FI110061B - Menetelmä kiteytymisenestoainetta sisältävän transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä kiteytymisenestoainetta sisältävän transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI110061B FI110061B FI942011A FI942011A FI110061B FI 110061 B FI110061 B FI 110061B FI 942011 A FI942011 A FI 942011A FI 942011 A FI942011 A FI 942011A FI 110061 B FI110061 B FI 110061B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- som
- och
- transdermal therapeutic
- crystallization
- therapeutic system
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
- A61K9/7061—Polyacrylates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
110061
Menetelmä kiteytymisenestoainetta sisältävän transdermaali-sen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää transdermaalisen 5 terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka järjestelmä tuo vaikuttavia aineita elimistön käyttöön ihon kautta ja jossa vaikuttavaa ainetta sisältävässä matriisissa on kiteytymisenestoainetta.
Transdermaaliset terapeuttiset järjestelmät (TDS, 10 transdermale therapeutische Systeme) ovat tunnetusti useasta kerroksesta koostuvia laastareita, jotka kiinnitetään iholle ja jotka luovuttavat vaikuttavaa ainetta jatkuvasti perkutaanisesti pitkähkön ajan. Transdermaaliset terapeuttiset järjestelmät koostuvat 15 olennaisilta osiltaan vettä, penetraatiota edistävää ainetta ja vaikuttavia aineita läpäisemättömästä peitekalvosta, matriisista, joka käsittää iholle sopivaa puristusherkkää liimaa, penetraatiota edistävää ainetta ja lääkeainetta, ja irrotettavissa olevasta suojakalvosta.
20 Liuenneen vaikuttavan aineen suuret pitoisuudet ; transdermaalisten terapeuttisten järjestelmien matriisissa mahdollistavat yleensä vaikuttavan aineen voimakkaan virtauksen ihon läpi. Erityisesti viime aikoina on usein kuvattu niin kutsuttuja ylikylläisiä järjestelmiä, jotka 25 mahdollistavat lääkeaineiden toivotun voimakkaan virtauksen ihon läpi [K. H. Ziller ja H. H. Rupprecht, Pharm. Ind. 52, nro 8 (1990) 1017 - 1022].
Mainitunlaisten ylikylläisten liuosten yhtenä ongelmana on epätyydyttävä varastoinninkestävyys. Jos 30 sisällytettyjen vaikuttavien aineiden kohdalla on kyse hyvin kiteytyvistä yhdisteistä, tulee ottaa huomioon kiteytymistapahtumien mahdollisuus varastoinnin aikana.
Tämä taipumus kiteiden muodostukseen tai kiteiden kasvuun on tunnettu esimerkiksi steroidihormonien suspensioiden ja 35 ylikylläisten liuosten yhteydessä [M. Kuhnert-Brandstätter 110061 2 koskee myös niukkaliukoisten aineiden ylikylläisiä liuoksia akrylaattiliima-edistysaineseoksissa.
Kiteytymistapahtuman vuoksi erottuu osa liuenneesta vaikuttavasta aineesta kiteytyneeksi aineeksi. Tällöin voi 5 mahdollisesti vaikuttavan aineen kyllästyspitoisuus järjestelmässä jopa alittua [Jian-ewi Yu et ai., Drug Development and Industrial Pharmacy 17 (1991) 1883 -].
Lisäksi kiteiden kasvu johtaa kidepinta-alan pienenemiseen, mitä kautta liukenemisnopeus annon aikana pienenee.
10 Esillä oleva keksintö koskee menetelmää transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka järjestelmä koostuu a) peitekerroksesta, joka ei läpäise vettä, penetraatiota edistävää ainetta eikä vaikuttavaa ainetta, 15 b) liimamatriisista, joka on sidottu peitekerrokseen ja joka sisältää bl) yhtä tai useampaa vaikuttavaa ainetta, joka kiteytyy helposti ja joka on niukkaliukoinen tai liukenematon tavanomaisiin liimajärjestelmiin, 20 b2) vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-kopoly- meeriä kiteytymisenestoaineena, ja b3) mahdollisesti penetraatiota edistävää ainetta, c) irrotettavissa olavasta suojakerroksesta.
Menetelmälle on tunnusomaista, että liiman liuos 25 matalassa lämpötilassa kiehuvassa liuotteessa sekoitetaan vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden seoksen, kiteytymisenestoaineen ja mahdollisesti penetraatiota edistävän aineen kanssa, saatu seos levitetään kalvomaiseksi kerrokseksi irrotettavissa olevalle 30 suojakerrokselle, liuote poistetaan lämmittämällä, ja saatu tuote peitetään läpäisemättömällä peitekerroksella.
