其丁卡因的降解率為2.12%，而含有28% PEG6000的製劑Ｊ其丁卡因降解率約為6.93%。這項在室溫下的降解率數據顯示，丁卡因-滑石複合組合物比丁卡因-PEG複合組合物產生較少的降解物或雜質。 [表5]

製劑	組合物重量百分比(wt%)	雜質(%)
丁卡因	滑石	PEG6000	DMSO	ISAL	乙醇	水	室溫，五個月
I	5	28	0	35	3	7	22	2.12
J	5	0	28	35	3	7	22	6.93

實施例6 苯唑卡因-黏土複合組合物和苯唑卡因-PEG複合組合物的化學穩定性

這項實驗是評估滑石和聚合物對苯唑卡因（BZC）穩定性的影響。表6為不同黏土對苯唑卡因雜質的抑製作用。所有製劑如下所述進行製備：製劑R：在50℃下將苯唑卡因、聚乙二醇4000（PEG4000）、和二甲亞碸（dimethyl sulfoxide，DMSO）、氫氧化鈉混溶於水。製劑S：在室溫下將苯唑卡因、滑石、二甲亞碸和氫氧化鈉混溶於水。步驟為先將苯唑卡因、二甲亞碸和氫氧化鈉製成液態混合物，接著在同溫度下加入滑石形成苯唑卡因-黏土複合組合物。最後測試兩個製劑的化學性質，並在適當的儲存條件下測試該產品的化學穩定性。表6列出了製劑的詳細資訊和穩定性實驗結果。

實施例6為在60℃下儲存後每種製劑的苯唑卡因化學穩定性。根據苯唑卡因雜質的產生來測量化學穩定性：已知苯唑卡因會降解，因此經過數週時間後，若該製劑雜質的濃度較低，表示苯唑卡因隨時間的推移具有更高的穩定性。

通過使用高效液相層析（High Performance Liquid Chromatographic，HPLC）測量苯唑卡因的濃度和雜質的形成來評估製劑的化學穩定性。高效液相層析方法通過流相梯度和C18分析管柱進行色譜層析分離，並使用紫外線（UV）檢測器對每種成分進行定量。表6為在室溫條件下的穩定性結果。這些結果進一步證明了滑石對苯唑卡因有穩定效果：在60℃下，含有30%聚乙二醇4000的製劑R其苯唑卡因的降解率為6.6%，而含有30%滑石的製劑S其苯唑卡因降解率約為1.6%。這項在室溫下的降解率數據顯示，苯唑卡因-滑石複合組合物比苯唑卡因-PEG複合組合物產生較少的降解物或雜質。 [表6]

製劑	組合物重量百分比 (wt%)	雜質 (%)
苯唑卡因	滑石	PEG4000	DMSO	水	氫氧化鈉	60℃, 四天
R	5	0	30	35	29.98	0.02	6.6
S	5	30	0	35	29.98	0.02	1.6

實施例7 丁卡因-黏土複合組合物和丁卡因-PEG複合組合物的功效研究

本實驗為確認滑石和聚合物對丁卡因（TTC）功效的影響。先將製劑K和製劑L分別塗抹於Sprague-Dawley大鼠（母鼠，樂斯科生物科技股份有限公司），並從塗抹藥物的時間開始計算施藥時間。30分鐘後，用紗布擦拭塗藥區域，以便後續進行馮佛雷纖維細絲測試（von Frey test）。

