JP2644343B2 - 薬剤有効成分の経皮投与用自動接着マトリックス - Google Patents

薬剤有効成分の経皮投与用自動接着マトリックス

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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は有効成分の経皮投与用の新規なマトリックス
に関するものである。
ここでマトリックスとは有効成分の経皮投与を可能に
する化学構成物であり、装置とはマトリックスとその支
持体とから成るものである。
〔従来の技術〕
有効成分の経皮投与に対しては多くのシステムが提案
されている。特に、トリニトログリセロールの経皮投与
は狭心症の治療用として知られている。有効成分を含む
容器又はマトリックスがその上に置かれている支持体か
ら成るこれらのシステムは、皮膚への接着力が急速に減
少すると云う欠点がある。実際に、容器の場合有効成分
を微小孔のある薄膜を通って皮膚に運ぶ役目をする溶剤
の中に有効成分が溶解し、マトリックスの場合重合体格
子の中に含まれる有効成分もキヤリヤーの役目をする溶
剤の中に溶解する。容器又はマトリックスは通常のアク
リル型接着剤により皮膚に固定されるので、溶剤は接着
剤の構成分子のいくらかを溶解し、従って接着剤の効果
は急速に失われる。
前記の欠点を解消するため、欧州特許Ａ−0159168が
提案されているが、これによると有効成分を含むマトリ
ックスは皮膚への自動接着の性質を持っている。有効成
分を含むこのマトリックスは、水溶性蛋白質、多価アル
コール、粘着性付与剤、油性物質を含んでいる。更に詳
しく言えば、水溶性蛋白質は天然又は合成、動物性又は
植物性の何れでも差支えなく、例えば５％乃至50％のゼ
ラチン、コラーゲン、カゼイン又はとりもち、多価アル
コール化合物はグリコール化合物で差支えなく、例えば
５％のエチレングリコール、プロピレングリコール、ブ
チレングリコール又はポリエチレングリコール、トリオ
ール化合物又はポリオール化合物、粘着性付与剤はセル
ローズ又は誘導体で差支えなく、例えば0.1％乃至15％
のメチルセルローズ、エチルセルローズ、プロピルセル
ローズ、メチルプロピルセルローズ、ヒドロキシメチル
セルローズ、ヒドロキシプロピルセルローズ又はカルボ
キシメチルセルローズ、多糖類化合物、ポリビニールア
ルコール又はポリビニールピロリドン、油性物質は脂肪
酸エステル、パラフィン、ラノリン、多価モノアルコー
ル化合物で差支えなく、例えば0.1％乃至25％のオクチ
ルデシル、パルミチル、ステアリル又はミリスチルアル
コール、又はシリコン油。
グリセロールモノラウリン酸塩を浸透促進剤として含
むマトリックスの一例は米国特許4746515に開示されて
いる。この特許では、グリセロールモノラウリン酸塩と
はEVA40の製品（即ち、ビニールアセテート単位の40重
量％を持つ製品）の36重量％から成るマトリックスの25
重量％である。
〔本発明の目的〕
本発明は従来技術の欠点を解消するものであり、欧州
特許0159168とは主成分及びその他の成分の点で、また
工業的製造の容易な点で異なるものである。本発明のマ
トリックスの液相の構成成分は、浸透促進剤としてでは
なく、経成ルートにより投与される有効成分の溶剤とし
て使用されるような量である点で、米国特許4746515と
は異なるものである。
有効成分の経皮投与用の本発明による自動接着マトリ
ックスは以下のものから成る。
1.a）エチレン／ビニールアセテート共重合体30乃至50
重量部、 ｂ）高位脂肪族モノアルコール化合物20乃至45重量部、 ｃ）セルローズ誘導体５乃至20重量部、 ｄ）脂肪酸と多価アルコールのエステル化合物１乃至20
重量部、 ｅ）経皮的に投与し得る薬剤有効成分0.1乃至20重量部 から成る薬剤有効成分の経皮投与用自動接着マトリック
