JP2006509739A - 抗嘔吐医薬用経皮送達システム - Google Patents

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Abstract

本発明は親水性抗嘔吐剤の経皮送達システムおよびその使用方法を提供し、このシステムは対象の皮膚に親水性ミクロチャンネルを生じさせる装置、および、親水性ポリマーと親水性抗嘔吐剤を含んでいる親水層を含むパッチ、を含む。

Description

本発明は一般には、経皮送達装置(transdermal delivery apparatus)と共に使用するための薬物処方物(drug formulation)の分野に関しており、そして詳しくは、皮膚の中にミクロチャンネル(micro-channel)を形成することにより作業する装置との連携での、抗嘔吐医薬(anti-emetic medication)の有効持続活性のための経皮送達システムにおける構成要素として有効である薬物含有マトリックスに関している。
患者の皮膚をはさんでの薬物送達は薬物の経口投与に関連付けられる様々な問題、たとえば、吐き気または嘔吐、胃腸の酵素による薬物の不活性化、および、胃腸管からの吸収の変動によって生じたり肝臓の初回通過による不活性化(hepatic first pass inactivation)によって生じたりする血中薬物濃度の変動、を解消する。患者の皮膚をはさんでの薬物送達はまた、薬物注射に関連付けられる不都合を回避する。
経皮薬物送達は既知の２つの相補的なアプローチのそれを使用して取り組んできた。一つのアプローチは薬物の体循環(systemic circulation)入りを容易にするために皮膚に穴をあけるか又はそうでなれば皮膚の不浸透性層を破壊するかする方法を利用しており、そしてもう一つのアプローチは様々な組成のパッチ(patch)、フィルムまたはマトリックスの形態で皮膚に適用されてもよい薬物の処方物を提供する。
経皮送達装置
エレクトロトランスポートまたはイオン泳動的薬物送達機器は経皮送達が有利であろうということが認識されているところの薬物の多くのタイプの送達にとって有効であると開示されている。たとえば、Alzaの米国特許第６，１６９，９２０号および第６，３１７，６２９号の各明細書には、イオン化可能な薬物に適するエレクトロトランスポート薬剤送達の方法および装置が開示されている。
電気穿孔法(electroporation)も、電場の適用によって小孔の大きさを増大させる方法として周知である。電気穿孔法は存在する小孔の大きさを増大させるために電場を適用することによって角質層の電気抵抗を一時的に減少させそして小さな分子の経皮流束(transdermal flux)を増大させるための手段として開示されている（Chizmadzhev et al., Biophysics Journal, 1998, 7(2), 843-856）。
Weaver他の米国特許第５，０１９，０３４号明細書には、電気穿孔を生じさせるように皮膚に高圧の短い滞留時間の電気パルスを適用するための装置が記載されている。
Eppstein他のＷＯ９７／０７７３４号公報には、角質層(stratum corneum)と接触した電気抵抗素子を使用して該素子を通る高電流がその近くの組織、特に角質層、即ち、皮膚の最も外側の１０〜５０ミクロンの厚さの層、の一般的加熱を生じさせるようにした、角質層の熱切除(thermal ablation)が開示されている。
本明細書の中に組み入れられる、Eppstein他の米国特許第５，８８５，２１１号、第６，０２２，３１６号、第６，１４２，９３９号および第６，１７３，２０２号の各明細書には、検体(analyte)または活性物質(active substance)の経皮輸送を増進させるように、組織に拘束された水を熱伝導素子によって蒸発温度より上に加熱することによって角質層の中に微孔を形成する方法が記載されている。
Gerstelの米国特許第３，９６４，４８２号、Zuckの米国特許第６，０５０，９８８号、およびTrautman他の米国特許第６，０８３，１９６号の各明細書には、物質の経皮移動を促進する(facilitate)ためのその他の装置および方法が記載されている。
その全体が本明細書の中に組み入れられる、Avrahamiの米国特許第６，１４８，２３２号明細書には、対象の角質層を切除するための機器が記載されている。該機器は複数の電極を包含しており、それら電極は対象の皮膚の上にそれぞれの点において適用される。電源は２つ以上の電極間に電気エネルギーを適用して角質層（ＳＣ）の離散領域の切除を主としてそれぞれの電極下で引き起こす。切除を角質層に限定するための様々な技法が、電極に間隔をもたせそして隣接電極間の皮膚の電気抵抗をモニタリングすることも含めて、記載されている。米国特許第６，１４８，２３２号およびその継続出願（米国特許第５，９８３，１３５号、第６，５７９，９４６号、および第６，６１１，７０６号）の各明細書および国際特許出願ＷＯ０１／８５２３４号、ＷＯ０２／０８５４５１号およびＷＯ０２／０９２１６３号の各公報の中に開示された機器は本明細書の中では以後、ビアダーム(ViaDerm)の名称によって引用されている。
経皮パッチ
２種類の広く用いられているタイプの経皮パッチ設計、すなわち、薬物浸透性である基部表面を有する貯蔵部内に薬物が収容されている貯蔵タイプと、皮膚に固着されるポリマー層中に薬物が分散されているマトリックスタイプ、が存在する。両タイプの設計は代表的には、裏打ち層(backing layer)、および、使用に先立って除去される内側剥離ライナー層(inner release liner layer)も含んでいる。
パッチは通常、侵入促進剤(penetration enhancer)と接着層を含んでおり、それらは刺激(irritation)または浮腫(edema)を引き起こすことが知られている。加えて、パッチは異なる患者間で及び異なる皮膚タイプ間で一様でない薬物放出速度を生じることが知られている。
米国特許第４，６６８，２３２号明細書には、接着材料と、該接着材料に部分可溶性または完全可溶性である薬物とから構成された水膨潤性ポリマーマトリックスを含む貯蔵層を含む経皮パッチ用マトリックスが記載されている。水膨潤性ポリマーの含有はマトリックスからの薬物の放出速度を増大させると主張されている。
米国特許第５，２３０，８９８号明細書には、水溶性／水膨潤性ポリマーの中の薬物の固体粒子の島を含有している水不溶性材料から構成されたマトリックスと、皮膚から該マトリックスへ受け渡される水蒸気の量をコントロールする下層とを含む経皮パッチが記載されている。該マトリックスは皮膚からの水蒸気によって活性化されると言われている。
米国特許第４，５５９，２２２号明細書には、マトリックスが鉱油とポリイソブチレン（接着剤）とコロイド二酸化ケイ素との混合物から構成されている、経皮マトリックス型パッチが記載されている。二酸化ケイ素の添加は主張によれば、鉱油−ポリイソブチレン混合物の流動特性に影響する。
抗嘔吐剤の経皮送達用に適合させられたパッチの特定タイプの形態の組成物または機器は次のものが挙げられる：米国特許第５，９８９，５８６号明細書には薬物の持続放出のための２相薬物含有マトリックスを含む経皮パッチが開示されている；ＷＯ００／４７２０８号公報には、アルコールと、侵入促進剤と、水と、トロピセトロン(tropisetron)、オンダンセトロン(ondansetron)およびグラニセトロン(granisetron)から選ばれた抗嘔吐剤とを含有しているマトリックスを含む経皮組成物が開示されている；およびＷＯ９８／５３８１５号公報には、特定アルキルアクリレートと親水性モノマーを含んでいる接着層を含むトロピセトロンまたはグラニセトロン送達用経皮送達機器が開示されている。
この分野で知られているパッチによって襲われる皮膚障害や、痛みや、コントロールできない送達速度を克服するには、そして増大した薬効と持続した活性を可能にする親水性薬物用経皮送達システムを提供するには、かなえられていない医学的要求が残されている。
（発明の概要）
本発明は活性抗嘔吐剤の経皮送達のための有効なシステムおよび方法に関する。本発明は更には、皮膚を切除しそしてこの予め処置された皮膚に活性抗嘔吐剤を経皮送達するための装置および方法に関する。
特に、本発明は適切な医用パッチを使用して活性抗嘔吐剤を経皮送達するための装置および方法に関する。より詳しくは、本発明は皮膚を切除しそして親水性の医用皮膚パッチを使用して活性抗嘔吐剤を経皮送達するための装置および方法に関する。
本発明の組成物および方法は多くの既知パッチをもって使用するのに適しているが、本発明のシステムでの薬物の適用は特に有効であることが証明されそして予想外の有益な臨床結果を生じた。
ミクロチャンネルを生じさせる装置によって予め処置された皮膚の領域の上に配置されての、親水性抗嘔吐薬物を含む親水性パッチの使用は、無視できる刺激をもって、薬物の治療上有効な血清中レベル(serum level)を予想外に長く持続させるということがこの度、初めて開示される。
さらに、このシステムは予想外に低い患者間ばらつきを生じた。従って、本発明のシステムおよび方法は再現可能なコントロールされた又は持続した薬物作用をもった親水性抗嘔吐薬物の信頼性のある経皮送達を初めて提供する。
本発明の原理はここでは、グラニセトロンの親水性誘導体を使用して以下例示される。本発明のシステムを含む組成物および方法が広く様々な親水性抗嘔吐剤に応用可能であるということは明瞭に意図されている。
一つの局面によれば、本発明は、対象の皮膚を通しての親水性抗嘔吐剤の経皮送達を容易にするための装置にして、対象の皮膚上領域に少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせることができる前記装置と；製薬組成物(pharmaceutical composition)中の親水性抗嘔吐剤を治療有効量含んでいる少なくとも一つの親水層を含んでいるパッチ；を含む、親水性抗嘔吐剤を経皮送達するためのシステムを提供する。
