RU1799272C

RU1799272C - Трансдермальна терапевтическа система и способ ее получени

Info

Publication number: RU1799272C
Application number: SU894614955A
Authority: RU
Inventors: Гилльме Ален; Тейлло Эрик; Режино Филипп; Беван Бруно
Original assignee: Лаборатуар Д,Ижьен э Де Дьететик
Priority date: 1988-09-07
Filing date: 1989-09-06
Publication date: 1993-02-28
Also published as: ATE98486T1; HU205722B; HUT50637A; DD287652A5; PT91637A; EP0359625B1; DE68911444D1; ES2062068T3; JPH02115119A; JP2644343B2; EP0359625A1; FR2635979B1; DE68911444T2; FR2635979A1; PT91637B

Abstract

Использование: изобретение относитс к области медицины и касаетс средств дл подкожного введени действующего начала . Цель -улучшение кле щей способности системы. Сущность изобретени : трансдер- мальна терапевтическа система состоит из непроницаемого носител толщиной 50- 1000 мкм и матрицы, содержащей, мас.ч.: сополимер этилена с винилацетатом 30-50, высший алифатический спирт Cia-Cao 20- 45, производное целлюлозы 5-20, сложный эфир жирной кислоты с многоатомным -спиртом 1-20, активное вещество 0,1-20. Смешивают раствор полимера с частью высшего алифатического спирта, гомогенизируют смесь 0,5 при 110-140&deg;С, ввод т производное целлюлозы, добавл ют остаток высшего алифатического спирта, гомогенизируют смесь, оставл ют ее сто ть на 8-14 часов, нагревают при 50-70&deg;С в течение 0,25-0,5 ч, добавл ют слсшный эфир Жирной кислоты с многоатомным спиртом, затем активное вещество в растворителе, гомогенизируют смесь 0,5-1 ч при50-70&deg;С, нанос т на временную подложку из силико- низированной бумаги при 50-70&deg;С по 100- 300 г/м2, нагревают при 70-90&deg;С до получени остатка растворител 5% с последующим перенесением на носитель. (Л С

Description

Изобретение относитс к области медицины и касаетс средств дл подкожного введени действующего начала.

Известны системы дл введени подкожно действующего начала, в частности дл введени тринитроглицерина подкожно дл лечени грудной жабы. Эти системы, которые образованы подложкой с размещенным на ней резервуаром или матрицей, содержащей действующее начало, обладают прилмпаемостью к коже, котора с течением времени уменьшаетс . В самом деле, в случае резервуара действующее начало раствор етс в растворителе через микропористую Мембрану. В случае матрицы действующее начало, содержащеес в полимерной сетке, также раствор етс в растворителе, служащем вектором транспорта . Так как резервуар или матрица удерживаютс на коже за счет классического кле типа акриловой массы, то растворитель частично раствор ет некоторые составл ющие кле , который таким образом тер ет быстро свою эффективность.

Во избежание этого недостатка уже было предложено такое решение, что матрица, содержаща действующее начало, обладает аутоадгезивными свойствами к коже. Эта

V|

О

ю

N5 -Ч К

ы

матрица, содержаща действующее начало, образована растворимым в воде протеином , многоатомным спиртом, клейким (липким ) агентом и масл нистым веществом. Более конкретно, растворимый в воде протеин может быть природным или синтетическим , животным или растительным, как, например, желатина, коллаген, козеин или клей в соотношени х 5-50%, многоатомным спиртом может быть гликоль, как, например этиленгликоль, прОпиленгликоль, бутиленг- лйкрлъ или полиэтиленгликоль, триол или полмол в соотношении 5-50%, клейким, агентом может быть целлюлоза или производное , как например метилцеллюлоза, этилЦеллюлоза, пропйлцеллюлоза, метолп- ропицеллюлоза, оксиметилцеллюлоза, ок- сиэтилцеллюлоза, оксипропилцеллюлоза и карбоксиметилцеллюлоза, полисахариД, поливиниловый спирт или поливинилпирро- лидон в соотношени х 0,1-15%, и масл нистым веществом может быть сложный эфир жирной кислоты, парафин, ланолин, высшей алифатический спирт, например октилдоде- циловый. пальмитиновый, стеариновый и миристиновый спирты, силиконовое масло в соотношени х 0,1-25%.

