JPS63255217A - 活性成分を経皮投与するための粘着性マトリックスおよびその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 ″この発明は、活性成分を経皮投与するために用いる新
規なマトリックスに関する。

本明細書中で用いるマトリックスという言葉は、活性成
分の経皮投与を可能にする、成分の化学組成物を意味し
ている。また装置という言葉は、マトリックスとその支
持体とから成る全体を意味している。　　　　′ 〔従来の技術および発明が解決しようとする課題〕活性
成分の経皮投与用に、多くのシステムが、これまで提案
されてきた。特にトリニトログリセロールを経皮投与す
るためのシステムがいくつか、狭心症の治療用として知
られている。これらのシステムは、活性成分の入った容
器またはマトリックスとそれを支持する支持体とから成
っている。

これらのシステムには、皮膚に対する接着性が、時間が
たつにつれて急激に減少するという欠点がある。事実、
容器の場合では、活性成分が、活性成分を微孔性膜を通
して皮膚へ運ぶ働きをする溶媒の中に溶解される。また
、マトリックスの場合では１．ポリマー格子内に含まれ
ている活性成分が、同様に、キャリヤーとして働く溶媒
中に溶解される。容器もしくはマトリックスは、アルリ
ルタイプの通常の接着剤によって皮膚に保持されている
ので、溶媒が、接着剤のいくつかの成分を、一部溶解し
、そのため接着剤の効力が急速に失われるのである。

この欠点を克服するため、活性成分を含むマトリックス
に、皮膚に対する粘着性を付与させるという解決法が、
すでに欧州特許へ−０１５９１６号により提案されてい
る。このマトリックスは、活性成分を含有しており、水
溶性蛋白質、多価アルコール化合物、粘着付与剤および
油性物質から成っている。さらに詳しく述べれば、水溶
性蛋白質は、天然物もしくは合成物であってもよく、ま
た動物性もしくは植物性であってもよい０例えばゼラチ
ン、コラーゲン、カゼインまたは鳥もちなど。その比率
は５〜５０％である。多価アルコール化合物は、グリコ
ール化合物であってもよく、例えばエチレングリコール
、プロピレングリコール、ブチレングリコールもしくは
ポリエチレングリコールなど。

また、トリオール化合物もしくはポリオール化合物でも
よい、その比率は５〜５０％である。粘着付与剤は、セ
ルロースもしくはその誘導体でもよい。

例えばメチルセルロース、エチルセルロース、プロピル
セルロース、メチルプロピルセルロース、ヒドロキシメ
チルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロ
キシプロピルセルロースもしくはカルボキシメチルセル
ロースなど、また、多糖化合物、ポリビニルアルコール
もしくはポリビニルピロリドンでもよい、その比率は０
．１〜１５％である。油性物質は、脂肪酸エステル、パ
ラフィン、ラノリンでもよく、またはオクチルドデシル
、パルミチル、ステアリルもしくはミリスチルの各アル
コールのような高級脂肪族モノアルコール化合物でもよ
く、またはシリコーン油であってもよい。その比率は、
０．１〜２５％である。

〔課題を解決するための手段〕

ここに提案する新規な技術的解決法において用いる粘着
性マトリックスは、主成分の性質、主成分以外の成分の
比率および工業加工の容易さの点で、上記従来技術によ
る粘着性マトリックスと異なっている。

本発明による活性成分を経皮投与するための粘着性マト
リックスは、 ａ）４０〜６０重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体
、 ｂ）４０〜６０重量部の高級脂肪族モノアルコール化合
物、 Ｃ）１〜２０重量部のセルロース誘導体、ｄ）０．１〜
８重量部の多価アルコール化合物、および ａ）０．０１〜ｌＯ重量部の、経皮投与が可能な活性成
分から成り、重量比ａ　＋　ｃ　／　ｂ　＋　ｄが０．
７〜１゜３である。

、　エチレン／酢酸ビニル（ＥＶＡ）共重合体としては
、酢酸ビニル単位の含量が、エチレン／酢酸ビニル共重
合体の重量に対して３５〜５５重量％、好ましくは約４
５重量％のものを用いるのが有利である。

高級脂肪族モノアルコール化合物という語は、１２〜２
０個の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和のモノアル
コール化合物を意味するものとして用いている０例えば
、２−オクチルドデカン−１−オール、パルミチルアル
コール、ステアリルアルコールまたはミリスチルアルコ
ールが挙げられる。

