PT101019B

PT101019B - Sistema terapeutico transdermico contendo inibidores de cristalizacao, nomeadamente, dioxido de silicio e colesterol e sua utilizacao.

Info

Publication number: PT101019B
Application number: PT101019A
Authority: PT
Inventors: Jutta Riedll; Johannes-Wilhelm Tack; Ralph Lipp
Original assignee: Siemens Ag
Priority date: 1991-10-31
Filing date: 1992-10-29
Publication date: 1999-10-29
Also published as: ATE158181T1; EP0610357A1; FI110061B; HU9401257D0; NO941593L; DK0610357T3; HUT72964A; FI942011A0; PT101019A; JPH07506083A; HU227531B1; GR3025237T3; WO1993008795A1; NO941593D0; CA2120599A1; AU2895392A; AU712692B2; NO307644B1; ES2106888T3; FI942011A

Description

DESCRIÇÃO .

A invenção refere-se a sistemas terapêuticos transdérmicos que colocam à disposição do organismo substân cias activas através da pele e que se caracterizam pelo facto de, na matriz que contém as substancias activas, estarem contidos agentes inibidores da cristalização.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos (TDS) são constituídos, como sesabe, por adesivos formados por várias camadas que são fixados sobre a pele e fornecem continua

mente a substância activa percutaneamente durante um longo intervalo de tempo.. Os sistemas terapêuticos transdérmicos consis. tem essencialmente numa folha de cobertura impermeável à água, agentes reforçadores da penetração e substância activa, numa ma triz que compreende o adesivo à pele, o agente que reforça a pe netração e a substância activa e uma folha de protecção que se pode retirar.

Elevadas concentrações de substância activa dissolvida na matriz dos sistemas terapêuticos transdérmicos possibilitam em geral um elevado fluxo de substância activa através da pele. Especialmente nos tempos iniciais frequentemen te isso consegue-se por meio dos assim chamados sistemas sobre-saturados que possibilitam a pretendida elevada passagem trans dérmica de substâncias activas (K. H. Ziller e Η. H. Rupprecht, pharm. Ind. 52, NS 8 (1990), 1017 - 1022).

Um problema destas soluções sobre-saturadas reside no facto de possuirem uma estabilidade de armazenagem insuficiente. Com efeito, se as substâncias activas incorporadas forem compostos que cristalizam bem,, então, têm de evitar-se os processos de cristalização durante a armazenagem. Esta tendência para a formação de cristais e o respectivo crescimento dos cristais é conhecida, por exemplo, nas suspensões e nás soluções sobre-saturadas de hormonas esteróides (M. Kuhnert—Brandstatter e col.. Sei. pharm., 35 (1967), 4, 287 - 297). Este fenómeno também aparece no caso de soluções sobre-saturadas de materiais dificilmente solúveis em misturas de adesivo de acrilato-agente reforçador da penetração. Por causa do processo de cristalização, parte da substância activa que cristali separa-se da parte dissolvida. Neste caso, pode trabalhar-se, eventualmente, com uma concentração inferior à concentração de saturação da substância activa no sistema (Jian-wei Yu e col., Drug Development and Industrial pharmacy 17, 1991, página 1883 e seguintes). Adicionalmente, o crescimento dos cristais origina a redução da superfície dos cristais, pelo que a velocidade de dissolução diminui durante a aplicação.

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Para impedir os processos de cristalização nos sistemas terapêuticos transdérmicos e poder aplicar contínuamente a dose terapeuticamente pretendida, adicionam-se agentes inibidores de cristalização de acordo com a presente invenção (Figura 1). Por adição dos agentes inibidores de cristaliza ção, permanece dissolvida uma elevada proporção de substância activa durante o tempo de armazenagem. A estabilidade física assim atingida dos sistemas transdérmicos obtidos é um presupos to de base para a sua utilização na prática. Os sistemas terapêuticos transdérmicos em que são incorporados agentes inibidores de cristalização de acordo com a presente invenção caracterizam-se por uma muito boa libertação da substância activa in vitro - como mostra a Figura 2 no exemplo de 17 beta-estradiol. Simultaneamente, impedem-se os processos de cristalização da substância activa provocados pela armazenagem nos TDS de acordo com a presente invenção (Tabela 1). Eles são por consequência apropriados de maneira especial para tornar bio-solúveis as substâncias activas em seres humanos com doses terapêuticas relevantes continuamente. Assim, por exemplo, verificou-se que um TDS que contem 17 beta-estradiol na ausência de um agente inibidor da cristalização como dióxido de silício, tinha uma tendência nitidamente menor para a formação de cristais do que um TDS de comparação sem adição de dióxido de silício. Enquanto que, no sistema de acordo com a presente invenção, não se constatou qualquer desenvolvimento de cristais durante o intervalo de tempo de observação de oito meses à temperatura ambiente, no sistema sem agentes inibidores de cristalização formaram-se cristais de grandes dimensões (aproximadamente 730 micrómetros) (Tabela 1).

