WO2009139411A1 - パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤 - Google Patents

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WO2009139411A1
WO2009139411A1 PCT/JP2009/058913 JP2009058913W WO2009139411A1 WO 2009139411 A1 WO2009139411 A1 WO 2009139411A1 JP 2009058913 W JP2009058913 W JP 2009058913W WO 2009139411 A1 WO2009139411 A1 WO 2009139411A1
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palonosetron
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adhesive layer
meth
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崇 安河内
晋永 仲
継良 遠藤
博敏 安達
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久光製薬株式会社
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    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics

Definitions

  • the present invention relates to a percutaneous absorption preparation containing palonosetron.
  • Palonosetron Hydrochloride is an antagonist of serotonin subtype 3 (5-HT3) receptor (receptor), and is a compound having a high binding property to 5-HT3 receptor.
  • the 5-HT3 receptor is localized in the autonomic nerve, enteric nervous system, and sensory nerve, and has a function of promoting nerve depolarization.
  • the 5-HT3 receptor is also present in the medullary chemically stimulated receptor trigger zone CTZ (Chemoreceptor trigger zone) and is known to be involved in the vomiting reflex.
  • CTZ is outside the blood-brain barrier and can directly receive stimulation from the blood.
  • stimulation by the brain vestibular stimulation, metabolic abnormalities, vomiting-inducing substances, etc. Receive the stimulus and transmit it to the vomiting center of the medulla oblongata.
  • Palonosetron hydrochloride was approved as an injection in the United States in 2003 and started to be sold. Indications for palonosetron hydrochloride are prevention and treatment of acute or delayed nausea / vomiting CINV (Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting) associated with initial or continuous treatment with moderate and advanced emetic cancer chemotherapy. The dose is 0.25 mg once and is applied 30 minutes before chemotherapy. Palonosetron hydrochloride can also be applied to prevent nausea and vomiting PONV (Postoperative Nausea and Vomiting) until 24 hours after surgery. Furthermore, an effect on irritable bowel syndrome is expected. Irritable bowel syndrome is caused by abnormal movement and secretion of the large intestine and small intestine, and manifests symptoms such as diarrhea and constipation.
  • CINV Cosmetic-Induced Nausea and Vomiting
  • a pharmaceutical preparation containing palonosetron hydrochloride is used as an injection because it is a drug targeted for patients with nausea, but has not been put to practical use as a transdermal absorption preparation.
  • a transdermal absorption preparation (dressing such as a tape or patch) containing a 5-HT3 antagonist.
  • Ondansetron, granisetron, palonosetron, etc. are listed as drugs.
  • Preferred bases include cross-linked ABA type block copolymers comprising a hard segment (A) and a soft segment (B). It is described that the precipitation of drug crystals is related to the adhesiveness and the amount of the drug, and a component for suppressing drug crystallization in the adhesive may be added to the preparation. However, it is not suggested what components are specifically preferable for suppressing drug crystallization.
  • Japanese Patent Laid-Open No. 10-167756 discloses a preparation for transdermal administration containing a serotonin receptor antagonist.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 10-167756 discloses an antiemetic administration device having a three-layer structure of a backing material layer, a drug storage layer, and a pressure-sensitive adhesive layer (adhesive layer).
  • Preferred absorption promoters include aliphatic alcohols.
  • a (meth) acrylic acid ester copolymer comprising a monomer having a hydroxyl group, a monomer having a carboxyl group, and the like is disclosed. There is no specific suggestion regarding palonosetron and prevention of crystal precipitation.
  • WO 1994/007468 discloses an invention of a two-phase matrix type delayed release delivery device (sustained release formulation) comprising a lipophilic polymer continuous phase and an aqueous phase, and discloses a patch formulation having a support. ing.
  • a lipophilic polymer continuous phase of the matrix polyisobutylene, solvent-based polyacrylate, and the like are disclosed as pressure-sensitive adhesives, and aliphatic alcohols are disclosed as components of the lipophilic polymer phase.
  • hydrophilic drugs include hydrophilic serotonin (5-HT3) receptor antagonists, and specific examples include ondansetron and granisetron. There is no specific suggestion regarding palonosetron or prevention of crystal precipitation.
  • WO 2006/124807 pamphlet describes easy-to-use skin irritation for acute or delayed nausea and antiemetic consisting of sustained-release 5-HT3 receptor antagonist, absorption enhancer and adhesive applied to intact skin. Less compositions and methods of treatment are disclosed.
  • palonosetron is listed as a 5-HT3 receptor antagonist.
  • an absorption enhancer only an ester of a fatty acid having 12 to 18 carbon atoms and an alcohol having 1 to 6 carbon atoms is typically disclosed. If the amount of the transdermal absorption enhancer is large, 5-HT3 receptor antagonism is disclosed. It states that the drug tends to crystallize and limits the permeability.
  • JP 2006-509739 A discloses a transdermal delivery system for hydrophilic anti-emetics and a method for using the same.
  • Granisetron, ondansetron and the like are listed as examples of anti-emetic 5-HT3 receptor antagonists.
  • the transdermal patch includes an penetration enhancer and an adhesive layer.
  • the penetration accelerator but rather an embodiment in which no penetration promoter is contained is disclosed.
  • Adhesive polymers are disclosed as methacrylate polymers and others. There is no suggestion about prevention of aliphatic alcohol or crystal precipitation.
  • JP 2006-517944 discloses an invention relating to the use of palonosetron for treating nausea and vomiting after surgery, and discloses dosage forms such as injections and oral preparations. Although there is a description regarding transdermal administration, its specific composition is not suggested. There is no suggestion about aliphatic alcohol or prevention of crystal precipitation.
  • JP 2006-508977 discloses an invention related to palonosetron for treating chemotherapy-induced emesis, and discloses dosage forms such as injections and oral preparations. Although there is a description of transdermal administration, its specific composition is not suggested. There is no suggestion about aliphatic alcohol or prevention of crystal precipitation.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-170833 discloses an invention relating to a transdermal patch of a serotonin (5-HT3) receptor antagonist.
  • a base such as a styrene-isoprene-styrene block copolymer and a cross-linked acrylic adhesive is disclosed.
  • serotonin receptor antagonists granisetron hydrochloride, ondansetron hydrochloride and the like are listed, and there is no specific description about palonosetron, and it is disclosed that propylene glycol monofatty acid ester is contained to promote absorption. . There is no suggestion about prevention of aliphatic alcohol or crystal precipitation.
  • Japanese translation of PCT publication No. 2002-536412 discloses a composition for transdermal administration containing a hydrophilic organic solvent, a skin permeation enhancer, 15 to 80% water, and tropisetron, ondansetron, granisetron and the like as an anti-emetic agent.
  • a hydrophilic organic solvent e.g., a hydrophilic organic solvent
  • a skin permeation enhancer e.g., 15 to 80% water
  • tropisetron, ondansetron, granisetron and the like e.g., oleyl alcohol and the like.
  • US Pat. No. 6,586,000 describes a method for increasing the percutaneous absorption of a drug by a composition containing a hydroxide releasing agent such as an inorganic hydroxide corresponding to a pH adjusting agent as an absorption accelerator.
  • a hydroxide releasing agent such as an inorganic hydroxide corresponding to a pH adjusting agent as an absorption accelerator.
  • the pH of the skin where the preparation is applied is preferably 8.5 to 13.0.
  • pressure sensitive adhesives include polysiloxanes, polyisobutylenes, polyacrylates, polystyrene-isoprene copolymers.
  • polyols such as polyethylene glycol and sulfoxides such as DMSO are disclosed.
  • the feature of the invention is that skin permeability is increased and damage to the skin is minimized.
  • JP 2006-022057 discloses a base for transdermal absorption preparations containing 15-50% chain alcohol as an absorption accelerator.
  • chain alcohol examples include isostearyl alcohol, hexyl decanol, and octyldodecanol.
  • JP 2002-363070 discloses a transdermal absorption patch in which crystal precipitation of an antifungal drug is suppressed by blending a higher alcohol.
  • Japanese Patent Publication No. 9-503217 discloses a transdermal therapeutic system for an acrylate adhesive matrix containing dissolved estradiol, norethisterone, and octyldodecanol as active ingredients.
  • JP-T-2002-518430 discloses a transdermal therapeutic system containing norethisterone acetate, estradiol, a crystallization inhibitor, and a polyacrylate pressure-sensitive adhesive.
  • the crystallization inhibitor several polymers are mentioned.
  • transdermal absorption preparations containing palonosetron there have been few specific technical disclosures regarding transdermal absorption preparations containing palonosetron.
  • it is necessary to provide a drug storage layer separately from the pressure-sensitive adhesive layer because it cannot be formulated using general-purpose raw materials or a large amount of drug needs to be blended.
  • problems such as. Such a problem is considered to be due to the fact that palonosetron has high hydrophilicity and poor solubility in a general oily transdermal absorption system.
  • the percutaneous absorption preparation containing palonosetron has a practical problem that drug crystals are likely to precipitate during storage. As the drug crystals are precipitated, the transdermal absorbability of the drug is greatly reduced. Conventionally known crystal precipitation prevention techniques do not have sufficient performance in palonosetron transdermal absorption preparations, and have serious problems in terms of storage stability of the preparations.
  • an object of the present invention is to provide a transdermally absorbable preparation having a simple laminated structure, excellent storage stability, and capable of maintaining excellent transdermal absorbability of palonosetron.
  • the present inventors have obtained a percutaneous absorption preparation with extremely high percutaneous absorption of palonosetron, and a tape composition having a simple laminated structure can be obtained. I found it possible. Further, the present inventors have found that blending an aliphatic alcohol can effectively prevent the precipitation of drug crystals over time and maintain excellent transdermal absorbability of the drug, thereby completing the present invention.
  • the present invention is a transdermal absorption preparation comprising a support and a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer provided on at least one surface of the support, wherein the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is an adhesive.