Пример матрицы, содержащей монола- урат глиЦерола, в качестве промотора проницаемости , дан в патенте США №4746515. В этом патенте монолаурат глицеола составл ет 25% матрицы, содержащей 36% ЭВА 40(т.е. имеющего 40% винилацетатных звеньев).; :

В насто щей за вке предлагаетс новое техническое решение, которое вл етс легкоосуществимым в промышленности. Оно относитс к аутоадгезионной матрице, котора отличаетс с одной стороны от уровн техники, представленного европейским патентом А-0159158, природой основного компонента, соотношением других составл ющих, и, с другой стороны от уровн техники, представленного патентом США А-4746515, тем, что составл ющие жидкой фазы матрицы/согласно изобретению , в количественном отношении такие, что они не используютс в качестве промоторов проницаемости, а используютс в качестве растворителей действующего начала.

Трансдермальна терапевтическа система дл введени действующего начала подкожно, согласно изобретению, отличаетс тем, что она включает;

а) 50-50 мас.ч. сополимера этилена с винилацетатом, с числом винилацетатных звеньев 35-55% от веса,

б) 20-45 мас.ч, высшего алифатического спирта с С12-С20,

в) 5-20 мае,ч, производного целлюлозы,

г) 1-20 мас.ч. сложного эфира жирной кислоты и многоатомного спирта,

д) 0,1-20 мас.ч. вводимого подкожно

действующего начала.

Предпочтительно используют сополимер этилена с винилацетатом (ЭВА), имеющий содержание винилацетатных звеньев, 45 мае. % по отношению к весу сополимера

этилена с винилацетатом.

Под высшим алифатическим спиртом здесь понимают насыщенные или ненасыщенные моноспирты (одноатомные) с 12-20 атомами углерода, например 2-октил-1-додеканол , пальмитиновый, стеариновый или миристиновый спирт.

Под производным целлюлозы понимают здесь алкилцеллюлозы, например метил- целлюлоза,этилцеллюлоза,

пропйлцеллюлоза или метилпропилцеллю- лоза, и оксиалкилцеллюлозы, например ок симетилцеллюлоза, оксиэтил целлюлоза или оксипропилцеллюлоза.-.

Под сложным эфиром жирной кислоты и

многоатомного спирта здесь; понимают сложные эфиры, получаемые путем взаимодействи многоатомного спирта, а именно глицерина и гликолей, в особенности алки- ленгликолей, например этиленгликоль, пропиленгликоль , дипррпиленгликоль, бутиленгликоль. триэтилёнглйколь и дйэти- ленгликоль, или полиэтиленгликоль и поли- пропиленгликрль, с «йслотой, имеющей. общее содержание атомов углерода 8-18,

например пеларгонова кислота, стеаринова кислота, азостёаринова кислота, капронова кислота, каприлова кислота, пальмитинова кислота, лауринова кислота , министинова кислота или олеинова

кислота..

Под действующим началом здесь понимают твёрдый или жидкий вводимый под- кожно продукт, который растворим, по крайней мере частично, в фазе,-образован-:..

ной средствами б) и г). Предпочитают противовоспалительные действующие начала нестероид ного типа, как, например, ибупро- фен. кетопрофен, нифлумов кислота или мёфенамова кислота, антагонисты кальци

тигта дигидропирйдина, как, например, ни- федипин или никардипин, ft -блокаторы, на- примёр тимолол или пропранолол, и Д-стимул торы, например прокатерол или сальбутамол.

Практически, предпочитают содержание действующего начала такое, чтобы это действующее начало насыщало жидкую фазу , образованную средствами б) и г), и чтобы соотношение раствор ющей фазы (образованной средствами б) и г)) к полимерной фазе (образованной средствами а) и в}) было близко к единице.. .

Подложка, на .которой размещаетс матрица, может быть любой гибкой подложкой , проницаемой дл составл ющих матрицы и1 имеющей толщину 50-1000 мкм. Предпочитают полимерную подложку, например (i) полиэтилен, полйпорпилен, слож- ные полиэфиры (И) пены, особенно микропористые,полиэтилена, особенно известные в области перев зочных материалов , и (iii). сополимеры, по крайней мере, двух мономеров, выбираемых среди этилена , пропилен ал.кил-акрилатов и-метакрила- тов с Сч-Сз. :- . .. .-;.. :

Матрица может быть пок-рыта защитной пленкой, снимаемой перед использованием средства, которое может быть упаковано в непроницаемую защитную оболочку, например комплексы полиэтилена с алюминием ,- . .- г . ;. ; .. :..-... v

Предложен н а система малоклейка , при непосредственном контакте с кожей обладает прогрессивной Кле щей способностью , усиливающейс ; после нескольких минут нанесени на кожу пациента, может легко сниматьс с кожи без её слущива ни , затем снова накладыватьс на нее при сохранений идентичной кле щей способно сти. Это преимущество особенно важно, когда пациент должен сохранить наклейку несколько дней,, но может моментально сн ть ее, например, во врем прин ти ванны . . : : ; .. : Л Ч:: .

