JP2650710B2 - スクロースエステルを用いる皮膚透過促進剤組成物 - Google Patents

スクロースエステルを用いる皮膚透過促進剤組成物

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JP2650710B2 JP63032587A JP3258788A JP2650710B2 JP 2650710 B2 JP2650710 B2 JP 2650710B2 JP 63032587 A JP63032587 A JP 63032587A JP 3258788 A JP3258788 A JP 3258788A JP 2650710 B2 JP2650710 B2 JP 2650710B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は薬物またはその他の非イオン系生物学的有効
剤の経皮投与に関し、さらに詳しくは非イオン系生物学
的有効剤に対する皮膚その他の身体表面の透過性を強化
するための新規な方法と組成物に関する。
本発明はゲイル（Gale）等の「プロゲステロン、エス
トラジオールエステルおよびこれらの混合物の経皮投
与」、およびチエング（Cheng）等の「グリセロールモ
ノラウレートを用いる皮膚透過促進剤組成物」およびネ
ドバージ（Nedberge）等の「経皮避妊薬製剤」の共通に
譲渡された同時係属特許出願（全てが本発明と同じ出願
日）に関連する。
薬物の非経口投与の中の経皮経路は多くの利点を有し
ており、広範囲な薬物およびその他の有効剤の経皮投与
系が例えば米国特許第3,598,122号、第3,598,123号、第
4,379,454号、第4,286,592号、第4,314,557号および第
4,568,343号に述べられており、これらの特許は全て参
考文献としてここに関係する。多くの場合に、経皮投与
の理想的な候補であるように思われる薬物の無傷の皮膚
を通しての透過性が低く、これらの薬物が合理的な大き
さの系から治療有効速度で投与されないことが分つてい
る。皮膚透過性を高めようと試みて、種々な化学薬品で
皮膚を前処理する、または透過促進剤の存在下で薬物を
同時投与することが提案されている。このためには、米
国特許第4,299,826号、第4,343,798号、第4,046,886
号、第4,130,643号、第4,405,616号、第4,335,115号、
第4,130,667号、第3,903,256号、第4,379,454号、第3,5
27,864号、第3,952,099号、第3,896,238号、第3,472,93
1号（全てが参考文献としてここに関係する）、英国特
許第1,001,949号およびイドソン（Idson）の「経皮吸収
（Percutaneous Absorption）」、ジエイ．フアール．
サイ．（J.Phar.Sci.）64巻、66号、1975年６月、901−
924頁（特に、919−921頁）に述べられているように、
種々な物質が示唆されている。透過促進剤が有用だと見
なされるためには、少なくとも１種類、好ましくは多数
の薬物の透過性を強化する能力の他に、ある一定の特徴
を有するべきである。これらの特徴には、無毒性であ
る、閉塞下での長期間暴露時に非刺激性である、かつ反
復暴露時に非感作性であることが挙げられる。さらに、
無臭であり、灼熱感また刺痛感を生ずることのない薬物
投与を可能にするものでなければならない。
本発明によると、スクロース、特にスクロースモノラ
ウレート（SML）が一般に身体表面または膜を通して
の、特に皮膚を通しての幾つかの薬物および他の治療剤
または有効剤の透過促進に有用であり、他の物質ととも
に調合して薬剤学的組成物を調製した場合に上記基準を
満たすように思われることが発見された。
