PT662822E

PT662822E - Matriz com duas fases para libertacao continua de um medicamento a partir de um dispositivo de distribuicao

Info

Publication number: PT662822E
Application number: PT93923258T
Authority: PT
Inventors: Tsung-Min Hsu; Tung Fen Chen
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 1992-10-05
Filing date: 1993-10-05
Publication date: 2001-04-30
Also published as: GR3035626T3; AU5321194A; US5840336A; CA2145631A1; US5989586A; JPH08504757A; CN1089469A; DK0662822T3; EP0662822A4; DE69329825T2; TW252919B; CA2145631C; WO1994007468A1; DE69329825D1; EP0662822B1; ATE198420T1; EP0662822A1; ES2155073T3

Description

DESCRIÇÃO "MATRIZ COM DUAS FASES PARA LIBERTAÇÃO CONTÍNUA DE UM MEDICAMENTO A PARTIR DE UM DISPOSITIVO DE DISTRIBUIÇÃO"

Campo Técnico A presente invenção pertence ao campo da libertação controlada ou contínua de formulações de libertação de medicamento e refere-se especificamente a uma matriz contendo um medicamento com duas fases que pode ser utilizado como componente num emplastro transdermal. Técnica Anterior

Em geral há dois tipos de configurações de emplastros transdermais: um tipo "reservatório" e outro tipo "matriz". No tipo reservatório o medicamento, normalmente na forma fluída, está contido dentro de um reservatório com paredes cuja superfície basal é permeável ao medicamento. Na tipo matriz o medicamento está disperso numa camada de polímero, normalmente um adesivo, e a matriz contacta directamente com a pele. Ambos os tipos de dispositivo também incluem normalmente uma camada de suporte e uma camada de revestimento interno libertável que é removida antes da utilização. A presente invenção diz respeito a um dispositivo tipo matriz no qual a matriz inclui um material hidrofílico hidratado sob a forma de partículas que contém o medicamento e define pelo menos uma porção da área da superfície basal da matriz. 1 Várias patentes anteriores descrevem matrizes com duas fases utilizadas em dispositivos de medicamentos transde raiais, mas todas são distintas das matrizes da presente invenção. A TJS 4 668 232 descreve uma matriz parei um emplastro transdermal que compreende um adesivo insolúvel em água, medicamento que é solúvel no adesivo, e um. polímero que incha na água. A inclusão de um. polímero que incha na água tem a intenção de aumentar a velocidade de libertação do medicamento da matriz. A EP A 0 391 172 descreve um emplastro transdermal tendo uma matriz composta por um material insolúvel em água que contém ilhas de uma. solução sólida, de medicamento num oolímero solúvel em água/que incha e uma camada inferior que controla a quantidade cie vapor de água que passa da pele para a matriz. A matriz é referida como sendo activada oelo vaoor de áoua da pel e. A U.S. 4 559 222 descreve um emplastro transdermal tipo matriz no qual a ma.triz é composta por urna mistura de óleo mineral, poliisobutileno (um adesivo), e um dióxido de silício coloidal. A adição de dióxido de silício a.fecta alegadamente as características do fluxo da mistura de óleo mineral-poli-isobutileno. d e emp1ast ro é disperso num apare nt emen t e de uma camada a pele. A rj.s. 5 071 657 descreve uma matriz transdermal de um. gel contendo um medicamento que polímero de silicone recticulado. Esta matriz é não adesiva porque a patente refere a utilização adesiva periférica separada para fixar o emplastro A EP A Ο 452 837 A2 descreve uma matriz adesiva composta por um polímero hidrofóbico, um medicamento hidrofílico, um polímero que incha hidrofílico, água e um produto que aumenta a permeabilidade. A água é referida como actuando como solubilizante do medicamento e o polímero hidrofílico que incha actua para facilitar a mistura dos ingredientes e melhorar a estabilidade da matriz. A invenção apresenta uma nova matriz composta por um domínio hidrofóbico continuo e um domínio de silicato de partículas hidratadas dispersas que pode ser utilizada para administrar medicamentos hidrofílicos de uma forma contínua. A invenção permite que os medicamentos hidrofílicos sejam efectivamente dispersos numa fase hidrofóbica, mantém a separação do medicamento da fase hidrofóbica de forma que o potencial de interacção entre as duas é reduzido, e apresenta uma melhor libertação dos medicamentos hidrofílicos das matrizes compostas por um domínio hidrofóbico contínuo.

