JPH07506083A - 結晶化抑制剤を有する経皮治療系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 結晶化抑制剤を有する経皮治療系 本発明は、皮膚を介して器官に作用物質を提供可能にし、作用物質含有マトリッ クス中に結晶化抑制剤を含有していることを特徴とする、経皮治療系に関する経 皮治療系（ＴＤＳ）は、皮膚に固着され、かつ作用物質を経皮的に長時間にわた って連続的に放出する公知の多層に形成された膏薬である。実質的に、経皮治療 系は、水、浸透強化剤および作用物質を通さない被覆箔、皮膚固着粘着物質、浸 透強化剤および薬物を包含するマトリックス、および溶解可能な保護箔からなる 。

経皮治療系のマトリックス中の溶かされた作用物質の高い濃度は、一般的に、皮 膚を介する高い作用物質流動を可能にする。殊に、最近では、しばしば、薬物の 所望の高い経皮流動を可能にするいわゆる過飽和系について報告されている（Ｋ ’、Ｈ，ＺｉｌｌｅｒおよびＨ，Ｈ，Ｒｕｐｐｒｅｃｈｔ、　Ｐｈａｒｍ、　ｌ ｎｄ、５２．Ｎｏ、８（１９９０）、　１０１７−１０２２）。

このような過飽和溶液の問題は、不十分な貯蔵安定性である。加えられた作用物 質は、結晶化しやすい化合物であるので、貯蔵の間の結晶化工程を考慮しなくて はならない。結晶成長に関連するこの結晶形成傾向は、例えば、ステロイドホル モンの＠濁液および過飽和溶液において公知である（Ｍ、　Ｋｕｈｎｅｒｔ−Ｂ ｒａｎｄｓｔａｅｔｔｅｒ　ｅｔ　ａｌ、、Ｓｃｉ、　Ｐｈａｒｍ、、３５（１ ９６７）４，２８７−２９７）。これらの現象は、アクリレート粘着剤−増強混 合物中に難溶性の物質の過飽和ａ液においても生じる。

結晶化工程に基づいて、溶けたものから結晶化されたものまでの作用物質の割合 は変化する。この際に、場合により、系中の作用物質の飽和濃度を下回っていて もよい（Ｊｉａｎ−ｗｅｉ　Ｙｕ　ｅｔ　ａｌ、、Ｄｒｕｇ　Ｄｅｖｅｌｏｐｍ ｅｎｔ　ａｎｄ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　１７．１９９１． １８３３頁以降）。付加的に、結晶成長は、結晶表面の減少（Ｒｅｄｕｃｔｉｏ ｎ）をもたらし、これにより、溶解速度が適用の間に減少する経皮治療系におけ る結晶化工程を避け、治療的に望ましい用量を連続的に適用することができるた めに、本発明による結晶化抑制剤を添加する（図１）。結晶化制剤の添加により 、高配分の作用物質が貯蔵の間に溶けたままである。これにより達成された、得 られた経皮系の物理学的安定性は、実質的に、使用のための基本的前提である。

本発明による結晶化抑制剤が加えられている経皮治療系は、非常に良好な試験管 内（ｉｎｖｉｔｒｏ）作用物質放出により優れている（１７β−エストラジオー ルの例での図２参照）。同時に、作用物質の貯蔵条件付けされた結晶化工程は、 本発明のＴＤＳ中で妨げられる（第１表）。従って、本発明のＴＤＳは、作用物 質をヒトにおいて治療的に重要な用量で連続的にバイオ提供可能（ｂｉｏｖｅｒ ｆｕｅｇｂａｒ）にするための、特異な条件下で適当である。例えば、１７β− エストラジオール−ＴＤＳは、結晶化抑制剤、例えば二酸化ケイ素の存在下で、 二酸化ケイ素添加物を含まない比較ＴＤＳより、明かに僅かな結晶化傾向を示し た６本発明による系において室温貯蔵で８力月の観察時間にわたって、結晶成長 が認められなかったのに対して、結晶化抑制剤を有しない系では、粗大結晶（〜 ７３０μｍ）が形成された（第１表）。結晶化制剤としては、高分散性の二酸化 ケイ素または高分子物質が適当である。高分子物質としては、例えば、平均分子 量約１０００〜２００００００を有するポリビニルピロリドン（例えば、ＢＡＳ Ｆ社のＫｏ１１ｉｄｏｎ■１２ＰＦ、ＫｏｌｌｉｄｏｎＯ１７ＰＦ。