或る好ましい態様によれば、本発明は、下記の一つまたはそれ以上の中に開示されたビアダームまたはミクロダーム(MicroDerm)と称する装置も含めて、高周波（ＲＦ）エネルギーを使用して角質層の切除を誘発することによってミクロチャンネルを生じさせるための技法を組み込んである：Avrahamiの米国特許第６，１４８，２３２号明細書；Avrahamiの米国特許第５，９８３，１３５号明細書；ＷＯ０１／８５２３４号公報；米国特許第６，５９７，９４６号明細書；米国特許第６，６１１，７０６号明細書；ＷＯ０２／０８５４５１号公報；およびＷＯ０２／０９２１６３号公報；それらの全体は本願明細書の中に組み入れられる。しかしながら、本発明の幾つかの好ましい態様は上記装置によって皮膚を切除することによって得られる経皮送達に関しているけれども、対象の皮膚にチャンネルを生じさせるための既知の実質的にどの方法が使用されてもよいということが強調される。
本発明の一態様においては、このシステムは高周波（ＲＦ，Radio Frequency）エネルギーを使用して対象の皮膚を通しての薬物の経皮送達を促進するための装置を含んでおり、該装置は
ａ．少なくとも一つの電極を含む、場合によっては着脱可能な、電極カートリッジ；および
ｂ．電極が皮膚の付近にあるときに電極に電気エネルギーを印加する、代表的には、電流または一つもしくはそれ以上のスパークを発生させ、電極下の領域における角質層の切除を可能にし、それによって少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせる、のに適しているコントロールユニットを含む主ユニット；
を含む。
別の態様においては、装置のコントロールユニットは、電流の流れまたはスパーク発生および従って形成されるミクロチャンネルの幅、深さおよび形状をコントロールするように、電極に伝えられる電気エネルギーの大きさ、周波数および／または時間をコントロールする回路を含む。好ましくは、電気エネルギーは高周波である。
一般に好ましい態様においては、装置の電極カートリッジは複数のミクロチャンネルを生じさせることを可能にする複数の電極を含み、ミクロチャンネルは一様な形状および寸法のものである。
本特許出願の文脈の中で使用されるとき用語「ミクロチャンネル」は一般に皮膚の表面から角質層の全部またはかなりの部分を通って延びている通路を称し、そこを通って分子が拡散できる。
本発明によれば、経皮送達システムは親水性抗嘔吐剤を含むパッチを含み、前記パッチはミクロチャンネルが生成された処置済み領域の上に配置される。パッチはさらに、裏打ち層、接着剤、および剥離ライナーから選ばれた少なくとも一つの層を含んでいてもよい。さらに、パッチは、安定である限り、いずれの適する幾何学形状であってもよくその使用に先立って薬種の貯蔵のために場合によって微生物学的にコントロールされてもよく、無菌または滅菌であってよい。
更なる態様においては、抗嘔吐剤はドーパミン拮抗物質、アセチルコリン受容体拮抗物質、５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質、およびそれらの製薬上許容できる塩および水和物からなる群から選ばれる。
別の態様においては、抗嘔吐剤は、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン(dolasetron)、レリセトロン(lerisetron)、トロピセトロン、イタセトロン(itasetron)およびラモセトロン(ramosetron)の親水性誘導体からなる群から選ばれた５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質である。一般に好ましい態様においては、抗嘔吐剤は塩酸グラニセトロンである。
好ましい態様においては、パッチの親水層は少なくとも一つの親水性ポリマーを含んでいる。ポリマーは抗嘔吐剤の溶液を吸収することが可能である。別の態様においては、親水性ポリマーは、セルロース、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ジアシル化キチン、アカシアガム(gum acacia)、アガロース、カラゲナン、ゼラチン、トラガカントガム(gum tragacanth)、アルギネート、カラヤガム(karaya gum)、ビーガム(veegum)、ペクチン、ヒアルロン酸、プルロニック酸(pluronic acid)、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリグルコール酸、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、コロイド二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、メタクリレートポリマー、およびフュームドシリカ(fumed silica)などからなる群から選ばれる。
製薬組成物はさらに、可塑剤、架橋剤、緩衝剤、安定剤、および抗酸化剤からなる群から選ばれた少なくとも一つの成分を含んでいてもよい。或る態様による製薬組成物は有利に、侵入促進剤を欠いてもよい。
別の局面においては、本発明は侵入促進剤なしで親水性ポリマーと親水性抗嘔吐剤を含む抗嘔吐作用性の親水性の接着性組成物を提供する。本発明による親水性ポリマーは、セルロース、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ジアシル化キチン、アカシアガム、アガロース、カラゲナン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギネート、カラヤガム、ビーガム、ペクチン、ヒアルロン酸、プルロニック酸、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリグルコール酸、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、コロイド二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、メタクリレートポリマー、フュームドシリカおよび既知のいずれかの接着性ポリマーからなる群から選ばれてもよい。
別の態様においては、抗嘔吐作用のある親水性の接着性組成物は、ドーパミン拮抗物質、アセチルコリン受容体拮抗物質、５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質、およびそれらの製薬上許容できる塩および水和物からなる群から選ばれた抗嘔吐剤を含んでいる。
別の態様においては、接着性組成物中の抗嘔吐剤は、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、レリセトロン、トロピセトロン、イタセトロンおよびラモセトロンの親水性誘導体からなる群から選ばれた５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質である。一般に好ましい態様においては、抗嘔吐剤は塩酸グラニセトロンである。
接着性組成物はさらに、可塑剤、架橋剤、緩衝剤、安定剤、および抗酸化剤からなる群から選ばれた少なくとも一つの成分を含んでいてもよい。
別の態様においては、本発明は侵入促進剤なしで親水性抗嘔吐剤と親水性ポリマーを含む少なくとも一つの親水層を含むパッチを提供する。一般に好ましい態様においては、親水性ポリマーはポリエチレンオキシド、ポリビニルピロリドン、およびヒドロキシプロピルメチルセルロースから選ばれる。パッチはさらに、裏打ち層、パッチを皮膚に固着させることを可能にする接着層、および剥離層から選ばれた少なくとも一つの層を含んでいてもよい。
パッチの必須成分の簡単さはパッチが対象の皮膚の中にミクロチャンネルを発生させる装置と共に使用するように特に設計されているという事実に由来している。
更なる局面によれば、本発明は本発明の態様によるパッチを使用して親水性抗嘔吐剤を経皮投与する方法を提供する。一態様においては、この方法は対象の皮膚の領域に少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせ、そしてミクロチャンネルが存在している皮膚領域にパッチを付着させることを含み、パッチは治療有効量の抗嘔吐剤を含んでいる少なくとも一つの親水層を含む。本発明の方法は抗嘔吐剤の少なくとも１ｎｇ／ｍＬの血清中濃度を達成する。好ましくは、抗嘔吐剤の少なくとも１ｎｇ／ｍＬの血清中濃度は少なくとも２４時間にわたって、より好ましくは４８時間にわたって、維持される。
本発明の一般に好ましい態様においては、親水性抗嘔吐剤は、ドーパミン拮抗物質（限定されるものではないが、メトクロプラミド(metoclopramide)親水性誘導体、たとえば、二塩酸一水和メトクロプラミドおよび一塩酸一水和メトクロプラミド、を含めて）；アセチルコリン受容体拮抗物質（限定されるものではないが、スコポラミン(scopolamine)親水性誘導体、たとえば、塩酸スコポラミン、メチル硝酸スコポラミン、を含めて）；５−ヒドロキシトリプトアミン（５ＨＴ３）受容体拮抗物質の親水性誘導体（限定されるものではないが、塩酸グラニセトロン、塩酸二水和オンダンセトロン、ドラセトロン親水性誘導体、レリセトロン親水性誘導体、一塩酸トロピセトロン、塩酸イタセトロン、塩酸ラモセトロンを含めて）からなる群から選ばれる。本発明はこれら薬剤の全ての製薬上許容できる塩および水和物を挙げられる。
ここに以下に例示された一般により好ましい態様はグラニセトロンの親水性誘導体である。
本発明はその好ましい態様の下記記述から更によく理解されるであろう。
（発明の詳細）
本発明は、親水性ミクロチャンネルが生成されている処置済み皮膚を通して抗嘔吐剤を送達するための処方物、方法および医薬技術を提供する。
既知の経皮パッチは角質層（ＳＣ）を通して薬物分子を送達するように設計されている。そういうものとして、それらは幾つかの特徴を有している：
ａ．分子の送達がパッチの下の全領域を通して起こる。
ｂ．パッチと皮膚の間の界面は疎水性である傾向がある。これは薬物分子が一方の疎水性マトリックス（パッチ）から他方（ＳＣ）へ移動するのを容易にする。
ｃ．パッチは通常、促進剤を含有している。この分子の目的はＳＣの構造を変化させそして破壊することであり、そうしてＳＣの中への薬物分子の溶解度を向上させる。促進剤は紅斑(erythema)、浮腫(edema)または痒み(pruritis)のような望ましくない副作用の原因にもなる。
ミクロチャンネルはＳＣを通って表皮(epidermis)の中に至る水性通路であり、従って、薬物分子は生きている組織の中に入るのに疎水性ＳＣを通過する必要がない。これは幾つかの含意を有する：