Jotta estettäisiin kiteytymistapahtumat transder-maalisissa terapeuttisissa järjestelmissä ja pystyttäisiin antamaan jatkuvasti terapeuttisesti toivottu annos, 35 lisätään keksinnön mukaisesti kiteytymisenestoaineita (kuvio 1). Kiteytymisenestoaineiden lisäämisen ansiosta 110061 3 pysyy suurempi osa vaikuttavasta aineesta liuenneena varastoinnin aikana. Siten saavutettu valmistettujen transdermaalisten järjestelmien fysikaalinen stabiilius on käytännössä perusedellytys käytölle. Transdermaalisille 5 terapeuttisille järjestelmille, joihin on sisällytetty keksinnön mukaisesti kiteytymisenestoaineita, on ominaista sangen hyvä vaikuttavan aineen luovutus in vitro. Samalla estetään varastoinnin yhteydessä esiintyvät vaikuttavan aineen kiteytymisprosessit keksinnön mukaisissa TDS:ssä 10 (taulukko 1) . Siksi ne soveltuvat erityisesti vaikuttavan aineen biologisen nyötyosuuden pitämiseen terapeuttisesti merkitseviä annoksia vastaavalla tasolla ihmisessä. Niinpä esimerkiksi 17B-estradioli-TDS:llä oli kiteytymisen-estoaineen, kuten piidioksidin, läsnä ollessa selvästi 15 vähäisempi kiteytymistaipumus kuin vertailu-TDS:llä, johon ei ollut lisätty piidioksidia. Keksinnön mukaisessa järjestelmässä ei havaittu 8 kuukautta kestäneen tarkkailujakson aikana huoneenlämpötilassa tapahtuvan varastoinnin ollessa kyseessä kiteiden kasvua, kun taas 20 kiteytymisenestoaineita sisältämättömässä järjestelmässä oli muodostunut suuria kiteitä (- 730 pm) (taulukko 1). Kiteytymisenestoaineiksi soveltuvat erittäin hienojakoinen piidioksidi tai makromolekyyliset aineet. Makromole-kyylisinä aineina mainittakoon esimerkiksi polyvin- 25 yylipyrrolidonir, joiden keskimääräinen moolimassa on noin 1 000 - 2 000 000 (esimerkiksi KollidonR 12 PF, KollidonR 17 PF, Kollidon* 25 PF, KollidonR 30 ja KollidonR 90, valmistaja BASF, vinyylipyrrolidonivinyyliasetaat- tikopolymeerit (kuten KollidonR VA 64, valmistaja BASF), 30 silloitetut polyvinyylipyrrolidonit (kuten KollidonR CL, valmistaja BASF), polyvinyylialkoholi, hydroksi- propyyliselluloosa, etyyliselluloosa, gelatiini, tärk kelys (johdannaiset) , dekstriinit ja dekstraanit, kuten esimerkiksi a-, B- ja γ-syklodekstriini, dimetyyli-B- 35 syklodekstriini ja 2-hydroksipropyyli-B-syklodekstriini, 110061 4 steriinit (kuten kolesteroli) tai sappihapot (kuten koolihappo tai litokoolihappo).
Tässä yhteydessä on suuri kiteytymisenestoteho ominaista erityisesti polyvinyylipyrrolidoneille, niiden 5 kopolymeraateille vinyyliasetaatin kanssa ja erittäin hienojakoiselle piidioksidille.
Kiteytymisenestoaineita voidaan käyttää kaikissa tunnetuissa transdermaalisissa järjestelmissä, kuten esimerkiksi polyakrylaattijärjestelmissä tai systeemeissä, 10 jotka perustuvat iholle sopiviin puristusherkkiin silikoni-tai Buna-liimoihin, jolloin estoainetta sisällytetään pitoisuudeksi 0,1 - 40 paino-% laskettuna matriisin kokonaispainosta. Iholle sopivan puristusherkän liiman, vaikuttavan aineen ja kiteytymisenestoaineen lisäksi 15 matriisi voi haluttaessa sisältää penetraatiota edistävää ainetta, jolloin kaikkia tunnettuja penetraatiota edistäviä aineita ja niiden seoksia käytetään tavanomaisina pitoisuuksina.
Penetraatiota edistäviksi aineiksi soveltuvat 20 esimerkiksi yksi- tai useampiarvoiset alkoholit, joissa on . . korkeintaan 24 hiiliatomia, kuten 1,2-propaanidioli, 1,3- * · · · propaanidioli, 1,2-etaanidioli, glyseriini tai laur-yylialkoholi; vapaat karboksyylihapot, joissa on korkeintaan 24 hiiliatomia, kuten lauriinihappo; :.‘'i 25 rasvahappoesterit, joissa on korkeintaan 24 hiiliatomia itd‘ rasvahappokomponentissa ja korkeintaan 20 hiiliatomia yksi- tai useampiarvoisessa alkoholikomponentissa, kuten isopropyylimyristaatti, glyseriinimonopalmitaatti tai : dodekanoyyliasetaatti; terpeeni, amidit, urea ja näiden • · ,···, 30 penetraatiota edistävien aineiden seokset.
Penetraatiota edistävien aineiden tai mainittujen aineryhmien seosten pitoisuudet voivat olla 0,5 - 40 paino-% matriisin kokonaispainosta laskettuna.
;·. Edullisia pitoisuusalueita ovat 1,2-propaa- » * · . . 35 nidiolille 15 - 25 paino-%, rasvahappoestereille, vapaille rasvahapoille ja alkoholeille, joissa on 8-24 5
11006 T
hiiliatomia, 0,5 - 15 paino-% ja edistysaineseoksille, joissa ovat mahdollisia sekoitussuhteet 1:10 - 10:1, esimerkiksi 1,2-propaanidiolille ja lauriinihapolle, 5-40 paino-%, edullisesti 20 - 30 paino-% laskettuna 5 valmiista matriisista.