Ｋｏｌｌｉｄｏｎｏ　２５ＰＦ、Ｋｏ１１ｉｄｏｎ■３０Ｊｏｌｌｉｄｏｎ■） 、ビニルピロリドン−ビニルアセテート−コポリマー（ＢＡＳＦ社のＫｏ　ｌ　 Ｉ　１ｄｏｎ［Ｆ］ＶＡ６４）、架橋したポリビニルピロリドン（例えばＢＡＳ Ｆ社のＫｏｌｌｉｄｏｎＯＣＬ）、ポリビニルアルコール、ヒドロキシプロピル セルロース、エチルセルロース、ゼラチン、澱粉（誘導体）、デキストリンおよ びデキストラン、例えばα−１β−およびγ−シクロデキストリン、ジメチル− β−シクロデキストリンおよび２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリ ン）、ステリン（例えばコレステロール）または胆汁酸（例えばコール酸または りトコール酸）が挙げられる。

この際、殊に、ポリビニルピロリドン、その酢酸ビニルとのコポリマーおよび高 分散性二酸化ケイ素は、高い結晶化抑制能力により優れている。

結晶化抑制剤は、全ての公知の経皮系で、例えば、ポリアクリレート系で、また はシリコーン−または合成ゴム−皮膚固着粘着物質を基礎とする系で使用するこ とができ、その際、抑制剤は、マトリックスの全重量に対して０．１〜４０重量 ％の濃度で加える。皮膚固着粘着物質、作用物質および結晶化抑制剤に付加的に 、マトリックスは、所望により、浸透強化剤を含有していてよく、その際、公知 の全ての浸透強化剤およびその混合物が慣例の濃度で使用される。

浸透強化剤としては、例えば次のものが適当である炭素原子２４個まで有する一 価および多価アルコール、例えば１．２−プロパンジオール、１，３−プロパン ジオール、１．２−エタンジオール、グリセリンまたはラウリルアルコール；炭 素原子２４個までを有する遊離カルボン酸、例えばラウリン酸、脂肪酸成分中に 炭素原子２４個までおよび一価または多価アルコール成分中に炭素原子２０個ま でを有する脂肪酸エステル、例えば、イソプロピルミリステート、グリセリンモ ノパルミネテート、ドデカノイルアセテート；テルペン、アミド、尿素およびこ れらの浸透強化剤の混合物。

浸透強化剤の濃度並びに前記物質群の混合物の濃度は、マトリックスの全員に対 して０．５〜４０重量％であってよい。

存利な濃度範囲は、完成マトリックスに対して、■。

２−プロパンジオールについては１５〜２５重量％、炭素原子８〜２４個を有す る脂肪酸エステル、遊離カルボン酸およびアルコールについては０．５〜１５重 量％および混合比ｌ：１０〜ｌＯ：ｌで可能である増強混合物、例えば１．２− プロパンジオールおよびラウリン酸については５〜４０重量％、特に２０〜３０ 重量％である。