Descrição da Invenção

Um aspecto da invenção é uma formulação de libertação contínua de medicamento compreendendo a matriz: (a) uma fase contínua hidrofóbica de polímero ; (b) uma fase sob a forma de partículas dispersa na fase contínua de polímero compreendendo: (i) um silicato inorgânico hidratado; (ii) um medicamento solúvel em água pelo menos parcialmente dissolvido na fase aquosa de (i); e 3 (c) um agente dispersante para dispersar (b) em (a); em que a fase continua hidrofóbica de polímero é um adesivo sensível à pressão, em que o silicato inorgânico (não hidratado) constitui 2% a 20% em peso da matriz, e em que a fase sob a forma de partículas define pelo menos uma porção da área superficial da matriz e apresenta um caminho de difusão para o medicamento na matriz.

Outro aspecto da invenção é um emplastro transdermal compreendendo um compósito laminado de: (a) uma camada de suporte; e (b) uma camada da matriz acima descrita em que a fase contínua hidrofóbica de polímero é um adesivo sensível a pressão.

Ainda outro aspecto da invenção é uma matriz de (a) uma fase contínua hidrofóbica de polímero; (b) uma fase sob a forma de partículas dispersa na fase contínua de polímero compreendida por: um silicato inorgânico hidratado e uma fase aquosa; e (c) um agente dispersante para dispersar (b) em (a); em que a fase contínua hidrofóbica de polímero é um adesivo sensível à pressão, em que o silicato inorgânico (não hidratado) constitui 2% a 20% em peso da matriz, e 4 em que a fase sob a forma de partículas define pelo menos uma porção da área superficial da matriz e apresenta um caminho de difusão na matriz para um ingrediente activo que pode ser solubilizado em água.

Ainda outro aspecto da invenção é um processo para a preparação da formulação de medicamento de libertação continua acima descrita que compreende: (1) solubilização do medicamento solubilizável em água num meio aquoso liquido; (2) combinação do medicamento solubilizado com o meio aquoso com a fonte de silicato inorgânico hidratado; (3) dispersão do produto do passo (2) com um polímero hidrofóbico e opcionalmente um tensioactivo para formar uma dispersão; e opcionalmente (4) aplicação da dispersão do passo (3) a um suporte; e (5) remoção do meio aquoso liquido em excesso.

Breve Descrição dos Desenhos 0 desenho é uma vista transversal (não à escala) de um emplastro transdermal que inclui a formulação da matriz da invenção. 5

Formas de Realizar a Invenção

Como utilizado aqui em relação à fase continua, o termo "hidrofóbico" significa que o material é menos que 20% em peso solúvel em água a 32°C, durante 24 horas.

Como utilizado aqui, o termo "substancialmente insolúvel" significa uma solubilidade inferior a aproximadamente 1% em peso, mais usualmente inferior a aproximadamente 0,5% em peso.

Como utilizado aqui o termo "continuo" significa uma fase que está interligada e não separada em domínios distintos, segmentos, ou partículas.