セルロース誘導体という語は、アルキルセルロース類を
指すものとして用いている０例えば、メチルセルロース
、エチルセルロース、プロピルセルロースもしくはメチ
ルプロピルセルロースなど。

また、この語はヒドロキシアルキルセルロース類を指す
ものとしても用いられている０例えば、ヒドロキシメチ
ルセルロース、ヒドロキシエチルセルロースもしくはヒ
ドロキシプロピルセルロースである。

多価アルコール化合物という語は、グリコール化合物類
を意味するものとして用いられている。

例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、
ブチレングリコール、トリエチレングリコール、ジエチ
レングリコール、ポリエチレングリコールまたはポリプ
ロピレングリコールである。

活性成分という語は、皮膚を通って吸収されることが可
能であって、多価アルコール化合物／高級脂肪族モノア
ルコール化合物の相に少なくとも一部分が可溶である固
体もしくは液体の生成物を意味している。好ましいのは
、ステロイド類であり、特にエストラジオールがよい、
中でも、β−エストラジオールやエストラジオール誘導
体がよく、誘導体としては、特にアセテート類、例えば
エストラジオール　１７−アセテートもしくはニステラ
ジオール３，１７−ジアセテートがよい、またプロゲス
テロンおよびその誘導体、テストステロンおよびその誘
導体、さらにコルチコステロイド類を用いるのも好まし
い。

実際上、全活性剤が、多価アルコール化合物／高級脂肪
族モノアルコール化合物の相に溶解するような活性剤含
量が好ましい、また、溶媒相（高級脂肪族モノアルコー
ル化合物／多価アルコール化合物）対ポリマー相（Ｅｖ
＾／セルロース誘導体）の比率が約１になるような処方
が好ましい。

〔作用および実施例〕

本発明の好ましい実施例によると、活性成分の経皮投与
用粘着装置は、下記から成るマトリックスでコートされ
た支持体より成るものである。すなわち、このマトリッ
クスは、 ａ）４０〜６０重量部のエチレン／酢酸ビニル共重合体
、 ｂ）４０〜６０重量部の２−オクチルドデカン−１−オ
ール、 ｃ）１〜２０重量部のエチルセルロース、ｄ）０．１〜
８重量部のジプロピレングリコール、ｅ）０．０１〜１
０重量部のエストラジオール、から成り、重量比ａ　＋
　ｃ　／　ｂ　＋　ｄは０．７〜１．３である。

この好ましい実施例についてより厳密に述べれば、酢酸
ビニル単位の含量が約４５％の約４５重量部のＥＶＡ、
約４０〜４５重量部の２−オクチルドデカン−１−オー
ル、２　×１０−”〜２　×１０−１Ｐａ．３の粘度を
有する約５〜１０重量部のエチルセルロース、約１〜５
重量部のジプロピレングリコール、および約３〜５重量
部のβ−エストラジオールを用いるのが有利である。

マトリックスを保持する支持体は、マトリックスの構成
要素に対して不浸透性を有し、かつ５０〜５００ミクロ
ンの厚さを有するものであればいずれの弾性支持体であ
ってもよい、好ましいのは、ポリマーの支持体である０
例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリエステル類
、ポリエチレンフオーム類、中でも包帯の分野で特に知
られている微孔性のフオーム類の支持体である。

実際上の使用においてはマトリックスを、装置を使用す
る前にはがしとることができる保護フィルムで被覆して
もよい、またその装置自体を、例えばポリエチレン／ア
ルミニウム複合体のような耐漏洩形の保護体の内に包み
込んでもよい。

この発明による、活性成分を経皮投与するための粘着装
置は、皮膚に接触してすぐには粘着しないが、装置を患
者の皮膚上に置いて数分間たってから増大する漸増接着
力をもっている。装置またはマトリックスは、皮膚を落
屑させることなしに容易に取外すことができ、もう一度
取り付けても最初と全く同じ粘着力を発蓮する。これは
、患者が数日間に亘って身に付けていなければならない
この種の装置にとって利点である。なぜなら、患者は、
例えば入浴する際などに、この装置を一時的に取外すこ
とができるからである。