１．非常に親水性の分子の経皮送達が容易である。
２．分子の送達は処置された皮膚領域の１％未満を占めるミクロチャンネルを通って主として起こる。
３．薬物分子は親水性媒体の中に拡散する必要があり、従って、親水性マトリックスはより適する。
４．処方物の中に侵入促進剤を含有する必要がなく、従って、皮膚の安全性を改善する。
５．水溶液からの送達が非常に高率的である。
これら考察に基づいて、本発明のシステムはＲＦエネルギーを使用して角質層を切除することによってつくりだされる新しい皮膚環境を通しての様々な抗嘔吐剤の送達に大いに適している。従って、様々な処方物は、皮膚の最も外側の親油層の抵抗による侵入制限を受けることなく、様々な抗嘔吐剤の、特に、そして有利には、親水性処方物の、効率的送達を提供するであろう。結果として、本発明のシステムは経皮薬物送達のための侵入促進剤の使用を要求せず、そして従って、それに付随する問題、特に刺激、を生じさせることがない。刺激は、局所適用された物質、特に閉鎖下に維持されたそれ、と皮膚が反応したときに、不快な熱傷、掻痒および刺痛感覚を伴って火ぶくれになる又は赤くなることによって、起こる。経皮送達システムにおいては多数の多分刺激性の物質を回避するか又は最小に保つことが望ましい。
本明細書および請求項の文脈の中に使用されるとき用語「ミクロチャンネル」は一般に皮膚の表面から角質層の全部または有意な部分を通って延びる通路を称しており、それを通って分子が拡散できる。本発明の幾つかの好ましい態様はＲＦエネルギーを使用して電流またはスパークの発生によって角質層を切除することに関して記載されているけれども、対象の皮膚にチャンネルを生じさせるための既知の実質的にいずれの方法が使用されてもよい（米国特許第５，８８５，２１１号、第６，０２２，３１６号、第６，１４２，９３９号、第６，１７３，２０２号、第６，１４８，２３２号の各明細書、およびＷＯ０２／０８５４５１号およびＷＯ０２／０９２１６３号の各公報を参照）。ここでは、用語「微孔(micro-pore)」が互換的に使用されている。
本発明の原理と共に使用するための適切な抗嘔吐剤は、親水性抗嘔吐剤、その製薬上許容できる塩、水和物および親水性誘導体である。抗嘔吐剤は限定されるものではないが次のものを挙げられる：ドーパミン拮抗物質（メトクロプラミド親水性誘導体、たとえば、二塩酸一水和メトクロプラミドおよび一塩酸一水和メトクロプラミド、を含めて）；アセチルコリン受容体拮抗物質（限定されるものではないが、スコポラミン親水性誘導体、たとえば、塩酸スコポラミン、硝酸メチルスコポラミン(scopolamine methyl nitrate)、を含めて）；５−ヒドロキシトリプトアミン（５ＨＴ３）受容体拮抗物質の親水性誘導体（限定されるものではないが、塩酸グラニセトロン、塩酸二水和オンダンセトロン、一塩酸トロピセトロン、塩酸イタセトロン、塩酸ラモセトロン、レリセトロン親水性誘導体、ドラセトロン親水性誘導体、を含めて）。
ここで使用されるとき、「製薬上許容できる塩」は母薬(parent agent)がその薬の酸性塩または塩基性塩をつくることによって変性されている開示された薬剤の誘導体を称する。たとえば、酸性塩は、遊離塩基（代表的には、薬物の中性形態が中性−ＮＨ２基を有する）から既知の通常の手段を使用して適切な酸との反応を伴って製造される。酸性塩を製造するための適切な酸は有機酸たとえば酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸など、および無機酸、たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸など、の両方を挙げられる。逆に、薬物の上に存在してもよい酸部分の塩基性塩の製造は、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化アンモニウム、水酸化カルシウム、トリメチルアミンなどのような製薬上許容できる塩基を使用して製造される。
加えて、本発明はエステルおよびアミド誘導体が抗嘔吐活性を保持しているかぎりは抗嘔吐剤のエステルおよびアミドを包囲する。エステルの製造は薬剤の分子構造内に存在してもよいヒドロキシルおよび／またはカルボキシル基の官能化を伴う。エステルは代表的には、遊離アルコール基のアシル置換誘導体、すなわち、式ＲＣＯＯＨ（式中、Ｒはアルキルであり、好ましくは低級アルキルである）のカルボン酸に由来する部分、である。望むならば、エステルは通常の水素化分解または加水分解を使用することによって遊離酸に転化できる。アミドの製造は似たようなやり方で行うことができる。
有効成分(active agent)のその他の親水性誘導体および類似体が、合成有機化学の分野に精通したものに知られている標準的な技法を使用して製造されてもよいし、又は関連文献を参照して推断されてもよい。加えて、対掌性の有効成分は異性体的に純粋な形態であってもよいし、又は異性体のラセミ混合物として投与されてもよい。
ここで以下に例示された一つの一般に好ましい態様はグラニセトロンの親水性誘導体、特に、塩酸（ＨＣｌ）グラニセトロン、である。
本発明の好ましい態様においては、抗嘔吐剤組成物は抗嘔吐作用の医薬剤を１種より多く含むことができる。５ＨＴ３受容体拮抗物質とニューロキニンＩ（ＮＫＩ）受容体拮抗物質との組合せ又はコルチコステロイドとの組合せが有利であろうということが知られている。コルチコステロイドが疎水性であり、そして従って、本発明の組成物および方法において有効であるためには、コルチコステロイドはシクロデキストリンの中の包接複合体(inclusion complex)として処方されてもよいし又はそうでなくて親水性形態に転化されてもよい。代わりに、ステロイドは単一の製薬組成物の一部としてではなく併行投与されてもよい。
ここで使用されるとき、ここでは互換的に使用されている「製薬組成物」または「医薬」または「薬物」は本発明の抗嘔吐剤の治療有効量を含む製薬組成物を称する。
本発明の原理に従って使用するための製薬組成物は安定性または接着特性のような事項を考慮に入れて最適化することができる。本明細書においては、用語「安定な」は周囲温度で１２ヶ月を超える期間にわたって有効成分の少なくとも８０％をその元の化学的形態に維持するのに十分に強固である組成物を称する。
安定性を達成するためには、製薬組成物は薬物を崩壊させる酵素を抑制するのに有効である一つまたはそれ以上の酵素阻害剤を含有してもよく、それはミクロチャンネルの生成後に放出されてもよい。かかる酵素阻害性化合物は関連文献の参照によって及び／又は常套的な実験方法の使用によって当業者によって決定される。
親水性抗嘔吐剤の送達に適するマトリックスおよびパッチ
本発明のシステムはスキンまたは医薬品パッチを包含する。好ましくは、パッチは新しい皮膚環境の上に置かれる。ここで使用されるとき用語「新しい皮膚環境」は本発明のシステムを使用して角質層の切除と少なくとも一つのミクロチャンネルの形成によってつくりだされた皮膚領域を意味する。
従って、幾つかの包括的な環境が本発明によってカバーされ、そのようなものとしてはパッチが自己接着性の薬物含有層を含んでいる態様が挙げられ、そこでは、パッチは不活性（薬物を含有しない）の自己接着性層と、この不活性接着層に付着されている抗嘔吐医薬を含有している非接着性層とを含む。
本発明のパッチはいずれの適切な配置および幾何学的配列を構成していてもよい。本発明によるパッチは、製薬組成物を、安定な、場合によっては微生物学的にコントロールされた、無菌または滅菌条件下に維持するべきである。
有益なことには、パッチの親水性特徴は侵入促進剤の不在下で抗嘔吐医薬の改善された送達を可能にする。
本発明によるパッチは医薬品的に活性な組成物の中の親水性ポリマーと親水性抗嘔吐剤を含んでいる親水層を含む。
従って、本発明の好ましい態様においては、抗嘔吐作用のある医薬品的に活性な組成物は少なくとも一つの抗嘔吐剤の溶液を吸着することが可能である少なくとも一つの親水性ポリマーを含有しており、そして結果として、医薬品的に有効な成分を含む三次元（３−Ｄ）固体マトリックスを形成している。
最も好ましい態様においては、薬物を保持するマトリックスとしてヒドロゲルが使用される。用語「ヒドロゲル」は架橋構造を有し水またはいずれか生物学的流体を大量に吸収することが可能である３−Ｄの親水性の網目構造(network)を称する。大量の流体を吸収する結果として、３−Ｄの網目構造は膨潤して実質的に水不溶性のヒドロゲルを形成する。最も好ましくは、本発明のヒドロゲルはポリエチレンオキシド系ゲル（ここでは以下にビギロン(VIGILON)（登録商標）（メディカル・サプライ社(The Medical Supply Company Inc.)、米国ＮＹ）によって例示されている）またはポリビニルピロリドン（ここでは以下にヌゲル(NUGEL)（登録商標）（ジョンソン・アンド・ジョンソン(Johnson & Johnson)、米国）によって例示されている）である。
本発明に従って使用されてもよいその他の親水性ポリマーはバイオポリマーおよび親水性合成ポリマーから選ばれてもよく、限定されるものではないが次のものが挙げられる：セルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類、キチン、キトサン、アカシアガム、アガロース、カラゲナン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギネート、カラヤガム、ビーガム、ペクチン、ヒアルロン酸、プルロニック酸、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリグルコール酸、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、コロイド二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸（またはその塩）、ポリアクリレート、フュームドシリカなど。本発明による親水層は少なくとも一つの親水性ポリマーを含むということが認識されるべきである。従って、親水層を形成する様々な親水性ポリマーの混合物または化学的結合体は本発明の中に包囲される。