本発明による経皮系を製造するのに適当である作用物質は、特に、慣例の粘着系 中に難溶性または不溶性であり、かつ結晶化しやすいもの、例えば次のステロイ ドホルモンである ゲスターゲン作用ステロイドホルモン、例えば１３−エチル−１７β−ヒドロキ シ−１８，１９−ジノル−１７α−ブレグネー４−エンー２０イル−３−オンに レボノルゲストレル（ｇＬｅｖｏｎｏｒｇｅｓｔｒｅｌ））　、１３−エチル− １７β−ヒドロキシ−１８，１９−ジノル−１７α−プレグナ−４，１５−ジエ ン−２０イン−３−オン（＝ゲストーデン）、１３−エチル−１７β−ヒドロキ シ−１１−メチレン−１８，１９−ジノル−１７α−ブレグネー４−エンー２０ インにデソゲストレル）または１３−エチル−１１−メチレン−１７β−ヒドロ キシ−１８，１９−ジノル−１７α−ブレグネー４−二ンー３−オン（３−ケト −デソゲストレル）、 エストロゲン作用ステロイドホルモン、３−ヒドロキシ−１，３，５−（１０） −エストラトリエン−１７−オン（＝エストロン）、ｌ、３．５　（ｔｏ）−エ ストラトリエン−３，１７β−ジオール（＝エストラジオール）または１．９− ツルー１７α−プレグナ−１゜３．５　（１０）−１−リエンー２０インー３， １７β−ジオール（＝エチニルエストラジオール）、１７β−ヒドロキシ−１９ −ツルー１フα−ブレグネー４エン−２０イン−３−オンにノルエチステロンア セテート（Ｎｏｒｅｔｈｉｓｔｅｒｏｎａｓｅｔａｔ））　、１４α、１７α− エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１７β−ジオール（＝シ クロジオール）および１４α。

１７α−エタノ−１，３，５（１０）−エストラトリエン−３，１６α、１７β −トリオール（＝シクロトリオール）およびこれらのゲスターゲンおよびエスト ロゲンの組み合わせ物。

アンドロゲン作用ステロイドホルモン、例えば１７β−ヒドロキシ−４−アンド ロステン−３−オン（＝テストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎ）　）および そのエステルまたは１７β−ヒドロキシ−１α−メチル−５ａ−アンドロステン −３−オンにメステロロン（Ｍｅｓｔｅｒｏｌｏｎ）　）抗アンドロゲン作用ス テロイドホルモン、例えば１７α−アセトキシ−６−クロロ＝ｌβ、２β−ジヒ ドロ−３Ｈ−シクロプロパ［ｌ、２コーブレグナー１，４゜６−ドリエンー３， ２０−ジオン（＝シポテロンアセタート（Ｃｙｐｏｔｅｒｏｎａｃｅｔａｔ）　 ）。

コルチコイド、例えば１１β、１７α、２１−トリヒドロキシ−４−プレグネン −３，２０−ジオン（＝ヒドロコルチゾン）、１１β、１７α、２１−トリヒド ロキシ−１，４−ベグナシエン−３，２０−ジオンにプレドニソロン（Ｐｒｅｄ ｎｉｓｏｌｏｎ）、ｉｉβ、１７（ＩＥ。

２１−トリヒドロキシ−６α−メチル−１，４−プレグナトリエン−３，２０− ジオン（＝メチルプレドニソロン）および６α−フルオロ−１１β、２１−ジヒ ドロキシ−１６α−メチル−１，４−プレグナジェン−３，２０−ジオン（＝ジ フルコルトロン（Ｄｉｆｌｕｃｏｒｔｏｌｏｎ）およびそれらのエステル。

適当な作用物質は、更に、次のものである：エルゴリンー誘導体、例えばリスリ ド［＝３−　（９゜ＩＯ−ジデヒドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル）−１ ，１−ジエチル尿素コ、ブロムリスリド［＝３−（２−ブロム−９，１０−デヒ ドロ−６−メチル−８α−エルゴリニル−１，１−ジエチル尿素コ、テルグリド ［−３−（６−メチル−８α−エルゴリニル−１゜１−ジエチル尿素コおよびプ ロテルグリド［＝３−（６−ブロビルー８α−エルゴリニル）−１，ｌ−ジエチ ル尿素］。

血圧降下剤、例えば７α−アセチルチオ−１７α−ヒドロキシ−３−オキソ−４ −プレグネン−２１−カルボン酸−γ−ラクトン（＝スピロノラクトン（Ｓｐｉ ｒｏｎ。

１ａｃｔｏｎ））および７α−アセチルチオ−１５β−，１６β−メチレン−３ −オキソ−１７α−プレグナ−１゜４−ジエン−２１，１７−カルボラクトン（ ＝メスビレノン（Ｍｅｓｐｉｒｅｎｏｎ）　）。