スであって、 かつ前記エチレン／ビニールアセテート共重合体はそ
の全重量に対し重量で35乃至55％のビニールアセテート
単位を含み、 前記高位脂肪族モノアルコール化合物は12乃至20炭素
原子を含む飽和、非飽和モノアルコールから成るグルー
プから選ばれることを特徴とする薬剤有効成分の経皮投
与用自動接着マトリックス。
2.経皮的に投与される薬剤有効成分は、（１）炎症抑制
剤、（２）カルシウム拮抗剤、（３）ベータブロッキン
グ剤、又は（４）ベータ刺激剤である請求項１記載の薬
剤有効成分の経皮投与用自動接着マトリックス。
3.（１）炎症抑制剤がイブプロフェン、ケトプロフェ
ン、ニフルミン酸又はメフェナミン酸であり、（２）カ
ルシウム拮抗剤がニフェジピン又はニカルジピンであ
り、（３）ベータブロッキング剤がチモロール又はプロ
プラノロールであり、又は（４）ベータ刺激剤がプロカ
テロール又はサルブタモールである請求項２記載の薬剤
有効成分の経皮投与用自動接着マトリックス。
〔実施例〕
使用されるエチレン／ビニールアセテート（EVA）共
重合体は、その全重量に対し重量で35％乃至55％、好ま
しくは重量で45％のビニールアセテート単位を含むのが
よい。
ここで高位脂肪族モノアルコール化合物とは、12乃至
20炭素原子を持つ飽和又は非飽和モノアルコール化合
物、例えば２−オクチルドデカン−１−01、パルミチー
ルアルコール、ステアリルアルコール、又はミリスチル
アルコールである。
ここでセルローズ誘導体とは、アルキルセルローズ、
例えばメチルセルローズ、エチルセルローズ、プロピル
セルローズ又はメチルプロピルセルローズ、ヒドロキシ
アルキルセルローズ例えばヒドロキシメチルセルロー
ズ、ヒドロキシエチルセルローズ又はヒドロキシプロピ
ルセルローズである。ここで脂肪酸を持つ多価アルコー
ルのエステル化合物とは、（ｉ）多価アルコール成分、
特にグリセロールとグリコール化合物から得られるエス
テル化合物、更に詳しく言えばアルキレングリコール、
例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、ジ
プロピレングリコール、ブチレングリコール、トリエチ
レングリコール、ジエチレングリコール、ポリエチレン
グリコール、ポリプロピレングリコール、（ii）８乃至
18炭素原子を持つ脂肪酸成分、例えばペラルゴン酸、ス
テアリン酸、イソステアリン酸、カプリン酸、カプリル
酸、パルミチン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、オレイ
ン酸である。ここで有効成分とは、経皮的に投与し得る
固体 又は液体の製品で、ｂ）とｄ）とから成る相に少
くとも部分的に溶けるものであり、好ましくは非ステロ
イド性の炎症抑制品、例えばイブプロフェン、ケトプロ
フェン、ニフルミン酸又はメフェナミン酸、ジヒドロピ
リジン型のカルシウムアンタゴニスト（例えばニフェジ
ピン又はニカルジピン）、ベータブロッキング剤（例え
ばチモロール又はプロプラノロール）、ベータ刺激剤
（例えばプラカテロール又はサルブタモール）である。
実際上、有効成分の量はその有効成分がｂ）とｄ）とか
ら成る液相を飽和させる程度がよく、共重合体の相
〔ａ）とｃ）〕に対する溶剤の相〔ｂ）とｄ）〕の重量
比が約１がよい。マトリックスを受ける支持体は、マト
リックスの構成成分に対し不浸透性で、厚さが50乃至10
0ミクロンであればどんな可撓性支持体でも差支えない
が、好ましくは重合体の支持体、例えば（ｉ）ポリエチ
レン、ポリプロピレン、ポリエステル、（ii）発泡体、
特に微細発泡体、例えば包帯等の分野で知られているポ
リエチレン発泡体、（iii）エチレン、プロピレン、C1
−C3アルキルアクリル酸塩、C1−C3アルキルメタクリル
酸塩から成るグループから選ばれた少くとも２モノマー
から得られる共重合体がよい。
実際問題として、マトリックスは装置が使用される以