Como agentes inibidores da cristalização são apropriados dióxido de silício muito finamente disperso, substâncias macromoleculares, como, por exemplo, polivinil-pirrolidona, polivinil-polipirrolidona, álcool polivinílico, hidroxipropil-celulose, etil-celulose, metil-celulose. dextrinas e dextranos, ciclo-dextrinas e derivados e ciclo-dextrina, como

por exemplo, alfa-ciclodextrina, beta-ciclodextrina e gama-ciclodextrina, dimetil-beta-ciclodextrina e 2-hidroxipropil-beta-ciclodextrina. esterinas. como colestrol ou ácidos biliares, como ácido eólico ou ácido litocólico.

Os agentes inibidores da cristalização podem ser utilizados em todos os sistemas transdérmicos conhecidos como, por exemplo, nos sistemas de poliacrilato ou nos sistemas à base de materiais adesivos à pele à base de borracha de silicone ou de borracha sintética, em que o agente inibidor é incorporado em concentrações compreendidas entre 0,1 e 5% em peso em relação ao peso total da matriz. Além do agente adesivo à pele, a substância activa e o agente inibidor de cristalização, a matriz pode conter agentes reforçadores da penetração, caso assim se pretenda, podendo incorporar-se todos os agentes reforçadores da penetração conhecidos e as suas misturas nas concentrações usuais.

Como agentes de reforço da penetração, são apropriados, por exemplo, álcoois monofuncionais e polifuncionais com até vinte e quatro átomos de carbono, como, por exemplo. 1.2-propanodiol, 1,3-propanodiol. 1,2-etanodiol, glicerina ou álcool laurílico; ácidos carboxílicos livres com até vinte e quatro átomos de carbono, como ácido láurico; ésteres de ácidos gordos com até vinte e quatro átomos de carbono no componente de ácido gordo e com até vinte átomos de carbono no componente de álcool, tal como miristato de isopropilo, acetato de dodecanoílo; terpenos. amidas e ureia.

As concentrações do agente de reforço da penetração ou da mistura das mencionadas classes de substâncias podem estar compreendidas entre 0,5 e 40% em peso em relação ao peso total da matriz.

Os intervalos de concentração preferidos para 1,2-propanodiol são entre 15 e 25% em peso; para os ésteres de ácido gordo, os ácidos carboxílicos livres e álcoois com oito a vinte e quatro átomos de carbono, entre 0,5 e 15% em pe-

so; e para misturas de agentes de reforço em que possíveis proporções de mistura de 1 : 10 até 10 : 1, por exemplo, para 1,2-propanodiol e ácido láurico, entre 5 e 40% em peso, de preferência, entre 20 e 30% em peso em relação à matriz acabada.

As substâncias activas que são apropriadas para a preparação dos sistemas transdérmicos de acordo com a presente invenção são, de preferência, as dificilmente solúveis nos sistemas adesivos usuais e cristalizam bem, como, por exemplo, hormonas esteróides como hormonas esteróides que actuam como gestagénios, como, por exemplo, 13-etil-17beta-hidroxi-18, 19-dinor-17alfa-pregn-4-en-20-il-3-ona (= Levonorgestrel), 13-etil-17beta-hidroxi-18,19-dinor-17alfa-pregn-4,15-dien-20-in-3-ona (= Gestoden) ou 13-etil-17beta-hidroxi-ll-metileno-18,19^ -dinor-17alfa-pregn-4-en-2.0-in (= Desorgestrel); hormonas esteróides que actuam como estrogénios, como 3-hidroxi-l,3,5(10)-estra-trieno-17-ona (= Estrona, 1,3,5(10)-estra-trieno-3,17be ta-diol (= Estradiol) ou 1,9-nor-17alfa-pregn-l,3,5(10)-tríen-20-ino-3,17beta-diol (= Etinil-estradiol), 17 beta-hidroxi-19-nor-17alfa-pregn-4-en-20-ino-3-ona ( = acetato de noretisterona), 14alfa, 17alfa-etano-1,3,5(10)-estra-trieno-3,17beta-diol (= Ciclodiol) e 14alfa, 17alfa-etano-1,3,5(10)-estratrieno-3,16alfa, 17beta-triol (= Ciclotriol);