Система, согласно изобретению, обла-; дает еще тем преимуществам, что имеет минимальную поверхность и минимальную толщину. Исход из собственной кле щей способности, нет необходимости ограничй- . вать активную часть клейкой массой, Вс поверхность устройства одновременно активна и адгезивна. Толщина в несколько дес тков микрометров матрицы (150 .-240 мкм, соответственно в граммах 100-800 г/см ) достаточна дл прохождени .через кожу в Течение нескольких дней необходимого количества действующего начала. ;

Согласно изобретению, предлагаетс способ получени трансдермальной терапевтической системы, который включает следующие стадии: .

1) смешивают при перемешиваний компонент а) с фракцией компонента, б) при температуре 110°С и смесь гомогенизируют в течение 0,5Ч

2) ввод т при перемешивании и маленькими порци ми при температуре 110°С, компонент в) в смесь, полученную на стадию 1), затем гомогенизируют;

3) ввод т остаток компонента б) при перемешивании и при температуре 110°С в смесь, полученную на стадии 2);

4) полученную смесь гомогенизируют 5 при температуре 110°С, затем оставл ют сто ть в течение 8-14 ч;

5) полученную смесь нагревают при температуре 50-70°С, предпочтительно при 60°С, в течение 0,25 ч, затем при этой тем0 пературе ввод т компонент г) и действующее начало в растворителе указанного действующего начала, например этанолё, причем указанный растворитель составл ет , предпочтительно около 80% об.

5 от общего веса компонентов а), б), в), г) и д);

6) полученную смесь гомогенизируют в течение 0,5 ч при температуре 50-70°С, предпочтительно при 60°С; .

7) гомогенизированную полученную 0 смесь нанос т на временную подложку, в частности, из силиконизированной бумаги, при температуре пор дка 50-70С1С в количестве100-300 г/м2; ,:

8) всю совокупность, содержащую ука5 занную временную подложку и матрицу, нагревают при температуре пор дка 70-90°С

дл испарени : растворител действующего начала вплоть до получени остаточного содержани - Ниже 5%; .

09) перенос т высушенную полученную . матрицу на подложку.

Промышленное получение системы, согласно изобретению облегчаетс тем, что матрица, содержаща действующее начало,

5 м гка и намазываетс ..на подложку способом наплавлени ,.т,е. путем плавлени в отсутствии растворител . Независимо от используемого способа намазывани (в фазе растворител или направлением), можно

0 покрывать больше поверхности, затем разрезать устройство на желаемые размеры, рассчитанные зависимости от количества действующего начала, наход щегос на единице поверхности, и от количества дей5 ствующего начала, необходимого дл введени пациенту в теченгйе определенного времени, ;..

Этот простой метод изготовлени путем разрезани системы на участки с различной

0 поверхностью особенно удобен дл того, чтобы продевать устройство различных размерив , что позвол ет вносить различные количества действующего начала. В самом ; деле, известно, что дл некоторых действу5 ющих начал, а. именно /5-блокаторов и/9- стймул торов, ежедневна доза дл больного должна рассчитыватьс в зависимости От получаемых результатов. Можно, например, с помощью системы согласно изобретению увеличивать или снижать постепенно дозу, использу наклейки с увеличивающейс или уменьшающейс поверхностью , вплоть до получени терапевтически точного желаемого эффекта.

Различные системы согласно изобретению исследованы In viyo вотношении кинетики проницаемости на диске .адбоминальной (брюшной) кожи размером 3,14 см2 : лысой мыши с статической стекл нной чейке, имеющей приемную камеру объемом 31 мл, перемешиваемой с помощью Магнитнрй системы и погруженной в. термостатир уёмую банкэ с температурой 37°С.: В примерах получени , которые следу ют н иже; .даютс средние рёзультаты, полученные из трех идентичных образов. каждого из приготовлений. ..../ :, V -.-.-. ; ; Изрбретение иллюстрируетс следующими примерами....х:/;: .-:.. ,- {:

: . П Р И W е- р. 1. :.„. : - ..У/ . . . -

В смеситель емкостью 5 л ввод т 1375т LEVAPJR; Е Ш /450 PR (ЭВА, содержащий: 45% звеньев винилацетата, продавёемый: фирмой Байер) и .840 г EUTANl;OL...GR (2-ок сил-дод ёканол, выпускаемый в продажу фирмой. Хен.не.ль). Нагревают при 140°С.в течение 0,5 ч и. добавл ют, к сйесималень- .кими порци ми,;305.т.ETHpGEL20R (этил- целлюлоза с в зкостью, равной Па с,. выпускаема Ж продажу фирмрй PQW: СН ЕMI CAL). После:; гомогенизаций среды добавл ют 420 rEUTANJOLG . Всю совокупность гомогенизируют в. течение 0,5 ч и ос-. тэвл ют сто ть в течение 14 ч. Зате.м:массу выдерживаютпри: 60°С в течение 0,5 ч и добавл ют порци ми .раствор 350 г :LAUP OGL YGOLR (смесь сложных мойр- и ди-эфй- ров пропиленгликол с Лауриновой .кислотой , выпускаетс в продажу фирмой GATTEFOSSE) и.210.г нифлумовой кислоты в . 1910 г безводного этанола. Всю смесь гомогенизируют в течение 1 ч при . :Эту :.массу; нанос т на силйконизйрованную бумагу , шириной105 мм прйтемпёратур е60°С по (148 ± 5 г/м2. После перенесени на. сил ико нйзир ова и ну ю бума гу выдерживают при 80°С дл выпаривани этанола вплоть, до содержани ниже 3,5%, матрицу перенос тна йблиэтйленоЁую подложку. ,

..-. :Характеристики матрицы: компонент а) : 39,3, компонент б) 36, компонент в) 8;7%,;компонент r): 10%, компонент д). 6%, доза действующего начала 888 мкг/см2.

Средние результаты, полученные по ки- йетике проницаемости in vivo; элюирующее средство: физиологическа сыворотка (NaCI 0,9 0-ный) ПЭГ 400 (80/20., по объему),

количество действующего начала, абсорбирующеес за 24 ч, 29,2%, средний поток: 11,6 мкг/см2/ч± 12,3%. ...

П ри мер2, .

5 Работают идентично примеру .1, замен LAUROGLYCOL R таким же количеством LABRASOL (смесь сложных эфиров капрй- ловой и каприновой кислот с глицерилом и ПЭГ 400, выпускаетс в продажу фирмой 10 GATTEFOSSE) и намазыва из расчета ()г/м2. ;- Характеристики матрицы: компонент а) 39,3%, компонент б) 36%,.компонент в) . 8,7%, компонент г) 10%, компонент д) 15 6;%, доза действующего начала: 828

мкг/см2-.. .;.:; .:...- /.:..;.-. . -. /. .- ..-.;.- ;.. : . :- Средние результаты, полученные по ки- : нетике пррницаёмоетиIn yfvo,

элюирующее средство: физиологмче0 ека сыворотка (0,9%-ный NaCI) ПЭГ 40()

. (80/2Q по объем, ; ;, ;.; :л-: количество действующего начала, аб-. сорлй ующеес за 24 ч; 32,6%, средний по: .. ток: 12,1 мкг/Ьм/ч ф6,8%. ,-.. . , ; . - , ..-, ::П.р и.м.e/p3v;: -/; . : .,.. .., Аналогично примеру 1, смешивают 1505 Г LEVAPR ЕМ 450; Р, 92Й г GR И л83р r;ETNOCEL;20 при 140°С; затем добавл ют 4 60 г Е UTAN 01 GR. Посла этого при 0 60 Сдобавл ют 105гMtGLYOL840R(смесь сложных диэфиров пропиленгликол с кап- . рин(эвой и каприловрй кислотами, выпуска,- .етс фирмой ДИНАМИТ НОБЕЛЬ) и 175 г. Ибупрофена в 1910 г безводного этанола. 5 Зйтём поступают идентично примеру 1, на-. , мазыва из расчета (181 .±5) т/м2.

Характеристики матрицы: У Компонент а) 43%, компонент б) 39,5%, / компонент в) 9,5%, компонент г) 3%, компо- 0 нент д) 5%, доза действующего начала: 905 мкг/см2. -..-.. -; ,: ;.. , ;.. -.-. . Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo элюирующее средство: фосфатный буфер рН:7,4 количе- 5 ство действуюш,его начала, абсорбирующеес за 24 ч: 56%, средний поток: 22,8 мкг/см2/ч ± t9 %. : Прим ер 4.