前にはがし取ることができる保護的フィルムで被覆さ
れ、装置そのものは防漏性保護物、例えばポリエチレン
／アルミニウム合成物の中にパックされる。
有効成分の経皮投与用の本発明による自動接着装置は
患者の皮膚に置かれてから数分後に接着力を増し、装置
又はマトリックスは皮膚を剥離することなく容易に取り
去ることができ、それから同じ接着力を保ったままで元
に戻すことができる。このことは、患者が数日間そのま
ま使わなければならないこの種の装置に取り特に有利で
ある。
本発明による装置は更にその面積と厚さを最小限に減
少できる利点を持っている。それ自体の接着力のため
に、装置の活動部分の縁のまわりに接着化合物をつける
必要がない。
装置の全表面が活動的で接着力である。マトリックス
の厚さが数百ミクロン（100乃至300g/m2の重量で150乃
至250ミクロン）であれば、皮膚を通して必要量の有効
成分を数日間投与するのに十分である。
本発明によれば、有効成分の経皮投与用自動接着マト
リックスの調整方法は下記の段階から成るのがよい。
１）110℃又はそれ以上の温度でａ）とｂ）の一部を攪
拌しながら混合し、得られた混合物を約半時間均質化す
る。
２）第１の段階から得られた均質化混合物の中にｃ）の
少量を110℃又はそれ以上の温度で攪拌しながら混入
し、得られた混合物を均質化する、 ３）ｂ）の残りを第２の段階から得られた均質化混合物
の中に110℃又はそれ以上の温度で攪拌しながら混入す
る、 ４）得られた混合物を110℃又はそれ以上の温度で均質
化した上、少くとも８時間そのまゝ放置する、 ５）得られた混合物を50℃乃至70℃（好ましくは60℃）
の温度で少くとも0.25時間加熱し、それからｄ）と溶剤
中の有効成分（例えばエタノール）とを50℃乃至70℃
（好ましくは60℃）の温度で混入する、該溶剤はａ）、
ｂ）、ｃ）、ｄ）、ｅ）の全重量に対し30乃至100％V/W
（好ましくは80％V/W）である、 ６）得られた混合物を50℃乃至70℃（好ましくは60℃）
の温度で少くとも半時間均質化する、 ７）得られた均質化混合物を、一時的支持体とその上に
置かれたマトリックスとから成る集合体を得るために50
℃乃至70℃の温度で100乃至300g/m2の割合で一時的支持
体、特にシリコン処理の紙、の上に置く、 ８）前記一時的支持体と前記マトリックスとから成る集
合体を70℃乃至90℃の温度で加熱して、残りの部分が５
％以下になるまで有効成分の溶剤を蒸発させる、 ９）得られた乾燥マトリックスを適当な支持体の上に移
す。
本発明による装置の工業的生産は、有効成分が詰め込
まれたマトリックスは展性があり、所謂「溶融」技術に
よって支持体上にコートされるので容易である。どのよ
うなコート技術が採用されても、大きな面積にコートし
てからそれを所望のサイズ（単位面積当りの有効成分の
量と、一定の時間患者に投与される有効成分の量とに応
じて計算される）に切断することができる。
色々の面積に切断するこの簡単な製造技術は各種のサ
イズの装置（有効成分を色々の量で投与できる）を市場
に出すのに有利である。或る有効成分、特にベータブロ
ッキング剤とベータ刺激剤に対し、日々の薬量を各患者
に対し得られる臨床診断の結果に応じて変えなければな
らないことはよくしられている。特に本発明による装置
に取り、期待される治療効果を得るために、投薬量を大
きい面積又は小さい面積の装置を使用することによって
増したり又は減らしたりすることができる。本発明によ
る装置を多数調製して31ミリリットルの体積を受け入れ
コンパートメントを持つガラス静止セル内のはつかねず
みの毛のない腹部の皮膚の3.14cm2の平円板の表面上の
浸透運動をマグネットシステムにより攪拌し、37℃の熱
平衡的にコントロールされた浴に突つ込んでテストを行
った。以下の調製例に各調整の三つの同じサンプルから
得られた平均結果を示す。
調製Ｉ （例１） レバプレン450P（商品名−バイエル社により商品化さ