抗凝血剤、例えば５−［ヘキサヒドロ−５−ヒドロキシ−４−（３−ヒドロキシ −４−メチル−１−才クテン−６−イニル）−２（ＩＨ）−ペンタレニリデン） コーペンタン酸（＝イロブロスト）または（Ｚ）　−７−［（ＩＲ，２Ｒ，３Ｒ ，５Ｒ）−５−クロロ−３−ヒドロキシ−２−［（Ｅ）−（３Ｒ）−３−ヒドロ キシ−４，４−ジメチル−１−オクテニル］−シクロベンチルコ−５−ヘプテン 酸（＝＝ニックロブロストＮｏｃｌａｐｒｏｓｔ））　。

精神薬、例えば４−（３−シクロペンチルオキシ−４−メドキシーフエニル−２ −ピロリドン（＝ロリブラム（Ｒｏｌｉｐｒａａ））および７−クロロ−１，３ −ジヒドロ−１−メチル−５−フェニル−２Ｈ−１，４−ベンゾジアゼピン−２ −オン（＝ジアゼパン（Ｄ　ｉａｚｅｐａｍ）　）。

有機ニトロ化合物、例えばイソソルビッドジニトレート［÷１．４，３．６−ジ アンヒドローＤ−グルシトールージニトレートコ。

ベータ遮断薬、例えばプロパノロール（＝１−［（１−メチルエチル）−アミノ ］　−３−（１−ナフチルオキシ−２−プロパノロール）、メビンドロール（＝ １−［（ｌ−メチルエチル）−アミノ］−３−［（２−メチル−ＩＨ−イノ−ル ー４−イル）−オキシヨー２−プロパツール）およびカラゾロール（＝２−（９ Ｈ−カルバゾールー４−イルオキシ）−３−［：　（１−メチチル）−アミノコ −２−プロパツール）。

カロチノイド、例えばα−カロチンおよびβ−カロチン。

他の群は、次のものである：β−カルボリン、例えば５−イソプロピル−４−メ チル−β−カルボリン−３−カルボン酸−エチルエステルおよび５−イソプロピ ル−４−メトキシメチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エチルエステルおよ び欧州特許第２３４１７３号および第２３９６６７号明細書中に記載されている 他のβ−カルボリン。次の高作用鎮痛剤も重要である；例えば７，８−ジデヒド ロ−４，５−エポキシ−１７−メチルモルフィナン−３，６−ジオール（＝モル フイン（Ｍｏｒｐｈｉｎ）　）　、　４　、　５−エポキシ−１４−ヒドロキシ −３−メトキシ−１７−メチル−モルフィナン−６−オン（＝オキシコドン（Ｏ ｘｙｃｏｄｏｎ）　）、（−）−（Ｒ）−６−（ジメチルアミノ−ルー４，４− ジフェニル−３−ヘプタノン（＝レボメタトン（Ｌｅｖｏｍｅｔｈａｄ。

ｎ））または３，４，５．６−テトラヒドロ−５−メチル−１−フェニル−ＩＨ −２，５−ベンゾキサチン（＝ネフォパン（Ｎｅｆｏｐａｍ）　）。

最後に、適当な作用物質として、スコポラミンが挙げられる。

本発明による経皮系がこれらの作用物質の混合物を含有していてもよいことが分 かる。

本発明の経皮治療系の作用物質の最適な濃度は、作用物質の種類、その作用、浸 透強化剤、使用した粘着物質等の種類により自明である。一般的に、作用物質を 、完成マトリックス中でのその濃度が完成マトリックスに対してＯ，１〜１０重 量％であるようにして供給する。

本発による経皮治療系は、特に、浸透強化剤および場合により水を通さない被覆 層、被覆層上に固着する、結晶化抑制剤および浸透強化剤を含有する作用物質含 有粘着マトリックス、および引き剥し可能な保護層からなる。

