JPH09503217A - 医薬品を皮膚に適用するための経皮治療系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＴＴＳ又は皮膚プラスターとも呼ばれる経皮治療系は、特定の医薬物質の活性成分をヒトの皮膚から全身循環中に送達することができる比較的新しい医薬品形態である。しかし、皮膚は身体に対する障壁及び保護機能を有しているので、過度に大きくないＴＴＳから皮膚を通して疾病の治療に必要な十分な量を送達することがしばしば問題となる。これらの場合には、高い熱動力学活性が得られるように高濃度の医薬物質をＴＴＳ中に導入し、そしてその結果皮膚を通過する透過速度を高めなければならない。しかし、このような高い活性成分濃度では貯蔵後に結晶化が生じそしてこの結晶化によって、これがかなりの程度に生じる場合、順次熱動力学活性が低下し、そしてその結果皮膚からの吸収速度が低下する危険性がある。本発明において、活性物質のエストラジオールと酢酸ノルエチステロンを有するＴＴＳのポリマー層に物質オクチルドデカノールを添加することによって、貯蔵後の結晶形成を減少させるか又は回避することができることが見い出された。従って、オクチルドデカノールを使用することによって、活性成分のエストラジオール及び酢酸ノルエチステロンを有し高い熱動力学活性を有する貯蔵安定性の高いＴＴＳを製造することができる。

Description

【発明の詳細な説明】 医薬品を皮膚に適用するための経皮治療系 本発明は、医薬品、特にエストラジオール(Estradiol)及び酢酸ノルエチステ ロン(Norethisteronacetat)を皮に適用するための経皮治療系（ＴＴＳ）に関す るものである。 ＴＴＳは、なかんずく、年齢をとるに従って低下するホルモン値を高めるため に或る種のホルモンをヒトに投与するために使用される。一般的にこのタイプの プラスターは裏張りシート、活性成分及び補助物質を有する接着剤、接着特性を 高めるための層状形態の任意の更なる接着剤、並びに最後に、プラスターを使用 する前に剥がして除去される保護シートからなっている。活性成分は皮膚を通過 して身体に入る。 多くの場合、活性成分をＴＴＳから投与するとき、皮膚を通して十分に高い流 量を達成しそしてその結果十分に高い血中値を達成することは困難である。この 問題は、活性成分の皮膚透過性を改善する適当な増強剤を添加するか、又は活性 成分を含有する接着剤若しくはマトリックス中の活性成分の濃度をできるだけ高 くなるように選択するかのどちらかによって対処している。この活性成分の濃度 を高めることによって高い熱動力学活性を達成し、そしてその結果皮膚からの透 過をできるだけ大きくすることである。これらの方法によって、マトリックス中 の活性成分が溶解度又は飽和限度に接近し、そして更には、これらを超えること があることを意味する。この限度をいつも正確に確立又は維持することはできず 、そして活性成分の濃度をできるだけ高く選択するように試みることによってこ の限度の 範囲内にあるか又は範囲を超えるようになるので、ＴＴＳを貯蔵して２，３週又 は２，３ヶ月後に結晶化の徴候が現れることがある。このような結晶化の徴候は ＴＴＳ分野の研究者には周知の現象である。 ＤＥ−Ａ−4 020 144は、例えばエストラジオール及び酢酸ノルエチステロン のような種々の活性成分のためのＴＴＳ系を記載しており（４頁、27〜28行）、 そしてこの場合には自己接着マトリックス層はポリアクリレート接着剤によって 提供される（クレーム１）。増強剤又は透過促進剤としては、例えばｎ−ドデカ ノールが提案されている（５頁、53行）。結晶化の問題は言及されていない。Ｄ Ｅ−Ａ−3 933 460はエストラジオール及びノルエチステロンのようなホルモン 用のＴＴＳに関するものであり（４頁、26〜51行）、そしてそこではアクリル酸 又はメタクリル酸の少なくとも１つの誘導体を有するホモ−及び／又はコポリマ ーが接着剤として提供される（３頁、３節以下）。好ましい実施態様は、活性成 分の結晶化を遅延させるか又は防止しそして0.１から20重量％までの濃度で含有 される物質を含有させることができ、そして結晶化遅延剤としてはフタール酸エ ステル、アジピン酸エステル、モノ−、ジ−及びトリグリセリド、高級脂肪酸の エステル、長鎖アルコール及びその誘導体、ノニルフェノール及びオクチルフェ ノールの誘導体、脂肪酸の誘導体、ソルビトール及びマンニトールの誘導体、非 イオン界面活性剤、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ヒマシ油の誘導体、 シトステロール並びにポリビニルピロリドンが言及されている（３頁、２節及び ４頁、２節）。