Vaikuttavat aineet, jotka soveltuvat keksinnön mukaisten transdermaalisten järjestelmien valmistukseen, ovat edullisesti aineita, jotka ovat tavanomaisiin liimajärjestelmiin niukkaliukoisia tai liukenemattomia ja 10 kiteytyvät helposti, kuten esimerkiksi steroidihormonit, kuten steroidihormonit, joilla on gestageenivaikutus, kuten esimerkiksi 13-etyyli-17B-hydroksi-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-20-yl-3-oni (= levonorgestreeli) , 13-etyyli-17fi-hydroksi-18,19-dinor-175-pregna-4,15-dien-20-yn-3-oni ( = 15 gestodeeni) , 13-etyyli-17β-hydroksi-ll-metyleeni-18,19- dinor-17a-pregn-4-en-20-yyni (= desnorgestreeli) tai 13-etyyli-ll-metyleeni-175-hydroksi-18,19-dinor-17a-pregn-4-en-3-oni (3-ketodesogestreeli) , steroidihormonit, joilla on estrogeenivaikutus, kuten 3-hydroksi-l,3,5-(10)-estradien-20 17-oni (= estroni), 1,3,5(10)-estratrieeni-3,17fi-dioli (= estradioli) tai 1,9-nor-17a-pregna-l,3,5(10)-trien-20- . yyni-3,17β^ίο1ί (= etinyyliestradioli) , 17fl-hydroksi-19- • · ... nor-17a-pregn-4-en-20-yn-3-oni (= noretisteroniasetaatti), 14a,17a-etano-l,3,5(10)-estratrieeni-3,17fi-dioli (= syklo- '· "· 25 dioli) ja 14a, 17a-etano-l, 3, 5 (10) -estratrieeni-3,16a, 17fi- ...!* trioli (= syklotrioli) ja näiden gestageenien ja » · · ’/· ‘ estrogeenien yhdistelmät.
Steroidihormonit, joilla on androgeenivaikutus, kuten 17β-hydroksi-4-androsten-3-oni (= testosteroni) ja * · .*··. 30 sen esterit tai 17β-hydroksi-lα-metyyli-5α-androsten-3-oni (= mesteroloni) .
* * · V.' Steroidihormonit, joilla on antiandrogeenivaikutus, i » * ·...· kuten 17a-asetoksi-6-kloori-lfi, 2fi-dihydro-3H-syklopro- j’. pääni [1,2] pregna-1,4,6-trieeni-3,20-dioni (= sypotero- ,·. : 35 niasetaatti) .
110061 6
Kortikoidit, kuten 1115,17α, 21-trihydroksi-4-pregneeni-3,20-dioni (= hydrokortisoni), 11β,17α,21-trihydroksi-6a-metyyli-l,4-pregnatrieeni-3,20-dioni (= metyyliprednisolini) ja 6a-fluori-llfi,21-dihydroksi-16a-5 metyyli-1,4-pregnadieeni-3,20-dioni (= diflukortoloni) ja niiden esterit.
Soveltuvia vaikuttavia aineita ovat lisäksi seuraa-vat: ergoliinijohdannaiset, kuten lisuridi [= 3-(9,10-didehydro-6-metyyli-8oi-ergolinyyli) -1,1-dietyyliurea] , 10 bromilisuridi [= 3-(2-bromi-9,10-dehydro-6-metyyli-8a- ergolinyyli)-1,1-dietyyliurea], terguridi [= 3-(6-metyyli-8a-ergolinyyli-l,1-dietyyliurea], ja proterguridi (= 3— (6— propyyli-8a-ergolinyyli)-1,1-dietyyliurea].
Verenpainetta alentavat aineet, kuten 7a- 15 asetyylitio-17a-hydroksi-3-okso-4-pregneeni-21-karboks- yylihappo-y-laktoni (= spironolaktoni) ja 7a-asetyylitio-15β,16B-metyleeni-3-okso-17a-pregna-l,4-dieeni-21,17-karbolaktoni (= mespirenoni).
Antikoagulantit, kuten 5-[heksahydro-5-hydroksi-4-20 (3-hydroksi-4-metyyli-l-okten-6-ynyyli)-2(1H)-pentalen- ylideeni) ] -pentaanihappo (= iloprosti) tai (Z) —7 — • » . . { (1R, 2R, 3R, 5R) -5-kloori-3-hydroksi-2- [ (E) - (3R) -3-hydroksi- • · ... 4,4-dimetyyli-l-oktenyyli]-syklopentyyli}-5-hepteenihappo ’;··* (= nokloprosti) .
• I t '· "· 25 Psyyken lääkkeet, kuten 4-(3-syklopentyylioksi-4- metoksifenyyli-2-pyrrolidoni (= rolipraami) ja 7-kloori-V · 1,3-dihydro-l-metyyli-5-fenyyli-2H-l, 4-bentsodiatsepin-2- oni (= diatsepaami).
Orgaaniset nitroyhdisteet, kuten isosorbidi- 30 dinitraatti (= 1,4,3,6-dianhydro-D-glusitolidinitraatti) .
Beetasalpaajat, kuten propanololi {= 1— [ (1— metyylietyyli) amino] -3- (l-naftyylioksi-2-propanololi] , ‘...· mepindololi {= 1-[ (metyylietyyli)-amino]-3-[ (2-metyl-lH- ;'.(t inol-4-yyli)-oksi]-2-propanoli} ja karatsololi {= 2-(9H- : 35 karbatsol-4-yylioksi)-3-[(1-metyylietyyli)-amino]-2-prop anoli } .
110061 7
Karotinoidit, kuten α-karoteeni ja β-karoteeni.