上記のように、好ましいスクロースエステルはSMLで
ある。C12エステルが最も有用であることが判明してい
る。C12のスクロースエステルはスクロースモノラウレ
ートである。SML単独を用いる代りに、主としてSMLから
成る、ヤシ油脂肪酸のスクロースエステル混合物も適し
ている。SMLを多く含むこのような混合物の容易な入手
源は、C12エステルを多く含有するエステル混合物であ
る、クロダ社（Croda Inc.）（ニユージヤーシー州）か
ら市販されているスクロースモノココエート（SUCROSE
MONOCOCOATE）である。
従つて、粘膜、その他の膜を含めた動物およびヒトの
体面積、特にヒトの皮膚の薬物または有効剤の輸送に対
する透過性を体表面に薬物または有効剤とSMLを同時投
与することによつて高めることが本発明の目的である。
SMLと経皮投与可能な薬物または有効剤とを含む皮膚
投与用組成物を提供することが本発明の他の目的であ
る。
SMLと薬物または有効剤とを同時に投与するための経
皮治療系を提供することが、本発明の他の目的である。
上記その他の目的と利点は添付図面に関連する次の説
明から容易に明らかになるであろう。
本発明によると、SMLは一般に身体表面の薬物または
他の有効剤に対する透過性を強化するために、特に広範
囲な症状および徴候の治療に有用な、多数の薬物の経皮
透過性を強化するためにSMLが有用であることが判明し
た。ここで用いる「薬物」なる用語は生物学的有効剤お
よび何らかの有効な結果または治療効果を与えるために
投与する化合物または組成物を意味する。ここで用いる
「経皮」投与なる用語は無傷の皮膚を通つて角質層下の
血管層に入り、血流中に吸収されることにより薬物投与
を意味する。従つて、経皮投与は局所治療のための無傷
の皮膚の表面に対する局所投与または開放性創傷への投
与または火傷もしくは剥離した皮膚のような角質層のな
い皮膚に対する局所投与とは異なる。ここで用いる「SM
L」なる用語は単独のスクロースモノラウレートまたは
スクロースモノラウレートが支配的なヤシ油脂肪酸スク
ロースエステル混合物を意味する。
本発明によると、透過促進性スクロースエステルと投
与すべき生物学的有効剤（薬物）を適当な身体表面に対
して、好ましくはキャリヤに含めて、薬物／透過促進剤
伝達関係に置き、好ましい期間その場に維持する。薬物
とSMLは典型的には生理的に適合しうるマトリツクスま
たはキヤリヤ中に共に分散させて、下記に詳細に説明す
るように、例えば軟膏、ゲル、クリーム、座薬、舌下錠
またはバツカル錠として皮膚に直接投与することができ
るが、好ましくは下記に詳述するような経皮治療系から
投与する。
SMLがその既知の低毒性、無色性および無臭性の他
に、反復暴露によつて皮膚を感作しないことが判明し
た。さらに、SMLは皮膚への吸蔵時および同じ部位への
反復投与時にも刺激を生じない組成物として投与して、
問題となる皮膚感作を生ずることなく薬物流動を高める
ことができる。
SMLは皮膚を含めた体表面または皮膚を通して通常投
与される、広範囲な種類の薬物の投与に関連した用途を
有している。一般に、この用途にはあらゆる治療分野の
下記の治療剤（これに限定するわけではない）がある：
抗生物質および抗ウイルス剤のような感染防止剤、鎮痛
薬および複合鎮痛薬、食欲抑制薬、アンセミジン、抗関
節炎薬、抗喘息薬、鎮痙薬、抗うつ薬、抗糖尿病薬、下
痢止め、抗ヒスタミン薬、抗炎症薬、抗片頭痛薬、乗物
酔い治療薬、制吐薬、抗腫瘍薬、抗パーキンソン病薬、
かゆみ止め、抗精神病薬、解熱薬、胃腸管と尿道を含め
た抗痙攣薬、抗コリン作用薬、交感神経作用薬、キサン
チン誘導体、カルシウムチヤンネル遮断薬を含めた心血
管系製剤、β−遮断薬、抗不整脈薬、抗高血圧薬、利尿