れた45％のビニールアセテート単位を持つEVA製品）の1
375gとエウタノールＧ（商標名−ヘンケル社により商品
化された２−オクチドデカノール）とを５リットルのマ
ラクセイター（MALAXATOR）の中に混入する。温度を半
時間で140℃に上げ、エソセル20（商標名−ダウケミカ
ル社により商品化された２×10-2Pa.sの粘性を持つエチ
ルセルローズ）の少量を得られた混合物に加える。媒体
を均質化した後、エウタノールＧを40g加える。全体を
半時間均質化した上、24時間そのまゝ放置する。このよ
うにして得られた合成成分を半時間60℃で加熱し、ラウ
ログリコール（商標名−ガッテフォッセ社により商品化
されたプロピレングリコールラウリン酸モノとジエステ
ルの混合物）350gと無水エタノール1910g中のニフルミ
ン酸210gとの溶液を混入する。得られた混合物を60℃で
１時間均質化する。このようにして得られた集合体を10
5mmのシリコン処理の紙の上に温度60℃で148±5g/m2の
割合でコートする。コートされたシリコン処理の紙を80
℃まで加熱してエタノールを3.5％以下の含有量になる
まで蒸発させてから、マトリックスをポリエチレン支持
体の上に移す。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）39.3％ −ｂ）36％ −ｃ）8.7％ −ｄ）10％ −ｅ）６％ −有効成分の薬量 888μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 生理的血清剤［NaCl at0.9％/PEG400（80/2
0）V/V］ −24時間中に吸収された有効成分の量 29.2％ −平均流動 11.6μg/cm2/h±12.3％ 調製II （例２） ラウログリコール（商標名）製品が同量のラブラゾー
ル（商標名−ガッテフォツセ社により商品化された
（ｉ）グリセロールを含むカプロン酸のエステルと（i
i）ペッグ400との混合物）と置き換えられたこととコー
トが138±5g/m2の割合で行われたことを除き、調製Ｉに
示された方法によってポリエチレン支持体上にコートさ
れたマトリックスが得られた。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）39.3％ −ｂ）36％ −ｃ）8.7％ −ｄ）10％ −ｅ）６％ −有効成分の薬量 828μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 生理的血清剤〔NaCl at0.9％/PEG400（80/2
0）V/V］ −24時間中に吸収された有効成分の量 32.6％ −平均流動 12.1μg/cm2/h±6.8％ 調製III （例３） 調製Ｉと同様に、レバフレン450P（商標名）1505g
と、エウタノールＧ（商標名）925gと、エソセル（商標
名）330gとを温度140℃で混合し、更にエウタノールＧ
（商標名）460gを加える。更に、ミグリコール840（商
標名−ヂナミットノーベル社により商品化されたプロピ
レングリコールを含むカプリン酸のジエステムの混合
物）105gと無水エタノール1910g中のイブプロフェン175
gとを温度60℃で加える。その後の手順は調製Ｉと同じ
であるが、集合体は181±5g/m2の割合でコートされる。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）43％ −ｂ）39.5％ −ｃ）9.5％ −ｄ）３％ −ｅ）５％ −有効成分の薬量 915μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 リン酸塩緩衝剤（pH7.4） −24時間中に吸収された有効成分の量 56％ −平均流動 22.8μg/cm2/h±19％ 調製IV （例４） ミグリオール840（商標名）製品が同量のD.P.P.G.