経皮治療系のこれらの最も簡単な形は、低沸点溶剤中の粘着物質の溶液を作用物 質または作用物質混合物、浸透強化剤および結晶化抑制剤と混合し、混合物を非 透過性の引ぎ剥し可能保護層上に箔状に塗布し、揮発性溶剤を加熱により除去し 、かつ得られた生成物を被覆層で被覆するようにして製造することができる。

粘着物質を溶かすために適当な溶剤は、例えば、低沸点アルコール、例えばメタ ノール、エタノールまたはイソプロパツール、低沸点ケトン、例えばアセトン、 低沸点炭素原子、例えばヘキサン、または低沸点エステル、例えば酢酸エチル並 びにそれらの混合物。

これらの方法は、揮発性溶剤中の作用物質、結晶化抑制剤、浸透強化剤および粘 着物質の溶液または懸濁液を引き剥し可能な保護層上に塗布し、かつ６０〜９０ ℃で乾燥後に、平らな透過しない被覆層を備えるようにして実施されうる。

引き剥し可能な保護層としては、経皮治療系で、通常使用される全ての箔が適当 である。このような箔は、例えばシリコーン処理またはフルオロポリマー被覆さ れている。

被覆層としては、この系において、例えば、ＰＶｃ、ＰＶＤＣまたはそれらのコ ポリマーＥＶＡ、ポリエチレンまたはポリエステル並びに選択的に透明に顔料化 されたまたは金属化しされたそれらの共押出物からの１０〜１００μｍ厚の箔を 使用することができる。この上に施与した医薬品層は、特に２０〜５００μｍを 有する。作用物質の放出は、特に、５〜ｌｏｏｃｍ”の面積を介して行なわれる 。

本発明による経皮治療系を既に前記した簡単なマトリックス系よりも実質的によ り複雑に形成することができることも専門家には明らかである（Ｙｉｅ　Ｗ、Ｃ ｈｉｅｎ：“Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ　Ｓｙｓｔｅｍｉ ｃ　Ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓ”、Ｍａｒｅｅｌ　Ｄｅｋｋｅｒ、Ｉｎｃ、、Ｎｅ ｗ　Ｙｏｒｋ　ａｎｄ　Ｂａ５ｅｌ、１９８７．Ｄｒ、Ｒｉｃｈａｒｄ　Ｂａｋ ｅｒ：’Ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　Ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｒｕｇ　Ｄｅｌ ｉｖｅｒｙＰａｔｅｎｔｓ　＋９３４　ｔｏ　１９８４’および“Ａｎａｌｙｓ ｉｓ　ｏｆ　ＲｅｃｅｎｔＴｒａｎｓｄｅｒｍａｌ　Ｄｅｌｉｖｅｒｙ　Ｐａｔ ｅｎｔ、＋９８４−１９８６　ａｎｄ　Ｅｎｈａｎｃｅｒｓ”　Ｍｅｍｂｒａｎ ｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ＆Ｒｅ５ｅｒｃｈ　１０３０　Ｈａｍｉｌｔｏｎ　Ｃ ｏｕｒｔ　Ｍｅｎｌｏ　Ｐａｒｋ　（：Ａ　９４０２５（４１５）３２８−２２ ２８）、　Ｌがしながら、このことは、一般的に、その製造のための高い経費を 正当化する、系の重要な利点をもたらさない。

次の実施例を、本発明を詳述するために使用する。

例１ １７β−エストラジオール（３，３ｍｇ／ｌ　０　ｃｍ”）を有する経皮治療系 ポリアクリレート−皮膚粘着物　ゲルバ（Ｇｅｌｖａ）　２７２３（製造元：　 Ｍｏｎ５ａｎｔｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　（：ｏｍｐａｎｙ、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅ ｌｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）の５０重１％の溶液１２２ｇに、順に、 １７β−エストラジオール　３．００ｇ１．２−プロパンジオール　３５．ＯＯ ｇおよび二酸化ケイ素、高分散性（例えばデグッサ（Ｄｅｇｕｓｓａ）ＡＧ、　 Ｆｒａｎｋｆｕｒｔ／Ｍ、　、　ＢＲＤ）のエーロシル（Ａｅｒｏｓｉｌ）　２ ００　）１．０ｇ を加える。形成される濁った塊（Ｍａｓｓｅ）を、引き続き、高級鋼容器中で回 転させて、混合の間の気泡形成を少なく保持する。