  • a transdermally absorbable preparation which is a component having no carboxyl group.
  • the constituents other than palonosetron or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof do not have a carboxyl group, so that the solubility of palonosetron in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is increased. Therefore, a simple laminated structure can be obtained without separately providing a storage layer for blending palonosetron.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer contains the predetermined aliphatic alcohol, crystal deposition of palonosetron is suppressed and a transdermal absorption preparation excellent in storage stability can be obtained. Thus, by suppressing the precipitation of crystals, the percutaneous absorbability of palonosetron can be maintained high.
  • the aliphatic alcohol is preferably at least one selected from the group consisting of lauryl alcohol, octyldodecanol and isostearyl alcohol. In this case, it can be set as the transdermal absorption preparation which is further excellent in the effect which prevents precipitation of a drug crystal.
  • the adhesive base is an adhesive having at least one selected from the group consisting of a styrene block copolymer, polyisobutylene, natural rubber, polyisoprene, organopolysiloxane and (meth) acrylate copolymer as a base polymer.
  • a base is preferred. In this case, it can be set as the percutaneous absorption preparation which is further excellent in percutaneous absorption of palonosetron.
  • the (meth) acrylic acid ester copolymer preferably has a hydroxyl group.
  • it can be set as the transdermal absorption preparation which is further excellent in the solubility of palonosetron in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer.
  • the (meth) acrylic acid ester copolymer is preferably a copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester and (meth) acrylic acid hydroxyalkyl.
  • the percutaneous absorption of palonosetron can be further improved, and a percutaneous absorption preparation having excellent adhesion to the skin can be obtained.
  • a percutaneous absorption preparation having a simple laminated structure can be obtained without separately providing a storage layer for blending palonosetron. Moreover, the crystal
  • crystallization precipitation of palonosetron is suppressed about a percutaneous absorption preparation, storage stability improves, and the percutaneous absorbability of palonosetron can be maintained high.
  • FIG. 1 is a graph showing the results of a hairless mouse skin permeation test of a transdermally absorbable preparation.
  • FIG. 2 is a graph showing the results of a human skin permeation test of a transdermally absorbable preparation.
  • FIG. 3 is a graph showing the results of a release test of a transdermally absorbable preparation.
  • % means “mass%” unless otherwise specified.
  • the transdermally absorbable preparation of the present invention preferably has a support, a drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, and a release protective layer, and these are laminated in order.
  • a transdermally absorbable preparation can be produced by a simpler process.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer may be formed on both sides of the main surface of the support or may be formed on one side.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is composed of components that essentially comprise an adhesive base (pressure-sensitive adhesive base), palonosetron or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, and the above-described aliphatic alcohol.
  • components other than palonosetron or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof are compounds having no carboxyl group.
  • Palonosetron is a compound name (3aS) -2-[(S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo.
  • a compound represented by -1H-1Hbenz [de] isoquinoline, represented by the following chemical formula (1).
  • Palonosetron is (3aS) -2-[(S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1 rather than the racemate.
  • -Oxo-1H-1Hbenz [de] isoquinoline isomer is preferred from the standpoint of drug efficacy and side effects.
  • the pharmaceutically acceptable acid addition salt of palonosetron is a salt of palonosetron and acid having the above chemical structure, for example, palonosetron hydrochloride, nitrate, phosphate, succinate, maleate, citrate , Tartrate, gluconate and the like. Of these, palonosetron hydrochloride (palonosetron hydrochloride) is preferred.
  • palonosetron hydrochloride is a drug approved by FDA (Food and Drug Administration), and compound name (3aS) -2-[(S) -1-Azabicyclo [2.2.2] oct-3-yl] -2,3,3a, 4,5,6-hexahydro-1-oxo-1H-1Hbenz [de] isoquinoline hydrochloride
  • the chemical formula is as shown in the following chemical formula (1a).
  • Palonosetron hydrochloride has a molecular weight of 332.87, and this drug is a particularly useful 5-HT3 receptor antagonist in that it can be expected to suppress delayed emesis.
  • Palonosetron hydrochloride is soluble in water, slightly soluble in propylene glycol, hardly soluble in ethanol and 2-propanol, and is a crystalline powder at room temperature.
  • Palonosetron or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is preferably blended in the range of 0.3 to 10% when calculated as a free form (chemical formula (1)) in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. Is done.
  • palonosetron is preferably added in a range of 0.5 to 8% when calculated as a free form.
  • a sustained-release transdermal absorption preparation containing palonosetron is expected to have an effect of suppressing delayed emesis, and has characteristics not found in other 5-HT3 receptor antagonists.
  • the skin permeation rate of palonosetron or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof is preferably 0.5 to 12 ⁇ g / cm 2 / hr.
  • the skin permeation rate is more preferably 0.5 to 7 ⁇ g / cm 2 / hr, and in this case, an effect is obtained for the prevention and treatment of nausea / vomiting symptoms.
  • the skin permeation rate exceeds 12 ⁇ g / cm 2 / hr, the drug concentration in the blood temporarily increases excessively after administration of the preparation, and thus side effects such as headache and constipation are likely to occur.
  • the adhesive base will be described.
  • the adhesive base itself is a group having adhesiveness at a temperature (preferably 0 ° C. to 50 ° C., more preferably 10 ° C. to 40 ° C., further preferably 15 ° C. to 40 ° C.) to which the transdermal absorption preparation is applied. Means an agent.
  • a temperature preferably 0 ° C. to 50 ° C., more preferably 10 ° C. to 40 ° C., further preferably 15 ° C. to 40 ° C.
  • the adhesive base at least one selected from the group consisting of a styrene block copolymer, polyisobutylene, natural rubber, polyisoprene, organopolysiloxane and (meth) acrylate copolymer is used as a base polymer.
  • An adhesive base is preferred.
  • the base polymer, polyisobutylene, polyisoprene, and (meth) acrylic acid ester copolymer may be self-adhesive at the temperature at which the transdermal preparation is applied, depending on the composition and molecular weight. It is also possible not to have stickiness.
  • these base polymers have adhesiveness per se
  • polyisobutylene, polyisoprene, and (meth) acrylic acid ester copolymers can be used as the adhesive base as they are.
  • polyisobutylene, polyisoprene, and (meth) acrylic acid ester copolymer do not have tackiness, add tackifiers or softeners to develop tackiness and use as an adhesive base Can do. Even if the polyisobutylene, polyisoprene, (meth) acrylic acid ester copolymer itself has tackiness, a tackifier or a softener can be added.
  • the styrenic block copolymer and natural rubber which are base polymers, usually have no tackiness per se. Therefore, when a styrene block copolymer and natural rubber are used as a base polymer, a tackifier, a softening agent or the like is added to develop adhesiveness and used as an adhesive base.
  • styrene block copolymers examples include styrene-isoprene-styrene block copolymers, styrene-butadiene-styrene block copolymers, styrene-ethylene / butylene-styrene block copolymers, and among these, Styrene-isoprene-styrene block copolymers are preferred.
  • organopolysiloxane also called silicone
  • polydimethylsiloxane is preferable.
  • the (meth) acrylic acid ester copolymer may be a copolymer of two or more (meth) acrylic acid alkyl esters, and may be a copolymer of (meth) acrylic acid alkyl ester and other copolymerization monomers. It may be a polymer.
  • (meth) acrylic acid alkyl esters include butyl (meth) acrylate, isobutyl (meth) acrylate, hexyl (meth) acrylate, octyl (meth) acrylate, isooctyl (meth) acrylate, (meth) acrylic acid
  • decyl etc. are mentioned, an octyl (meth) acrylate is preferable at the point of adhesive physical property.
  • Examples of the copolymerization monomer copolymerized with the (meth) acrylic acid alkyl ester include copolymer monomers having a vinyl group such as ethylene, styrene, vinyl acetate, 2-vinylpyrrolidone, and acrylamide. It is preferable to introduce a hydroxyl group using a copolymerizable monomer having a hydroxyl group such as alkyl (for example, hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate). By using such a copolymerizable monomer having a hydroxyl group, the solubility of palonosetron or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be improved.
  • a copolymerizable monomer having a hydroxyl group such as alkyl (for example, hydroxyethyl (meth) acrylate, hydroxypropyl (meth) acrylate).
  • the monomer which comprises a (meth) acrylic acid ester copolymer can be used individually by 1 type or in combination of 2 or more types.
  • the blending ratio of the (meth) acrylic acid alkyl ester in the copolymer is preferably 40 to 98 mol% in terms of the molar ratio of the monomers.
  • the blending ratio of the copolymerization monomer copolymerized with the (meth) acrylic acid alkyl ester is preferably 2 to 60 mol%.
  • acrylic acid ester copolymers include, for example, “Duro-Tak 87-2510 / 387-2510”, “Duro-Tak 87-2287 /” which does not have a carboxyl group but has a hydroxyl group. 387-2287 ”,“ Duro-Tak 87-4287 ”,“ Duro-Tak 87-2516 / 387-2516 ”,“ Duro-Tak 87-2525 / 387-2525 ”, etc., and have no carboxyl group and hydroxyl group “Duro-Tak 87-900A”, “Duro-Tak 87-9301”, “Duro-Tak 87-4098” (Henkel) may be mentioned.
  • Adhesive bases include styrene block copolymers (styrene-isoprene-styrene block copolymers, etc.) and polyisobutylene, styrene block copolymers (styrene-isoprene-styrene block copolymers, etc.)
  • a mixture of polyisobutylene and a (meth) acrylic acid ester copolymer is also preferably used.
  • the adhesive base described above must have no carboxyl group. When an adhesive base having a carboxyl group is used, the transdermal absorbability of palonosetron is lowered.
  • the blending amount of the adhesive base is preferably in the range of 40 to 99%, more preferably in the range of 60 to 90% based on the total amount of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. If the amount is less than 40%, the adhesion of the preparation to the skin tends to be reduced.