Como utilizado aqui em relação ao medicamento, os termos "nidrofílico" e " solúvel em água” são sinónimos e denotam que o medicamento tem uma solubilidade em água de pelo menos aproximadamente 0,1 mg/L, de preferência pelo menos aproximadamente 1 mg/L a 32°C. O termo "hidratado" significa que o material sob 3 forma de partículas dispersas compreende tudo ou uma porção da sua capacidade de absorção total da fase aquosa absorvida (i.e. água e/ou outro solvente polar). 0 termo "libertação contínua" significa uma formulação que é capaz de libertar uma quantidade terpeuticamente efectiva de medicamento durante um período de tempo de um a sete dias. 6 0 material que constitui a fase continua ou o domínio hidrofóbico da matriz é um polímero hidrofóbico que é passível de ser misturado com os outros componentes da matriz e formar uma camada ou um filme. Quando a matriz é utilizada como matriz contendo medicamento de um emplastro transdermal, o polímero hidrofóbico de preferência tem propriedades de adesivo sensível à pressão que permite que a matriz adira à pele humana viva durante um determinado período de tempo, i.e., normalmente pelo menos um a sete dias. Como o polímero é hidrofóbico, o medicamento é substancialmente insolúvel e imiscível no polímero. Os exemplos específicos de polímeros que podem ser utilizados como a fase hidrofóbica contínua da matriz são os polissiloxanos, o poliisobutileno, os poliacrilatos hidrofóbicos baseados em solvente, os poliuretanos, os copolímeros plastificados de etileno-acetato de vinilo, os copolímeros de baixo peso molecular de blocos de poliéter amida, os polímeros de estireno-butadieno, e os adesivos baseados em acetato de vinilo. 0 polímero hidrofóbico constituirá normalmente 30% a 95% em peso da matriz, mais usualmente 40% a 60% em peso. Outros materiais hidrofóbicos como os solventes e os que aumentam a permeabilidade podem ser incluídos no domínio hidrofóbico da matriz. Os exemplos destes materiais são os ácidos gordos (ácido oleíco e esteárico), o miristato de isopropilo (IPM), os ésteres de ácidos gordos (e.g., o monolaurato de propileno glicol, o monolaurato de polietileno glicol (PEGML), o oleato de metilo, o oleato de oleílo), os álcoois gordos (e.g., o álcool oleílico), e os terpenóides (limoneno, mentol, β-pineno, e geraniol). O silicato inorgânico disperso está na forma de partículas que estão tipicamente no intervalo de tamanho não coloidal de 0,001 a 0,1 mm (dimensão maior), mais normalmente 0,01 a 0,05 mm. Na sua forma hidratada o material conterá normalmente 7 seu próprio peso em água 600% do aproximadamente 15% a absorvida, mais usualmente 100% a 500% do seu próprio peso em água (medido a 25°C). Outros solventes polares hidrofíiicos como o etanol, o propileno glicol, o polietileno glicol de baixo peso molecular (PM 200 a 400), o álcool isopropílico, o N-butanodiol, o m-pirol e o álcool benzilico podem ser substituídos por água ou incluídos no domínio hidrofílico da matriz. Estes solventes podem ser utilizados para aumentar a solubilidade do medicamento na fase aquosa absorvida. 0 silicato hidratado deve ser estável na presença dos outros componentes da matriz e não interactuar adversamente com eles. A carga e o tamanho das partículas da fase de silicato deve ser de forma que os caminhos de difusão definidos pelo componente aquoso da fase estejam disponíveis para o medicamento difundir de dentro da matriz para a superfície da matriz. Por outras palavras, há um contacto substancial partícula-com-partícula na fase dispersa. O silicato não hidratado constituirá normalmente aproximadamente 2% a 20% em peso da matriz, mais usuaimente 4% a 10% em peso. O silicato pode ser sintético, purificado, ou estar na forma natural (e.g., argila ou talco). Os silicatos de cálcio, magnésio e alumínio e as misturas destes são as preferidas. Os silicatos de cálcio que têm elevadas absorções de água e de óleo (i.e., >400% em peso) são particularmente preferidos. 0 silicato sob a forma de partículas hidratado está uniformemente disperso através da matriz e definirá uma porção da área da superfície da matriz. Esta porção deverá ser suficientemente grande para apresentar o fluxo desejado do medicamento a partir da matriz. Quando a matriz é adesiva e há a intenção de aderir à pele, a porção não deverá ser tão grande que provoque que a matriz perca uma adesividade suficiente à pele. Normalmente a. porção da área superficial definida pelo silicato hidratado estará no intervalo de aproximadamente Q,1 a 201, mais usuaimente 0,5 a 10%.