Yksi muu ryhmä on β-karboliinit, kuten 5-isopropyyli-4-metyyli-fi-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri ja 5-isopropyyli-4-metoksimetyyli-fi- 5 karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri ja muut β-karboliinit, joita kuvataan EP-hakemusjulkaisuissa 234 173 ja 239 667. Maininnan arvoisia ovat myös suuritehoiset analgeetit, kuten esimerkiksi 7,8-didehydro-4,5-epoksi-17-metyylimorfinaani-3,6-dioli (= morfiini), 4,5-epoksi-14-10 hydroksi-3-metoksi-17-metyylimorfinan-6-oni (= oksikodoni), (-)-(R)-6-(dimetyyliaminoli-4,4-difenyyli-3-heptanoni ( = levometadoni) tai 3,4,5,6-tetrahydro-5-metyyli-l-fenyyli-1H-2,5-bentsoksasiini (= nefopaami).
Sopivana vaikuttavana aineena mainittakoon lopuksi 15 skopolamiini.
On ilmeistä, että keksinnön mukaiset transdermaaliset järjestelmät voivat sisältää myös näiden vaikuttavien aineiden seoksia.
Vaikuttavan aineen optimaalinen pitoisuus keksinnön 20 mukaisissa transdermaalisissa terapeuttisissa järjestel-, , missä riippuu luonnollisesti vaikuttavan aineen lajista, II*· sen tehokkuudesta, penetraatiota edistävän aineen lajista, t 4 I · käytettävästä liimasta jne., ja se täytyy määrittää • Il kussakin tapauksessa lääkkeen valmistajan tuntemin * · 25 esikokein. Yleensä vaikuttavaa ainetta annostellaan siten, ·;· että sen pitoisuus valmiissa matriisissa on 0,1 - 10 paino-%.
Keksinnön mukaisesti valmistettavat transder-,·. : maaliset terapeuttiset järjestelmät valmistetaan t·./ 30 edullisesti siten, että ne koostuvat penetraatiota edistävää ainetta ja mahdollisesti myös vettä läpäisemättömästä peitekerroksesta, peitekerroksessa kiinni : ί olevasta vaikuttavaa ainetta sisältävästä liimamatriisista, joka sisältää kiteytymisenestoainetta ja penetraatiota . 35 edistävää ainetta, ja irrotettavissa olevasta “ ’ suojakerroksesta.
110061 8
Soveltuvia liuotteita liiman liuottamiseksi ovat esimerkiksi matalassa lämpötilassa kiehuvat alkoholit, kuten metanoli, etanoli tai isopropanoli, matalassa lämpötilassa kiehuvat ketonit, kuten asetoni, matalassa 5 lämpötilassa kiehuvat hiilivedyt, kuten heksaani, tai matalassa lämpötilassa kiehuvat esterit, kuten etyyliasetaatti, samoin kuin näiden liuotteiden seokset.
Tämä menetelmä voidaan toteuttaa sillä tavalla, että vaikuttavan aineen, kiteytymisenestoaineen, 10 penetraatiota edistävän aineen ja liiman liuos tai suspensio helposti haihtuvassa liuotteessa sivellään irrotettavissa olevalle suojakerrokselle ja varustetaan suunnilleen lämpötilassa 60 - 90 °C tehdyn kuivauksen jälkeen tasomaisella läpäisemättömällä peitekerroksella.
15 Irrotettavissa oleviksi suojakerroksiksi soveltuvat kaikki kalvot, joita käytetään tavanomaisesti transdermaalisten terapeuttisten järjestelmien yhteydessä. Mainitunlaiset kalvot ovat esimerkiksi silikonikäsiteltyjä tai fluoripolymeerillä päällystettyjä.
20 Peitekerroksena voidaan näiden järjestelmien . . yhteydessä käyttää esimerkiksi 10 - 100 pm:n paksuisia kalvoja, jotka on valmistettu PVC:stä, PVDC:stä tai niiden kopolymeraateista, EVA:sta, polyeteenistä tai polyesteristä samoin kuin niiden yhteisekstrudaateista ja jotka ovat » ♦ ·.*·· 25 valinnan mukaan läpinäkyviä, pigmentoituja tai metalloituja. Sille levitetyn lääkeainekerroksen paksuus on edullisesti 20 - 500 pm. Vaikuttavan aineen luovutus tapahtuu edullisesti pinta-alan 5 - 100 cm2 kautta.
, : Ammattimiehelle on selvää, että keksinnön ··, 30 mukaisesti valmistettavat transdermaaliset terapeuttiset " järjestelmät voidaan tehdä rakenteeltaan myös olennaisesti monimutkaisemmiksi kuin mainitut yksinkertaiset matriisijärjestelmät [Yie W. Chien, Transdermal Controlled Systemic Medications, Marcel Dekker, Inc., New York ja . . 35 Basel 1987; Dr. Richard Baker, Analysis of Transdermal Drug
Delivery Patents 1934 to 1984 ja Analysis of Recent j 9 110061
Transdermal Delivery Patents, 1984 - 1986 and Enhancers,
Membrane Technology & Research, 1030 Hamilton Court; Menlo Park, CA 94025 (415) 328 - 2228]. Tämä ei kuitenkaan tuone mukanaan järjestelmään liittyviä etuja, jotka 5 oikeuttaisivat kohonneet valmistuskustannukset.
Seuraavat suoritusesimerkit valaisevat lähemmin keksintöä:
Esimerkki 1
Transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä, joka 10 sisältää 17B-estradiolia (3,3 mg/10 cm2
Liuokseen (122 g), joka sisältää 50 paino-% iholle sopivaa puristusherkkää polyakrylaattiliimaa Gelva 2723 (valmistaja Monsanto Chemical Company, Springfield, Massachusetts) , lisätään peräkkäin ! 15 3,00 g 17fi-estradiolia, 35.00 g 1,2-propaanidiolia ja 1.0 g erittäin hienojakoista piidioksidia (esimerkiksi Aerosil 200, valmistaja Degussa AG, Framfurt am Mein, Saksan liittotasavalta).