  • the aliphatic alcohol blended in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is a liquid alcohol (crystal precipitation inhibitor) that has an action of preventing the temporal precipitation of palonosetron crystals and can become liquid at 50 ° C. or less.
  • the aliphatic alcohol is selected from the group consisting of a linear saturated alcohol having 6 to 12 carbon atoms, a linear unsaturated alcohol having 10 to 22 carbon atoms, a branched alcohol having 10 to 22 carbon atoms, and a cyclic alcohol having 10 to 15 carbon atoms. Is at least one kind.
  • linear saturated alcohol having 6 to 12 carbon atoms linear saturated alcohol having 8 to 12 carbon atoms is preferable, and octanol and lauryl alcohol are more preferable.
  • the linear unsaturated alcohol having 10 to 22 carbon atoms is preferably a linear unsaturated alcohol having 10 to 18 carbon atoms, more preferably oleyl alcohol and linoleyl alcohol, and particularly preferably linoleyl alcohol.
  • branched alcohol having 10 to 22 carbon atoms isostearyl alcohol, octyldodecanol and branched terpene alcohol having 10 to 15 carbon atoms are preferable from the viewpoint of absorbability of palonosetron.
  • the branched terpene alcohol having 10 to 15 carbon atoms is preferably a branched monoterpene alcohol, and more preferably linalool and geraniol.
  • cyclic alcohol having 10 to 15 carbon atoms a cyclic terpene alcohol having 10 to 15 carbon atoms is preferable.
  • cyclic terpene alcohol having 10 to 15 carbon atoms cyclic monoterpene alcohol is preferable, and menthol is more preferable.
  • the blending amount of the aliphatic alcohol is preferably 1 to 10%, more preferably 2 to 5% based on the total amount of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. If the blending amount is less than 1%, the action of preventing the precipitation of palonosetron crystals tends to be reduced, and if it exceeds 10%, the adhesive properties of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer tend to be lowered. In particular, when isostearyl alcohol is used as the aliphatic alcohol, if the compounding amount of isostearyl alcohol exceeds 10%, isostearyl alcohol has high polarity, so that it is uniform with the adhesive base in the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. As a result, the cohesive force and tackiness of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer are reduced.
  • the blending amount of isostearyl alcohol is preferably 0.5 to 3 times the blending amount of palonosetron. If the blending amount is less than 0.5 times, the absorption promoting effect and the crystal precipitation suppressing effect tend not to be obtained. On the other hand, when the blending amount exceeds 3 times, the tackiness of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer tends to decrease.
  • a tackifier In the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, a tackifier, a pH adjuster, a solubilizer, a filler, a stabilizer, a softener, and other additive components can be further added.
  • a tackifier when an adhesive base does not exhibit adhesiveness at the temperature to which a transdermal absorption preparation is applied, addition of a tackifier is essential.
  • the additive component is appropriately blended within a range of preferably 30% or less, more preferably 20% or less, and still more preferably 10% or less, based on the total mass of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer.
  • tackifier resins such as terpene resins and petroleum resins can be blended, and among them, alicyclic saturated hydrocarbon resins are preferable.
  • the softening point of the tackifier is preferably 60 to 160 ° C. because of excellent transdermal absorbability and adhesive properties of the drug.
  • an organic or inorganic acid an organic or inorganic acid, a metal salt of an organic or inorganic acid, a metal hydroxide, a metal oxide, or the like can be used.
  • the metal of the organic or inorganic acid salt an alkali metal or an alkaline earth metal can be used.
  • the pH adjuster is preferably sodium lactate, sodium acetate, sodium hydroxide, a combination of acetate and acetic acid, or the like.
  • the pH of the drug-containing pressure sensitive adhesive layer is preferably in the range of 7.5 to 9.0. When the pH of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is less than 7.5, the drug transdermal absorbability tends to decrease.
  • the pH of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer can be adjusted, for example, by putting a preparation having an actual area of 3 cm 2 from which the release protective layer has been removed into a 20 ml vial, adding 20 ml of purified water to the vial, and rotating the vial at a rotation speed of 150 rpm for 3 days.
  • the solution obtained by shaking can be measured using an Orion 5 Star pH Meter.
  • the solubilizer is preferably a polyol such as propylene glycol, dipropylene glycol or polyethylene glycol, or a sulfoxide such as dimethyl sulfoxide or decylmethyl sulfoxide.
  • the softening agent examples include non-polar oils such as liquid paraffin, liquid polybutene, liquid isoprene, squalane and squalene, and polar oils such as vegetable oils (eg, hardened castor oil, cottonseed oil, palm oil, coconut oil, etc.).
  • non-polar oils such as liquid paraffin, liquid polybutene, liquid isoprene, squalane and squalene
  • polar oils such as vegetable oils (eg, hardened castor oil, cottonseed oil, palm oil, coconut oil, etc.).
  • liquid paraffin is preferable in terms of oxidation resistance and prevention of precipitation of drug crystals.
  • the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is preferably “non-aqueous” substantially free of water, and the amount of water does not exceed 10% based on the total amount of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. Is preferred. When the blending amount of water exceeds 10%, the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is phase-separated, which tends to be unfavorable in terms of drug transdermal absorbability and adhesive properties.
  • the thickness of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is preferably 30 to 200 ⁇ m, more preferably 50 to 100 ⁇ m.
  • the thickness of the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer is less than 30 ⁇ m, the adhesion of the preparation to the skin tends to be insufficient, and when it exceeds 200 ⁇ m, the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer deforms due to cold flow and deformation There is a tendency to cause inconvenience in operation.
  • the support is a sheet-like substance that physically supports the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer and protects the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer from the external environment.
  • the support is not particularly limited, and well-known films, cloths, foam sheets, microporous sheets, foils, laminates thereof and the like can be used, and a substantially drug-impermeable film is preferable.
  • polyesters such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, metals such as aluminum, and the like can be preferably used.
  • polyester films are most suitable in terms of flexibility, drug impermeability and the like.
  • the peel protective layer is coated and laminated on the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer for protection from the external environment during storage, and is peeled off when using a percutaneous absorption preparation.
  • a peeling protection layer Well-known paper, a film, foil, these laminated bodies, etc. can be used, A drug-impermeable film is preferable substantially.
  • polyesters such as polyethylene terephthalate, polybutylene terephthalate and polyethylene naphthalate, polyolefins such as polyethylene and polypropylene, metals such as aluminum, cellulose and the like can be preferably used.
  • the side of the release protective layer facing the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer can be subjected to release treatment with silicone, Teflon (registered trademark), etc. to facilitate peeling and removal. The characteristics are stably maintained over time.
  • a percutaneously absorbable preparation having the above-described configuration By using a percutaneously absorbable preparation having the above-described configuration, a more stable preparation having a high percutaneous absorbability of palonosetron and preventing crystal precipitation during storage can be provided.
  • the percutaneous absorption preparation contains a drug containing an adhesive base, palonosetron or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, an aliphatic alcohol, and other components dissolved or uniformly dispersed in a solvent by a conventional method.
  • the pressure-sensitive adhesive layer-forming coating solution is uniformly applied on the release protective layer, and after the solvent of the coating film is removed to form the drug-containing pressure-sensitive adhesive layer, it is produced by laminating the support. be able to.
  • a known solvent can be used, and examples thereof include toluene, xylene, hexane, cyclohexane, ethyl acetate, propyl acetate and the like. Drying conditions for removing the solvent of the coating film are preferably 60 to 120 ° C. for about 5 to 20 minutes.
  • Example A (Comparative Example 1) 21.4 g (42.9% by mass) of styrene-isoprene-styrene block copolymer (manufactured by Nippon Zeon Co., Ltd., trade name “Quintac 3570C”), liquid paraffin (trade name “PRIMOL N382” produced by ExxonMobil Co., Ltd.) 4.3 g (8.6% by mass), alicyclic saturated hydrocarbon resin having a softening point of 100 ° C. (trade name “Arcon P-100” manufactured by Arakawa Chemical Industries, Ltd.) 21.4 g (42.9% by mass), palonosetron hydrochloride ( Hangzhou HETD Industry Co., Ltd.
  • Example 3 isostearyl alcohol (manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., trade name “Lisonol 18SP”) was used as a crystal precipitation inhibitor. Subsequently, this solution was applied to a 75 ⁇ m silicone-treated PET film as a release protective layer, the solvent was removed in an oven, and a laminated film of polyolefin and polyester as a support on the dried drug-containing pressure-sensitive adhesive layer After laminating, the product was cut to a predetermined size to prepare a preparation and hermetically packaged in a package.
  • isostearyl alcohol manufactured by Higher Alcohol Industry Co., Ltd., trade name “Lisonol 18SP”
  • this liquid was applied to a 75 ⁇ m silicone-treated PET film as a release protective layer, the solvent was removed in an oven, and a laminated film of polyolefin and polyester as a support on the dried drug-containing pressure-sensitive adhesive layer After laminating, the product was cut to a predetermined size to prepare a preparation and hermetically packaged in a package.
  • this liquid was applied to a 75 ⁇ m silicone-treated PET film as a release protective layer, the solvent was removed in an oven, and a laminated film of polyolefin and polyester as a support on the dried drug-containing pressure-sensitive adhesive layer After laminating, the product was cut to a predetermined size to prepare a preparation and hermetically packaged in a package.
  • Sample preparation Each preparation was cut into a rectangle having a width of 10 mm and a length of 50 mm, the release protective layer was peeled off, and attached to a test plate made of Bakelite to prepare a specimen.
  • Test method Each of the above specimens is attached to an Instron type tensile tester (product name “Tensilon RTM-100” manufactured by Orientec Co., Ltd.), peeled 180 ° at a constant speed of 300 mm / min, and spaced 5 mm from the position of 5 mm after the start of peeling. The peel strength at 5 points was measured, and the average value was defined as the peel value (unit: gf / 10 mm).