（商標名−ガッテフォッセ社により商品化されたプロピ
レングリコールジペラルゴネート即ちエステル化合物）
に置き換えられたことと、コートが183±5g/m2の割合で
行われたことを除き、調製IIIに示された方法によって
ポリプロレン支持体上にコートされたマトリックスが作
られた。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）43％ −ｂ）39.5％ −ｃ）9.5％ −ｄ）３％ −ｅ）５％ −有効成分の薬量 915μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 リン酸塩緩衝剤（pH7.4） −24時間中に吸収された有効成分の量 62％ −平均流動 25.4μg/cm2/h±19％ 調製Ｖ （例５） 調製Ｉと同様に、レバプレン450（商標名）1425gと、
エウタノールＧ（商標名）870gと、エソセル（商標名）
315gとを温度140℃で混合し、更にエウタノールＧ（商
標名）435gを加える。更に、D.P.P.G.（商標名）105gと
無水エタノール1910g中のイブプロフェン350gとを温度6
0℃で加える。その後の手順は調製Ｉと同じであるが、
集合体は164±5g/m2の割合でコートされる。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）40.7％ −ｂ）37.3％ −ｃ）９％ −ｄ）３％ −ｅ）10％ −有効成分の薬量 1640μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 リン酸塩緩衝剤（pH7.4） −24時間中に吸収された有効成分の量 50％ −平均流動 35.7μg/cm2/h±５％ 調製VI （例６） 調製Ｉと同様に、レバプレン450P（商標名）1505g
と、エウタノールＧ（商標名）925gと、エソセル20（商
標名）330gとを温度140℃で混合し、更にエウタノール
Ｇ（商標名）460gを加える。更に、ラウログリコール
（商標名）105gと無水エタノール1910g中のニフェジピ
ン175gを温度60℃で加える。その後の手順は調製Ｉと同
じであるが、集合体は125±5g/m2の割合でコートされ
る。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）43％ −ｂ）39.5％ −ｃ）9.5％ −ｄ）2.9％ −ｅ）５％ −有効成分の薬量 625μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 生理的血清剤〔NaCl at0.9％/PEG400（70/3
0）V/V］ −24時間中に吸収された有効成分の量 6.4％ −平均流動 1.99μg/cm2/h±50％ 調製VII （例７） 調製Ｉと同様に、レバプレン450P（商標名）1390g
と、エウタノールＧ（商標名）850gと、エソセル20（商
標名）310gとを温度140℃で混合し、更にエウタノール
Ｇ（商標名）425gを加える。更に、ヒドロフィロールイ
ソステアリック（商標名−ガッテフォッセ社により商品
化されたプロピレングリコールイソステアレート）350g
と無水エタノール1910g中のサルブタモール175gとを温
度60℃で加える。その後の手順は調製Ｉと同じである
が、集合体は102±5g/m2の割合でコートされる。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）39.7％ −ｂ）36.5％ −ｃ）8.8％ −ｄ）10％ −ｅ）５％ −有効成分の薬量 510μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 生理的血清剤〔NaCl at0.9％/PEG400（70/3
0）V/V］ −24時間中に吸収された有効成分の量 83.5％ −平均流動 18.44μg/cm2/h±10.6％ 調製VIII （例８） ヒドロフィロールイソステアリック（商標名）製品が
同量のラウログリコール（商標名）に置き換えられたこ
とと、コートが106±5g/m2の割合で行われたことを除
き、調製VIIの方法に従ってポリエチレン支持体上にコ
ートされたマトリックスが作られた。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）39.7％ −ｂ）36.5％ −ｃ）8.8％ −ｄ）10％ −ｅ）５％ −有効成分の薬量 530μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 生理的血清剤〔NaCl at0.9％/PEG400（70/3