20 Muodostuvaa sameaa massaa kiertokeinutetaan sitten jalote- . . räsastiassa kuplien muodostumisen pitämiseksi vähäisenä se- . koituksen aikana.
Massa, joka ei sisällä juurikaan kaasukuplia, levitetään kaavin-telapäällystyslaitteella silikonikäsi- 25 tellylle polyesterikalvolle (irrokekalvo, esimerkiksi FDA- "·' PET release liner) sillä tavalla, että kun haihtuvaa : liuotetta (etyyliasetaatti) on poistettu 2-3 minuutin ajan lämpötilassa 75 - 75 °C, muodostuu yhtenäinen kalvo, .·. : jonka neliömassa on 100 g/m2. Sitten tehdään laminointi .···, 30 PVDC-peitekalvon kanssa (Saran 18L, 30 pm, valmistaja Dow
Chemical, Midland, MI, USA). Siten saatu laminaatti jaetaan ’.·.· stanssauslaitteella yksittäisiksi laastareiksi, joiden :!>t: pinta-ala on 2,5 - 25 cm2, edullisesti 10 cm2, ja pakataan ; , ne aluminoituihin pusseihin. Laastarit tarttuvat • » : 35 suojakalvon poistamisen jälkeen ihoon, ja niitä voidaan käyttää hormonikorvaushoidossa.
110061 10
Esimerkki 2
Transdermaalinen terapeuttinen, järjestelmä, joka n sisältää 17fi-estradiolia (3,3 mg/10 can )
Liuokseen (122 g), joka sisältää 50 paino-% iholle 5 sopivaa puristusherkkää polyakrylaattiliimaa Gelva 2723 (valmistaja Monsanto Chemical Company, Springfield, Massachusetts), lisätään peräkkäin 3.00 g 17L-estradiolia, 35.00 g 1,2-propaanidiolia ja 10 1,0 g kolesterolia.
Muodostuvaa sameaa massaa kiertokeinutetaan sitten jalote-räsastiassa kuplien muodostumisen pitämiseksi vähäisenä sekoituksen aikana.
Massa, joka ei sisällä juurikaan kaasukuplia, levi-15 tetään kaavin-telapäällystyslaitteella silikoni-käsi- tellylle polyesterikalvolle (irrokekalvo, esimerkiksi FDA-PET release liner) sillä tavalla, että kun haihtuvaa liuo-tetta (etyyliasetaatti) on poistettu 2-3 minuutin ajan lämpötilassa 75 - 75 °C, muodostuu yhtenäinen kalvo, jonka 20 neliömassa on 100 g/m2. Sitten tehdään laminointi PVDC- peitekalvon kanssa (Saran 18L, 30 pm, valmistaja Dow Chemi-' 1 cal, Midland, MI, USA). Siten saatu laminaatti jaetaan ·"· stanssauslaitteella yksittäisiksi laastareiksi, joiden pin- ta-ala on 2,5 - 25 cm , edullisesti 10 cm , ja pakataan ne 25 aluminoituihin pusseihin. Laastarit tarttuvat suojakalvon ··· poistamisen jälkeen ihoon, ja niitä voidaan käyttää hor- .·;·. monikorvaushoidossa.
· 110061 11
Esimerkki 3
Transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä, joka sisältää 17£-estradiolia 2.00 g ΙΤβ-θβίΓβάϊοΙίβ, 5 5,00 g isopropyylimyristaattia ja 10.00 g KollidonR VA 64:ää liuotetaan 20 g:aan isopropanolia ja lisätään liuos 166 g:aan GelvaR 2723:a (50-prosenttinen liuos etyyliasetaatissa) . Muodostuvaa sameaa massaa kiertokeinutetaan 10 sitten jaloteräsastiassa kuplien muodostumisen pitämiseksi vähäisenä.
Laastarit valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 4 15 Transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä, joka sisältää 17E-estradiolia 4.00 g 17fi-estradiolia, 12.00 g KollidonR 12 PF:ää ja 35.00 g 1,2-propaanidiolia 20 liuotetaan 20 g:aan isopropanolia ja lisätään liuos 98 . . g:aan GelvaR 2723:a (50-prosenttinen liuos etyyliasetaatis- rt·· sa) . Muodostuvaa sameaa massaa kiertokeinutetaan sitten jaloteräsastiassa kuplien muodostumisen pitämi-seksi vähäisenä.
·.'·· 25 Laastarit valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla 'M tavalla.
« I I « : : Esimerkki 5
Transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä, joka sisältää gestodeenia .·>·, 30 2,00 g gestodeenia, 1 5,00 g isopropyylimyristaattia ja ' '.· 10,00 g KollidonR VA 64:ää : · liuotetaan 20 g:aan isopropanolia ja lisätään liuos 166 : . g:aan GelvaR 2723:a (50-prosenttinen liuos etyyli- _ . 35 asetaatissa). Muodostuvaa sameaa massaa kiertokeinutetaan 110061 12 sitten jaloteräsastiassa kuplien muodostumisen pitämiseksi vähäisenä.
Laastarit valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla .
5 Esimerkki 6
Transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä, joka sisältää gestodeenia 2.00 g gestodeenia, 12.00 g KollidonR 12 PF:ää ja j 10 35,00 g 1,2-propaanidiolia t j liuotetaan 20 g:aan isopropanolia ja lisätään liuos 98 | g:aan GelvaR 2723:a (50-prosenttinen liuos etyyli- ! asetaatissa). Muodostuvaa sameaa massaa kiertokeinutetaan i sitten jaloteräsastiassa kuplien muodostumisen pitämiseksi 15 vähäisenä.