Os medicamentos que podem ser utilizados nas matrizes da presente invenção são hidrofilicos e estão dissolvidos no componente aquoso do silicato hidratado. Correlativamente, o medicamento é substancialmente insolúvel no componente de polímero hidrofóbico da matriz e assim nenhuma quantidade sionificativa de medicamento está dissolvida neste polímero. A quantidade de medicamento presente na matriz dependerá da auantidade de componente aquoso presente na matriz e a solubilidade do medicamento neste componente. Constituirá normalmente 1% a 20% em peso da matriz. A concentração do medicamento no componente aquoso da matri z estará na saturação ou abaixo.

Os exemplos de medicamentos hidrofilicos que podem ser utilizados nas matrizes da invenção são, sem limitação, o cloridrato de nicardipina, o ácido metilsalicílico, a nitroglicerina, os antagonistas receptores hidrofilicos serotonin 5-HT3 como o ondansetron (vendido sob o nome registado ZOFRAN) e o granisetron, as aminotetralinas como a S(-)-2-(N--propil-N-2-tieniletilamina)-5-hidroxitetralina, e os medicamentos apresentados nas páginas 4-6 do Pedido de Patente Europeu Pub. N° 0 452 837 A2 (Pedido N° 91 105 933.5) A matriz também contém um agente dispersante que ajuda a manter a fase sob a forma de partículas dispersas na fase continua. Podem sor utilizados acentos diso°xsantos anión~*oos7 catiónicos, a.n.£otéricos ou não iónicos» Do preferência, o aponto dispersante é um tensioactivo não iónico. Os exemplos desces agentes dispersantes são os copolímeros de políetileno-po- lioxipropileno glicol (vendido sob a marca registada Pluronic), os ésteres de polioxietileno de sorbitano (vendido sob a marca, registada Tween) como o monolaurato de polioxietileno de sorbitano, o monoestearato de polioxietileno de sorbitano, o monopalmiitato de polioxietileno de sorbitano e os monooleatos de polioxietile.no de sorbitano, e os ésteres de sorbitano ivendido sob a marca registada Span) como o monolaurato de sorbitano, o rriono&st Θ3 jreto de s o 2rb 11 g π ο, β o raonooleato dô sorbiteno. 0 agente dispersante constituirá normalmente 0,5% a 10% em peso da matriz, mais usualmente 3% a 6% em peso da matriz.

As matrizes da invenção podem ser preparadas por dissolução do medicamento em água e oocionalm.ente outros solventes polares hidro.fi 1 icos e contacto do material hidrofílico sob a forma de partículas com a solução resultante para permitir que a sofuç.ã.o aquosa seja. absorvida pelo material sob a forme de partículas. F,.?ta mistura, terá. tipicamente a. textura d.e uma pasta... Os componentes hidrofóbicos da matriz e do agente dispersante, d.e preferência em. mistura, são adicionados à pasta com agitação vigorosa para formar uma dispersão vigçosa, Bsta dispersão pode ser conformada em formas apropriadas e o solvente em excesso removida desta. Quando a matriz é parte de ura emplastro transdermal ou transbucal, o domínio hidrofóbico possuirá normalmente propriedades de adesivo sensível à pressão e a matriz será fundida como uma camada ou filme na camada de suporte. Os materiais para formação das camadas de suporte são bem conhecidos na técnica do emplastro transdermal e estão amplamente exemplificados na literatura da patente do emplastro transdermal. Tipicamente, o emplastro incluirá uma camada basal de revestimento de libertação que é removida antes da utilização para expor a matriz. Uma estrutura de emplastro transdermal simples e típica, geralmente designada por 10, é mostrada na 10

Figura 1 em que 11 designa a camada de suporte, 12 é a camada da matriz, e 13 a camada de revestimento que se liberta.

Para além disso para serem vantajosas como componente nos emplastros transdermais ou bucais, as matrizes da invenção podem ser conformadas em comprimidos para administração oral He medicamentos ou em enxertos ou implantes para libertar n medicamento nas cavidades do corpo ou dentro dos tecidos. A invenção é a seguir ilustrada pelos exemplos seguintes. Estes exemplos não têm de qualquer forma a intenção de limitar a invenção. A não ser que indicado de outra forma, as percentagens são em peso.