親水層の中に組み込まれた製薬組成物は自己接着性でなくてもよく、従って、パッチはさらに接着剤を含んでいてもよい。本発明に従って使用できる接着剤はメタクリレートポリマー、ポリアクリレート、カルボポール(carbopol)、ヒドロキシセルロースおよび多糖類たとえばヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ペクチン、カルシウムペクチネート(calcium pectinate)、アルギン酸、アルギン酸カルシウム、酢フタル酸セルロース、グアーガム、トラガカントガム、アカシアガム、その他の植物性ガム、ジアシル化キチン(diacylated chitin)、および当分野で既知のいずれかその他の接着性ポリマーを挙げられる。好ましい接着剤はアクリル酸ポリマーおよびポリメタクリレートである。最も好ましい接着剤は２−ジメチルアミノエチルメタクリレート、メチルメタクリレートおよびｎ−ブチルメタクリレートをベースにしたポリマーからなる群から選ばれる。
本発明に従って使用されてもよいその他のヒドロゲル組成物はこの分野では既知である（国際特許出願ＷＯ００／１９６４２２号公報参照、それは高含水率のヒドロゲル組成物および光重合を使用してのその製造方法を開示している）。本発明に従う親水性ポリマーの重合および／または架橋の度合いは製薬上活性な組成物および／またはパッチの望まれる皮膚接着特性に従って変動可能である（国際特許出願ＷＯ００／４５８６４号公報および米国特許第５，６６５，４７７号明細書を参照、米国特許第５，６６５，４７７号明細書には、アクリル酸モノマーとアルコールアミンを含む組成物を重合させることによって製造される生体適合性ヒドロゲル接着剤が開示されている。得られたヒドロゲルは湿った組織または乾燥した組織のどちらにも接着する）。親水性ポリマーの架橋は周知である。代わりに、本発明に従うポリマー材料は架橋される必要がない。
所期の量および血清中濃度を与えるのに必要な製薬組成物中の抗嘔吐剤の量は既知の方法によって決定することができる。従って、所期効果を達成するためには、溶液当りの、マトリックス当りの、およびパッチ当りの製薬有効成分の濃度および量が独立に変動可能である。
親水性ポリマー、好ましくは、親水性の架橋ポリマー、の中に組み込まれた製薬活性組成物はさらに医用パッチの中に組み込まれてもよい。製薬組成物は付随的に、保存剤、可塑剤、抗酸化剤、緩衝剤、およびその他の周知の添加剤を含んでいてもよい。
場合によっては、医用パッチはさらに、裏打ち層、接着剤、および剥離ライナーの少なくとも一つを含んでいる。薬物含有層は裏打ち層とライナー層の間に配置されてもよい。
用語「裏打ち層」は、パッチ、特に、薬物含有層、を物理的に封止しそして従って保護するために設けられた薬物不浸透性のあらゆる保護層を称する。裏打ち層はポリエステル、ポリエチレンまたはポリプロピレンから成ってもよい。
新しい皮膚環境へのパッチの適用は使用前に剥離ライナーを少なくとも部分的に除去した後に遂行される。これは薬物含有層を露出させる。薬物含有層はそれ自身が接着特性を有していてもよいし又は更に薬物含有層に付着した接着剤層を含んでいてもよい。使用説明書を適切に忠実に守ることは一般に感染症の回避を確実にする。
本発明のパッチの中に含有されてもよい可塑剤は限定されるものではないが、クエン酸トリエチル、ジブチルフタレート、ジエチルフタレート、クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリブチル、セバシン酸ジブチル、クエン酸アセチルテトラブチル、トリアセチン、ポリエチレングリコール、ヒマシ油、および周知のその他の可塑剤を挙げられる。好ましい可塑剤はセバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）である。
経皮送達用の薬物含有パッチの幾つかの設計が知られている。親水性薬物にとって適する一つの設計は貯蔵パッチであり、それは通常、不透過性の保護層、薬物組成物を含有する貯蔵層、薬物浸透性膜、接着剤層、剥離ストリップおよび場合によっては可剥性ディスク(peelable disc)から構成されている。貯蔵層は不透過性の保護層と薬物浸透性膜の一表面との間に配置されている。接着剤層の片側の全面または縁部分は薬物浸透性膜のもう一方の表面に付着されており、そして場合によってはその中央部分は可剥性ディスクに付着されていてもよい。接着剤層のもう一方の片側は剥離ストリップに付着されている。可剥性ディスクおよび剥離ストリップは使用前に除去される。
親水性薬物を含有するパッチにとって適する別の設計は、薬物含有層が上記の通りの接着剤をも含有しているところの水溶性マトリックスをベースにした薬物含有接着性パッチである。このタイプのパッチにおいては、薬物放出の向上は薬物とポリマーと架橋剤と可塑剤の間の割合を最適化することによって達成される。
予想外にも、本発明によるシステムは既知方法によっては予測されなかったインビトロおよびインビボ送達速度を達成するということが今度解明された。従って、グラニセトロン含有ヒドロゲルパッチ、好ましくは３〜９ｃｍ２のサイズ範囲内の、を２４時間の期間だけ適用した時に、一般に好ましいシステムはヒト対象において２４時間より以上にわたって持続された抗嘔吐医薬の臨床有効投与量を達成した。これはたとえば化学療法のコース中に要求されるような長い抗嘔吐投薬を必要とする臨床指示に直面したときに特に患者には極めて有益であることがわかる。
有利なことに、薬物が本発明に従って経皮投与されたときには、経口または静脈内径路での投与に比べて、抗嘔吐薬物の血中レベルの患者間変動が驚くほど低かった。従って、本発明は患者変動の固有問題を有意な程度まで克服した。
親水性薬物の経皮移動を向上させるための機器
本発明のシステムはさらに、物質の経皮移動を向上させるための装置を含有している。本発明の原理によれば、親水性の抗嘔吐作用のある薬物組成物がそこを通って効率的に送達されるところの新しい皮膚環境を生じさせるために装置が使用される。
本発明の好ましい態様においては、ＲＦエネルギーを使用して物質の経皮移動を向上させるための装置は米国特許第６，１４８，２３２号明細書およびそれに続くものの中に開示されている通りであり、少なくとも一つの電極を含む着脱可能であってもよい電極カートリッジと、コントロールユニットを含む主ユニットを含んでいる。電極カートリッジを搭載した主ユニットはここではビアダームとも称される。
コントロールユニットは、代表的には、電極カートリッジが皮膚に隣接したときに電流の流れまたは一つもしくはそれ以上のスパークを発生させることによって、電極に電気エネルギーを適用するのに適合している。電極アレイ内の各電極の中の電気エネルギーは電極下の領域における角質層の切除を起こさせ、それによって、少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせる。
コントロールユニットは、電流の流れまたはスパーク発生をコントロールするためにそして結果として得られるミクロチャンネルの寸法および形状をコントロールするために、電極に加えられる電気エネルギーの大きさ、周波数および／または滞留時間をコントロールすることを可能にする回路を含んでいる。代表的には、電極カートリッジは１回使用後に廃棄され、そしてそのようなものとして、容易に主ユニットに取り付けそして後でユニットから取り外すのに向くように設計されている。
カートリッジとそれの連携された電極の汚染の機会を最小にするために、カートリッジの取り付けおよび取り外しは使用者がカートリッジに物理的に触ることなく行われる。好ましくは、カートリッジは滅菌カートリッジホルダーの中に封印されており、それを使用直前に開き、そのときに主ユニットをカートリッジの上面に接触させてカートリッジを主ユニットにロックする機構を賦勢する。カートリッジのロックを解除して取り出す簡単な手段も付与されており、それによって使用者がカートリッジに触れる必要をなくす。
場合によっては、医用パッチを皮膚の処置済み領域の上に正確に置くことができるように、電極カートリッジはさらに、ミクロチャンネルを生成された皮膚の領域をマークする手段を含んでいてもよい。ミクロチャンネル生成（本願特許出願の譲受人に譲渡されているAvrahami他の上記引用米国特許または継続特許出願の明細書の中に記載された技法に従って実施されたとき）は典型的に生成されたミクロチャンネルが多数であっても新しい皮膚環境に認識できる刺激を伴わないので一般的に見た目には何らマークを残さない、ということは注目される。
発明のシステムを使用するための方法
本発明はまた、本発明のシステムを使用して抗嘔吐薬物を経皮投与する方法を提供する。本発明によれば、新しい皮膚環境を形成する方法は少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせるために本発明の装置を皮膚の上に置く工程を含む。好ましくは、ミクロチャンネルを生成するのに先立って、処置する部位を滅菌アルコールパッドで拭く。好ましくは、該部位は処置前に乾燥する。
本発明の好ましい態様においては、ミクロチャンネルを生成するのに使用される装置のタイプは米国特許第６，１４８，２３２号明細書およびＷＯ０２／０９２１６３号公報の中に開示されている。電極アレイを含有する装置は処置する部位の上に置かれ、アレイはＲＦエネルギーによって賦勢され、そして処置が開始される。一般原則として、切除とミクロチャンネル生成は数秒以内に完了する。制限された深さ（好ましくは、ＳＣおよび表皮の深さに制限）でミクロチャンネルが生成された後に、装置が取り除かれる。製薬組成物は、上記の通り本発明のシステムにおいて使用するのに適する既知のどのパッチの関係においても、新しい皮膚環境に付着される。
本発明は、対象の皮膚の領域に少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせ、そのミクロチャンネルが存在している皮膚の領域に、製薬組成物中の親水性抗嘔吐剤の治療有効量を含む少なくとも一つの親水層を含むパッチを貼ることを含む、製薬組成物からの親水性抗嘔吐剤の経皮投与法を提供する。
用語「治療有効量」は意図した使用時間にわたって局所適用されたときに所期効果を生じさせるのに十分な有効成分の量を意味する。本発明の好ましい態様によれば、抗嘔吐剤の経皮投与は抗嘔吐剤の少なくとも１ｎｇ／ｍＬの血清中濃度を達成することを含む。好ましくは、抗嘔吐剤の少なくとも１ｎｇ／ｍＬの血清中濃度が少なくとも２４時間にわたって維持される。より好ましくは、抗嘔吐剤の少なくとも１ｎｇ／ｍＬの血清中濃度が少なくとも４８時間にわたって維持される。