本實驗使用馮佛雷纖維細絲測試法（von Frey assay），檢測大鼠後爪的神經機械敏感度（mechanical sensitivity），以評估麻醉效果。

實驗中使用的馮佛雷纖維細絲（von Frey hair）是一組不同粗細的尼龍針。測試過程是利用尼龍針進行物理刺激，總共有7根尼龍針，每根纖維細絲在穿刺時會施以不同的強度，從弱到強依次為4、6、8、10、15、26、60克重的力度。先將每隻大鼠個別置於透明的飼養籠中的不銹鋼網（6.3×6.3 mm）上，讓牠們適應網子10分鐘，其後開始馮佛雷纖維細絲測試。將大鼠的後爪立直，接著用馮佛雷纖維細絲從不銹鋼網的縫隙中穿刺後爪，並以此力度讓纖維細絲保持彎曲狀態5秒鐘給予大鼠刺激。每種強度都需要在後爪的任意位置進行5次刺激；完成強度測試後，輪替強度，從弱到強，直到測量出閾值並記錄數據為止。

表7、圖1和圖2為製劑的詳細資訊和功效研究結果。從圖1可以得出製劑K比製劑L更有麻醉效果，使用製劑K的大鼠耐受的疼痛閾值皆比製劑L組高。在第40分鐘，使用製劑K的大鼠可以忍受疼痛的閾值是製劑L組的3.4倍。結果顯示製劑K比製劑L滲入皮膚的速度更快。圖2結果表明，在第90分鐘時使用製劑K的大鼠仍留有麻醉藥效，反應比例為100％；而同一時間點，製劑L組中僅有44.4％留有麻醉藥效，因此製劑K比製劑L的麻醉效果作用時間更長。 [表7]

製劑	組合物重量百分比(wt%)
丁卡因	滑石	PEG4000	DMSO	水
K	5	56	0	30	9
L	5	0	56	30	9

實施例8 丁卡因-黏土複合組合物和商業產品對皮膚的滲透性

本實驗為測試製劑M和市售局部丁卡因AMETOP在豬皮中的滲透性，使用具有6mL受體孔體積的經皮吸收擴散槽（Franz diffusion cells）。豬皮上的毛會先剔除，接著用磷酸鹽緩衝液體（PBS）洗滌並去除皮下脂肪。供體孔的面積為0.785平方公分，而受體孔充滿等張PBS溶液。使用彈簧夾以均勻的力道將經皮吸收擴散槽的凸緣夾在一起，受體孔的溫度在攪拌區保持32°C。豬皮樣本固定在改良過的擴散槽，其真皮層一側是面對從受體過來的液體方向，而角質層則是保持接觸供體區間。精秤相當於21mg丁卡因量的製劑M，以及相當於26mg丁卡因量的AMETOP，並施用於供體區間的角質層上。以0.5、1、2、4、6、8小時和24小時的時間間隔從擴散槽取出400微升的等分試樣。每次採樣後，將等量的PBS溶液替換到受體區間中。其後使用HPLC分析樣品並進行定量。

表8和圖3為每種製劑的詳細資訊和經皮吸收擴散槽的實驗結果。表8結果表示，相較於AMETOP，製劑M對皮膚的滲透通量更佳。令人驚訝的是，與市售產品AMETOP相比，製劑M對皮膚的丁卡因滲透通量是AMETOP約3.8倍。此外，在圖3中，製劑M的滲透量一直高於AMETOP。 [表8]

製劑	組合物重量百分濃度 (wt%)	通量 (μg/cm ²/hr)
丁卡因	滑石	DMSO	HPC	水
M	5	56	35	1	3	53.6
AMETOP	14.2

實施例9 丁卡因-黏土複合組合物與商業產品的功效研究

本實驗將製劑M和AMETOP分別塗抹於Sprague-Dawley大鼠（母鼠，樂斯科生物科技股份有限公司），並從塗抹藥物的時間開始計算施藥時間。30分鐘後，用紗布擦拭塗藥區域，以便後續進行馮佛雷纖維細絲測試（von Frey test）。