  • a 5 cm 2 circular test preparation is affixed to the stratum corneum side of the skin excluding subcutaneous fat extracted from a hairless mouse (7 weeks old female), the dermis side is the receptor tank side, and 32 ° C. warm water is applied to the outer periphery. It was mounted on a circulated flow-through diffusion cell. Phosphate buffered saline (pH 7.4) was used as a medium in the receptor tank, and the solvent was collected every 12 hr at a flow rate of about 5 ml / hr until a predetermined time.
  • Examples 1 to 3 containing the branched or unsaturated fatty alcohol used in the present invention as a crystal precipitation inhibitor have high drug skin permeability and cause drug crystal precipitation during storage. It was proved to be an excellent percutaneous absorption preparation.
  • Example B (Examples 4 to 7, Comparative Examples 13 to 16) Styrene-isoprene-styrene block copolymer (manufactured by Zeon Corporation, trade name “Quintac 3570C”), liquid paraffin (exxon mobile, trade name “PRIMOL N382”), alicyclic saturated hydrocarbon resin having a softening point of 100 ° C.
  • Styrene-isoprene-styrene block copolymer manufactured by Zeon Corporation, trade name “Quintac 3570C”
  • liquid paraffin exxon mobile, trade name “PRIMOL N382”
  • alicyclic saturated hydrocarbon resin having a softening point of 100 ° C.
  • this liquid was applied to a 75 ⁇ m silicone-treated PET film as a peeling protective layer, and then the solvent was removed in an oven, and a polyolefin and polyester laminated as a support on the dried drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. After laminating the film, it was cut into a predetermined size to prepare a preparation, which was hermetically packaged in a package.
  • Example C Evaluation of action of adhesive base
  • the acid addition salt of palonosetron For the acid addition salt of palonosetron, the effect of the functional group of the adhesive base on the skin permeability of palonosetron in the percutaneous absorption preparation was evaluated.
  • the preparation of the preparation and the human skin permeation test were performed as follows.
  • Propylene glycol was added to palonosetron hydrochloride and stirred for 2 hours. Thereafter, the remaining reagents were added and stirred until uniform to obtain a coating solution.
  • Each coating solution was applied onto a 75 ⁇ m polyester film with a silicone surface treatment as a release protective layer, and then the solvent was removed in an oven, and a polyolefin and a support as a support on the dried drug-containing pressure-sensitive adhesive layer. After a polyester laminated film was laminated, it was cut into a predetermined size to prepare a preparation, which was hermetically packaged in a package.
  • test preparation was affixed to the stratum corneum side of the skin removed from a human cadaver, and the dermis side was set to the receptor tank side, and attached to a flow-through diffusion cell in which warm water of 32 ° C. was circulated around the outer periphery.
  • a pH 7.4 phosphate / saline buffer as a medium in the receptor tank, the solvent was collected at a constant flow rate every 12 hrs for up to 168 hours.
  • Examples 5 and 6 using an adhesive base having a carboxyl group had extremely low drug skin permeability of less than 0.1 ⁇ g / cm 2 / hr, whereas carboxyl Examples 1 to 4 using an adhesive base having no group showed higher drug skin permeability of 0.1 ⁇ g / cm 2 / hr or more.
  • a transdermal absorption preparation was prepared in the same manner as in Example A.
  • an adhesive base both of which are obtained from Henkel, an acrylic compound “Duro-Tak 87-4287” having no carboxyl group and having a hydroxyl group, and an acrylic compound “Duro having no carboxyl group and a hydroxyl group” -Tak 87-4098 "was used.
  • a percutaneous absorption preparation containing 1.0% palonosetron hydrochloride and 6% propylene glycol as a free form was prepared as shown in Table 8.
  • the release test was conducted according to the water release test using a rotating cylinder described in the United States Pharmacopeia Release Test Method.
  • the preparation was punched to 5 cm 2 and the support side of the preparation was fixed to the cylinder of a rotating cylinder with silicone adhesive.
  • the peel protection layer was removed to perform the release test.
  • 900 ml of phosphate buffer (10 mM, pH 7.4, 32 ° C.) was set in the dissolution tester, and a rotating cylinder was immersed in the phosphate buffer and stirred at a rotation speed of 100 rpm. 2 ml of the solution was taken at a predetermined time, the drug concentration in the sampling solution was measured by HPLC, and the water release amount for each time was calculated. In this way, the cumulative release amount of palonosetron was measured. The measurement results are shown in FIG.
  • Example 7 showed immediate release and Example 8 showed sustained release.
  • Example 9 having a composition in which Examples 7 and 8 were mixed at a solid mass ratio of 1: 1 was intermediate between immediate release and sustained release. It was found that desired drug release characteristics can be obtained by changing the blending ratio of these adhesive bases.
  • the palonosetron percutaneous absorption preparation of the present invention has a simple laminated structure and is excellent in percutaneous absorption and storage stability, and is extremely useful in the medical field, particularly in the prevention and treatment of emesis associated with cancer chemotherapy. It is.