この発明の装置には、−これ以外にも面積や厚みを最小
まで減少させることができるという利点がある。

装置自体が粘着力を有するから、装置の活性部分の周縁
に粘着性化合物を塗布する必要がない。

装置の全表面が、活性的でかつ粘着性を有している。数
日間に亘って皮膚を通して必要量の活性成分を投与する
には、厚みが数百ミクロン（１５０〜２５０ｎ）のマト
リックスで十分である。

この発明による経皮投与用粘着性マトリックスの製法と
しては、下記工程から成る製法が推奨できる。

１）ａ）の成分と、ｂ）の成分の一部とを、撹拌しなが
ら１１０℃以上の温度で混合し、２）ｃ）の成分を、撹
拌しながら１１０℃以上の温度で、１）の工程で得た混
合物に添加し、次いで均質化し、 ３）ｂ）の成分の残りを、２）の工程で得た混合物に、
撹拌しながら１１０℃以上の温度で添加し、４）このよ
うにして得られた混合物を、１１０℃以上の温度で均質
化し、次いで少なくとも８時間静置し、 ５）このようにして得られた混合物を、５０〜７０℃の
温度、好ましくは６０℃で、少なくとも１５分間加熱し
、その後この同じ温度でｄ）の成分と、活性成分用の溶
媒（例えばエタノール）にとかした活性成分とを添加し
、 ６）得られた混合物を、加熱することなく、少なくとも
３０分間に亘り均質化し、 ７）このようにして均質化して得た混合物を、約５０〜
７０℃の温度で、１００〜３００　ｇ　／　ｒｒｒの割
合で一時的支持体、特にシリコーン樹脂で処理された紙
に置き、 ８）前記の一時的支持体とマトリックスとからなる全体
を、約７０〜９０℃の温度に加熱し、活性成分用の溶媒
を蒸発させて、残留比率を５重量％未満にし、 ９）得られた乾燥マトリックスを、適当な支持体の上に
移す。

この発明の装置は、活性成分を添加されたマトリックス
が展性を有し、かつこのマトリックスを所謂“融解”法
じｆｕｓｉｏｎ　’　　ｔｅｃｈｎｉｇｎｅ）で、すな
わち溶媒なしで融解させて支持体にコートさせることが
できるので、容易に工業生産することが可能である。ど
のコーティング技術を用いても（溶媒相法または“融解
”法）、広い面積をコートすることができ、このため装
置を所望の大きさに切断することができる。所望の大き
さは、単位面積当りに存在する活性成分の量と、患者に
対して所定の時間にわたって投与しようとする活性成分
の量とによって算定される。

面積を自在に切断するこの簡単な技術は、様々な大きさ
の、つまりは様々な量の活性成分の投与を可能にする装
置の商品化にとって、大きな利点である。事実、ある種
の活性成分、特にステロイドホルモン類については、治
療しようとする患者別の個体変異が非常に大きく、投与
量を各患者に適合させねばならないこと、これは周知の
事柄である。

この発明は、製造例、透過試験および臨床試験の結果に
関する下記記載から一層明瞭に理解されるであろう。

１５７５　ｇ　（７）ＬＥＶＡＰＲ［！Ｎ　　４５０Ｐ
”　　（酢酸ヒニル単位の含量が４５％の［！ＶＡ、バ
イエル社市販）と９８０ｇのＥｔｌＴＡＮＯＬ　　Ｇ”
　　（２−オクチルドデカノール、ヘンケル社市販）と
を、５１の練和機（ｍａｌａｘａｔｏｒ）に入れる。温
度を１４０℃に上げ、３５０ｇのＥＴＨＯＣＥＬ２０”
　　（粘度が２　×１０−”Ｐａ、ｓのエチル＊）Ｌｔ
Ｏ−ス）を、上記混合物に少量づつ添加する。得られた
基材を均質化した後、４９０ｇのＥｔｌＴＡＮＯＬ　　
Ｇ”を加える。全体を３０分間に亘って均質化し、次い
で２４時間静置する。得られた組成物を、次に、６０℃
で３０分間加熱し、１０５ｇのジプロピレングリコール
（ＤＰＧ）と１７５ｇの１７−β−エストラジオールと
を８７５ｇの無水エタノールに溶かした溶液を、添加す
る。この全体を、加熱することなく１時間に亘って均質
化する。この組成物を、１０５ｍ幅のシリコーン処理さ
れた紙片に、６０℃の温度で、１９０±５　ｇｌｒｄの
割合でコートした。コートされたシリコーン処理紙を８
０℃に加熱してエタノールを３．５重量％以下の比率に
まで蒸発させた後、そのマトリックスを、ポリエチレン
支持体に移す、　２０ｃｄの、角が丸い長方形に切抜い
て、ヒートシールされたアルミニウム／ポリエチレンの
サツシュに包装する。