實驗中使用的馮佛雷纖維細絲（von Frey hair）是一組不同粗細的尼龍針。測試過程中是利用尼龍針進行物理刺激，總共有7根尼龍針，每根纖維細絲在穿刺時會施以不同的強度，從弱到強依次為4、6、8、10、15、26、60克重的力度。先將每隻大鼠個別置於透明的飼養籠中的不銹鋼網（6.3×6.3 mm）上，讓牠們適應網子10分鐘，其後開始馮佛雷纖維細絲測試。將大鼠的後爪立直，接著用馮佛雷纖維細絲從不銹鋼網的縫隙中穿刺後爪，並以此力度讓纖維細絲保持彎曲狀態5秒鐘給予大鼠刺激。每種強度都需要在後爪的任意位置進行5次刺激；完成強度測試後，輪替強度，從弱到強，直到測量出閾值並記錄數據為止。

圖4和圖5為製劑的詳細資訊和功效研究結果。從圖4可以得出製劑M比AMETOP更有麻醉效果，使用製劑M的大鼠耐受的疼痛閾值皆比AMETOP組高。在第40分鐘，使用製劑M的大鼠可以忍受疼痛的閾值是AMETOP組的3.6倍。結果顯示製劑M比AMETOP滲入皮膚的速度更快。圖5結果表明，在第90分鐘時使用製劑M的大鼠仍留有麻醉藥效，反應比例為88.9%；而同一時間點，AMETOP組中僅有50.0%留有麻醉藥效，因此製劑M比AMETOP的麻醉效果作用時間更長。實施例10 丁卡因/利多卡因-黏土複合組合物與商業產品的功效研究

本實驗將製劑N、製劑O和市售局部利多卡因/丁卡因藥物Pliaglis分別塗抹於Sprague-Dawley大鼠（母鼠，樂斯科生物科技股份有限公司），並從塗抹藥物的時間開始計算施藥時間。30分鐘後，用紗布擦拭塗藥區域，以便後續進行馮佛雷纖維細絲測試（von Frey test）。

表9、圖6和圖7為製劑的詳細資訊和功效研究結果。從圖6可以得出製劑N比Pliaglis更有麻醉效果。在第40分鐘，使用製劑N的大鼠可以忍受疼痛的閾值是Pliaglis組的4.5倍。結果顯示製劑N比Pliaglis滲入皮膚的速度更快。圖7結果表明，在第40分鐘時使用製劑O的大鼠比Pliaglis更有麻醉效果，可以忍受疼痛的閾值是Pliaglis組的2.3倍，並且結果顯示製劑Ｏ的藥物比Pliaglis滲入皮膚的速度更快。 [表9]

製劑	組合物重量百分濃度 (wt%)
丁卡因	利多卡因	滑石	磷酸二鈣	DMSO	HPC	Transcutol P	凡士林
N	7	7	24	32	20	1	9	-
O	7	7	24	32	23	1	-	6

實施例11 利多卡因-黏土複合組合物和商業產品對皮膚的滲透性

本實驗為測試製劑P和市售局部利多卡因/丙胺卡因 EMLA在豬皮中的滲透性，使用具有6mL受體孔體積的經皮吸收擴散槽（Franz diffusion cells）。豬皮上的毛會先剔除，接著用磷酸鹽緩衝液體（PBS）洗滌並去除皮下脂肪。供體孔的面積為0.785平方公分，而受體孔充滿等張PBS溶液。使用彈簧夾以均勻的力道將經皮吸收擴散槽的凸緣夾在一起，受體孔的溫度在攪拌區保持32°C。豬皮樣本固定在改良過的擴散槽，其真皮層一側是面對從受體過來的液體方向，而角質層則是保持接觸供體區間。精秤相當於2.925 mg利多卡因量的製劑P，以及相當於2.925mg利多卡因量的EMLA，並施用於供體區間的角質層上。以1、2、3、4、5、6、7小時的時間間隔從擴散槽取出400微升的等分試樣。每次採樣後，將等量的PBS溶液替換到受體區間中。其後使用HPLC分析樣品並進行定量。