Exemolo i

Formulação do Medicamento

Urrs matriz composta oor 4% cio medicamento nidroxilico di~ oloridrato de (R)-(—)-N-{1-metil-4-(3-metilbenzil}hexa-hidro-lH-1, 4-diazepin-6-il)-lH-indazolo-3-carboxamida, 10 % de monolau- reato de propileno glicol (PGML), 20% de propileno glicol (PG), 20% de água destilada, 7% de pó de silicato de cálcio (Micro-Cel E) e 2% de tensioactivo não iónico (Pluronic L-121) num adesivo de polidimetilsiloxano (Dow Corning Silicone 2920) foi preparada por dissolução do medicamento no F‘G e em água, misturando a solução com o pó de silicato de cálcio para formar uma pasta, e agitação vigorosa da pasta com uma mistura do adesivo, PGML e tensioactivo para formar uma dispersão viscosa. A dispersão foi fundida num filme de poliéster com uma espessura de 25 micron (revestido com silicone Melinex 329 da 11 ICI) até uma espessura de 250 raicron utilizando uma faca "Gardener" e secou-se o compósito num forno a 70°C durante 30 min para remover o excesso de solvente. Após arrefecimento, laminou-se o compósito num suporte de poliéster com uma espessura de 75 micron {3M, 1022}.

Para fins de comparação, formulou-se o medicamento em várias matrizes de fase única e conformou-se em compósitos laminados corno acima referido.

Ensaios de Fluxo na Pele

Obteve-se epiderme humana de toda a espessura da pele que foi congelada antes de ser separada. A separação da pele na junção dérmica/epidérmica foi feita por imersão da pele em água a 60°C durante dois minutos, e cardando em seguida a derme. A epiderme separada a quente foi armazenada a 20°C antes da utilização.

Foram utilizadas células de difusão alinhadas verticalmente com uma área de difusão de 0,71 cm2 e um receptor de fluido de 8 ml i Escolheu-se um tampão de fosfato com pH cie 5,0 como receptor do fluido para assegurar que era mantida uma situação de pele infinita porque esta solução de tampão exibia uma solubilidade razoável em relação ao medicamento. Os estudos de fluxo na pele foram conduzidos por um período de 30 horas.

Separou-se uma secção com um diâmetro de 1 H cm de epiderme que foi perfurada e montada na célula de difusão com o "stratum corneum" que confronta com o compartimento doador. Os compósitos laminados foram perfurados em círculos de diâmetro 1 H cin. Após descamação do lado de libertação do filme de poliéster, a matriz de medicamento foi em seguida montada entre dois compartimentos da célula de difusão.

Depois de ter passado um designado período de tempo, tomou--se 1 ml de amostra do compartimento receptor com uma micropipeta de uma dada célula de difusão. Adicionou-se uma quantidade equivalente de solução receptora na câmara receptora para manter um volume constante. A diluição do meio receptor foi tida em consideração quando se processaram os dados de permeabilidade. A. Tabela 1 abaixo apresenta os resultados destes ensaios de fluxo na pele. 0 fluxo está registado como o fluxo médio durante 30 horas.

Tabela 1

Formulação Fluxo na pele (Hq/cm2/h)

Comparações de Fase Única 2% de medicamento em adesivo de Silicone 2920 0 2% de medicamento em adesivo Morstik 6071 0 2% de medicamento em adesivo Gelva 7882 0 2% de medicamento, 10% de PGML, 10% de m-Pirol 0,5 em adesivo de Silicone 2920 2% de medicamento, 10% de PGML, 10% de m-Pirol 0 em adesivo Morstik 607 4% de medicamento, 20% de PGML, 20% de m-Pirol 0,8 em adesivo Kraton 36-61723 13

Duas Fases 4% de medicamento, 10% de PGML, 20% de PG 17,1

20% de água dest, 7% de Micro-Cel E 2% de Pluronic L-121 em adesivo de Silicone 2920 14.