１５７５ｇ（７）ＬＥＶＡＰＲＥＮ　　４５０Ｐ”　、
　１０５０ｇ（ＤＥＵＴＡＮＯ１０５Ｏおよび１７５　
ｇのＥＴｌｌＯＣ［！Ｌ　２０”を、１４０℃で、製造
例■と同様の仕方で混合し、次いで５２５ｇのＥＩＩＴ
ＡＮＯＬ　　Ｇ”を添加する。　　１７５ｇのジプロピ
レングリコールと１７５ｇの１７−β−エストラジオー
ルとを８７５ｇの無水エタノールに溶かした溶液を６０
℃で添加する。この後の手順は、製造例■で示したもの
と同様である。

１５７５ｇ）ＬＥＶＡＰＲ［ｌＮ　　４５０Ｐ”　、　
９９０　ｇのＥＵＴＡＮＯＬＧＩＩおよび１７５　ｇ　
）ＥＵＴＨＯＣＥＬ　２０を、１４０℃で、製造例Ｉと
同じ仕方で混合し、次に４９７．５　ｇのＥＵＴＡＮＯ
Ｌ　　Ｇ貢を添加する。　　２６２．５　ｇのジプロピ
レングリコールと１７５ｇの１７−β−エストラジオー
ルとを８７５ｇの無水エタノールに溶かした溶液を６０
℃で添加する。この後の手順は、製造例Ｉのそれと同じ
であり、一枚のシリコーン処理された紙片を、２００±
５ｇ／ｍ２の割合でコートし、エタノールの残存率が１
．５重量％を越えないようにする。

１６１０　ｇ　１７）ＬＥＶＡＰＲＥＮ　４５０　Ｐ虞
、１０７０　ｇ　（７）ＥＩＩＴＡＮＯＬＧＲおよび２
６２．５　ｇのＥＴＨＯＣＥＬ　２０”を、１４０℃で
、製造例Ｉと同じ仕方で混合する０次いで５４０ｇのＥ
ＵＴＡＮＯＬ　　Ｇ”を添加する。　１７．５ｇのジプ
ロピレングリコールと１７５ｇの１７−β−エストラジ
オールとを８７５ｇの無水エタノールに溶かした溶液を
６０℃で添加する。この後の手順は、製造例Ｉのそれと
同一であり、１枚のシリコーン処理紙を２００±５ｇ１
ｒｄの比率でコートし、エタノールの残留率が１．５重
量％を越えないようにする。

ｌ遣■ヱ ｚ崖■立：いわゆる１融解”法（ｆｕｓｉｏｎ”ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅ）によるコーティング ４６３９ｇ　ノＬＲ１ＶＡＰＲＥＮ　４５０　Ｐ寓を、
製造例■に記載したのと同様の仕方で、４３３０　ｇの
ＥＩＪＴＡＮＯＬ　　Ｇ”および１０３１　ＨのＥＴＨ
ＯＣＥＬ　２０”と、１７１の練和機中で混合する。得
られた混合物を、ゆるやかに撹拌しながら１３０℃で９
０分間加熱する。得られた組成物　−をさまし、室温で
２４時間静置する０次いで練和機中で６０℃に加熱する
。この組成物が軟かくなってのち、２８３ｇのジプロピ
レングリコールにとかした５４６ｇの１７−β−エスト
ラジオールから成る懸濁液を入れる。６０℃でさらに１
時間練和を続ける。

このようにして得られたポリマー組成物を、ホットメル
ト型のコーティング装置に入れて、１００℃に加熱した
０次にこの組成物を厚さが３５−で幅が１００ｎのシリ
コーン処理をしたポリエステル支持体に、１０５℃で、
１５０±５　ｇ／ｎ（の割合で、コートした。このコー
ティングのあと、直ちにポリエチレン支持体へ移す、得
られた複合体を、オーブン内で６０℃±５℃に加熱して
安定化させる。