表10和圖8為每種製劑的詳細資訊和經皮吸收擴散槽的實驗結果。表10結果表示，相較於EMLA，製劑P在皮膚的滲透通量更佳；而令人驚訝的是，與市售產品EMLA相比，製劑Ｐ對皮膚的利多卡因滲透通量是EMLA約1.9倍。此外，在圖8中，製劑Ｐ的滲透量一直高於EMLA。 [表10]

製劑	組合物重量百分濃度(wt%)	利多卡因通量 (μg/cm ²/hr)
利多卡因	滑石	DMSO	水
P	2.5	56	34.5	7	56.8
EMLA	29.8

實施例12 丙胺卡因-黏土複合組合物和商業產品對皮膚的滲透性

本實驗為測試製劑Ｑ和市售局部利多卡因/丙胺卡因 EMLA在豬皮中的滲透性，使用具有6mL受體孔體積的經皮吸收擴散槽（Franz diffusion cells）。豬皮上的毛會先剔除，接著用磷酸鹽緩衝液體（PBS）洗滌並去除皮下脂肪。供體孔的面積為0.785平方公分，而受體孔充滿等張PBS溶液。使用彈簧夾以均勻的力道將經皮吸收擴散槽的凸緣夾在一起，受體孔的溫度在攪拌區保持32°C。豬皮樣本固定在改良過的擴散槽，其真皮層一側是面對從受體過來的液體方向，而角質層則是保持接觸供體區間。精秤相當於2.925mg丙胺卡因量的製劑Q，以及相當於2.925mg丙胺卡因量的EMLA，並施用於供體區間的角質層上。以1、2、3、4、5、6、7小時和24小時的時間間隔從擴散槽取出400微升的等分試樣。每次採樣後，將等量的PBS溶液替換到受體區間中。其後使用HPLC分析樣品並進行定量。

表10一和圖9為每種製劑的詳細資訊和經皮吸收擴散槽的實驗結果。表10一結果表示，相較於EMLA，製劑Q在皮膚的滲透通量更佳。令人驚訝的是，與市售產品EMLA相比，製劑Q對皮膚的丙胺卡因滲透通量是EMLA約2.1倍。此外，在圖9中，製劑Q的滲透量一直高於EMLA。 [表11]

製劑	組合物重量百分比(wt%)	丙胺卡因滲透通量 (μg/cm ²/hr)
丙胺卡因	滑石	DMSO	水
Q	2.5	56	34.5	7	92.5
EMLA	43.8

本發明中提及的所有文獻皆以同等內容引用至本申請文件。此外，還應理解，本領域技術人員在閱讀本發明的內容之後，可能對本發明進行各種修改、調整，這些等同方式也會一併寫入權利要求書中限定的範圍內。