Abstract

　支持体と、該支持体の少なくとも一方面上に設けられた薬物含有感圧接着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、薬物含有感圧接着剤層は、粘着基剤と、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩と、炭素数６～１２の直鎖飽和アルコール、炭素数１０～２２の直鎖不飽和アルコール、炭素数１０～２２の分岐アルコール及び炭素数１０～１５の環状アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、を必須とする構成成分からなり、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分は、カルボキシル基を有しない成分である、経皮吸収製剤。

Description

パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤
　本発明は、パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤に関する。
　塩酸パロノセトロン（Palonosetron　Hydrochloride）は、セロトニンサブタイプ３（５－ＨＴ３）受容体（レセプター）の拮抗薬であって、５－ＨＴ３受容体に対して高い結合性を有する化合物である。５－ＨＴ３受容体は、自律神経・腸神経系・知覚神経に局在し、神経の脱分極を促す働きを有する。また、５－ＨＴ３受容体は、延髄の化学的刺激受容体引金帯ＣＴＺ（Chemoreceptor　trigger　zone）にも存在し、嘔吐反射に関係することが知られている。ＣＴＺは、血液脳関門外にあって血中からの刺激を直接受けることができ、第四脳室底にあって、脳内刺激、前庭刺激、代謝異常や嘔吐惹起物質等による刺激をＣＴＺで受け、その刺激を延髄の嘔吐中枢に伝える。
　塩酸パロノセトロンは、２００３年に米国で注射剤として承認され販売が始まった。塩酸パロノセトロンの適応症は、中等度及び高等度催吐性癌化学療法による初回の又は連続した治療に伴う急性又は遅延性悪心・嘔吐ＣＩＮＶ（Chemotherapy-Induced　Nausea　and　Vomiting）の予防及び治療である。用量は、１回０．２５ｍｇであり、化学療法の３０分前に適用される。また、塩酸パロノセトロンは、術後２４時間までの悪心・嘔吐ＰＯＮＶ（Postoperative　Nausea　and　Vomiting）の予防にも適用することができる。さらに、過敏性腸症候群に対する効果が期待される。過敏性腸症候群は、大腸や小腸等の運動、分泌の異常によって生じ、下痢や便秘等の症状が現れる。
　塩酸パロノセトロン含有医薬製剤は、吐き気を催す患者を適用対象とする薬剤であることから注射剤として用いられるが、経皮吸収製剤としてはこれまで実用化されていなかった。
　従来の５－ＨＴ３拮抗薬、取りわけパロノセトロンを含有する経皮吸収製剤に関する主な背景技術として以下の特許文献が存在する。
　国際公開２００３／０１３４８２号パンフレットは、５－ＨＴ３拮抗薬を含有する経皮吸収製剤（テープ、パッチ等のドレッシング）に関する発明を開示している。薬物としては、オンダンセトロン、グラニセトロン、パロノセトロン等が列挙されている。好ましい基剤としては、ハードセグメント（Ａ）とソフトセグメント（Ｂ）とからなる架橋したＡ－Ｂ－Ａ型のブロックコポリマーが挙げられている。薬物結晶の析出は、粘着性、薬物配合量に関連し、粘着剤中での薬物結晶化を抑制するための成分を製剤に加えても良いと記載されている。しかし、薬物結晶化を抑制するため具体的にどのような成分が好ましいかは示唆されていない。
　特開平１０－１６７９５６号公報は、セロトニン受容体拮抗薬含有の経皮投与製剤を開示する。特開平１０－１６７９５６号公報は、裏打ち材層、薬剤貯蔵層、感圧接着剤層（粘着剤層）の３層構造を有する制吐剤投与装置を開示する。好ましい吸収促進剤としては、脂肪族アルコールが挙げられている。感圧接着剤層については、水酸基を有するモノマー、カルボキシル基を有するモノマー等からなる（メタ）アクリル酸エステル共重合体が開示されている。パロノセトロン、結晶析出防止に関しては、特に示唆されていない。
　国際公開１９９４／００７４６８号パンフレットは、親油ポリマー連続相と水相とからなる２相マトリクス型遅延放出送達装置（徐放製剤）の発明を開示しており、支持体を有するパッチ製剤を開示している。マトリクスの親油ポリマー連続相は、感圧接着剤としてポリイソブチレン、溶媒ベースのポリアクリレート等が開示されており、親油ポリマー相の含有成分として脂肪族アルコールが開示されている。親水性薬物としては、親水性のセロトニン（５－ＨＴ３）受容体拮抗薬が例示されており、具体的にはオンダンセトロン、グラニセトロンが列挙されている。パロノセトロンや結晶析出防止に関しては、特に示唆されていない。
　国際公開２００６／１２４８０７号パンフレットは、無傷皮膚に適用する徐放性の５－ＨＴ３受容体拮抗薬、吸収促進剤、接着剤からなる急性又は遅延性の悪心・制吐用の使い易く皮膚刺激が少ない組成物、処置方法を開示する。５－ＨＴ３受容体拮抗薬としては、グラニセトロンの他、パロノセトロンも列挙されている。吸収促進剤としては、典型的に炭素数１２～１８の脂肪酸と炭素数１～６のアルコールとのエステルのみが開示されており、経皮吸収促進剤の量が多いと５－ＨＴ３受容体拮抗薬が結晶析出し易く、透過性を限定すると述べている。
　特表２００６－５０９７３９号公報は、親水性抗嘔吐剤の経皮送達システム及びその使用方法を開示する。抗嘔吐剤の５－ＨＴ３受容体拮抗薬の例としてグラニセトロン、オンダンセトロン等が列挙されている。経皮パッチは侵入促進剤、接着層を含むことが開示されている。侵入促進剤としては具体的な例示はなく、むしろ侵入促進剤を含有しないとした態様が開示されている。接着性ポリマーは、メタクリレートポリマー、他が開示されている。脂肪族アルコールや結晶析出防止に関する示唆はされていない。
　特表２００６－５１７９４４号公報は、手術後の悪心嘔吐を治療するパロノセトロンの使用に関する発明を開示しており、注射剤、経口剤等の剤形を開示している。経皮的投与に関する記載はあるが、その具体的な組成は示唆されていない。脂肪族アルコールや結晶析出防止に関する示唆もされていない。
　特表２００６－５０８９７７号公報は、化学療法誘導嘔吐を治療するためのパロノセトロンに関する発明を開示しており、注射剤、経口剤等の剤形を開示している。経皮的投与の記載はあるが、その具体的な組成は示唆されていない。脂肪族アルコールや結晶析出防止に関する示唆もされていない。
　特開２００５－１７０８３３号公報は、セロトニン（５－ＨＴ３）受容体拮抗薬の経皮吸収型貼付剤に関する発明を開示している。粘着基剤としては、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、架橋アクリル系粘着剤等の基剤が開示されている。セロトニン受容体拮抗薬としては、塩酸グラニセトロン、塩酸オンダンセトロン等が列挙されており、パロノセトロンについては具体的記述がなく、吸収促進のためにプロピレングリコールモノ脂肪酸エステルを含有することが開示されている。脂肪族アルコールや結晶析出防止に関する示唆はされていない。
　特表２００２－５３６４１２号公報は、親水性有機溶剤、皮膚透過促進剤、水１５～８０％、及び抗嘔吐剤としてトロピセトロン、オンダンセトロン、グラニセトロン等を含有する経皮投与用組成物を開示する。皮膚透過促進剤としては、脂肪アルコールが開示されている。脂肪アルコールとしては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール等が開示されている。パロノセトロンや結晶析出防止については特に示唆されていない。
　一方、一般的な経皮吸収システムとして、以下の背景技術がある。
　米国特許第６，５８６，０００号は、ｐＨ調整剤に該当する無機水酸化物のような水酸化物放出剤を吸収促進剤として含有する組成物により、薬物の経皮吸収を増大させる方法を開示する。薬物パロノセトロンに関しては具体的に記載されていない。製剤が適用された箇所の皮膚のｐＨは８．５～１３．０になるようにすることが好ましいことが開示されている。感圧接着剤の例としては、ポリシロキサン、ポリイソブチレン、ポリアクリレート、ポリスチレン－イソプレン共重合体が開示されている。配合することが好ましい第２の吸収促進剤として、ポリエチレングリコールのようなポリオール類や、ＤＭＳＯのようなスルフォキサイド類、が開示されている。皮膚透過性が高まり、皮膚へのダメージを最低化するということを発明の特徴としている。
　特開２００６－０２２０５７号公報は、吸収促進剤として鎖式アルコール１５～５０％を含有する経皮吸収製剤用基剤を開示する。鎖式アルコールとして、イソステアリルアルコール、ヘキシルデカノール、オクチルドデカノールが挙げられている。
　特開２００２－３６３０７０号公報は、高級アルコールを配合することによって抗真菌薬の結晶析出を抑制した経皮吸収貼付剤を開示する。
　特表平９－５０３２１７号公報は、活性成分として溶解状態のエストラジオール、ノルエチステロン、及びオクチルドデカノールを含有するアクリレート系接着剤マトリックスの経皮治療系を開示する。
　特表２００２－５１８４３０号公報は、ノルエチステロンアセテート、エストラジオール、及び結晶化阻害剤、ポリアクリレート感圧接着剤を含有する経皮治療システムを開示する。結晶化阻害剤としては、いくつかのポリマーが挙げられている。
国際公開２００３／０１３４８２号パンフレット 特開平１０－１６７９５６号公報 国際公開１９９４／００７４６８号パンフレット 国際公開２００６／１２４８０７号パンフレット 特表２００６－５０９７３９号公報 特表２００６－５１７９４４号公報 特表２００６－５０８９７７号公報 特開２００５－１７０８３３号公報 特表２００２－５３６４１２号公報 米国特許第６，５８６，０００号明細書 特開２００６－０２２０５７号公報 特開２００２－３６３０７０号公報 特表平９－５０３２１７号公報 特表２００２－５１８４３０号公報
　以上のように、パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤について具体的な技術開示は従来少なかった。また、開示された技術に関しては、汎用の原料を用いて製剤化することができなかったり、薬物量を多く配合する必要があるために薬物の貯蔵層を感圧接着剤層とは別に設ける必要があったり等の課題を有していた。このような課題は、パロノセトロンの親水性が高く、一般的な油性の経皮吸収システムに対する溶解性が乏しいことに一因があると考えられる。
　また、パロノセトロンを含有する経皮吸収製剤は、保存中において薬物の結晶が析出し易いという実用上の問題を有していた。薬物結晶の析出にともなって、薬物の経皮吸収性は大きく低下する。従来知られた結晶析出の防止技術ではパロノセトロン経皮吸収製剤において十分な性能を有さず、製剤の保存安定性の点で重大な課題を有していた。
　そこで、本発明の目的は、単純な積層構造を有すると共に、優れた保存安定性を有し、優れたパロノセトロンの経皮吸収性を維持することのできる経皮吸収製剤を提供することにある。
　本発明者らはパロノセトロンを含有する経皮吸収製剤について鋭意研究を行なった結果、パロノセトロンの経皮吸収性が極めて高い経皮吸収製剤が得られ、しかも単純な積層構造のテープ剤とすることが可能であることを見出した。また、脂肪族アルコールを配合することによって薬物結晶の経時析出を有効に防止し、優れた薬物の経皮吸収性を維持できることを見出し、本発明を完成した。
　すなわち、本発明は、支持体と、該支持体の少なくとも一方面上に設けられた薬物含有感圧接着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、薬物含有感圧接着剤層は、粘着基剤と、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩と、炭素数６～１２の直鎖飽和アルコール、炭素数１０～２２の直鎖不飽和アルコール、炭素数１０～２２の分岐アルコール及び炭素数１０～１５の環状アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、を必須とする構成成分からなり、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分は、カルボキシル基を有しない成分である、経皮吸収製剤を提供する。