Laastarit valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla.
Esimerkki 7
Transdermaalinen terapeuttinen järjestelmä, joka 20 sisältää levonorgestreeliä 2.00 g levonorgestreeliä, • · · · 5.00 g isopropyylimyristaattia ja 10.00 g KollidonR VA 64:ää * » · liuotetaan 20 g: aan isopropanolia ja lisätään liuos 166 : 25 g:aan GelvaR 2723:a (50-prosenttinen liuos etyyli- *· asetaatissa) . Muodostuvaa sameaa massaa kiertokeinutetaan sitten jaloteräsastiassa kuplien muodostumisen pitämiseksi vähäisenä.
. . Laastarit valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla I » » » » · 30 tavalla.
« I t
• I
I t » • · 13 110061
Taulukko 1
Vaikuttavan aineen muodostamien kiteiden läsnäolo 17fi-estradioli-TDS:ssä, joka sisältää ja on sisältämättä Si02:a kiteytymisenestoaineena TDS-matriisin koostumus Suurin kidekoko, kun tuotetta (100 mg:aa kohden) on varastoitu huoneenlämpö- tilassa 1 kk 3 kk 8 kk 71.6 mg akrylaattiliimaa < 6 pm ei ei 24 mg 1,2-propaanidiolia kiteitä kiteitä 3.3 mg E2:a, 1,1 mg Si02:a = esimerkki 1 72.7 mg akrylaattiliimaa -450 pm -400 pm -730 pm 24 mg 1,2-propaanidiolia 3.3 mg E2:a ♦ t *
Claims (1)
14 110061 Patenttivaatimus Menetelmä transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi, joka järjestelmä koostuu 5 a) peitekerroksesta, joka ei läpäise vettä, penetraatiota edistävää ainetta eikä vaikuttavaa ainetta, b) liimamatriisista, joka on sidottu peitekerrokseen ja joka sisältää bl) yhtä tai useampaa vaikuttavaa ainetta, joka 10 kiteytyy helposti ja joka on niukkaliukoinen tai liukenematon tavanomaisiin liimajärjestelmiin, b2) vinyylipyrrolidoni/vinyyliasetaatti-kopoly-meeriä kiteytymisenestoaineena, ja I b3) mahdollisesti penetraatiota edistävää ainetta, 15 c) irrotettavissa olavasta suojakerroksesta, tunnettu siitä, että liiman liuos matalassa lämpötilassa kiehuvassa liuotteessa sekoitetaan vai-kuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden seoksen, kiteytymisenes-toaineen ja mahdollisesti penetraatiota edistävän aineen 20 kanssa, saatu seos levitetään kalvomaiseksi kerrokseksi , . irrotettavissa olevalle suoja-kerrokselle, liuote poiste- I M « taan lämmittämällä, ja saatu tuote peitetään läpäisemättö- • « · · mällä peitekerroksella. • · » • · • · · • · · • · a · · • i · · » > · I I · • · · 110061 Förfarande för framställning av ett transdermalt terapeutiskt system, som bestär av 5 a) ett beläggningsskikt, som ej genomsläpper vatten, pene-trationsbefrämjande medel eller aktivämne, b) en limmatris, som är bunden tili beläggningsskiktet och som innehäller bl) ett eller flera aktivämnen, som kristalliseras 10 lätt och som är svärlösliga eller olösliga i konven-tionella limsystem, b2) en vinylpyrrolidon/vinylacetat-kopolymer som j kristallisationsinhibitor, och i ; b3) eventuellt ett penetrationsbefrämjande medel, 15 c) ett avlägsningsbart skyddsskikt, kännetecknat därav, att en limlösning i ett lösningsmedel, som kokar vid en lag temperatur, blandas med ett aktivämne eller en blandning av aktivämnen, kristallisationsinhibitor och eventuellt penetra-20 tionsbefrämjande medel, den erhällna blandningen bringas som ett folieartat skikt pä det avlägsningsbara ·"· skyddsskiktet, lösningsmedlet avlägsnas genom uppvärmning, !".* och den erhällna produkten beläggs med ett ogenomsläppligt beläggningsskikt. * · » »
Applications Claiming Priority (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4136057 | 1991-10-31 | ||
| DE4136057 | 1991-10-31 | ||
| DE4210711 | 1992-03-27 | ||
| DE4210711A DE4210711A1 (de) | 1991-10-31 | 1992-03-27 | Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren |
| EP9202478 | 1992-10-21 | ||
| PCT/EP1992/002478 WO1993008795A1 (de) | 1991-10-31 | 1992-10-21 | Transdermale therapeutische systeme mit kristallisationsinhibitoren |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI942011A0 FI942011A0 (fi) | 1994-04-29 |
| FI942011A FI942011A (fi) | 1994-04-29 |
| FI110061B true FI110061B (fi) | 2002-11-29 |
Family
ID=25908725
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI942011A FI110061B (fi) | 1991-10-31 | 1994-04-29 | Menetelmä kiteytymisenestoainetta sisältävän transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0610357B1 (fi) |
| JP (1) | JP3526864B2 (fi) |
| AT (1) | ATE158181T1 (fi) |
| AU (2) | AU2895392A (fi) |
| CA (1) | CA2120599C (fi) |
| DE (2) | DE4210711A1 (fi) |
| DK (1) | DK0610357T3 (fi) |
| ES (1) | ES2106888T3 (fi) |
| FI (1) | FI110061B (fi) |
| GR (1) | GR3025237T3 (fi) |
| HU (1) | HU227531B1 (fi) |
| NO (1) | NO307644B1 (fi) |
| PT (1) | PT101019B (fi) |