圖1為丁卡因-黏土複合製劑和丁卡因-PEG製劑功效研究的結果。丁卡因-黏土複合製劑的皮膚滲透效果比丁卡因-PEG製劑快。

圖2為麻醉效果的作用時間。丁卡因-黏土複合製劑比丁卡因-PEG製劑的藥效持續時間長。

圖3為丁卡因-黏土複合製劑Ｍ和商業產品（AMETOP）的功效研究結果。丁卡因-黏土複合製劑Ｍ對皮膚的滲透量高於AMETOP。

圖4為丁卡因-黏土複合製劑Ｍ和商業產品（AMETOP）的功效研究結果。丁卡因-黏土複合製劑Ｍ對皮膚的滲透速率比AMETOP快。

圖5為麻醉效果的作用時間。丁卡因-黏土複合製劑Ｍ的麻醉藥效持續時間比商業產品（AMETOP）長。

圖6為丁卡因/利多卡因-黏土複合製劑N和商業產品（Pliaglis）的功效研究結果。丁卡因/利多卡因-黏土複合製劑N滲入皮膚的速率比Pliaglis快。

圖7為丁卡因/利多卡因-黏土複合製劑O和商業產品（Pliaglis）的功效研究結果。丁卡因/利多卡因-黏土複合製劑O滲入皮膚的速率比Pliaglis快。

圖8為丁卡因-黏土複合製劑P和商業產品（EMLA）的功效研究結果。丁卡因-黏土複合製劑P對皮膚的滲透量高於EMLA。

圖9為丁卡因-黏土複合製劑Q和商業產品（EMLA）的功效研究結果。丁卡因-黏土複合製劑Q對皮膚的滲透量高於EMLA。

Claims

一種局部施用的麻醉組合物，包括：（a）至少一種治療有效量的藥物活性劑；（b）至少一種藥學上可接受的溶劑載體；（c）至少一種黏土；其中藥物活性劑是酯類或醯胺類麻醉劑。
根據權利範圍請求項1所述的麻醉組合物，所述組合物為半固態形式，並在室溫下儲存。
根據權利範圍請求項1所述的麻醉組合物，其中，所述酯類麻醉劑佔所述組合物重量百分比1至10％。
根據權利範圍請求項1所述的麻醉組合物，其中，所述醯胺類麻醉劑佔所述組合物重量百分比1至10％。
根據權利範圍請求項3所述的麻醉組合物，其中，所述酯類麻醉劑佔所述組合物重量百分比5％或7%。
根據權利範圍請求項4所述的麻醉組合物，其中，所述醯胺類麻醉劑佔所述組合物重量百分比5％或7%。
根據權利範圍請求項1所述的麻醉組合物，其中，所述黏土佔所述組合物重量百分比5至60％。
根據權利範圍請求項7所述的麻醉組合物，其中，所述黏土佔所述組合物重量百分比13至56％。
根據權利範圍請求項3所述的麻醉組合物，其中，所述酯類麻醉劑選自苯唑卡因、氯普魯卡因、環丁卡因、二甲卡因、匹派魯卡因、丙氧卡因、普魯卡因、丙對卡因或丁卡因。
根據權利範圍請求項4所述的麻醉組合物，其中，所述醯胺麻醉劑選自利多卡因、甲比卡因、丙胺卡因、布比卡因、羅哌卡因或阿替卡因。
根據權利範圍請求項1所述的麻醉組合物，其中，所述黏土成分選自奈米矽酸鹽片晶、蒙脫石、皂土、雲母、合成鋰皂石、高嶺土、滑石、菱水鎂鋁石、厄帖浦石黏土、蛭石、鋰膨潤石、鎂膨潤石、滑鎂皂石、鋁膨潤石或層狀雙氫氧化物。
根據權利範圍請求項1所述的麻醉組合物，所述組合物至少包含一種賦形劑。
根據權利範圍請求項1所述的麻醉組合物，所述組合物包含藥學上可接受的載體。
根據權利範圍請求項1所述的麻醉組合物，其包含：（a）1-10%麻醉劑；和（b）5-60%滑石；和（c）20-90%藥學上可接受的載體；和/或（d）1-5%羥丙織維素。
根據權利範圍請求項14所述的麻醉組合物，所述組合物包含5%丁卡因和56%滑石。
根據權利範圍請求項14所述的麻醉組合物，所述組合物包含7%丁卡因、7%利多卡因和24%的滑石。
根據權利範圍請求項14所述的麻醉組合物，所述組合物包含5%丁卡因、56%滑石、35%二甲亞碸和1%羥丙織維素。
根據權利範圍請求項14所述的麻醉組合物，所述組合物包含7%丁卡因、7%利多卡因、24%滑石、32%磷酸二鈣、20%二甲亞碸、3% transcutol P和1%羥丙織維素。
根據權利範圍請求項14所述的麻醉組合物，所述組合物包含7%丁卡因、7%利多卡因、24%滑石、32%磷酸二鈣、23%二甲亞碸、6%凡士林和1%羥丙織維素。
一種對受試者施用一種或多種藥物活性劑的方法，包括以下步驟：（a）施用權利範圍請求項1至19項中任一項所述的組合物；以及（b）所述麻醉組合物要接觸到皮膚。