本発明の好ましい態様によれば、ミクロチャンネルは医用パッチの適用と隔てて又は同時に生成されてもよい。幾つかの応用においては、システムは皮膚の上に置かれる接着性のカットアウトテンプレート(cut-out template)を含む医用パッチを包含してもよく、そしてカートリッジはそれを介して置かれて該テンプレートを介して露出された皮膚の領域を処置する。親水性マトリックスの内部に含有された抗嘔吐医薬はテンプレートに取り付けられており、それは皮膚の処置済み領域の上に置かれるはずである。これら適用においては、保護層を除去した後に、医用パッチのテンプレート部分が皮膚の上に置かれそして接着剤によって固定される。それから、カートリッジ電極がハンドルに付着され、使用者はテンプレートの内側の皮膚の領域の上にカートリッジを置くようにハンドルを保持し、そして電極は皮膚を処置するために賦勢される。その後に、カートリッジが退けられる。それから、保護カバーはカバーから突き出たタブを引っ張ることによって与薬マトリックス(medicated matrix)から除去されて同時に与薬マトリックスを持ち上げそして皮膚の処置済み領域の上に置く。テンプレートとパッチを単一ユニットに一体化することで使用者が皮膚の処理済み領域の上に与薬パッドを正確に置くことを確実にするということは注目される。このやり方での本発明のシステムの利用は滅菌消毒適用には有利になる。
さらにその他の応用では、一体化された電極／与薬パッドカートリッジが、本願特許出願の譲受人に譲渡されておりそして本願明細書の中に組み入れられる国際特許出願ＷＯ０２／０９２１６３号公報の中に開示された通りのミクロダームとも称される実用的な装置を提供するのに、使用される。これら応用においては、カートリッジは電極アレイ、コントロールされたユニットおよび与薬パッドを含む。従って、典型的にテンプレートが必要とされない。使用者は電極を皮膚に接触した状態に置き、そしてこの接触は電極の範囲内での電流の流れまたはスパーク発生およびその後のミクロチャンネルの形成を開始させるのに十分である。与薬パッドの底面に連結された接着性ストリップは電極が皮膚に接触した状態に置かれたときに皮膚と接触してそこに粘着する。与薬マトリックス上のトップカバーはカートリッジの電極域に連結されているので、ハンドルに固定された電極域を皮膚から取り去るときには、トップカバーが与薬パッドから引き剥がされそして同時にパッドが皮膚の処置済み領域の上に保持される。このタイプの適用は使用者が電極カートリッジまたは与薬パッドのどの部分にも触れる必要を無くし、従って、使用者が装置を汚す可能性を実質的に減少または解消する。
好ましい態様においては、角質層を切除するためには、皮膚に電流が印加されてもよい。一つの好ましい態様においては、スパーク発生、スパーク発生の中止、または特異電流レベルは、所期の深さが達成されて電流印加が停止されるべきであることを表示するフィードバックの方式として、使用されてもよい。これら応用においては、好ましくは、電極は角質層および表皮を所期の深さまでしかしその深さを超えずに切除するのを容易にするのに貢献するカートリッジの中に造形されそして／または支持されている。代わりに、電流を、スパークの発生なしに角質層を切除するように、適合させてもよい。
本発明の一般に好ましい態様は代表的には、「経皮薬物送達および検体抽出のための単極および双極電流印加(Monopolar and bipolar current application for transdermal drug delivery and analyte extraction)」と題する米国特許第６，６１１，７０６号明細書の中に記載された方法および装置を組み込んであり、その特許は本願特許出願の譲受人に譲渡されておりそしてその完全な記載通りに本願明細書の中に組み入れられる。たとえば、この出願は切除用電極を皮膚に接触した状態またはそれから５００ミクロンの距離以下どちらかに維持すると記述している。該出願は更に、約１０ｋＨｚ〜４０００ｋＨｚ、好ましくは、約１０ｋＨｚ〜５００ｋＨｚ、の周波数を有する電場を適用することによる角質層のスパーク誘導切除を記述している。
代わりに又は加えて、本発明の好ましい態様は、その完全な記載通りに本願明細書の中に組み入れられる「経皮薬物送達および検体抽出に向くハンドヘルド装置および方法(Handheld apparatus and method for transdermal drug delivery and analyte extraction)」と題する国際特許出願ＷＯ０２／０８５４５１号公報の中に記載された方法および装置を組み込んである。
さらに、代わりに又は加えて、本発明の好ましい態様は、上記のAvrahami米国特許第６，１４８，２３２号明細書の中に記載されている方法および装置を組み込んであり、その特許は本願特許出願の譲受人に譲渡されておりそして本願明細書の中に組み入れられる。
本発明のいくつかの好ましい態様においては、カートリッジは、カートリッジ下の皮膚の領域に高密度のミクロチャンネルを生成するように同時に作用する電極アレイ、好ましくは、接近した間隔で並べられた電極、を支持している。しかしながら、典型的に、角質層の中に生成されたミクロチャンネルの全部の領域は電極アレイによって覆われた全体領域に比べて小さい。
本発明の更に好ましい態様においては、カートリッジの皮膚接触表面を、電極アレイから皮膚へと通る電流のためのリターン路として使用することによって、同心電極セットが形成される。好ましくは、カートリッジは皮膚との接触表面積を比較的大きく有しており、その結果、カートリッジに近い皮膚に比較的低い電流密度を生じ、そしてそれ故に、接触表面における皮膚には有意な加熱または実質的損傷が起こらない。
対照的に、電極アレイの各電極の近くでは、高エネルギー印加電場は典型的に角質層の非常に急速な加熱と切除を誘発する。
以上、本発明を包括的に記述したが、本発明は以下の実施例を参照してより容易に理解されるであろう。実施例は例証のために提供されているのであって、本発明を制限するものではない。
インビトロ皮膚浸透検査
材料および方法
（ｉ）器具および材料
ＲＦミクロチャンネルはビアダームを使用してｃｍ２当りの微小電極数１００〜２００の密度で生成された。
塩酸グラニセトロン（ナトコ・ファーマ(Natco Parma)、インド国ハイデラバード(Hyderabad)）は蒸留水で１％〜５％ｗ／ｖの濃度で新たに調製された。
全ての溶剤はＨＰＬＣ級（メルク(Merck)、独国）であった。
（ｉｉ）グラニセトロンパッチの製造
Ａ．ゲル系パッチ
臨床前(pre-clininal)および臨床(clinical)検査に応用するために、グラニセトロンは、創傷用包帯として普通に使用されているその組成がポリエチレンオキシドと水をベースにしている架橋ヒドロゲルシート（ビギロン（登録商標）、メディカル・サプライ社、米国ＮＹ）の中に、組み込まれた。
１．４ｃｍ２のヒドロゲルシートを５％ｗ／ｖの塩酸グラニセトロン溶液の中に２時間温置し、そして直ちに皮膚に適用した（医用テープで押さえた）。得られたゲル中グラニセトロン濃度は２０±２ｍｇ／パッチであり、それはパッチ重量の２．５倍増加に相当した。
グラニセトロンのゲル系パッチはまた、ポリビニルピロリドン（ヌゲル（登録商標）、ジョンソン・アンド・ジョンソン、米国）をベースにして又はヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）をベースにして形成された。ＨＰＭＣヒドロゲルの中に取り込まれたグラニセトロンの代表的処方物は表１に示されている。
製造手順は次の通りであった：塩酸グラニセトロンを水の中に、ヘイドルフ(Heidolph)ＲＺＲ２１０２コントロール・ミキサーを使用して４００ｒｐｍにおいて５分間で、溶解した。ヒドロプロピルメチルセルロースを、グラニセトロン溶液中のヒドロゲルの完全な溶解が起こるまで、ゆっくり添加した。この混合物を一晩放置して気泡を放出させた。
インビトロ検査（実施例１）においては、グラニセトロンの濃度が１％ｗ／ｖであったが、薬物動態実験（実施例２）に使用するためには、グラニセトロンの最終濃度は５％であった（グラニセトロンは創傷用包帯用ヒドロゲルの中に浸漬された）。
Ｂ．薬物含有接着性パッチ
グラニセトロンはこの薬物をアクリル系接着剤と混合することによって「薬物含有接着性」パッチに組み込まれた。代表的パッチの成分および処方物の例は表２および表３に与えられている。混合物を裏打ちライナー上に塗布しそして乾燥する（薬物含有接着性パッチの製造分野で知られているように）。ヒドロゲルとの組合せにおける薬物含有接着剤の処方物および製造は表３に与えられている。
製造手順は次の通りであった：コハク酸を水の中に、ヘイドルフＲＺＲ２１０２コントロール・ミキサーを使用して９００ｒｐｍ（製造元の指示に従って）において１０分間で、溶解した。塩酸グラニセトロンを添加しそして５分間混合した。それから、ユードラギット(EUDRAGIT)（登録商標）ＥＰＯを徐々に、１時間以内で、添加した。それから、セバシン酸ジブチル（ＤＢＳ）を添加しそして９００ｒｐｍでの攪拌を、サンプル粘度に依存するパラメーター（製造元によってトルク表示として規定された）が５．３Ｎ／ｃｍに等しくなるまで、継続した。１０００μｍに設定されたＲＫコーターを使用して接着剤処方物を剥離ライナーに塗布し、そして１時間自然乾燥した。それから、コーテッドライナーに裏打ちライナーを適用した。
ヒドロゲルグラニセトロン含有接着剤の製造手順は下記工程を包含していた：
接着剤処方物
コハク酸を水の中に、ヘイドルフＲＺＲ２１０２コントロール・ミキサーを使用して９００ｒｐｍにおいて１０分間で、溶解した。グラニセトロン処方物を添加しそして５分間混合した。ユードラギット（登録商標）ＥＰＯを徐々に、１時間以内で、添加した。ＤＢＳを添加しそして９００ｒｐｍでの攪拌を、トルク表示が５．３Ｎ／ｃｍに等しくなるまで、継続した。１０００μｍに設定されたＲＫコーターを使用して接着剤処方物を剥離ライナーに塗布し、そして１時間自然乾燥した。それから、コーテッドライナーに裏打ちライナーを適用した。
グラニセトロン処方物１８３／１
磁気式攪拌機を使用して、５ｇのｄＨ２Ｏに１ｇのグラニセトロンを添加し、それから０．４５ｇのポリビニルピロリドンを添加した。それから、１０ｇの上記接着剤を混合した。
グラニセトロン処方物１８３／２