ＤＥ−Ａ−3 810 896では、例えばエストラジオール及び酢酸ノ ルエチステロンを容器内で具備するＴＴＳを提案している。また、透過改善剤も 言及されている（３頁、39行及び５頁、50行以下）。 結晶化の問題は言及されていない。ＵＳ−Ａ−5 198 223は、例えばエストラジ オール（７欄の下から２番目の節）用の経皮治療系に関するものであり、そして この系ではまた透過増強剤を提供することもできる（６欄、４節以下）。結晶化 の問題は言及されていない。ＥＰ−Ａ−0 416 842は、例えばエストラジオール （４頁、２行）用の経皮治療マトリックス系を提供し、そして提案されたマトリ ックスを使用する場合には透過増強剤を省くことができることが強調されている （３頁、33〜37行）。結晶化の問題は言及されていない。ＷＯ−Ａ−93／10 772 にはエストラジオール含有経皮治療系が記載されており、そしてこの治療系用に 接着剤アクリレートコポリマーを提案している（クレーム１及び２）。結晶化阻 止剤は言及されていない。しかし、公知の系は特別の設計によって結晶化を回避 するように意図されている。 本発明の１つの目的はエストラジオール及び酢酸ノルエチステロンを適用する ための経皮治療系を提供することであり、この系で活性成分の濃度は高いけれど も結晶化の徴候は更に一層満足できるほど回避することができる。 本発明の基礎となっている目的は今や、 − 裏張りシート − マトリックスとしてのアクリレート系接着剤、 − そして該接着剤中には − 活性成分としてエストラジオール及び酢酸ノルエチステロ ン（ＮＥＴＡ）が溶解された状態で存在しており、そして − オクチルドデカノールが存在しており、 − 場合によっては、それ以外の接着剤層、並びに − 保護シート を含むか又はこれらの成分からなる経皮治療系によって達成さ れる。 かくして、本発明では、貯蔵後であっても活性成分の結晶化の徴候を低下させ るために、活性成分が溶解しているポリマー接着剤組成物に特定の補助物質、即 ちオクチルドデカノールが添加されている。このようにして高い熱動力学活性を 維持することができ、結晶形成の危険性を受け入れる必要がない。オクチルドデ カノールはオイタノール(Eutanol)Ｇとして市販されており、入手可能である。 チレンテレフタレートからなることができる。 本発明によって使用されるアクリレート系接着剤は、 ２−エチルヘキシルアクリレート及び／又は メチルアクリレート及び／又は アクリル酸及び／又は 酢酸ビニル及び／又はヒドロキシエチルアクリレート、並びに場合によっては、 ２％までのその他の物質、 のラジカル共重合(Radikalische Mischpolymerisation)によって製造することが できる。 例えば、アクリレート系接着剤は、 50から70％まで、特に55から65％までの量の２−エチルヘキシルアクリレート、 24から32％までの量のメチルアクリレート、２から８％までの量のアクリル酸、 ２から10％までの量の酢酸ビニル及び 0.5から３％までの量のヒドロキシエチルアクリレート（いずれの場合もマトリ ックスの重量に基づいて）、 のラジカル共重合で製造することができる。 本発明で使用することができるアクリレート系接着剤につい ては、ＷＯ−Ａ−93／10 772の全内容を参照することもできる。 好ましい実施態様によれば、本発明で使用することができるアクリレート系接 着剤は上記した２種又はそれ以上の接着剤の混合物を含むことができる。 好ましい実施態様によれば、本発明による１cm²の経皮治療系は次の成分： 0.05から0.5mgのエストラジオール、 0.5から1.5mgの酢酸ノルエチステロン、 0.1から0.5mgのオクチルドデカノール及び ５から12mgのアクリレート系接着剤 を含むことができる。 本発明によるＴＴＳの保護シートはポリエチレンテトラフタレートからなるこ とができる。 本発明による経皮治療系中の活性成分は溶解形態で存在しており結晶形態で存 在していないことを再度強調する。実施例１ エストラジオール14ｇ及び酢酸ノルエチステロン92ｇをエチルメチルケトン1, 200ｇ中で撹拌し乍ら溶解する。