透過運動の試験を、“フランツ”型の静止細胞中で、毛
なしマウスの皮膚で行った。このとき、溶出は、生理的
血清／エタノール／ＰＩ！Ｇ４００の混合物（６０／２
０／２０、ＩＯＶ／Ｖ／Ｖ）を用イテ３７℃で行なった
。そして、ＣＩＢＡＧＥＩＧＹ社が商品名ＥＳＴＲＡＤ
［ｌＲＭ”　　（登録商標〕で市販している製品と比較
した（添付図面の曲線３）、製造例■と■に従って製造
した１５のサンプルから得られた平均値を第１図に示す
、この図は、放出されるエストラジオール（μｇ／ａｊ
）の百分率を時間（ｈ）の関数として示している（曲ｖ
Ａ１は７．５％のＤＰＧを使用した場合、曲線２は０．
５％のＤＰＧを使用した場合をそれぞれ示す）。

′透過運動の試験を、同じ方法でヒトの角皮膜について
行い、ＥＳＴＲＡＤＥＲＭ”　（曲、％１６）と比較し
た。

第２図は、製造例■と■に従って製造した１５のサンプ
ルから得られた平均値を示している（曲＆ｌ！４は７．
５％のＤＰＧを使用した場合、曲ｖＡ５は０．５％のＤ
ＰＧを用いた場合を示す）。

これらの結果から、次のことが明らかになる。

つまりこの発明の装置により得られたエストラジオール
の流量は、マウスの皮膚の場合には、ＥＳＴＲＡＤＥＲ
Ｍ■により得られた流量よりも著しく大きく、ヒトの角
皮膚の場合には、ＥＳＴＲＡＤＥＲＭ”で得られた流量
と同等になる。

第３図は、製造例Ｉに従って製造した２０ａｌＩの装置
を３日間着用した６名の経閉期の女性について得られた
血漿エストラジオール（ｐｌａｓ鶴ａ　ｅｓｔｒａｄｉ
ｏｌ）の平均レベルを示す、得られた平均値は、商品名
ＥＳＴＲＡＤＥＲＭ”でＣＩＢＡＧ［！ＩＧＹ社が市販
している装置により得られた値と同等であることが分か
る。

後者の値は、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ　Ｒｅ１ｅａｓｅ、２（１９８５）　、　８９〜９
７の９５ページの第５図に示されている。しかし、この
発明の装置によれば、治療開始時に血漿ピーク（ｐｌａ
ｓｓ＋ａ　ｐｅａｋ）が起らないように思われる。この
研究においては、いかなるアレルギー症状もまったく認
められなかった。

【図面の簡単な説明】

第１図は、マウスの皮膚に対して行ったｉ３過運動試験
の結果を示すグラフ。 第２図は、人間の角皮膜に対して行った、透過運動試験
の結果を示すグラフ。 第３図は、６名の閉経期の女性について得られた血漿エ
ストラジオールの平均値を示すグラフ。

Claims (12)