| WO (1) | WO1993008795A1 (fi) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5656286A (en) * | 1988-03-04 | 1997-08-12 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Solubility parameter based drug delivery system and method for altering drug saturation concentration |
| US5919478A (en) | 1993-06-25 | 1999-07-06 | Alza Corporation | Incorporating poly-N-vinyl amide in a transdermal system |
| DE4333595A1 (de) * | 1993-10-01 | 1995-04-06 | Labtec Gmbh | Transdermales therapeutisches System zur Applikation von Arzneimitteln auf die Haut |
| DE4405899A1 (de) * | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Desogestrel |
| DE4429667C2 (de) * | 1994-08-20 | 1996-07-11 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiol-TTS mit wasserbindenden Zusätzen und Verfahren zu seiner Herstellung |
| IL116539A (en) * | 1995-01-06 | 2002-02-10 | Noven Pharma | Preparations given through the skin of unstable anti-acid drugs |
| US6024974A (en) * | 1995-01-06 | 2000-02-15 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods for transdermal delivery of acid labile drugs |
| DE19500662C2 (de) * | 1995-01-12 | 2001-04-26 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster und seine Verwendung |
| US5698217A (en) * | 1995-05-31 | 1997-12-16 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal drug delivery device containing a desiccant |
| HU228434B1 (en) † | 1995-06-07 | 2013-03-28 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Transdermal medicament for administering 17-deacetyl norgestimate alone or in combination with an estrogen |
| DE19526864A1 (de) * | 1995-07-22 | 1997-01-23 | Labtec Gmbh | Hormonpflaster |
| US5702720A (en) * | 1995-12-22 | 1997-12-30 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Transdermal device for the delivery of flurbiprofen |
| DE19629468A1 (de) * | 1996-07-11 | 1998-01-15 | Schering Ag | Transdermale therapeutische Systeme |
| DE19649535C2 (de) * | 1996-11-29 | 2000-02-10 | Lohmann Therapie Syst Lts | Verfahren zur Herstellung eines pflasterförmigen therapeutischen Systems |
| DE19701949A1 (de) * | 1997-01-13 | 1998-07-16 | Jenapharm Gmbh | Transdermales therapeutisches System |
| GB9720470D0 (en) | 1997-09-25 | 1997-11-26 | Ethical Pharmaceuticals South | Inhibition of crystallization in transdermal devices |
| DE19827732A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Rottapharm Bv | Transdermales System vom Matrix-Typ zur Abgabe von Wirkstoffen mit einer hohen Abgaberate von Steroid-Hormonen und die Verwendung eines derartigen Systems zur Hormonersatztherapie |
| DE19829713C1 (de) * | 1998-07-03 | 2000-01-05 | Lohmann Therapie Syst Lts | Therapeutisches System mit Zusatz von Perglanzpigmenten |
| DE19834006A1 (de) * | 1998-07-29 | 2000-02-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Estradiolhaltiges Pflaster zur transdermalen Applikation von Hormonen |
| DE19843027A1 (de) * | 1998-09-19 | 2000-03-23 | Labtec Gmbh | Neohesperidin DC als Kristallisationsinhibitor |
| DE10012908B4 (de) * | 2000-03-16 | 2005-03-17 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Stabilisierte übersättigte transdermale therapeutische Matrixsysteme und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| DE10033853A1 (de) * | 2000-07-12 | 2002-01-31 | Hexal Ag | Transdermales therapeutisches System mit hochdispersem Siliziumdioxid |
| TWI277418B (en) * | 2001-06-18 | 2007-04-01 | Noven Pharma | Enhanced drug delivery in transdermal systems |
| JP5619337B2 (ja) | 2003-10-10 | 2014-11-05 | フェリング ビー．ブイ． | 皮膚残渣を最小限に抑えるための経皮的医薬製剤 |
| EP1857103B1 (en) | 2005-02-28 | 2018-10-24 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Transdermally absorbable preparation |
| US9155725B2 (en) | 2008-02-27 | 2015-10-13 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Adhesive skin patch and packaged product |
| EP2255809B1 (en) | 2008-02-27 | 2017-08-23 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Medicated patch |
| JP5618822B2 (ja) | 2008-03-03 | 2014-11-05 | 久光製薬株式会社 | 経皮吸収製剤 |
| JP5766475B2 (ja) * | 2010-03-30 | 2015-08-19 | 日東電工株式会社 | 貼付製剤およびその製造方法 |
| DE102010040299A1 (de) | 2010-09-06 | 2012-03-08 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Transdermale therapeutische Systeme mit kristallisationsinhibierender Schutzfolie (Release Liner) |
| ES2841138T3 (es) * | 2013-09-11 | 2021-07-07 | Medrx Co Ltd | Composición de base novedosa para agente de cinta adhesiva |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8512358D0 (en) * | 1985-05-16 | 1985-06-19 | Euro Celtique Sa | Transdermal delivery system |
| IL86211A (en) * | 1987-05-04 | 1992-03-29 | Ciba Geigy Ag | Oral forms of administration for carbamazepine in the forms of stable aqueous suspension with delayed release and their preparation |