hormonas esteróides que actuam como androgénios, como 17beta-hidroxi-4-androsteno-3-ona (= Testosterona) e os seus ésteres ou 17beta-hidroxi-lalfa-androsteno-3-ona (= Mesterolona);

hormonas esteróides que actuam anti-androgenicamente. como a 17alfa-acetoxi-6-cloro-lbeta,2beta-hi-hidro-3H-ciclopropa [1,2jpregna-l,4,6-trieno-3,20-diona ( = acetato de cipoterona); e corticóides, como llbeta, 17alfa, 21-tri-hidroxi-4-pregneno-3,20-diona (= Hidrocortisona), llbeta, 17al_ fa, 21-tri-hidroxi-l,4-pregnadieno-3,20-diona (= Prednisolona), llbeta, 17alfa, 21-tri-hidroxi-6alfa-metil-1,4-pregnatrieno-3,20-diona (= Metil-prednisolona) e 6alfa-flúor-llbeta, 21-di-hidroxi-16alfa-metil-l, 4-pre.gnadieno-3,20-diona (= Diflucortolona) e. os seus ésteres.

São ainda substâncias activas apropriadas os seguintes compostos:

derivados de ergolina como Lisurida 3-(9.10-di-desidro-6-metil-8alfa-ergolinil)-l,1-dietil-ureia], Bromo-lisurida (2= 3-(2-bromo-9,10-desidro-6-metil-8alfa-ergolinil ) —1, 1-dietil-ureia] , Tergurida (= 3- (6-metil-8alf a-ergolinil) —1.1-dietil-ureia) e Protergurida ( = 3-(6-propil-8alfa-ergo linil) —1,1-dietil-ureia);

anti-hipertónicos, como gama-lactona do áci do 7alfa-acetiltio-17alfa-hidroxi-3-oxo-4-pregneno-21-carboxílí_Lco (= Espironolactona) e 7alfa-acetiltio-15beta, 16beta-metileno-3-oxo-17alfa-pregna-l,4-dien-21,17-carbolactona (= Mespirenona);

fármacos anticoagulantes. -como ácido 5-fhexa-hidro-5-hidroxi-4- (3-hidroxi-4-metil-l-octen-6-inil)-2( 1H)-pentalenilideno)2-pentanóico (= Iloprost) ou ácido (Z)-7-|(lR, 2R . 3R , 5R)-5-cloro-3-hidroxi-2- |_(E)- (3R )-3-hidroxi-4,4-dimetil-l-octenil2-ciclopentilj -5-heptenóico (= Nocloprost);

psicofármacos, como 4-(3-ciclopentiloxi-4-metoxi-fenil-2-pirrolidona (= Rolipram) e 7-cloro-l,3-di-hidro -l-metil-5-fenil-2H-l.4-benzodiazepin-2-ona (= Diazepam);

Compostos orgânicos nitrados, como dinitrato de iso-sorbida (- dinitrato de 1,4,3.6-dianidro-D-glucitol);

agentes beta-bloqueadores, como Propanolol (= 1-L(l-metil-etil)-amincQ-3-(l-naftiloxi)-2-propanol), mepindolol (= 1-L( 1-metil-etil)-aminoJ-3-Q2-metil-lH-inol-4-il)-oxi]-2-propanol e carazolol ( = 2-(9H-carbazol-4-iloxi)-3-Q1-metil-etil)-aminoJ-2-propanol);

caratinóides, como alfa-caroteno e beta-carotena;

Um outro grupo é constituído pelas beta-car bolinas, como 5-isopropil-4-metil-beta-carbolino-3-carboxilato de etilo e 5-isopropil-4-metoximetil-beta-carbolino-3-carboxilato de etilo e outras beta-carbolinas que são descritas nos Pedidos de Patente de Invenção Europeia 234 173 e 239 667.

Também podem mencionar-se os analgésicos muito activos, como, por exemplo, 7,8-didesidro-4,5-epoxi-17-metil-morfinano-3,6-diol (= morfina), 4,5-epoxi-14-hidroxi-3-metoxi-17-metil-morfinano-6-ona (= oxicodona), (-)-(R)-6-(di metilamino)-4,4-difenil-3-heptanona (= Levometadona) ou 3,4,5,6 -tetra-hidro-5-metil-l-fenil-lH-2,5-benzoxazina (= Nefopam).