ナイフ−オーバー−ロール（Ｋｎｉｆｅ−ｏｖｅｒ−Ｒｏｌｌ　）被覆装置を用 いて１．十分に気泡不含の塊を、シリコーン処理したポリエステル箔（引き剥し 箔９例えば、ＦＤＡ　−Ｐ　Ｅ　Ｔ　ｒｅｌｅａｓｅ　１ｉｎｅｒ）上に、６５ 〜７５℃で２〜３分にわたる揮発溶剤（酢酸エチル）の除去後に１００ｇ／ｍ’ の均一なフィルムを生じるようにして施与する。引き続き、ＰＶＤＣ−被覆箔（ Ｄｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ　ＵＳＡの５ａｒａｎ１８ Ｌ、　３０　μｍ　）で覆う。こうして得られた積層品を、押し抜き装置を用い て、２゜５ｃｍ′〜２５ｃｍ２、特に１０ｃｍ”面積の個々の膏薬に分け、かつ アルミニウム処理した袋中に包装する。

膏薬は、保護箔をはがした後に、皮膚上にはり付け、かつホルモン代用（Ｈｏｒ ｍｏｎｓｕｂｓｔｉｔｕｔｉｏｎ）のために使用することができる。

例２ 】７β−エストラジオール（３，３ｍｇ／ｌ　０　ｃｍ２）を有する経皮治療系 ポリアクリレート−皮膚粘着物　ゲルバ（Ｇｅｌｖａ）　２７２３（製造元：　 Ｍｏｎ５ａｎｔｏ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｓｐｒｉｎｇｆｉｅｌ ｄ、Ｍａｓｓａｃｈｕｓｅｔｔｓ）の５０重量％の溶液１２２ｇに、順に、 １７β−ニスミラジオール　３．００ｇ１．２−プロパンジオール　３５．ＯＯ ｇおよびコレステロール　１．０ｇ を加える。形成される濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させて、混合 の間の気泡形成を少なく保持する。

ナイフ−オーバー−ロール（Ｋｎｉｆｅ−ｏｖｅｒ−Ｒｏｌｌ　）被覆装置を用 いて、十分に気泡不含の塊を、シリコーン処理したポリエステル箔（引き剥し箔 ：例えば、ＦＤＡ　−Ｐ　Ｅ　Ｔ　ｒｅｌｅａｓｅ　１ｉｎｅｒ）上に、６５〜 ７５℃で２〜３分にわたる揮発溶剤（酢酸エチル）の除去後に１００ｇ／ｍ’の 均一なフィルムを生じるようにして施与する。引き続き、ＰＶＤＣ−被覆箔（Ｄ ｏｗ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ社、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩ　ＵＳＡの５ａｒａｎ１８Ｌ 、　３０　μｍ　）で覆う。こうして得られた積層品を、押し抜き装置を用いて 、２゜５　ｃ　ｍ”　−２５ｃ、ｍ”、特に１０ｃｍ”面積の個々の膏薬に分け 、かつアルミニウム被覆された袋に包む。膏薬は、保護箔をはがした後に、皮膚 上に固着し、かつホルモン代用のために使用することができる。

例３ １７β−エストラジオールを有する経皮治療系１７β−エストラジオール　２． ００ｇイソプロピルミリステート　５．ＯＯｇおよびコリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏ ｎ）ＯＶＡ６４１０　、ＯＯｇをイソプロパツール２０ｇ中に溶かし、かつゲル パ（Ｇｅｌｖａ）　Ｏ２７２３（酢酸エチル中の５０％溶１１６６ｇに加える。