| DE3933460A1 (de) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Lohmann Therapie Syst Lts | Oestrogenhaltiges wirkstoffpflaster |
| AU6712090A (en) * | 1989-10-13 | 1991-05-16 | Watson Laboratories, Inc. | Drug delivery systems and matrix therefor |
| JPH07116032B2 (ja) * | 1990-04-06 | 1995-12-13 | 積水化学工業株式会社 | ニトログリセリン貼付剤 |
-
1992
- 1992-03-27 DE DE4210711A patent/DE4210711A1/de not_active Withdrawn
- 1992-10-21 DK DK92922822.9T patent/DK0610357T3/da active
- 1992-10-21 JP JP50815093A patent/JP3526864B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-21 AT AT92922822T patent/ATE158181T1/de active
- 1992-10-21 AU AU28953/92A patent/AU2895392A/en not_active Abandoned
- 1992-10-21 CA CA002120599A patent/CA2120599C/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-21 DE DE59208918T patent/DE59208918D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-21 ES ES92922822T patent/ES2106888T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-21 EP EP92922822A patent/EP0610357B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1992-10-21 WO PCT/EP1992/002478 patent/WO1993008795A1/de active IP Right Grant
- 1992-10-29 PT PT101019A patent/PT101019B/pt not_active IP Right Cessation
- 1992-11-23 HU HU9401257A patent/HU227531B1/hu unknown
-
1994
- 1994-04-29 NO NO941593A patent/NO307644B1/no not_active IP Right Cessation
- 1994-04-29 FI FI942011A patent/FI110061B/fi not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-03-25 AU AU16529/97A patent/AU712692B2/en not_active Expired
- 1997-10-31 GR GR970402873T patent/GR3025237T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE158181T1 (de) | 1997-10-15 |
| EP0610357A1 (de) | 1994-08-17 |
| HU9401257D0 (en) | 1994-08-29 |
| NO941593L (no) | 1994-04-29 |
| DK0610357T3 (da) | 1998-05-11 |
| HUT72964A (en) | 1996-06-28 |
| FI942011A0 (fi) | 1994-04-29 |
| PT101019A (pt) | 1994-02-28 |
| JPH07506083A (ja) | 1995-07-06 |
| HU227531B1 (en) | 2011-07-28 |
| GR3025237T3 (en) | 1998-02-27 |
| WO1993008795A1 (de) | 1993-05-13 |
| NO941593D0 (fi) | 1994-04-29 |
| CA2120599A1 (en) | 1993-05-13 |
| AU2895392A (en) | 1993-06-07 |
| AU712692B2 (en) | 1999-11-11 |
| NO307644B1 (no) | 2000-05-08 |
| PT101019B (pt) | 1999-10-29 |
| ES2106888T3 (es) | 1997-11-16 |
| FI942011A (fi) | 1994-04-29 |
| DE59208918D1 (de) | 1997-10-23 |
| CA2120599C (en) | 2003-04-15 |
| DE4210711A1 (de) | 1993-05-06 |
| JP3526864B2 (ja) | 2004-05-17 |
| EP0610357B1 (de) | 1997-09-17 |
| AU1652997A (en) | 1997-05-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI110061B (fi) | Menetelmä kiteytymisenestoainetta sisältävän transdermaalisen terapeuttisen järjestelmän valmistamiseksi | |
| US5676968A (en) | Transdermal therapeutic systems with crystallization inhibitors | |
| US6153216A (en) | Transdermal estradiol/progestogen agent patch and its production | |
| TW537899B (en) | Composition for the transdermal administration of steroid drugs | |
| HU217215B (hu) | Eljárás transzdermális gyógyászati rendszerek előállítására | |
| US20060088580A1 (en) | Hormone-containing transdermal therapeutic system with an active substance reservoir based on vinylacetate-vinylpyrrolidone copolymer with improved cohesion | |
| CA2049288A1 (en) | Transdermal absorption dosage unit for postmenopausal syndrome treatment and process for administration | |
| JPH10510823A (ja) | 多数の活性成分を同時に放出するための経皮システム | |
| JP2002508778A (ja) | 性ステロイドホルモンの適用のための経皮治療系 | |
| SK280493B6 (sk) | Samolepiaca náplasť na transdermálnu aplikáciu sys | |
| US6013276A (en) | Transdermal matrix system | |
| NZ533159A (en) | Transdermal therapeutic systems containing steroid hormones and propylene glycol monocaprylate | |
| JP2002521427A (ja) | ホルモンの経皮投与用エストラジオール含有パッチ | |
| JPS63255217A (ja) | 活性成分を経皮投与するための粘着性マトリックスおよびその製造方法 | |
| AU2011298892B2 (en) | Transdermal therapeutic systems with crystallization-inhibiting protective film (release liner) | |
| PL162410B1 (pl) | Sposób wytwarzania poprzezskórnego ukladu terapeutycznegoNumer zgloszenia, z którego nastapilo wydzielenie:282033 PL | |
| AU2015203180B2 (en) | Transdermal therapeutic systems with crystallization-inhibiting protective film (release liner) | |
| JP2002521426A (ja) | ホルモンの経皮投与用エストラジオール含有パッチ | |
| JP2003534271A (ja) | 活性物質の結晶化が減少された性質を有する経皮治療システム | |
| MXPA00000079A (en) | Transdermal therapeutic system (tts) for administering sexual steroid hormones | |
| MXPA00000065A (en) | Therapeutical system for transdermal delivery of levonorgestrel | |
| TW201311452A (zh) | 具抑制結晶保護膜（離型襯墊）之經皮治療系統 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: BAYER INTELLECTUAL PROPERTY GMBH |
|
| MA | Patent expired |