Finalmente, pode mencionar-se como substância activa apropriada a escopolamina.

É evidente que os sistemas transdérmicos de acordo com a presente invenção podem também conter misturas des; tas substâncias activas.

A concentração óptima da substância activa nos sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a presente invenção depende naturalmente do tipo de substância cativa, da sua actividade, do tipo de agente reforçador da pen£ tração, do adesivo utilizado, etc. e pode ser determinado em casos individuais por ensaios prévios de confiança dõ médico. Em geral, doseia-se a substância activa de modo que a sua concentração na matriz pronta esteja compreendida entre 0,1 e 10% em peso calculados em relação a esta.

Os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo coma presente invenção são proporcionados de tal maneira que consistem em uma camada de cobertura impermeável ao agen te de reforço da penetração e eventualmente também à água, uma matriz-adesiva que contém a substância activa que se liga à camada de cobertura a qual contém também o agente inibidor de cristalização e o agente de reforço da penetração e uma camada de protecçao retirável.

Esta forma mais simples de um sistema terapêutico transdérmico pode preparar-se por um processo de acordo com o qual se mistura uma solução do adesivo num dissolvente de baixo ponto de ebulição com a substância activa ou com a mistura de substâncias activas, um agente de reforço da penetração e um agente inibidor da cristalização, se aplica a mistura de maneira semelhante a folhas sobre uma camada de protecção impermeável separável, se elimina o dissolvente volátil por aquecimento e se recobre o produto obtido com uma camada de cobertura.

Os dissolventes apropriados para a dissolução do adesivo são. por exemplo, álcoois de baixo ponto de ebulição, como metanol, etanol ou isopropanol, cetonas de baixo ponto de ebulição, como acetona, hidrocarbonetos de baixo ponto de ebulição, como hexano ou ésteres de baixo ponto de ebulição, como acetato de etilo, bem como as suas misturas.

Este processo pode realizar-se na prática de tal maneira que se aplica uma solução ou uma suspensão da substância activa, do inibidor de cristalização, do agente de reforço da penetração e do adesivo num dissolvente volátil sobre uma camada de protecção separável e, depois de secagem a uma temperatura compreendida entre cerca de 60 e 90⁹ C, é dotada com uma camada de protecção plana impermeável.

Como camadas de protecção separáveis, são apropriadas todas as folhas que se utilizam correctamente nos sistemas terapêuticos transdérmicos. Essas folhas são, por exem pio, siliconizadas ou recobertas com polímeros fluorados.

Como camadas de protecção, neste sistema podem utilizar-se, por exemplo, folhas com a espessura de 10 a 100 micrómetros de PVC, PVDC ou os seus copolímeros EVA, polietileno ou poliestireno, bem como os seus produtos de co-extrusão transparentes, pigmentadas ou metalizadas conforme se pretenda. A camada do medicamento assim aplicada tem, de preferência, numa espessura compreendida entre 20 e 500 micrómetros. A administração das substâncias activas realiza-se, de preferên cia, através de uma superfície de 5 a 100 centímetros quadrados .

É evidente para os peritos no assunto que os sistemas terapêuticos transdérmicos de acordo com a presente invenção também podem ter formas essencialmente mais complexas do que os sistemas de matriz simples acima mencionados (Yie W. Chien: Transdermal Controlled Systemic . Medications, Mareei Dekker, Inc., Nova Iorque e Basileia, 1987; doutor Richard Baker: Analysis of Transdermal Drug Delivery patents 1934 to 1984 e Analysis of Reoent Transdermal Delivery patents, 1984-1986 and Enhancers, Membrane Technology and Research, 1030 Hamilton Court, Menlo park CA 94025 (415), 328. - 2228). Isto, no entanto, em geral, não origina vantagens nos sistemas dignas de menção que justifiquem os elevados custos da sua preparação.

0s seguintes Exemplos de realização servem para o esclarecimento mais completo da presente invenção.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Sistema Terapêutico Transdérmico com 17beta -estradiol (3,3 mg/10 cm²)

A 122 gramas de uma solução a 50% em peso de poliacrilato/adesivo de ligação à pele Gelva 2723 (fabricante: Monsanto Chemical Company, Springfield, Massachusetts, Esta dos Unidos da América) adicionam-se sucessivamente

- 3,00 gramas de 17beta-estradiol.

- 35,00 gramas de 1,2-propanodiol e

- 1,00 gramas de dióxido de silício finamente disperso (por exemplo Aerosil 200 da firma Degussa AG, Frankfurt/M, República Federal da Alemanha).