　本発明に係る経皮吸収製剤では、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分がカルボキシル基を有しないため、パロノセトロンの薬物含有感圧接着剤層への溶解性が高まることから、パロノセトロンを配合するための貯蔵層を別途設けることなく、単純な積層構造とすることができる。また、薬物含有感圧接着剤層が上記所定の脂肪族アルコールを含有することにより、パロノセトロンの結晶析出が抑制され、保存安定性に優れる経皮吸収製剤とすることができる。このように結晶の析出を抑制することにより、パロノセトロンの経皮吸収性を高く維持することができる。
　脂肪族アルコールは、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種であることが好ましい。この場合、薬物結晶の析出を防止する効果に更に優れる経皮吸収製剤とすることができる。
　粘着基剤は、スチレン系ブロック共重合体、ポリイソブチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及び（メタ）アクリル酸エステル共重合体からなる群より選択される少なくとも１種をベースポリマーとする粘着基剤であることが好ましい。この場合、パロノセトロンの経皮吸収性に更に優れる経皮吸収製剤とすることができる。
　（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、水酸基を有することが好ましい。この場合、薬物含有感圧接着剤層へのパロノセトロンの溶解性に更に優れる経皮吸収製剤とすることができる。
　（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルの共重合体であることが好ましい。この場合、パロノセトロンの経皮吸収性において更に優れると共に、皮膚に対する付着性に優れる経皮吸収製剤とすることができる。
　本発明により、パロノセトロンを配合するための貯蔵層を別途設けることなく、単純な積層構造の経皮吸収製剤とすることができる。また、経皮吸収製剤についてパロノセトロンの結晶析出が抑制され、保存安定性が向上し、パロノセトロンの経皮吸収性を高く維持することができる。
図１は、経皮吸収製剤のヘアレスマウス皮膚透過試験の結果を示すグラフである。 図２は、経皮吸収製剤のヒト皮膚透過試験の結果を示すグラフである。 図３は、経皮吸収製剤の放出試験の結果を示すグラフである。
　以下、本発明の経皮吸収製剤について詳細に説明する。なお、本明細書中、特に断らない限り「％」とは「質量％」を意味する。
　本発明の経皮吸収製剤は、支持体、薬物含有感圧接着剤層、剥離保護層を有し、これらが順に積層された製剤であることが好ましい。このような経皮吸収製剤は、より単純な工程で製造することが可能である。薬物含有感圧接着剤層は支持体の主面の両面に形成されていても、片面に形成されていてもよい。
　薬物含有感圧接着剤層は、粘着基剤（感圧接着基剤）と、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩と、上述した脂肪族アルコールと、を必須とする構成成分からなっており、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分は、カルボキシル基を有しない化合物である。
　薬物含有感圧接着剤層の構成成分のうち、先ず、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩について説明する。
　パロノセトロンは、化合物名（３ａＳ）－２－［（Ｓ）－１－Azabicyclo［２．２．２］oct－３－yl］－２，３，３ａ，４，５，６－hexahydro－１－oxo－１Ｈ－１Hbenz[de]　isoquinolineで表される化合物であり、以下の化学式（１）で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　パロノセトロンは、ラセミ体よりも（３ａＳ）－２－［（Ｓ）－１－Azabicyclo［２．２．２］oct－３－yl］－２，３，３ａ，４，５，６－hexahydro－１－oxo－１Ｈ－１Hbenz[de]　isoquinolineアイソマーであることが薬効及び副作用の点で好ましい。
　パロノセトロンの薬学的に許容される酸付加塩は、上記化学構造のパロノセトロンと酸との塩であり、例えば、パロノセトロンの塩酸塩、硝酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、グルコン酸塩等が挙げられる。これらの中では、パロノセトロンの塩酸塩（塩酸パロノセトロン）が好ましい。なお、塩酸パロノセトロンは、ＦＤＡ（Food　and　Drug　Administration）によって承認された薬物であり、化合物名（３ａＳ）－２－［（Ｓ）－１－Azabicyclo［２．２．２］oct－３－yl］－２，３，３ａ，４，５，６－hexahydro－１－oxo－１Ｈ－１Hbenz[de]　isoquinoline　hydrochlorideで表され、化学式は下記化学式（１ａ）のとおりである。塩酸パロノセトロンの分子量は３３２．８７であり、本薬物は、遅延性嘔吐の抑制効果も期待される点で特に有用な５－ＨＴ３受容体拮抗薬である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
　塩酸パロノセトロンは、水に溶け易く、プロピレングリコールにやや溶け易く、エタノール、２－プロパノールに溶け難く、室温において結晶性の粉末である。
　パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩は、薬物含有感圧接着剤層中において、遊離体（化学式（１））として計算したときに、好ましくは０．３～１０％の範囲で配合される。１～７日間適用の徐放性経皮吸収性の制吐剤としては、パロノセトロンは遊離体として計算したときに０．５～８％の範囲で配合されることが好ましい。パロノセトロンを含有する徐放性の経皮吸収製剤は、遅延性嘔吐の抑制効果が期待され、他の５－ＨＴ３受容体拮抗薬にはない特徴を有する。
　本発明の経皮吸収製剤は、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩の皮膚透過速度が０．５～１２μｇ／ｃｍ２／ｈｒであることが好ましい。皮膚透過速度は、更に好ましくは０．５～７μｇ／ｃｍ２／ｈｒであり、この場合、悪心・嘔吐症状の予防・治療に効果が得られる。皮膚透過速度が１２μｇ／ｃｍ２／ｈｒを超えると、製剤投与後、薬物の血液中濃度が一時的に過度に高まるために、頭痛、便秘等の副作用が生じ易くなる。
　次に、薬物含有感圧接着剤層の構成成分のうち、粘着基剤について説明する。
　粘着基剤は、それ自体、経皮吸収製剤が適用される温度（好ましくは０℃～５０℃、より好ましくは１０℃～４０℃、更に好ましくは１５℃～４０℃）において粘着性を有する基剤を意味する。粘着基剤としては、スチレン系ブロック共重合体、ポリイソブチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及び（メタ）アクリル酸エステル共重合体からなる群より選択される少なくとも１種をベースポリマーとする粘着基剤が好ましい。
　ベースポリマーである、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、（メタ）アクリル酸エステル共重合体については、組成や分子量等により、経皮吸収製剤が適用される温度において、それ自体に粘着性を持たせることも、粘着性を持たせないこともできる。これらのベースポリマーがそれ自体粘着性を有する場合は、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、（メタ）アクリル酸エステル共重合体をそのまま粘着基剤として用いることができる。ポリイソブチレン、ポリイソプレン、（メタ）アクリル酸エステル共重合体が粘着性を有していないときは、粘着付与剤や軟化剤等を添加して粘着性を発現させて、粘着基剤として用いることができる。なお、ポリイソブチレン、ポリイソプレン、（メタ）アクリル酸エステル共重合体がそれ自体粘着性を有する場合であっても、粘着付与剤や軟化剤等を添加することができる。
　ベースポリマーである、スチレン系ブロック共重合体及び天然ゴムについては、それ自体粘着性を有しないことが通常である。したがって、スチレン系ブロック共重合体及び天然ゴムをベースポリマーとするときは、粘着付与剤や軟化剤等を添加して粘着性を発現させて、粘着基剤として用いる。
　スチレン系ブロック共重合体としては、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体、スチレン－ブタジエン－スチレンブロック共重合体、スチレン－エチレン・ブチレン－スチレンブロック共重合体等が挙げられ、これらの中では、スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体が好ましい。また、オルガノポリシロキサン（シリコーンとも呼ばれる）としては、ポリジメチルシロキサンが好ましい。
　（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、２種又はそれ以上の（メタ）アクリル酸アルキルエステルの共重合体であっても、（メタ）アクリル酸アルキルエステルとこれ以外の共重合モノマーとの共重合体であってもよい。（メタ）アクリル酸アルキルエステルとしては、（メタ）アクリル酸ブチル、（メタ）アクリル酸イソブチル、（メタ）アクリル酸ヘキシル、（メタ）アクリル酸オクチル、（メタ）アクリル酸イソオクチル、（メタ）アクリル酸デシル等が挙げられるが、（メタ）アクリル酸オクチルが粘着物性の点で好ましい。
　（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させる共重合モノマーとしては、エチレン、スチレン、酢酸ビニル、２－ビニルピロリドン、アクリルアミド等のビニル基を有する共重合モノマーが挙げられるが、（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキル（例えば、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチル、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピル）等、水酸基を有する共重合モノマーを使用して、水酸基を導入することが好ましい。このような、水酸基を有する共重合モノマーを使用することで、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩の溶解性を向上させることができる。
　なお、（メタ）アクリル酸エステル共重合体を構成するモノマーは、１種を単独で又は２種以上を組み合わせて用いることができる。また、共重合体における（メタ）アクリル酸アルキルエステルの配合比率は、モノマーのモル比率で４０～９８モル％であることが好ましい。また、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと共重合させる共重合モノマーの配合比率は、２～６０モル％であることが好ましい。
　市販されている（メタ）アクリル酸エステル共重合体としては、例えば、カルボキシル基を有さない一方で水酸基を有する「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２５１０／３８７－２５１０」、「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２２８７／３８７－２２８７」、「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－４２８７」、「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２５１６／３８７－２５１６」、「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２５２５／３８７－２５２５」等や、カルボキシル基及び水酸基を有さない「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－９００Ａ」、「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－９３０１」、「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－４０９８」（ヘンケル社）を挙げることができる。