Tabela. 2

Fluxo na Pele

Exemplo N°____Formulação_(pg/cm2/h) 2 medicamento 4%, PGML 10%, PG 301 15,7 água dest. 20%, Micro-Cel E 7%,

Pluronic L-121 em Silicone 2920 3% 3 medicamento 4%, PGML 15%, PG 20%, 9,1 água dest. 10%, Micro-Cel E 7%,

Pluronic L-121 em Silicone 2920 3% 4 medicamento 6%, PGML 6%, PG 30%, 20,4 água dest. 20%, Micro-Cel E 7%,

Pluronic L-121 em Silicone 2920 3% 5 medicamento 6%, PGML 6%, PG 50%, 23,9 água dest, 20%, Micro-Cel E 8%,

Pluronic L-121 em Silicone 2920 3% 6 medicamento 6%, PGML 12%, PG 30%, 25,7 água dest. 26%, Micro-Cel E 8%,

Pluronic L-121 em Silicone 2920 3%

Exemplos 7-8 e os

Estes exemplos ilustram as formulações de matrizes de duas fases similares às dos Exemplos 1-6 mas utilizando um adesivo de silicone diferente (Dow Corning 4201). As matrizes foram preparadas e ensaiadas como no Exemplo 1, A Tabela 3 abaixo fornece pormenores das composições destas matrizes resultados dos seus ensaios de fluxo na pele.

Tabela 3

Exemplo N°

Formulação

Fluxo na Pele (uq/cm2/h) 12,0 5,4 7 8 medicamento 4%, PGML 15%, PG 20% água dest. 10%, Micro-Cel E 7%, Pluronic L-121 em Silicone 4201 3% medicamento 2%, PGML 5%, PG 20% água dest. 15%, Micro-Cel E 2%, Tween em Silicone 4201 3%

Exemplos 9-12

Estes exemplos ilustram matrizes similares às do Exemplo 1 no qual o solvente hidrofóbico é diferente de PGML. A formulação da matriz consiste em medicamento 4%, PG 20%, água destilada 15%, silicato de cálcio 7%, tensioactivo Tween 80 2% e a % indicada de solvente hidrofóbico é adesivo de polidimetilsiloxano (Dow Corning 4201). As matrizes foram preparadas e ensaiadas como no Exemplo 1. A Tabela 4 abaixo apresenta pormenores da composição e da quantidade de solvente hidrofóbico e os resultados dos ensaios de fluxo na pele. 16

Tabela 4

Fluxo na Pele

Exemplo N°_Solvente Hidrofóbico_(pq/cm2/h) 9 10 11 12 PEGML 12%, IPM 3% 6,4 Oleato de Oleilo 10% 2,1 Ácido Oleico 10% 2,0 Álcool Oleilico 10% 9,6 Exemplos 13-14 Estes exemplos ilustram matrizes similares às do Exemplo 1 nas quais foram utilizados silicatos diferentes do Micro-Cel E. Estas matrizes foram preparadas e ensaiadas como no Exemplo 1. A Tabela 5 abaixo apresenta pormenores das composições destas matrizes e os resultados dos ensaios do fluxo na pele. Tabela 5 Exemplo N° Fluxo na Pele Formulação (pg/cm2/h) 13 medicamento 2%, Álcool Oleilico 5%, 2,1 PG 20%, água dest. 15%, Talco 1%, Tween 80 em Silicone 4201 3% 14 medicamento 2%, Álcool Oleilico 5%, 1,2 PG 20%, água dest. 15%, Caulino 1%, Tween 80 em Silicone 4201 3% 17

Exemplo 15 A S (-)-2-(N-propil-N-2-tieniletilamina)-5-hidrcxitetralina é um agonista selectivo D2 para o tratamento da doença de Parkinson. A dose efectiva para o tratamento da doença de Parkinson é estimada estar no intervalo de aproximadamente 1 a 3 pg/kg/h. Em conformidade, para administração transdermal, o fluxo alvo para este medicamento (baseado numa área de saída de 20 cm2} está estimado estar no intervalo de aproximadamente 3“10 pg/crtr/h.