Поступают идентично примеру 3, заме- 0 н MIGLYOL 840R на такое же количество O.P.P.G.P (дипеларгонат пропиленгликол , выпускаетс фирмой GATTEFOSSE) и намазыва из расчета (183 ±5)г/м2.

5 Характеристика матрицы:

компонент а) 48%, компонент б) 39,5%, компонент в) 9,5%, компонент г) 3%, компонент д) 5%, доза действующего начала 915 мкг/см2.

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости In vivo:

злюирующее средство: фосфатный буфер , рН 7,4;

количество действующего начала, абсорбирующеес за 24 ч: 62% средний поток: 25,4мкг/см2/ч±19%.

П р име р5.

Аналогично примеру 1 смешивают 1425 г LEVAPR EN г EUTANOL GR и 315 г ETHOCEL20 при 140°С, затем добавл ют 485 г EUTANOL GR. После этого при 60°С

добавл ют 105 г D.P.P.G. и 350 г ибупрофе- на в 1910 г безводного этанола. Затем поступают идентично примеру 1, намазыва из расчета (164 ± 5) г/м2.

Характеристики матрицы:

Компонент а) 40,7%; компонент б) 37,3%; компонент в) 9%; компонент г) 3%; компонент д) 10%, доза действующего начала 1640 мкг/см2.

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo; элюирующее средство: фосфатный буфер, рН 7,4;

количество действующего начала, абсорбирующеес за 24 ч: 50% средней поток: 35,7 мкг/см2/ч ±5%.

П рим ерб.

Аналогично примеру 1, смешивают 1505 г LEVAPR EN 450R, 925 г EUTANOL GR и 330 г EUTANOL 20R при 14Q°C, затем добавл ют 460 г EUTANOL GR. После этого при 60°С и неактиничном освещении добавл ют 105 г LAUROGLYCOLRH 175 гнифедипина в 1910 г безводного этанола. Затем поступают идентично примеру 1, намазыва из расчета 125 ±5 г/м2.

Характеристики матрицы:

Компонент а) 43%, компонент б) 39,5%, компонент в) 9,5%, компонент г) 2,9%, компонент д) доза действующего начала 625 мкг/см2.

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo: элюирующее средство: физиологическа сыворотка (0.9%-ный NaCl), ПЭГ 400 (70/30 по объему).

Количество действующего начала, абсорбирующеес за 24 ч, 6,4%, средний поток: 1,99 мкг/см2 ч ±50%.

Пример,

Аналогично примеру 1, смешивают 1390 г LEVAPREN 450R 850 г EUTANOL GR и 310 г ETHCEL 20R при 140°С, затем добавл ют 350 г HYDROPHIL OLISOSTEARIQUER (изо- стеарат пропилёнгдикол , выпускаетс в продажу фирмой GATTEFOSSE)H 175 гсаль- бутамола в 1910 г безводного этанола.

Затем поступают идентично примеру 1, нанос по (102+ 5) г/л.

Характеристика матрицы: Компонент а): 39,7%, компонент б) 36,5%, компонент, в) 8,8% компонент, г) 10%, компонент д)5%, доза действующего начала 510 мкг/см .

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo элюирующее средство: физиологическа сыворотка (0,9% аС1) (ПЭГ 400/70/30 по объему). Количество действующего начала, абсорбирующеес за 24 ч: 83,5%, средний поток: 18,44 мкг/см2/ч ± 10,6%. Примерв.

Поступают идентично примеру 7t заме- н HYDROPHILOLISOSTEAR.IQUER на такое же количество LAURQGLYCOLR и намазыва из расчета (106 ± 5) г/м . Характеристики матрицы: компонент а) 39,7%, компонент б) 36,5%, компонент в) 8,8%, компонент г) 10%, компонент д) 5%, доза действующего начала; 500 мкг/см .

Средние результаты, полученные по кинетике проницаемости in vivo элюирующее средство: физиологическа сыворотка(0,9% ad/ПЭГ 400/70/30 по объему).

количество действующего начала, абсорбирующеес за 24 ч: 93,9%, средний поток: 20,35 мкг/см2/ч ±4,9. - П р им е р9.