τ.

Α massa opaca que assim se forma é em segui, da rodada num recipiente de aço inoxidável para se manter peque na a formação de bolhas durante a mistura.

Por meio de um dispositivo de revestimento do tipo de lâmina sobre rolo, aplica-se a massa preponderante isenta de gases sobre uma folha de poliéster siliconizada (folha separável; por exemplo, revestimento de separação de FDA-PET) de tal modo que depois de se eliminar o dissolvente volátil (acetato de etilo) por- aquecimento a uma temperatura compre endida entre 65 e 752 c durante- dois a três minutos, se obtenha uma película uniforme com 100 g/m². Em seguida, encaixa-se com uma folha de cobertura de PVDC (Saran 18L, 30 micrósmetros, da firma Dow Chemical, Midland, MI, Estados Unidos da América). 0 laminado assim obtido é cortado por meio de um dispositivo de corte em áreas de adesivo individuais de 2,5 - 25 cm², de preferência, 10 cm² de superfície e embalada numa bolsa alumínada. Os adesivos fixam-se sobre a pele depois de se separar a folha de protecção e podem ser utilizados para a substituição de harmonas.

Exemplo 2

Sistema Terapêutico Transdérmico com 17beta-estradiol (3,3 mg/10 cm²)

A 122 gramas de uma solução a 50% em peso de poliacrilato/adesivo de adesão à pele Gelva 2723 (fabricante: Monsanto Chemical Company, Springfield, Massachusetts, Esta dos Unidos da América) adicionam-se sucessivamente

3,00 gramas de 17beta-estradiol,

- 35,00 gramas de 1,2-propanodiol e

- 1,0 gramas de colesterol.

Em seguida roda-se a massa opaca que assim se forma num recipiente de aço inoxidável para se manter pequena a formação de bolhas durante a mistura.

n

Por meio de um dispositivo de recobrimento do tipo de lâmina sobre rolo, aplica-se a massa preponderante isenta de bolhas sobre uma folha de poliéster siliconizada (folha separável; por exemplo, revestimento de separação de FDA-PET) de modo que, depois de se eliminar o dissolvente volátil (acetato de etilo) por aquecimento a uma temperatura entre 65 e 75⁹ C durante dois a três minutos, se obtenha uma película uniforme de 100 g/m². Em seguida, encaixa-se com uma folha de cobertura de PVDC (Saran 18L, 30 micrómetros da firma Dow Chemical, Midland, MI, Estados Unidos da América). Subdivide-se o laminado assim obtido por meio de um dispositivo de estampagem em adesivos individuais de 2,5 - 25 cm²., de preferência, 10 cm²de superfície e embala-se num saco aluminizado. Os adesivos ad£ rem à pele depois de se retirar a folha de protecção e podem ser utilizados para a substituição de hormonas.

TABELA

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Claims

REIVINDICAÇÕES _ 1* _

Sistema terapêutico transdérmico, caracteri zado pelo facto de. numa matriz adesiva que contêm a substância activa. se incorporar um inibidor de cristalização e eventualmante um agente de reforço da penetração.

- 2^â Sistema terapêutico transdérmico. de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de o inibidor de cristalização ser dióxido de silício ou colesterol.

- 3a -

Sistema terapêutico transdérmico, de acordo com as reivindicações 1 ou 2. caracterizado pelo facto de consistir em

a) uma camada de cobertura impermeável a água, ao agente de reforço da penetração e a substância activa.

b) uma matriz adesiva aderente à camada de cobertura que contém a substância activa, o inibidor da cristalização e eventualmente o agente de reforço da penetração e

c) uma camada de protecção separável., _ 4 a _

Utilização do sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 3 para terapia de substituição de hormonas ou para o controlo da fertilidade.

- 5^ Processo para a preparação de um sistema terapêutico transdérmico de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por se preparar uma solução de adesivo num dissol- vente com baixo ponto de ebulição com a substância activa ou com a mistura ou a mistura de· substâncias activas, ã que se mis tura o inibidor de cristalização e eventualmente o agente de reforço da penetração, se aplicar a mistura sob a forma de folha sobre uma camada de protecção retirável. se eliminar o dissolvente por aquecimento e se recobrir o produto assim obtido com uma camada de cobertura impermeável.

A requerente reivindica a prioridade do pe dido Alemão em 31 de Outubro de 1991. sob o N². P 4 136 057.5 e em Março de 1992 sob o N². P 4 210 711.3.