撹拌を継続し乍ら、オクチルドデカノール23.7 ｇを加える。次に、第１のアクリレートコポリマー（National Starch Chemical B.V.（ツッペン／オランダ）のDurotac 280〜2287）の51パーセント溶液（ｗ ／ｖ）360gともう１つのアクリレートコポリマー（National Starch Chemicals B.V.のDurotac 326〜1753）の37パーセント溶液2,000gを加えそして撹拌して溶 解する。均質な溶液が生成した後、この溶液をシリコン化ポリエステルシート(1 00μm)上に広げる。次に、溶媒を蒸発させ、場合によっては約40℃に加温し、そ して接着面をポリエステルシート(15μm)で覆 う。この個々のＴＴＳは慣用の方法で必要な大きさに、例えば20から50cm²の大 きさに打ち抜く。実施例２及び比較例１ ２つの活性成分の結晶化は、40℃及び相対湿度75％で貯蔵することによって大 いに高めることができる。ポリマーマトリックスのこのような極端な処理によっ て、比較的短時間後に、オクチルドデカノールを含有している本発明のＴＴＳは オクチルドデカノールを有していないＴＴＳより優れていることを示すことがで きる。この比較のために、実施例１を次のようにして繰り返した。比較例１ ： エストラジオール 5.8 mg 酢酸ノルエチステロン 35.8 mg ポリアクリレート混合物 362.0 mg実施例２ ： エストラジオール 5.8 mg 酢酸ノルエチステロン 35.8 mg ポリアクリレート混合物 362.0 mg オクチルドデカノール 9.3 mg これらの比較によって、オクチルドデカノールは、この試験 条件下で接着剤マトリックス中の結晶の大きさ及び数を明らかに減少させること が証明される。室温で貯蔵すると、結晶ははるかに長時間後にしか形成せず、そ して結晶は実施例２では完全に存在しないであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．− 裏張りシート − マトリックスとしてのアクリレート系接着剤、 そして該接着剤中には − 活性成分としてエストラジオール及び酢酸ノルエチス テロンが溶解されて存在しており、そして − オクチルドデカノールが存在しており、 − 場合によっては、それ以外の接着剤層並びに − 保護シート を含むか又はこれらからなっている経皮治療系、 ２．裏張りシートがポリエチレンテレフタレートからなることを特徴とする請求 項１に記載の経皮治療系。 ３．活性成分が溶解されそして非結晶化形態で存在していることを特徴とする請 求項１又は２に記載の経皮治療系。 ４．２−エチルヘキシルアクリレート及び／又は メチルアクリレート及び／又は アクリル酸及び／又は 酢酸ビニル及び／又は ヒドロキシエチルアクリレート、並びに 場合によっては、２％までのその他の物質、 のラジカル共重合(radikaliche Mischopolymerisation)によって製造されたア クリレート系接着剤を特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の経皮治療系 。 ５．50から70％まで、そして特に55から65％までの量の２−エチルヘキシルアク リレート、 20から40％まで、そして特に24から32％までの量のメチルアクリレート、 ２から８％までの量のアクリル酸、 ２から10％までの量の酢酸ビニル及び 0.5から３％までの量のヒドロキシエチルアクリレート、並びに 場合によっては、２％までのその他の物質（いずれの場合においてマトリック スの重量に基づいて）、 のラジカル共重合(radikaliche Mischpo1ymerisation)によって製造されたア クリレート系接着剤を特徴とする請求項４に記載の経皮治療系。 ６．アクリレート系接着剤が請求項４又は５に記載の２種又はそれ以上の接着剤 の混合物を含むことを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の経皮治療系 。 ７．１cm²の系が次の成分： 0.1から0.5mgのオクチルドデカノール、 0.05から0.5mgのエストラジオール、 0.5から1.5mgの酢酸ノルエチステロン、及び ５から12mgのアクリレート系接着剤、 を含んでいることを特徴とする上記請求項のいずれか１項に記載の経皮治療系 。