【特許請求の範囲】
1. （１）ａ）４０〜６０重量部のエチレン／酢酸ビニル共
   重合体と、 ｂ）４０〜６０重量部の高級脂肪族モノアルコール化合
   物と、 ｃ）１〜２０重量部のセルロース誘導体と、ｄ）０．１
   〜８重量部の多価アルコール化合物と、ｅ）０．０１〜
   １０重量部の、経皮投与が可能な活性成分とから成り、 重量比（ａ＋ｃ）／（ｂ＋ｄ）が０．７〜１．３である
   活性成分を経皮投与するための粘着性マトリックス。
2. （２）ａ）４０〜６０重量部のエチレン／酢酸ビニル共
   重合体と、 ｂ）４０〜６０重量部の高級脂肪族モノアルコール化合
   物と、 ｃ）１〜２０重量部のセルロース誘導体と、ｄ）０．１
   〜８重量部の多価アルコール化合物と、ｅ）エストラジ
   オール、プロゲステロン、テストステロンおよびこれら
   の誘導体ならびにコルチコステロイド類からなるグルー
   プより選択した０．０１〜１０重量部のステロイドとか
   ら成り、 重量比（ａ＋ｃ）／（ｂ＋ｄ）が０．７〜１．３である
   活性成分を経皮投与するための粘着性マトリックス。
3. （３）エチレン／酢酸ビニル共重合体の有する酢酸ビニ
   ル単位の含量が、前記共重合体の重量に対して、３５〜
   ５５重量％である請求項１または２のいずれかに記載の
   粘着性マトリックス。
4. （４）エチレン／酢酸ビニル共重合体の有する酢酸ビニ
   ル単位の含量が、前記共重合体の重量に対して約４５重
   量％である請求項３記載の粘着性マトリックス。
5. （５）高級脂肪族モノアルコール化合物が、１２〜２０
   の炭素原子を有する飽和もしくは不飽和のモノアルコー
   ル化合物から成るグループより選択される請求項１また
   は２に記載の粘着性マトリックス。
6. （６）セルロース誘導体が、アルキルセルロース類およ
   びヒドロキシアルキルセルロース類からなるグループよ
   り選択される請求項１または２に記載の粘着性マトリッ
   クス。
7. （７）セルロース誘導体が、メチルセルロース、エチル
   セルロース、プロピルセルロース、メチルプロピルセル
   ロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチ
   ルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースから
   なるグループより選択される請求項１記載の粘着性マト
   リックス。
8. （８）多価アルコール化合物が、アルキレングリコール
   類からなるグループより選択されるグリコール化合物で
   ある請求項１または２に記載の粘着性マトリックス。
9. （９）グリコール化合物が、エチレングリコール、プロ
   ピレングリコール、ブチレングリコール、トリエチレン
   グリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレングリ
   コールおよびポリプロピレングリコールからなるグルー
   プより選択される請求項８記載の粘着性マトリックス。
10. （１０）ａ）４０〜６０重量部のエチレン／酢酸ビニル
    共重合体と、 ｂ）４０〜６０重量部の２−オクチルドデカン−１−オ
    ールと、 ｃ）１〜２０重量部のエチルセルロースと、ｄ）０．１
    〜８重量部のジプロピレングリコールと、ｅ）０．０１
    〜１０重量部のエストラジオールとから成り、 重量比（ａ＋ｃ）／（ｂ＋ｄ）が０．７〜１．３である
    請求項１または２に記載の粘着性マトリックス。
11. （１１）ａ）共重合体の重量に対して約４５重量％の酢
    酸ビニル単位を含有する約４５重量部のエチレン／酢酸
    ビニル共重合体と、 ｂ）４０〜４５重量部の２−オクチルドデカン−１−オ
    ールと、 ｃ）粘度が２×１０＾−＾２〜２×１０＾−＾１Ｐａ．
    ＿３である５〜１０重量部のエチルセルロースと、 ｄ）１〜５重量部のジプロピレングリコールと、ｅ）３
    〜５重量部のβ−エストラジオールとから成る請求項１
    または２に記載の粘着性マトリックス。
12. （１２）１）、ａ）の成分と、ｂ）の成分の一部とを、
    １１０℃以上の温度で撹拌しながら混合し、２）、ｃ）
    の成分を、１）の工程で得た混合物に、撹拌しながら１
    １０℃以上の温度で添加し、次いで均質化し、 ３）、ｂ）の成分の残りを、２）の工程で得た混合物に
    、撹拌しながら１１０℃以上の温度で添加し、４）、こ
    のようにして得られた混合物を、１１０℃以上の温度で
    均質化し、次いで少なくとも８時間静置し、 ５）、このようにして得られた混合物を、５０〜７０℃
    の温度、好ましくは６０℃で少なくとも１５分間加熱し
    、その後、ｄ）の成分と活性成分用の溶媒にとかした活
    性成分とを前記の温度で添加し、 ６）、得られた混合物を、加熱することなく、少なくと
    も３０分間均質化し、 ７）、このようにして均質化して得られた混合物を、一
    時的支持体、特にシリコーン樹脂で処理した紙片上に、
    約５０〜７０℃の温度で、１００〜３００ｇ／ｍ＾２の
    割合で置き、 ８）、前記一時的支持体とマトリックスとからなる全体
    を、約７０〜９０℃の温度に加熱して、残留比率が５重
    量％未満になるまで活性成分用の溶媒を蒸発させ、 ９）、得られた乾燥マトリックスを適当な支持体に移す という各工程よりなる請求項１または２に記載の粘着性
    マトリックスを製造する方法。