Os estudos de fluxo na pele deste medicamento a partir de várias formulações liquidas mostraram que os fluxos no intervalo efectivo ou acima podiam ser obtidos a partir de soluções saturadas do medicamento em tampão com pH 6,0 ou PGML. Estudos similares do fluxo deste medicamento a partir de sistemas de matriz simples em que o medicamento e o PGML eram formulados em vários adesivos (silicone, poliisobutileno, ou acrilato de Morstik 607) não apresentaram níveis efectivos de fluxo.

Em contraste uma série de cinco formulações de matrizes de duas fases deste medicamento foram preparadas de acordo com a presente invenção. A Tabela 6 abaixo apresenta a composição destas matrizes e os resultados dos seus ensaios de fluxo. 18

Tabela 6

Matriz 1 2 3 4 5 6 7 8 Fluxo na Pele uq/cm2/h A 2 10 5 5 10 4 3 61 6,41 ± 0,13 B 4 10 5 5 10 4 3 59 14,2 ± 0, 6 C 4 0 5 5 10 4 6 66 8,66 ± 0,19 D 4 5 5 5 10 4 5 62 15,5 ± 0,19 E 4 10 5 5 10 2 3 61 13,7 ± 1,2 1 = Medicamento (%) 2 = PGML (%) 3 = Álcool Benzílico (%) 4 = PG (%) 5 = Tampão de fosfato com pH 6,0 (%) 6 = Micro-Cel E (%) 7 = Emulsionante Span 60 (%) 8 = Adesivo de Silicone 4201 (%)

Como indicado, todas as cinco matrizes de duas fases apresentaram fluxos no nivel alvo ou acima.

Exemplo 16

Com base nos resultados do Exemplo 15, duas formulações optimizadas de S(-)-2-(N-propil-N-2-tieniletilamina)-5- hidroxitetralina. Estas formulações não possuíam qualquer PGML, álcool benzílico ou PG. Uma continha 4% de medicamento, 20% de tampão de fosfato (pH 6,0), 4% de Micro-Cell E, 4% de emulsionante Span 60, e 4% de fluído medicinal de silicone 360 (Dow Corning) em adesivo de silicone 4201. A outra continha 5% 19 de medicamento, 18% de tampão, 5% cie Micro-Cell E, 4% de ernulsionante Span 60, e 4% de fluído medicinal de silicone 360 ern adesivo de silicone 4201. O fluxo destas formulações foi comparável com o das matrizes B, D, e E do Exemplo 15.

Consideram-se dentro do âmbito das reivindicações seguintes as modificações das formas acima referidas para realizar a invenção que são óbvias aos especialistas em produtos farmacêuticos, formulação de libertação continua, libertação transderrnal de medicamento, polímeros, adesivos sensíveis à pressão, e campos relacionados.