　粘着基剤としては、スチレン系ブロック共重合体（スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体等）とポリイソブチレンとの混合物、スチレン系ブロック共重合体（スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体等）とポリイソブチレンと（メタ）アクリル酸エステル共重合体との混合物も好ましく用いられる。
　以上説明した粘着基剤は、カルボキシル基を有しないものでなければならない。カルボキシル基を有する粘着基剤を用いた場合、パロノセトロンの経皮吸収性が低下する。
　粘着基剤の配合量は、薬物含有感圧接着剤層全量を基準として４０～９９％の範囲が好ましく、６０～９０％の範囲がより好ましい。かかる配合量が４０％未満であると、製剤の皮膚に対する付着性が低下する傾向にある。
　次に、薬物含有感圧接着剤層の構成成分のうち、脂肪族アルコールについて説明する。
　薬物含有感圧接着剤層に配合される脂肪族アルコールは、パロノセトロン結晶の経時的析出を防止する作用を有し、５０℃以下で液状となり得る液状アルコール（結晶析出防止剤）である。脂肪族アルコールは、炭素数６～１２の直鎖飽和アルコール、炭素数１０～２２の直鎖不飽和アルコール、炭素数１０～２２の分岐アルコール及び炭素数１０～１５の環状アルコールからなる群より選択される少なくとも１種である。脂肪族アルコールを配合することによって、経時的な薬物結晶の析出が防止され、薬物の高い皮膚透過性が維持される点で保存安定性に優れた製剤とすることができる。
　炭素数６～１２の直鎖飽和アルコールとしては、炭素数８～１２の直鎖飽和アルコールが好ましく、なかでもオクタノール及びラウリルアルコールがより好ましい。炭素数１０～２２の直鎖不飽和アルコールとしては、炭素数１０～１８の直鎖不飽和アルコールが好ましく、なかでもオレイルアルコール及びリノリルアルコールがより好ましく、リノリルアルコールが特に好ましい。炭素数１０～２２の分岐アルコールとしては、パロノセトロンの吸収性の観点より、イソステアリルアルコール、オクチルドデカノール及び炭素数１０～１５の分岐テルペンアルコールが好ましい。更には、イソステアリルアルコールを本発明の製剤に用いる場合、パロノセトロンの結晶析出が特に抑制され好ましい。結晶析出が製剤の調整時に僅かにでもあれば、長期の保管により多くの結晶析出が生じる可能性があるからである。また、イソステアリルアルコールを本発明の製剤に用いることで、パロノセトロンの皮膚透過速度を容易に２～７μｇ／ｃｍ２／ｈｒとすることができる。炭素数１０～１５の分岐テルペンアルコールとしては、分岐モノテルペンアルコールが好ましく、なかでもリナロール及びゲラニオールがより好ましい。炭素数１０～１５の環状アルコールとしては、炭素数１０～１５の環状テルペンアルコールが好ましい。炭素数１０～１５の環状テルペンアルコールとしては、環状モノテルペンアルコールが好ましく、メントールがより好ましい。
　脂肪族アルコールの配合量は、薬物含有感圧接着剤層全量を基準として１～１０％が好ましく、２～５％がより好ましい。配合量が１％未満ではパロノセトロン結晶の析出を防止する作用が低下する傾向があり、１０％を超えると薬物含有感圧接着剤層の粘着特性が低下する傾向がある。特に、脂肪族アルコールとしてイソステアリルアルコールを用いる場合、イソステアリルアルコールの配合量が１０％を超えると、イソステアリルアルコールは高い極性を有することから、薬物含有感圧接着剤層において粘着基剤と均一に混合されず、その結果、薬物含有感圧接着剤層の凝集力及び粘着性が低下する。
　イソステアリルアルコールを選択する場合、イソステアリルアルコールの配合量はパロノセトロンの配合量に対し０．５～３倍であることが好ましい。配合量が０．５倍未満では、吸収促進効果、結晶析出抑制効果が得られない傾向がある。また、配合量が３倍を超えると、薬物含有感圧接着剤層の粘着性が低下する傾向がある。
　以上、薬物含有感圧接着剤層の必須の構成成分を説明したが、必須の構成成分以外に用いることのできる成分（添加成分）について、以下に説明する。
　薬物含有感圧接着剤層には、さらに粘着付与剤、ｐＨ調整剤、溶解剤、充填剤、安定化剤、軟化剤、その他の添加成分を追加することができる。なお、粘着基剤が経皮吸収製剤が適用される温度で粘着性を発揮しない場合は、粘着付与剤の添加は必須となる。添加成分は、薬物含有感圧接着剤層の全質量基準で、好ましくは３０％以下、より好ましくは２０％以下、更に好ましくは１０％以下の範囲で適宜配合される。
　粘着付与剤としては、テルペン系樹脂、石油系樹脂等の粘着付与樹脂を配合することができ、なかでも脂環族飽和炭化水素樹脂が好ましい。粘着付与剤の軟化点は、薬物の経皮吸収性及び粘着特性が優れることから６０～１６０℃であることが好ましい。
　ｐＨ調整剤は、有機又は無機酸、有機又は無機酸の金属塩、金属水酸化物、金属酸化物等を使用することができる。有機又は無機酸塩の金属としては、アルカリ金属、アルカリ土類金属を使用することができる。ｐＨ調整剤は、具体的には、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸塩と酢酸の組合せ等が好ましい。薬物含有感圧接着剤層のｐＨは、７．５～９．０の範囲が好ましい。薬物含有感圧接着剤層のｐＨが７．５未満では薬物経皮吸収性が低下する傾向がある。薬物含有感圧接着剤層のｐＨが９．０を超えると皮膚へ刺激を及ぼす恐れが高くなる傾向がある。なお、薬物含有感圧接着剤層のｐＨは、例えば、剥離保護層を除去した実面積３ｃｍ２の製剤を２０ｍｌのバイアルに入れ、バイアルに精製水２０ｍｌを加え、バイアルを回転数１５０ｒｐｍで３日間振盪し、得られた液についてＯｒｉｏｎ　５Ｓｔａｒ　ｐＨ　Ｍｅｔｅｒを用いて測定できる。
　溶解剤は、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ポリエチレングリコールのようなポリオール類、ジメチルスルフォキシド、デシルメチルスルフォキシドのようなスルフォキシド類が好ましい。溶解剤を添加することにより、パロノセトロンの薬物含有感圧接着剤層への溶解性を高めることができる。
　軟化剤としては、流動パラフィン、液状ポリブテン、液状イソプレン、スクワラン、スクワレンのような無極性油や、植物油（例えば、硬化ヒマシ油、綿実油、パーム油、ヤシ油等）のような極性油が挙げられ、中でも流動パラフィンは、耐酸化性及び薬物結晶の析出防止の点で好ましい。
　また、薬物含有感圧接着剤層は、実質的に水を含有しない「非水系」であることが好ましく、水の配合量が薬物含有感圧接着剤層全量を基準として１０％を超えないことが好ましい。水の配合量が１０％を超えると薬物含有感圧接着剤層が相分離し、薬物の経皮吸収性及び粘着特性の点で好ましくない傾向にある。
　薬物含有感圧接着剤層の厚みは３０～２００μｍが好ましく、５０～１００μｍがより好ましい。なお、薬物含有感圧接着剤層の厚みが３０μｍ未満では製剤の皮膚に対する付着性が不足する傾向にあり、２００μｍを超えると薬物含有感圧接着剤層がコールドフローして変形し、製剤の取り扱い操作に不都合を生じる傾向がある。
　支持体は、薬物含有感圧接着剤層を物理的に支持し、外的な環境から薬物含有感圧接着剤層を保護するシート状の物質である。支持体としては、特別な限定はなく、周知のフィルム、布、発泡シート、微多孔シート、箔、及びこれらの積層体等を使用することができ、実質的に薬物非透過性のフィルムが好ましい。支持体の材質は、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、アルミニウム等の金属、等を好適に使用することができる。数日間適用する徐放性製剤のためには、柔軟性、薬物非透過性等の点でポリエステルフィルムが最も適している。
　剥離保護層は、保存中の外的な環境からの保護のために薬物含有感圧接着剤層に被覆積層され、経皮吸収製剤を使用する際には剥離される。剥離保護層としては、特別な限定はなく、周知の紙、フィルム、箔、及びこれらの積層体等を使用することができ、実質的に薬物非透過性のフィルムが好ましい。剥離保護層の材質は、ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル、ポリエチレン、ポリプロピレンのようなポリオレフィン、アルミニウム等の金属、セルロース等を好適に使用することができる。剥離保護層の薬物含有感圧接着剤層に面する側は、シリコーン、テフロン（登録商標）等による離型処理を施し、剥離し除去し易くすることができるが、シリコーンによる処理が特に好ましく剥離特性が経時安定的に保持される。
　以上のような構成の経皮吸収製剤とすることにより、パロノセトロンの経皮吸収性が高く、保存時において結晶析出が防止されたより安定な製剤を提供することができる。
　上記経皮吸収製剤は、常法により、例えば、粘着基剤、パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩、脂肪族アルコール、及びその他の成分を溶媒に溶解又は均一に分散させた薬物含有感圧接着剤層形成用塗布液を、剥離保護層上に均一に塗布し、塗膜の溶媒を除去して薬物含有感圧接着剤層を形成した後、支持体を積層することによって製造することができる。
　溶媒は、周知の溶媒が使用でき、例えば、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサン、酢酸エチル、酢酸プロピル等が挙げられる。塗膜の溶媒を除去するための乾燥条件としては、６０～１２０℃で、５～２０分程度行うことが好ましい。
　以下、実施例及び比較例に基づき本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に何ら限定されるものではない。
（実施例Ａ）
（比較例１）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ」）２１．４ｇ（４２．９質量％）、流動パラフィン（エクソンモービル社製、商品名「ＰＲＩＭＯＬ　Ｎ３８２」）４．３ｇ（８．６質量％）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学工業社製、商品名「アルコンＰ－１００」）２１．４ｇ（４２．９質量％）、塩酸パロノセトロン（Ｈａｎｇｚｈｏｕ　ＨＥＴＤ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．社製）２．５ｇ（遊離体換算で４．５質量％）、及び水酸化ナトリウム０．３ｇ（０．６質量％）を、有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理した７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。
（比較例２～１０、実施例１～３）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体２０．８ｇ（４１．５質量％）、流動パラフィン４．２ｇ（８．４質量％）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂２０．８ｇ（４１．５質量％）、塩酸パロノセトロン２．５ｇ（遊離体換算で４．５質量％）、水酸化ナトリウム０．３ｇ（０．６質量％）、及び表１の対応する結晶析出防止剤１．５ｇ（３．０質量％）を、有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。なお、実施例３では結晶析出防止剤として、イソステアリルアルコール（高級アルコール工業社製、商品名「リソノール１８ＳＰ」）を用いた。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。
（比較例１１）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体２０．３ｇ（４０．６質量％）、流動パラフィン４．１ｇ（８．２質量％）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂２０．３ｇ（４０．６質量％）、塩酸パロノセトロン２．５ｇ（遊離体換算で４．５質量％）、水酸化ナトリウム０．３ｇ（０．６質量％）、及び結晶析出防止剤としてプロピレングリコール２．５ｇ（５．０質量％）を、有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。