磁気式攪拌機を使用して、５ｇのｄＨ２Ｏに１ｇのグラニセトロンを添加し、それから０．４５ｇのヒドロキシプロピルメチルセルロースを添加した。それから、１０ｇの上記接着剤を混合した。この混合物を一晩放置して気泡が放出させた。
（ｉｉｉ）皮膚浸透
全厚の豚外耳皮膚(full thickness porcine ear skin)を通しての塩酸グラニセトロンの浸透性(permeability)をインビトロでフロースルー・フランツ拡散セルシステム(flow-through Franz diffusion cell system)（ラボラトリー・ガラス・アパレイタス(Laboratory Glass Apparatus)、ＣＡ州バークリー(Berkeley)）によって測定した。拡散面積は３．１ｃｍ２であった。全厚の豚皮膚は屠殺された白豚（ランドレス(Landres)およびラージホワイト(Large White)の飼育、イスラエル国キブツラハブ(Kibbutz Lahav)）の新鮮外耳から切り取った。経表皮水分損失(transepidermal water loss)測定（ＴＥＷＬ；ダーマラボ(DERMALAB）（登録商標）コルテックス・テクノロジー(Cortex Technology)、デンマーク国ハドサンド(Hadsund))を行い、そして１０ｇ／ｍ２ｈ未満のＴＥＷＬレベルの皮膚区画だけが拡散セルの中に搭載された。区画は次いでレシーバーチャンバー上に角質層が上向きに面するように置かれ、それからドナーチャンバーが正しい場所にクランプされた。ビアダームを使用して皮膚にミクロチャンネルを形成することは、ピペットを使用してドナーチャンバーの中に薬物溶液（０．５ｍＬの１％塩酸グラニセトロン）を加えた後に、前処置グループとして、搭載に先立って、規定セル内で行われた。燐酸塩緩衝食塩水(phosphate buffered saline)（ＰＢＳ、ｐＨ７．４）またはＰＢＳ中１０％ＥｔＯＨがレシーバーセルを通って２ｍＬ／時の流量で繰り出された。レシーバー溶液からのサンプルは予め定められた時間間隔で２４時間にわたって収集され、そしてＨＰＬＣによって分析されるまで４℃に保たれた。
結果
豚外耳皮膚を通してのグラニセトロン浸透を、様々な親水性ゲルパッチ：ポリエチレンオキシド系パッチ（ビギロン（登録商標）、メディカル・サプライ社、米国ＮＹ）、ポリビニルピロリドン系パッチ（ヌゲル（登録商標）、ジョンソン・アンド・ジョンソン、米国）、およびヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）系パッチ、を使用して試験した。パッチは２４時間にわたって皮膚の上に置かれた。全てのタイプのパッチにおいて、浸透グラニセトロンが時間と共に徐々に累積することが観察された。架橋ヒドロゲル間の比較から、市販ビギロン（登録商標）パッチを使用して達成されたグラニセトロンの送達速度はこの薬物の水溶液のそれに近いことが明らかにされた（図１）。８．５ｗ／ｗ％のグラニセトロンをもつＨＰＭＣゲルを使用してのグラニセトロンの累積浸透量はグラニセトロン溶液（１０％グラニセトロン）のそれに似ており、そしてゲル中のグラニセトロン濃度が２２ｗ／ｗ％であったときには上記溶液のそれよりも大きかった（図２）。似たような結果が臨床前インビボ・ラット検査で達成された。
豚外耳皮膚を通してのグラニセトロン浸透を、様々な処方の接着剤組成物を使用して試験した（表２および３、および図３〜４を参照）。全ての接着剤処方物において、浸透グラニセトロンが時間と共に徐々に累積することが観察された。表２の処方物は接着性物質ユードラギット（登録商標）ＥＰＯ（１５．５〜１６％；ローム社(Rohm GmbH）、独国ダルムシュタット(Darmstadt))を表３の処方物（９．５５〜９．６６％）より高濃度で含有していた。処方物１７３−４および１７９−３を使用して達成されたグラニセトロンの累積浸透量は他の処方物および市販ビギロン（登録商標）ヒドロゲルに比べて低かった（図３〜４）。
グラニセトロンパッチとビアダームを用いる臨床前検査
材料および方法
（ｉ）ラットにおける経皮薬物送達の薬物動態検査
雄のスプレイグ−ドーリー(Sprague-Dawley)ラット（４００〜５００ｇ、ハーラン・ラボラトリーズ社(Harlan Laboratories Ltd.)、イスラエル国エルサレム）を麻酔し（５ｍｇ／ｋｇのケタミンｉ．ｐ．）そして仰向けにした。麻酔は経皮処置の終わりまでそして血液採取中には３０〜４０分毎に０．１ｍＬケタミンとキシアルジン(Xyalzine)（６０〜８０ｍｇ／ｍＬ）を注射することによって維持された。腹側皮膚は毛をそりそしてイソプロピルアルコールで清浄にした。３０分後に、皮膚統合性(skin integrity)を立証するために経表皮水分損失を測定し、そして試験グループの腹側皮膚に対してＲＦによるミクロチャンネル化を行った。各実験は対照グループの動物、すなわち、ＲＦによるミクロチャンネル化手順を体験しない動物、を伴った。それから、３％塩酸グラニセトロン溶液をヒドロゲルシート１．４ｃｍ２に浸み込ませてつくったグラニセトロンパッチはケイ素系医用糊によって皮膚に糊付けされた特殊容器内で２４時間にわたって皮膚表面に付着された。血液サンプルは心臓から、ヘパリン化されたチューブの中に採取された。遠心分離後、血漿(plasma)サンプルはＨＰＬＣによって薬物レベルについて分析されるまで−２０℃に保たれた。
（ｉｉ）レシーバー溶液からのサンプルのＨＰＬＣ分析
各サンプルから１０μＬのアリコートを、下記カラムを装着したＨＰＬＣシステムに注入した。グラニセトロンは３０５ｎｍの励起波長で検出された。ＨＰＬＣ操作は、ｐＨ４．２においてそして０．７５ｍＬ／分の流速で、４０％アセトニトリルと６０％酢酸ナトリウムからなるイソクラチック(isocratic)移動相の条件下で行われた。累積薬物浸透（Ｑｔ）は次の式から算出された：
式中、Ｃｔは各採取時間におけるレシーバー溶液の薬物濃度であり、Ｃｉはｉ番目のサンプルの薬物濃度であり、そしてＶｒおよびＶｓはレシーバー溶液およびサンプルのそれぞれの体積である。データは皮膚表面積の単位当りの累積薬物浸透、Ｑｔ／Ｓ（Ｓ＝３．１ｃｍ２について）、として表わされた。
（ｉｉｉ）血漿抽出物のＨＰＬＣ分析
この操作は基本的には、Kudoh et al., J. Chromatography 660(1994) p.205に従って行われた。燐酸塩緩衝液（５００μＬ、ｐＨ７、６７ｍＭ）を１ｍＬの血漿と混合した。混合液を５００ｍｇのＣ−２ボンドエリュート(Bond Elute)ＳＰＥカートリッジ（予め、メタノール、水、およびｐＨ７の燐酸塩緩衝剤によって連続的に洗浄された）に移した。それから、ＳＰＥカートリッジを２ｍＬの水および２ｍＬのアセトニトリル：水（４０：６０）によって洗浄した。カートリッジを真空下で乾燥してから、グラニセトロンを２ｍＬのメタノールによってそしてその後で１％のトリフルオロ酢酸によって溶離させた。合わせた溶出液を窒素下で４０℃において乾燥し、そして残留物を２００μＬのメタノール：水（１０：９０）の中に溶解した。各サンプルからのアリコート（３０μＬ）は、予め充填したＣ８カラム（ＢＤＳ−ハイパーシル(Hypersil)、英国；Ｃ−８、１００×３．０ｍｍ、３μｍ）と自動試料採取器と蛍光検出器（モデル１０４６Ａ）を装着したＨＰＬＣ（１０５０ＨＰ）の中に注入した。グラニセトロンは３０５ｎｍにおける励起と３６５ｎｍにおける発光によって検出された。サンプルは、１９％のアセトニトリルと８１％の０．１Ｍ酢酸塩緩衝液（ｐＨ４．７）からなり１０ｍＭヘキサンスルホネートおよび０．２３ｇ／ＬのＥＤＴＡを含有しているイソクラチック移動相を０．３ｍＬ／分の流量で使用して分離された。検量線(calibration curve)（薬物濃度に対するピーク面積）は２〜１００ｎｇ／ｍＬの範囲にわたって直線であった。
結果
麻酔したラットはビアダームで処置しなかったか又は処置したかのどちらかであり、その後に、試験皮膚領域に３％塩酸グラニセトロンヒドロゲルを適用した。２４時間にわたって抜き取られた血液サンプルの中の薬物レベルを測定した。予めビアダームで処置したラットの血漿中にはグラニセトロンが累積されていた。この薬物の高レベル（２００ｎｇ／ｍＬより上）はグラニセトロン＋ヒドロゲルのパッチを適用した後の最初の１２時間の間に徐々に達成され、それが更に１２時間にわたって維持された。対照的に、ビアダームで処置しなかったラットにおいては、グラニセトロン＋ヒドロゲルのパッチを適用した後に２．５時間で非常に小さなピーク（５０ｎｇ／ｍＬより低い）が検出されただけであった（図５）。
グラニセトロンパッチとビアダームを用いての臨床検査
ビアダームと共にグラニセトロンパッチを使用することは幾つかの検査で試験された。第１期検査の目的は薬物投与量当りのパッチサイズを決定することであった。検査用ターゲット集団はインフォームドコンセントに署名しそして次の事項を包含する規準を満たした健康な男性および女性の志願者であった：
１．インフォームドコンセントを理解し署名することができる。
２．年齢が１８〜６０才である。
３．医学的に安定である。
４．紅斑および／または浮腫を観察できるきれいな皮膚の色を有する。
５．手のひらに明白なマーク、打撲傷、切り傷及び擦り剥けのない両手をもつ。
６．女性では１２ｇｍ％より大きいそして男性では１４ｇｍ％より大きいヘモグロビン。
塩酸グラニセトロンパッチは健康な大人の志願者の上腕および前腕の皮膚上に適用された。パッチは３％の活性薬物を含有する架橋ヒドロゲルシートから構成された。刺激は実施例６に記載された通りに浮腫および紅斑を監視することによって試験された。
本実験の目的は、３人に志願者において少なくとも４ｎｇ／ｍＬの平均Ｃｍａｘを達成するのに必要とされる薬物投与量当りのパッチサイズを決定することであった。３つのタイプのパッチ、２．８ｃｍ２、５．６ｃｍ２および８．４ｃｍ２、が試験された。ＴＥＷＬ測定はビアダーム処置の前および直後に処置部位において行われた。それから、処置部位はグラニセトロンパッチで２４時間にわたって覆われた。ＴＥＷＬ測定は紅斑および浮腫を監視するためにビアダーム処置後の２５時間および７２〜９６時間でも行われた。血液サンプルは次の時間において収集された：ビアダーム＋パッチを適用した後の０時間、１時間、２時間、３時間、４時間、６時間、９時間、１２時間、１６時間および２４時間。