Lisboa, 8 de Janeiro de 2001

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Formulação de medicamento de libertação contínua compreendendo uma matriz de: (a) uma fase contínua hidrofóbica de polímero; (b) uma fase sob a forma de partículas dispersa na fase contínua de polímero compreendendo: (i) um silicato inorgânico hidratado; (ii) um medicamento solúvel em água pelo menos parcialmente dissolvido na fase aquosa de (i); e (c) um agente dispersante para dispersar (b) em (a); em que a fase contínua hidrofóbica de polímero é um adesivo sensível à pressão, em que o silicato inorgânico (não hidratado) constitui 2% a 20% em peso da matriz, e em que a fase sob a forma de partículas define pelo menos uma porção da área superficial da matriz e apresenta um caminho de difusão para o medicamento na matriz.
2. Formulação de medicamento de libertação contínua de acordo com a reivindicação 1 em que o medicamento compreende 1% a 20% em peso da matriz, o silicato inorgânico compreende 2% a 20% em peso da matriz, e a fase hidrofóbica de polímero compreende 30% a aproximadamente 95% em peso da matriz.
3. Formulação de medicamento de libertação contínua de acordo com a reivindicação 1 em que o silicato inorgânico 1 hidratado contém 15% a 600% do seu próprio peso em fase aquosa absorvida.
4. Formulação de medicamento de libertação contínua de acordo com a reivindicação 2 em que o silicato inorgânico hidratado contém 100% a 500% do seu próprio peso em fase aquosa absorvida.
5. Formulação de medicamento de libertação contínua de acordo com a reivindicação 1 em que o silicato inorgânico hidratado é silicato de cálcio, silicato de magnésio, silicato de alumínio, ou misturas destes.
6. Formulação de medicamento de libertação contínua de acordo com qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 em que a referida porção da área superficial constitui 0,1% a 20% da área superficial da matriz.
7. Formulação de libertação contínua de acordo com a reivindicação 1 em que a fase hidrofóbica de polímero inclui um solvente hidrofóbico.
8. Formulação de libertação contínua de acordo com a reivindicação 7 em que o solvente hidrofóbico provoca um aumento da permeabilidade da pele.
9. Formulação de libertação contínua de acordo com qualquer das reivindicações 7 ou 8 em que o solvente hidrofóbico é um ácido gordo, um éster de ácido gordo, um álcool gordo, ou um terpenóide. 2
10. Formulação de medicamento de libertação contínua de acordo com. qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5 em que o siiicato inorgânico hidratado inclui um solvente polar absorvido que aumenta a solubilidade do medicamento em água.
11. Formulação de medicamento de libertação contínua de acordo com a reivindicação 10 em que o solvente polar é etanol, propileno glicol, polietiieno glicol de baixo peso molecular, álcool isopropilico, n-butanodiol, m-pirol, ou álcool benzilico.
12. Formulação de libertação contínua de acordo com qualquer das reivindicações 1 ou 2 em que o medicamento é di-cloridrato de ÍR) - {-) -N- (l-rnetii-4- (3-metilbenzil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-6-il}-lH-indazolo-3-carboxamida, on-dansetron, granisetron, ou S(-)-2-{N-propil-N-2-tieniletil-amina)-5-hidroxitetralin.
13. Formulação de medicamento de libertação contínua de acordo com as reivindicações 2, 3, 4 ou 5 em que o siiicato inorgânico hidratado é siiicato de cálcio, o polímero hidrofóbico é um silicone, a formulação incluí propileno glicol e monolaurato de propileno glicol, e o medicamento é di-cloridrato de (R)-{-)-N-{l-metil-4-(3-me-tilbenzil)hexa-hidro-lH-1,4-diazepin-6-il)-lH-indazolo-3- -carboxamida ou S( —)—2 —(N-propil-N-2-1ienilet ilamina)-5-hi-droxitetraiin. 3
14 Emplastro transderma1 de: compreende rido um compósito laminado (a) uma camada de suporte; e (b) uma camada da formulação de acordo com uma qualquer das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 ou 1.2 em que a fase continua hidrofóbica de polímero é um adesivo sensível à pressão.
15. Matriz de: (a) uma fase contínua hidrofóbica de polímero; (b) uma fase sob a forma de partículas dispersa na fase contínua de polímero compreendida por: um silicato inorgânico hidratado e uma fase aquosa; e {c5 um agente dispersante para dispersar (b) em (a); era que a fase contínua hidrofóbica de polímero é um adesivo sensível à pressão, era que o silicato inorgânico (não hidratado) constitui 21 a 20% era peso da matriz, e em que a fase sob a forma de partículas define pelo menos uma porção da área superficial da matriz e apresenta um caminho de difusão na matriz para um ingrediente activo que pode ser solubilizado em. água.
16. Utilização da matriz de acordo com a reivindicação 15 para a preparação de uma formulação de medicamento de libertação contínua. Λ 7. Processo para a preparação de uma formulação de medicamento de libertação contínua de acordo cora as reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 7, 8 ou 12 que compreende: (1) solubilização do medicamento solúvel em. água num meio aquoso líquido; (2) combinação do medicamento solubiLizado no meio aquoso com a fonte de silicato inorgânico hidratado; (3) dispersão do produto do passo (2; num polímero hidrofóbico e opcionalmente num tensioactivo para formar uma dispersão; e opcionalmente iporte; e (4) aplicação da dispersão do pa (5) remoção do meio aquoso líquido em excesso. Lisboa, 8 de Janeiro de 2001

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