（比較例１２）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体１９．９ｇ（３９．７質量％）、流動パラフィン４．０ｇ（８．０質量％）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂１９．９ｇ（３９．７質量％）、塩酸パロノセトロン２．５ｇ（遊離体換算で４．５質量％）、水酸化ナトリウム０．３ｇ（０．６質量％）、及び結晶析出防止剤としてプロピレングリコール３．５ｇ（７．０質量％）を、有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
（結晶析出有無の評価）
　上記の各製剤を５℃又は２５℃の安定性テストチャンバー内で所定期間保存した後、取り出して薬物含有感圧接着剤層に生じた薬物結晶の量を目視により観察し、下記の基準で評価した。評価結果を表２に示す。
Ａ：結晶の析出がない（非常に良い）。
Ｂ：結晶の析出が僅かにある（良い）。
Ｃ：結晶の析出が少量ある（やや悪い）。
Ｄ：結晶の析出が多い（悪い）。
Ｅ：結晶の析出が非常に多い（非常に悪い）。
－：評価しなかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
（物性評価・ピール試験）
　上記の各製剤について、調製した後、直ちに下記のように物性評価及びピール試験を行った。
（物性評価）
　各製剤の外観について、含有成分の分離や変色等の異常の有無を目視により観察した。また、剥離保護層を除去し、薬物含有感圧接着剤層を指で触ることにより、薬物含有感圧接着剤層の凝集力及び粘着性を下記の基準により評価した。評価結果を表３に示す。
Ａ：含有成分の分離（ブリード）及び変色がなく、薬物含有感圧接着剤層の凝集力及び粘着性に優れている（良い）。
Ｂ：薬物含有感圧接着剤層の凝集力、粘着性に劣っている（悪い）。
Ｃ：ブリード等の外観異常がある（非常に悪い）。
－：評価しなかった
（ピール試験法）
検体の調製：
　各製剤を、幅１０ｍｍ、長さ５０ｍｍの長方形に裁断し、剥離保護層を剥離し、ベークライト製の試験板に貼り付けて検体とした。
試験方法：
　上記の各検体をインストロン型引張試験機（オリエンテック社製、商品名「テンシロンＲＴＭ－１００」）に取り付け、３００ｍｍ／ｍｉｎ定速で１８０°剥離し、剥離開始後５ｍｍの位置から、５ｍｍ間隔で５点の剥離強さを測定し、その平均値をピール値（単位：ｇｆ／１０ｍｍ）とした。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
（ヘアレスマウス皮膚透過試験）
　ヘアレスマウス（雌７週齢）より摘出した皮下脂肪を除いた皮膚の角質層側に５ｃｍ２の円形試験製剤を貼付し、その真皮側をレセプター槽側にして、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター槽にリン酸緩衝生理食塩水（ｐＨ７．４）を媒体として用い、約５ｍｌ／ｈｒの流速で１２ｈｒ毎に所定の時間までその溶媒を採取した。得られた溶媒の流速を正確に測り、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により薬物濃度を測定し、各採取ポイントにつき１ｈｒあたりの透過速度を算出し、下記式に従って薬物の皮膚透過速度を算出した。測定結果を図１に示す。
　皮膚透過速度（μｇ／ｃｍ２／ｈｒ）＝｛サンプル濃度（μｇ／ｍｌ）×流量（ｍｌ）｝／製剤の適用面積（ｃｍ２）
　以上のように評価を行なった結果、結晶析出防止剤として本発明に用いられる分岐又は不飽和脂肪アルコールを含有する実施例１～３は薬物の皮膚透過性が高く、且つ保存中における薬物結晶析出が防止され、優れた経皮吸収製剤であることが判明した。
　なお、比較例２，１１，１２では、溶解剤としても使用可能なプロピレングリコールが薬物結晶の析出を抑制する効果がみとめられた。しかし、イソステアリルアルコールのような脂肪族アルコールに比較して、はるかに及ばない効果であった。
（実施例Ｂ）
（実施例４～７、比較例１３～１６）
　スチレン－イソプレン－スチレンブロック共重合体（日本ゼオン社製、商品名「Ｑｕｉｎｔａｃ３５７０Ｃ」）、流動パラフィン（エクソンモービル社製、商品名「ＰＲＩＭＯＬ　Ｎ３８２」）、軟化点１００℃の脂環族飽和炭化水素樹脂（荒川化学工業社製、商品名「アルコンＰ－１００」）、塩酸パロノセトロン（Ｈａｎｇｚｈｏｕ　ＨＥＴＤ　Ｉｎｄｕｓｔｒｙ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．社製）、イソステアリルアルコール（高級アルコール工業社製、商品名「リソノール１８ＳＰ」）、ポリイソブチレン（ＢＡＳＦ社製、商品名「Ｏｐｐａｎｏｌ」）、及び水酸化ナトリウムを表４，５に示す配合量で有機溶剤（トルエン）に溶解して均一な塗布液とした。続いてこの液を剥離保護層であるシリコーン処理した７５μｍのＰＥＴフィルムに塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の寸法に裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
（結晶析出有無の評価）
　上記の各製剤を各温度（５℃、２５℃、４０℃及び６０℃）の安定性テストチャンバー内で所定期間保存した後、取り出して薬物含有感圧接着剤層に生じた薬物結晶の有無を目視又は光学顕微鏡により観察し、結晶が析出するまでの経過日数を評価した。評価結果を表６に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
（実施例Ｃ）
（粘着基剤の作用の評価）
　パロノセトロンの酸付加塩について、経皮吸収製剤におけるパロノセトロンの皮膚透過性に対する粘着基剤の官能基の効果を評価した。製剤の調製とヒト皮膚透過試験の方法は以下のように行った。
（経皮吸収製剤の調製）
　ヘンケル社から入手された、カルボキシル基を有さず水酸基を有するアクリル系化合物「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－４２８７」、カルボキシル基及び水酸基を有さないアクリル系化合物「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－４０９８」、カルボキシル基を有し水酸基を有さない化合物「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２１９６」、水酸基及びカルボキシル基を有する化合物「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－２０７４」、エクソンモバイル社から入手されたポリイソブチレン、ダウコーニング社から入手されたシリコーン「ＰＳＡ　７－４１０１」を粘着基剤として使用した。薬物含有感圧接着剤層全量を基準に、遊離体換算で１．０％の塩酸パロノセトロン、溶解剤としてプロピレングリコール１０％を表７のように配合した経皮吸収製剤を調製した。
　塩酸パロノセトロンにプロピレングリコールを加え、２時間撹拌した。その後、残りの試薬を加え、均一になるまで撹拌し、塗工液を得た。各塗工液を、それぞれ剥離保護層であるシリコーン表面処理した７５μｍポリエステルフィルム上に塗布した後、オーブン中で溶剤を除去し、乾燥された薬物含有感圧接着剤層上に支持体としてポリオレフィンとポリエステルの積層フィルムを積層した後、所定の大きさに裁断して製剤とし、パッケージに密封包装した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
（ｉｎ　ｖｉｔｒｏヒト皮膚透過試験）
　ヒト死体より摘出した皮膚の角質層側に試験製剤を貼付し、その真皮側をレセプター槽側にして、３２℃の温水を外周部に循環させたフロースルー型拡散セルに装着した。レセプター槽にｐＨ７．４のリン酸／生理食塩水緩衝液を媒体として用い、一定の流速で１２ｈｒ毎に１６８時間までその溶媒を採取した。得られた溶媒の流速を正確に測り、ＨＰＬＣ法により薬物濃度を測定し、各採取ポイントにつき１ｈｒあたりの透過速度を算出し、上記ヘアレスマウス皮膚透過試験で示した式に従って薬物の皮膚透過速度を算出した。測定結果を図２に示す。
　図２に示すように、カルボキシル基を有する粘着基剤を用いた例５，６については、０．１μｇ／ｃｍ２／ｈｒに満たない極めて低い薬物の皮膚透過性であったのに対し、カルボキシル基を有さない粘着基剤を用いた例１～４については、０．１μｇ／ｃｍ２／ｈｒ以上のより高い薬物の皮膚透過性を示した。
（粘着基剤の制御放出の評価）
　経皮吸収製剤を実施例Ａと同様に調製した。粘着基剤として、いずれもヘンケル社から入手される、カルボキシル基を有さず水酸基を有するアクリル系化合物「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－４２８７」、及び、カルボキシル基及び水酸基を有さないアクリル系化合物「Ｄｕｒｏ－Ｔａｋ　８７－４０９８」を使用した。薬物含有感圧接着剤層全量を基準に、遊離体換算で１．０％の塩酸パロノセトロン、６％のプロピレングリコールを表８のように配合した経皮吸収製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
（放出試験）
　米国薬局方放出試験法記載の回転シリンダーによる水放出試験に準じ、放出試験を行った。製剤を５ｃｍ２にパンチし、製剤の支持体側をシリコーン接着剤で回転シリンダーの円筒に固定した。放出試験を実施するため剥離保護層を除いた。９００ｍｌのリン酸緩衝液（１０ｍＭ、ｐＨ７．４、３２℃）を溶出試験機にセットし、リン酸緩衝液中に回転シリンダーを浸し、１００ｒｐｍの回転速度で撹拌した。所定の時間に溶液２ｍｌをとり、ＨＰＬＣによりサンプリング液中の薬物濃度を測定し、各時間ごとの水放出量を計算した。このようにして、パロノセトロンの累積放出量を測定した。測定結果を図３に示す。
　図３に示すように、例７は即放性を、例８は徐放性をそれぞれ示した。例７，８を固形分質量比１：１で混合した組成を有する例９は、即放性と徐放性の中間であった。これら粘着基剤の配合比率を変えることによって所望の薬物放出特性を得ることができることが判明した。
　本発明のパロノセトロン経皮吸収製剤は、単純な積層構造を有すると共に、経皮吸収性及び保存安定性に優れるものであり、医療分野、特に癌の化学療法にともなう嘔吐の予防及び治療において極めて有用である。

Claims (5)

  1. 　支持体と、該支持体の少なくとも一方面上に設けられた薬物含有感圧接着剤層とを備える経皮吸収製剤であって、
    　薬物含有感圧接着剤層は、
    　粘着基剤と、
    　パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩と、
    　炭素数６～１２の直鎖飽和アルコール、炭素数１０～２２の直鎖不飽和アルコール、炭素数１０～２２の分岐アルコール及び炭素数１０～１５の環状アルコールからなる群より選択される少なくとも１種の脂肪族アルコールと、を必須とする構成成分からなり、
    　パロノセトロン又はその薬学的に許容される酸付加塩以外の構成成分は、カルボキシル基を有しない成分である、経皮吸収製剤。
  2. 　脂肪族アルコールは、ラウリルアルコール、オクチルドデカノール及びイソステアリルアルコールからなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1記載の経皮吸収製剤。
  3. 　粘着基剤は、スチレン系ブロック共重合体、ポリイソブチレン、天然ゴム、ポリイソプレン、オルガノポリシロキサン及び（メタ）アクリル酸エステル共重合体からなる群より選択される少なくとも１種をベースポリマーとする粘着基剤である、請求項１又は２記載の経皮吸収製剤。
  4. 　（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、水酸基を有する、請求項３記載の経皮吸収製剤。
  5. 　（メタ）アクリル酸エステル共重合体は、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸ヒドロキシアルキルの共重合体である、請求項４記載の経皮吸収製剤。
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