結果はグラニセトロンパッチの適用後の最初の９時間の間は明らかに投与量に依存する増加を示した（図６）。ヒト血漿中のグラニセトロンの最大濃度はパッチの大きさおよび結果としてパッチで覆われた皮膚領域の大きさとは直線関係にあった。各パッチサイズについてのこれらの最大グラニセトロンレベルはグラニセトロンパッチの適用後２４時間までは或る程度に一定に維持された。紅斑に対する及び浮腫に対する最大応答は、ビアダーム単独（実施例６参照）について得られた結果に類似して無視できる応答を説明する１未満であった。５．６ｃｍ２の皮膚領域を覆うグラニセトロンパッチの適用は最大血漿中濃度（４ｎｇ／ｍＬより上）を生じ、それは少なくとも２４時間にわたって維持された。ミクロチャンネルを生成するための、志願者の前腕へのビアダーム装置の適用は、図７に図解されている。
グラニセトロンパッチとビアダームを用いての臨床生体適合性検査
グラニセトロンパッチおよびビアダーム処置の生体適合性はインフォームドコンセントに署名しそして包含規準（実施例３を参照）を満たした健康な男性および女性の志願者の集団で試験された。塩酸グラニセトロンパッチは健康な大人の志願者の上腕および前腕の皮膚の上に適用された。パッチは３％の活性薬物を含有する架橋ヒドロゲルシートから構成された。刺激は実施例６に記載された通り浮腫および紅斑を監視することによって試験された。
グラニセトロンパッチの生体適合性は経口送達（１ｍｇグラニセトロンの錠剤１個を日に２回）と比較された。対照グループはグラニセトロンパッチの適用に先立ってビアダーム処置をしなかった。この検査のために選択されたグラニセトロンパッチのサイズは５．６ｃｍ２であった（上記実施例３に記載された通り）。実験は６人の対象者で、クロスオーバーのやり方で、行われた。各対象者は各療法の間には少なくとも６日間のウォッシュアウト(washout)期間をもって４つの異なる療法、即ち、パッチ適用の様々な部位における様々な投与方法、を受けた。
グラニセトロンの経皮送達のビアダーム強化は、ビアダームで処置し検査グループの血漿中レベルを、ビアダームによる前処置なしの対照グループと比較することで、明白に実証された（図８）。グラニセトロンの血漿中レベルはビアダーム＋グラニセトロンパッチによって処理された対象においては２４時間にわたって高い（４ｎｇ／ｍＬより上）ままであった。経口処理グループは短い時間だけでしか血漿中のグラニセトロンの高レベルを示さなかった、そしてこのグループの血漿中のグラニセトロンの全体プロフィールは安定しなかった。これら結果は明らかに、本発明のシステムによって達成された持続放出効果を示した。ビアダームとグラニセトロンパッチの使用はビアダーム単独（実施例６参照）を使用して得たものに似た小さな刺激しか生じなかった。
ビアダーム装置：仕様およびインビボ性能
上記実施例に記載されている臨床前検査および臨床検査においてミクロチャンネルを発生させるために使用されたビアダーム装置は米国特許第６，１４８，２３２号明細書；ＷＯ０２／０８５４５１号公報；およびＷＯ０２／０９２１６３号公報の中に開示されている。簡単に言うと、ビアダームは次のものから構成されている：
１．ＲＦ電流を発生させるコントロールユニットを含む再使用可能な主ユニット（図９）
２．主ユニットの縁に取り付けられた微小電極のアレイを含む使い捨て電極カートリッジ（図１０）
豚の皮膚内にビアダームによって形成されたミクロチャンネルの組織検査はミクロチャンネルの寸法がコントロール可能でありそして正確であるということを示した：各ミクロチャンネルは幅３０μｍ、深さ５０〜１００μｍであった。表皮の深さが約４０μｍである豚皮膚においては、これらミクロチャンネルは真皮(dermis)の中へと貫通した。しかしながら、表皮の深さが約１００μｍであるヒトにおいては、かかるミクロチャンネルは表皮の限界内に在る。加えて、ミクロチャンネルが非常に局所的でありそしてミクロチャンネルの周辺の皮膚がその正常構造を維持していたということは注目すべきである（図１１）。
ＴＥＷＬは様々な量のミクロチャンネルを生じさせた後の豚外耳の皮膚区画において測定された（図１２）。ＴＥＷＬはミクロチャンネルの数を増加と共に直線状に増大した。
ビアダーム性能の臨床検査
材料および方法
検査対象：ビアダーム性能は２０才の健康な大人の志願者、男性１０人と女性１０人、で行われた検査によって査定された。検査はグッド・ラボラトリー・プラクチス(Good Laboratory Practice)（ＧＬＰ）基準の下で、ClinRx臨床研究機関で行われた。所定の処置が異なる対象者にそして／または各対象者の異なる部位に適用されるように、各対象者は無作為なやり方で１０件の処置を受けた。
処理プロトコル：処置部位は内腕(inner arm)および手であった。各処置は次の工程を包含していた：皮膚を準備し（清浄にし）；処置部位および隣接部位におけるＴＥＷＬ（Ｔ０−）を測定し；処置部位にビアダームを置き、そして電極を、コントロールされたＲＦ電気エネルギーで活性化し；直ちに処置部位および隣接部位におけるＴＥＷＬを測定し；処置部位における紅斑、浮腫および耐容度(tolerability)（Ｔ０＋）に点数をつけ；処置部位を滅菌ヒドロゲル（ビギロン（登録商標）、メディカル・サプライ社、米国ＮＹ）パッチで覆い；Ｔ＝２４時にパッチを取り除き；処置部位および隣接部位におけるＴＥＷＬを測定し；Ｔ＝２５時および４８時に処置部位における紅斑および浮腫について点数をつける。
ビアダーム性能：ビアダームで処置された皮膚部位における経皮水分損失（ＴＥＷＬ）を隣接未処置皮膚との比較において測定してミクロチャンネルの形成を検定した。ビアダームの安全性はドライズ(Draize)刺激指数に従って０〜８の等級（表４）を使用して処置部位における刺激（紅斑および浮腫）を測定することによって評価された。ビアダームによって誘発された刺激に対する応答は累積刺激指数（表５）によって査定された。皮膚耐容度はビアダーム処置の後に１００ｍｍビジュアル・アナログ・スケール(Visual Analog Scale)（ＶＡＳ）で痛みを測定することによって検査された。
結果
ａ．安定性評価
紅斑はビアダームによって処置されそしてパッチで２４時間覆われた部位で観察された。この紅斑はパッチ除去後２４時間で出現した。処理されてない隣接部位には紅斑が観察されなかった。紅斑の最大平均値は表５によれば非常に僅かな紅斑を生じる０．８１であった。様々な適用部位は同じような刺激得点を示した。
浮腫はビアダームによって処置されそしてパッチで２４時間覆われた部位に観察された。この浮腫はパッチ除去後２４時間で出現した。処理されてない隣接部位には浮腫が観察されなかった。浮腫の最大平均値は表４によれば無視できる浮腫を生じる０．２５であった。様々な適用部位は似たような刺激点数を示した。
最大平均集合刺激指数(maximal mean combined irritation index)（紅斑および浮腫）は閉塞されたときのビアダーム処置部位については０．７５であり、そして少ない応答を生じる隣接の非閉塞部位については０．５であった。
ｂ．耐容度評価
痛み点数は０〜５０ｍｍの範囲にあった。対象者当りの痛み点数は１０回のビアダーム適用からの平均であった。平均値（処置部位当りの）は２．１ｍｍ〜７．０２ｍｍの範囲であった。それら値は無視できるとみなされる。
具体的態様についての上記説明は本発明の包括的特性を十分に示しているであろうから、現時点の知識を応用することによって、かかる具体的態様を、様々な応用のために、過度の実験なしでそして包括概念から逸脱しないで、容易に変更しそして／または適合させることができ、従って、かかる適合および変更は開示された態様の均等物の意味および範囲の中に包囲されると意図されるべきである。ここに使用された言い回しまたは術語は記述のためであって限定のためではないということが理解されるべきである。様々な開示された機能を遂行するための手段、材料および工程は本発明から逸脱することなく様々な代わりの形態を採用してもよい。従って、以上明細書の中に及び／又は下記の特許請求の範囲の中に見いだされるであろう表現「〜するための手段」および「〜ための手段」またはいずれかの方法工程用語とそれに続く機能的陳述は、以上明細書の中に開示された態様（単数または複数）に厳密に均等であるかどうかにかかわらず、引用された機能を遂行する今在る又は将来的に在るであろうどのような構造的、物理的、化学的または電気的要素または構造、又はどのような方法工程をも規定しカバーすることを意図している、すなわち、同じ機能を遂行するためのその他の手段または工程を使用することができる；そしてかかる表現はそれらの最も広い解釈を与えられることが意図される。
ミクロチャンネルの生成後に豚の外耳皮膚を通して、溶液または商業的に入手可能なヒドロゲルの手段によって適用されたグラニセトロンの浸透を示す。溶液５％（▲）；ヌゲル(NUGEL)（登録商標）（×）；ビギロン(VIGILON)（登録商標）（○）。 ミクロチャンネルの生成後に豚の外耳皮膚を通して、溶液またはヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）系ヒドロゲルの手段によって適用されたグラニセトロンの浸透を示す。溶液１０％（▲）；ＨＰＭＣゲル８．５％（○）；ＨＰＭＣゲル２２％（■）。 ミクロチャンネルの生成後に豚の外耳皮膚を通して、グラニセトロン含有接着性ヒドロゲル、およびグラニセトロンを含有する商業的に入手可能なヒドロゲルの手段によって適用されたグラニセトロンの累積浸透レベルを示す。１７３−４（○）；１７９−１（■）；１７９−３（×）；ビギロン（登録商標）（▲）。 ミクロチャンネルの生成後に豚の外耳皮膚を通して、グラニセトロン含有接着性ヒドロゲル、およびグラニセトロンを含有する溶液または商業的に入手可能なヒドロゲルの手段によって適用されたグラニセトロンの累積浸透レベルを示す。１８３／２（■）；１８３／１（○）；ビギロン（登録商標）（×）。 予め生成されたミクロチャンネルの存在下（■）または不在下（対照）（○）での、ヒドロゲルパッチによって処置されたラットにおける、グラニセトロンの血漿中レベルを示す。 グラニセトロン含有ヒドロゲルパッチの様々なサイズをもって処置されたときのグラニセトロンの血漿中レベルの臨床結果を示す。パッチ２．８ｃｍ２（●）；５．６ｃｍ２（■）；８．４ｃｍ２（▲）。 ビアダームの適用を示す写真である。 様々な投与方法に従ってのグラニセトロンの血漿中レベルの臨床結果を示す。経口投与（○）；ビアダーム処置（▲）；ビアダーム無し（×）。 ビアダーム装置の上面（ａ）、側面（ｂ）および底面（ｃ）を示す。 微小電極の列を含有しそしてビアダーム装置の主ユニットの上部に取り付けられた電極カートリッジの写真である。 ビアダームによって処置された豚の外耳皮膚のヘマトキシリン染色およびエオシン染色された組織区画である。 ミクロチャンネルの生成後または角質層の除去後の、豚の外耳皮膚からの経表皮水分損失（ＴＥＷＬ）を示す。