0）V/V］ −24時間中に吸収された有効成分の量 93.9％ −平均流動 20.35μg/cm2/h±4.9％ 調製IX （例９） 調製Ｉと同様に、レバプレン450P（商標名）1309g
と、エウタノールＧ（商標名）800gと、エソセル20（商
標名）290gとを温度140℃で混合し、更にエウタノール
Ｇ（商標名）400gを加える。更に、ミグリオール840
（商標名）350gと無水エタノール1910g中のチモロール
基350gとを温度60℃で加える。その後の手順は調製Ｉと
同じであるが、集合体は283±5g/m2の割合でコートされ
る。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）37.4％ −ｂ）34.3％ −ｃ）8.3％ −ｄ）10％ −ｅ）10％ −有効成分の薬量 2830μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 リン酸塩緩衝剤（pH7.4） −24時間中に吸収された有効成分の量 73.6％ −平均流動 77.2μg/cm2/h±11％ 調製Ｘ （例10） ミグリロール840（商標名）製品が同量のヒドロフィ
ロールイソステアリック（商標名）に置き換えられたこ
とと、コートが273±5g/m2の割合で行われたことを除
き、調製IXの方法に従ってポリエチレン支持体上にコー
トされたマトリックスが得られた。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）37.4％ −ｂ）34.3％ −ｃ）8.3％ −ｄ）10％ −ｅ）10％ −有効成分の薬量 2725μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 リン酸塩緩衝剤（pH7.4） −24時間中に吸収された有効成分の量 74％ −平均流動 74.9μg/cm2/h±3.0％ 調製XI （例11） ミグリロール840（商標名）製品が同量のD.P.P.G.
（商標名）に置き換えられたことと、コートが278±5g/
m2の割合で行われたことを除いて、調製IXの方法に従っ
てポリエチレン支持体上にコートされたマトリックスが
得られた。
結果 −マトリックス構成成分 −ａ）37.4％ −ｂ）34.3％ −ｃ）8.3％ −ｄ）10％ −ｅ）10％ −有効成分の薬量 2780μg/cm2 −ex vivo浸透運動により得られた平均データ −溶離液 リン酸塩緩衝剤（pH7.4） −24時間中に吸収された有効成分の量 73.3％ −平均流動 73.5μg/cm2/h±１％
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリップ レジノルト フランス，21121 フォンテーヌ レ ディジョン，ルー ド プロベンス，13 (72)発明者 ブルーノ ベバン フランス，21000 ディジョン，クール デュ バルク，21 (56)参考文献 特開 昭60−123417（ＪＰ，Ａ)

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】ａ）エチレン／ビニールアセテート共重合
    体30乃至50重量部、 ｂ）高位脂肪族モノアルコール化合物20乃至45重量部、 ｃ）セルローズ誘導体５乃至20重量部、 ｄ）脂肪酸と多価アルコールのエステル化合物１乃至20
    重量部、 ｅ）経皮的に投与し得る有効成分0.1乃至20重量部 から成る薬剤有効成分の経皮投与用自動接着マトリック
    スであって、 かつ前記エチレン／ビニールアセテート共重合体はその
    全重量に対し、重量で35乃至55％のビニールアセテート
    単位を含み、 前記高位脂肪族モノアルコール化合物は12乃至20炭素原
    子を含む飽和、非飽和モノアルコールから成るグループ
    から選ばれることを特徴とする薬剤有効成分の経皮投与
    用自動接着マトリックス。
  2. 【請求項２】経皮的に投与される薬剤有効成分は、
    （１）炎症抑制剤、（２）カルシウム拮抗剤、（３）ベ
    ータブロッキング剤、又は（４）ベータ刺激剤である請
    求項１記載の薬剤有効成分の経皮投与用自動接着マトリ
    ックス。
  3. 【請求項３】（１）炎症抑制剤がイブプロフェン、ケト
    プロフェン、ニフルミン酸又はメフェナミン酸であり、
    （２）カルシウム拮抗剤がニフェジピン又はニカルジピ
    ンであり、（３）ベータブロッキング剤がチモロール又
    はプロプラノロールであり、又は（４）ベータ刺激剤が
    プロカテロール又はサルブタモールである請求項２記載
    の薬剤有効成分の経皮投与用自動接着マトリックス。
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