生じる濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させて、混合の間の気泡形成 を少なく保持する。

膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

例４ ｌ７β−エストラジオールを有する経皮治療系コリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）＠ １２ＰＦ　１２．ＯＯｇおよび１．２−プロパンジオール　３５．ＯＯｇをイン プロパツール２０ｇ中に溶かし、かっゲルバ（Ｇｅｌｖａ）＠　２７２３　（酢 酸エチル中の５０％溶液）９８ｇに加える。生じる濁った塊を、引き続き、高級 鋼容器中で回転させて、混合の間の気泡形成を少な（保持する膏薬の製造を、例 １に記載したようにして行なう。

例５ ゲストーデンを有する経皮治療系 ゲストーデン２．ＯＯｇ イソプロピルミリステート５．ＯＯｇおよびコリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）ＯＶ Ａ６４１０　、ＯＯｇをイソプロパツール２０ｇ中に、容かし、かっゲルバ（Ｇ ｅｌｖａ）０２７２３　（酢酸エチル中の５０％溶液）９８ｇに加える。生じる 濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させて、混合の間の気泡形成を少な く保持する膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

例６ ゲストーデンを有する経皮治療系 ゲストーデン４．００ｇ コリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）０１２ＰＦ　１２．ＯＯｇおよび１．２−プロパ ンジオール　３５．ＯＯｇをイソプロパツール２０ｇ中に溶かし、かつゲルパ（ Ｇｅｌｖａ）０２７２３　（酢酸エチル中の５０％溶液）９８ｇに加える。生じ る濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させて、混合の間の気泡形成を少 なく保持する膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

例７ レボノルゲストレルを有する経皮治療系レボノルゲストレル２．ＯＯｇ イソプロピルミリステー１−５．ＯＯｇおよびコリトン（Ｋｏｌｌｉｄｏｎ）■ ＶＡ６４１０．　ＯＯｇをイソプロパツール２０ｇ中に溶かし、かつゲルバ（Ｇ ｅｌｖａ）Ｏ２７２３（酢酸エチル中の５０％溶ｉｆｆｌ）１６６ｇに加える。

生じる濁った塊を、引き続き、高級鋼容器中で回転させて、混合の間の気泡形成 を少な（保持する。

膏薬の製造を、例１に記載したようにして行なう。

国際調査報告 、−−−−−−−１ＰｃＴ／ＥＰ９２１０２４７８＋ｗ＋ｗｍ−Ａｈ、−、＝Ｐ ＣＴ／ＥＰ９２１０２４７Ｂフロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、ＳＥ）、ＡＵ 、ＣＡ、ＦＩ、ＨＵ、ＪＰ、ＮＯ，ＵＳ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．経皮治療系において、これが作用物質含有粘着マトリックス中に結晶化抑制 剤および必要に応じて浸透強化剤を含有していることを特徴とする、経皮治療系 。 ２．結晶化抑制剤は二酸化ケイ素である、請求項１記載の経皮治療系。 ３．結晶化抑制剤はポリビニルピロリドンである、請求項１記載の経皮治療系。 ４結晶化抑制剤はビニルピロリドン−酢酸ビニルーコポリマーである、請求項１ 記載の経皮治療系。 ５．これが、ａ）水、浸透強化剤および作用物質を通さない被覆層、ｂ）作用物 質、結晶化抑制剤および必要に応じて浸透強化剤を含有している、被覆層上に固 着している粘着マトリックスおよびｃ）引き剥し可能な保護層からなる、請求項 １または２記載の経皮治療系。 ６．ホルモン代用治療または受胎能力制御のための、請求項３記載の経皮治療系 の使用。 ７．請求項３記載の経皮治療系の製法において、低沸点溶剤中の粘着物質の溶液 を作用物質または作用物質混合物、結晶化抑制剤および場合により浸透強化剤と 混合し、混合物を引き剥し可能な保護層上に箔状に塗布し、溶剤を加熱により除 去し、かつ得られた生成物を非透過性の被覆層で被覆することを特徴とする、請 求項３記載の経皮治療系の製法。