Claims (29)

  1. 対象の皮膚を通しての親水性抗嘔吐剤の経皮送達を促進するための装置であって、対象の皮膚上領域に少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせることができる前記装置と；製薬組成物中に親水性抗嘔吐剤を治療有効量含んでいる少なくとも一つの親水層を含んでいるパッチ；を含む、製薬組成物から親水性抗嘔吐剤を経皮送達するためのシステム。
  2. パッチがさらに、裏打ち層、接着剤、および剥離ライナーから選ばれた少なくとも一つの層を含んでいる、請求項１のシステム。
  3. 抗嘔吐剤が、ドーパミン拮抗物質、アセチルコリン受容体拮抗物質、５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質、およびそれらの製薬上許容できる塩および水和物からなる群から選ばれる、請求項１のシステム。
  4. ５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質が、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、レリセトロン、トロピセトロン、イタセトロンおよびラモセトロンの親水性誘導体からなる群から選ばれる、請求項３のシステム。
  5. 親水層が少なくとも一つの親水性ポリマーを含んでいる、請求項１のシステム。
  6. 親水性ポリマーが、セルロース、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ジアシル化キチン、アカシアガム、アガロース、カラゲナン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギネート、カラヤガム、ビーガム、ペクチン、ヒアルロン酸、プルロニック酸、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリグルコール酸、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、コロイド二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、メタクリレートポリマー、およびフュームドシリカからなる群から選ばれる、請求項５のシステム。
  7. 製薬組成物がさらに、可塑剤、架橋剤、緩衝剤、安定剤、および抗酸化剤からなる群から選ばれた少なくとも一つの成分を含んでいる、請求項１のシステム。
  8. 対象の皮膚を通しての親水性抗嘔吐剤の経皮送達を促進するための装置を含み、前記装置が
    ａ．少なくとも一つの電極を含む電極カートリッジ；および
    ｂ．電極が皮膚の付近にあるときに電極に電気エネルギーを印加する、代表的には、電流または一つもしくはそれ以上のスパークを発生させ、電極の下の領域における角質層の切除を可能にし、それによって少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせるために適しているコントロールユニットを含む主ユニット；
    を含んでいる、請求項１のシステム。
  9. 電極カートリッジが着脱しうる、請求項８のシステム。
  10. 電極カートリッジが、一様な形状および寸法の複数のミクロチャンネルを生じさせることのできる複数の電極を含む、請求項８のシステム。
  11. 電気エネルギーが高周波のものである、請求項８のシステム。
  12. 親水性ポリマーと親水性抗嘔吐剤を含み、侵入促進剤を欠いている抗嘔吐作用のある親水性接着性組成物。
  13. 親水性ポリマーが、セルロース、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ジアシル化キチン、アカシアガム、アガロース、カラゲナン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギネート、カラヤガム、ビーガム、ペクチン、ヒアルロン酸、プルロニック酸、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリグルコール酸、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、コロイド二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、メタクリレートポリマー、およびフュームドシリカからなる群から選ばれる、請求項１２の組成物。
  14. 抗嘔吐剤が、ドーパミン拮抗物質、アセチルコリン受容体拮抗物質、５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質、およびそれらの製薬上許容できる塩および水和物からなる群から選ばれる、請求項１２の組成物。
  15. ５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質が、グラニセトロン、オンダンセトロン、レリセトロン、ドラセトロン、トロピセトロン、イタセトロン、ラモセトロンの親水性誘導体からなる群から選ばれる、請求項１４の組成物。
  16. 前記組成物がさらに、可塑剤、架橋剤、緩衝剤、安定剤、および抗酸化剤からなる群から選ばれた少なくとも一つの成分を含んでいる、請求項１２の組成物。
  17. 親水性抗嘔吐剤と親水性ポリマーを含み、侵入促進剤を欠いている少なくとも一つの親水層を含むパッチ。
  18. さらに、裏打ち層、接着剤、および剥離ライナーから選ばれた少なくとも一つの層を含む、請求項１７のパッチ。
  19. 親水性抗嘔吐剤が、ドーパミン拮抗物質、アセチルコリン受容体拮抗物質、５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質、およびそれらの製薬上許容できる塩および水和物からなる群から選ばれる、請求項１７のパッチ。
  20. ５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質が、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、レリセトロン、トロピセトロン、イタセトロン、ラモセトロンの親水性誘導体からなる群から選ばれる、請求項１９のパッチ。
  21. 親水性ポリマーが、セルロース、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ジアシル化キチン、アカシアガム、アガロース、カラゲナン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギネート、カラヤガム、ビーガム、ペクチン、ヒアルロン酸、プルロニック酸、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリグルコール酸、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、コロイド二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、メタクリレートポリマー、およびフュームドシリカからなる群から選ばれる、請求項１７のパッチ。
  22. 親水性抗嘔吐剤の経皮投与方法であって、
    （ａ）対象の皮膚の領域に少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせ；そして
    （ｂ）治療有効量の抗嘔吐剤を含んでいる少なくとも一つの親水層を含むパッチを、ミクロチャンネルが存在する皮膚の領域に貼る；
    ことを含む前記方法。
  23. 親水性抗嘔吐剤の経皮投与用法であって、
    （ａ）対象の皮膚の領域に少なくとも一つのミクロチャンネルを生じさせ；
    （ｂ）治療有効量の抗嘔吐剤を含んでいる少なくとも一つの親水層を含むパッチを、ミクロチャンネルが存在する皮膚の領域に貼り；そして
    （ｃ）少なくとも１ｎｇ／ｍＬの抗嘔吐剤の治療上有効な血清中濃度を達成させる；
    ことを含む前記方法。
  24. 少なくとも１ｎｇ／ｍＬの抗嘔吐剤の治療上有効な血清中濃度が少なくとも２４時間維持される、請求項２３の方法。
  25. 少なくとも１ｎｇ／ｍＬの抗嘔吐剤の治療上有効な血清中濃度が少なくとも４８時間維持される、請求項２３の方法。
  26. 抗嘔吐剤が、ドーパミン拮抗物質、アセチルコリン受容体拮抗物質、５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質、およびそれらの製薬上許容できる塩および水和物からなる群から選ばれる、請求項２２〜２５のいずれか一項の方法。
  27. ５−ヒドロキシトリプトアミン受容体拮抗物質が、グラニセトロン、オンダンセトロン、ドラセトロン、レリセトロン、トロピセトロン、イタセトロンおよびラモセトロンの親水性誘導体からなる群から選ばれる、請求項２６の方法。
  28. 親水層が少なくとも一つの親水性ポリマーを含んでいる、請求項２２〜２７のいずれか一項の方法。
  29. 親水性ポリマーが、セルロース、ヒドロキシセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、多糖類、キチン、キトサン、ジアシル化キチン、アカシアガム、アガロース、カラゲナン、ゼラチン、トラガカントガム、アルギネート、カラヤガム、ビーガム、ペクチン、ヒアルロン酸、プルロニック酸、マルトデキストリン、ポリビニルピロリドン、ポリグルコール酸、ポリオキシエチレン、ポリオキシプロピレン、コロイド二酸化ケイ素、ポリビニルアルコール、ポリアクリルアミド、ポリアクリル酸、ポリアクリレート、メタクリレートポリマー、およびフュームドシリカからなる群から選ばれる、請求項２８の方法。
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