Аналогично примеру 1, смешивают 1309 г LEVAPR EN 450-. 800 г EUTANOLGR и 290 г ETNOCEL20R npH 140°C, затем добавл ют 400 г EUTANOL GR. После этого при 60°С добавл ют 350 г MIGL YOL 840R и 350 г основного тимолола в 1910. г безводного , зтанола. После этого поступают идентично примеру 1, намазывают из расчета 288 ±5/кгм2. Характеристики матрицы:

Компонент а) 37,4%, компонент б) 34,3%t компонент в) 8,3%, компонент г) 10%, компонент д) 10%, доза действующего начала 2330 мкг/см2.

Элюирующее средство; фосфатный буфер , рИ:7,4;

количество действующего начала, аб- сорбирующеес за 24 ч, 73,6%; средний поток 77,2 мкг/см2 ± 11%. Пример ТО.

Поступают идентично примеру 9, замен MIGL YOL 840R на такое же количество HYDR OPHfLOL ISOStEARiQUER и намазывают из расчета (273 ± 5) г/м2. Характеристики матрицы: Компонент а) 37 4%, компонент б) 34,3%, компонент в) 8,3%, компонент г)

10%, компонент д) 10%. доза действующего начала 2725 мкг/см2.

Элюирующее средство: фосфатный буферы , рН:7,4,

количество действующего начала, абсорбирующеес за 24 ч 74%

средний поток: 74,9 мкг/см2/ч ±3,0%.

Приме р 11.

Поступает идентично примеру 9, замен MJGL VOL. 840R на такое же количество О.Р.РД. и намазыва из расчета (278±5)

Г/M2. f , ; ;-.. . .

Характеристики матрицы:

компонент а) 37,4%, компонент б) 34,8%, компонент в) 8,3%, компонент г) 10%, компонент д) 10%, доза действующего начала: 2780 мкг/см2.

элюирующее средство: фосфатный буфер , рН: 7,4;

количество действующего начала, адсорбирующеес за 24 ч: 73,3%, средний поток 73,5 мкг/см2/ч ±1%.

Преимущество предложени заключаетс в улучшении кле щей способности трансдермальной терапевтической СИСТе- МЫ. Г-;: . .. : ..

Claims

Формула изобретени 1. Трансдермальна терапевтическа система, состо ща из матрицы, содержащей активное вещество, полимер, клейкий агент - првизводнре целлюлозы, масл нистое вещество, ел ирт, от л ц ч а ю щ а с тем; о, Ј целый улучшени кле щей способности системы, она дополнительно со-, держит непроницаемый носитель толщиной 5Q-1GQQ мкм, в качестве полимера - сополимер этилена с; винИлацетатом с числбм ви- нилацеТаТных звеньев 35-55% от массы сополимера, в качестве Масл нистого веще

0

ства сложный эфир жирной кислоты, выбранной из группы: пелларгонова , стеаринова , изостеаринова , капринова , каприлова , пальмитинова , лауринова , миристинова , олеинова , и спирта, выбранного из группы: этиленгликоль, пропи- ленгликоль, дипропиленгликоль, бутиленгликоль, триэтиленглйколь, диэти- ленглйколь, полиэтиленгликоль, полипро- пйленгликоль, в качестве спирта - высший алифатический моноспирт с 12-20. атомами углерода при следующем соотношении компонентов , мас.ч.: сополимер этилена с вини- лацетатом 30-50; высший алифатический

5 спиртС12-С2б 20-4S; производное целлюлозы 5-20; сложныи эфир жирной кислоты с. многоатомным спиртом 1-20; активное вещество 0,1-20,0.
2. Способ получени трансдермальной

0 терапевтической системы путем смешени раствора полимера, производного це люло зы, гомогениз,ации смеси, введени масл нистого вещества при нагревании, о т л и - ч а ю щи и с тем, что, с целью улучшени кле щей способности системы, сополимер этилена с винилацетатом смешивают с частью высшего алифатического спирта Cw- Сзо, Томогенизируют смесь 0,5 ч при 110-140°С, ввод т npw перемешивании при 110-140°С производное Целлюлозы, добавл ют остаток высшегб алифатического спйр- та, гомогенизированную смесь оставл ют сто ть 8-14 ч нагревают при 5р-70°С в . чение 0, ч, добавл ют сложный эфир

5 жирной кислоты С многоатомным спиртом, затем активное вещество 6 раствоЛэителе, при этом растворитель составл ет 30-100% от массы всех компонеитов, полученную смесь гомогёнизируш Q,5-1,0 ч при 500 70°С, нанос т на временную подложку из

силиконизйрованнрй бумаги при 50-700С

по 1QO-300 г/м2, нагревают при 70-90РС До

. получени остатка растворител 5% с последующим перенесением на носитель..;

5

0