薬、全身血管、冠状血管、末梢血管および脳血管を含め
た血管拡張薬、中枢神経系刺激薬、せき止めおよび風邪
薬、うつ血除去薬、診断薬、ホルモン、睡眠薬、免疫抑
制薬、筋肉弛緩薬、副交換神経遮断薬、精神刺激薬、鎮
静薬およびトランキライザー。
例えばエストラジオール、ヒドロコルチゾン、プロゲ
ステロン、吉草酸エストラジオール、ウアバイン、レボ
ルフアノール、モルヒネ、ヒドロモルホンおよびメタド
ンのような広範囲な種類の多くの異なる薬物の透過促進
剤としてのSMLの有用性が実証されている。さらに、SML
は例えば限定する訳ではなく下記に挙げるような、多数
の薬物に対しても適用可能であると考えられる：スコポ
ラミン、二硝酸イソソルビド、ニトログリセリン、クロ
ニジン、コルチゾン、テオフイリン、フエニルエフリ
ン、テルブタリン、エフエドリン、ナルコチン、キニジ
ン、二酢酸エストラジオール、ピロカルピン、フロセミ
ド、テトラサイクリン、インシユリン、クロルフエニラ
ミン、スルフアチアジド、プロプラノロール、テストス
テロン、ノルゲストレル、リドカイン、モルヒノン、ジ
ヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、オキシコドン、ヒ
ドロコドン、コデイン、ノルコデイン、ヒドロモルヒ
ネ、ノルモルヒネ、ノルレボルフアノール、ジヒドロテ
バイン、ブロモクラプチン、グアナベンズ、サルブタモ
ール、オキシプレロール、テトラカイン、ジブカイン、
アルテノロール、ピンドロール、チモロールならびにこ
こに挙げない他の薬物。
ここに特に挙げない他の薬物に対する透過促進剤とし
てのSMLの効果は、慣習的な拡散セルテストにおいて死
体の皮膚または他の膜に対して実施したインビトロ透過
測定によつて、ならびに例えば血中濃度または尿中濃度
のインビボ測定によつて容易に評価することができる。
SMLは皮膚の他に一般に体表面組織を痛しての薬物の
輸送に対して透過促進効果を有する。それにも拘らず、
皮膚は異物の透過に対する身体バリヤーの最も有効なバ
リヤーであるので、皮膚透過に対するSMLの効果によつ
てSMLは経皮薬物投与に特に有用である。従つて、本発
明の好ましい実施態様の下記の説明は主として薬物の経
皮投与の改良に関する。
第１図では、薬物と透過促進剤とを含むマトリツクス
としての薬物／透過促進剤溜め２から成る、本発明によ
る経皮治療系１を示す。皮膚上に系を維持する手段４は
系の他の要素と一緒にまたは他の用途とは別々に製造す
ることができる。第１図での手段４は接着性オーバーレ
イの形状をとる。スクロースエステルは薬剤学的に最も
受容できる接触接着剤の接着性に不利な影響を与えるの
で、本発明では接着性オーバーレイを用いる。この理由
から、不透過性バツキング層３のサイズを溜め２の大き
さよりもやや大きくして、オーバーレイ４中の接着剤と
使用中に溜め２の底部から漏出する促進剤との間の不利
な相互作用を避けることが好ましい。包装製品には、施
用前に除去するように取付けた、剥離可能な剥離ライナ
ー５が通常含まれる。
種々な層の調製に適した種々の材料が上記特許に開示
されている。マトリツクスの組成物は、投与すべき薬物
に依存して、水性ベースまたは非水性ベースのいずれか
である。適当なマトリツクスまたはキヤリヤは上記特許
に述べられており、例えばポリブチレン、ポリイソブチ
レン、ポリブタジエン、ポレエチレン、スチレンブタジ
エンコポリマー、ポリイソプレン、ポリウレタン、エチ
レン／プロピレンコポリマー、ポリアルキルアクリレー
トポリマー、コポリエステル、エチレン／アクリルコポ
リマー、シリコーンおよびブタジエン／アクリロニトリ
ルコポリマーのような天然および合成ゴム、ならびに例
えば米国特許第4,144,317号（ここに参考文献として関
係する）に述べられているエチレン／酢酸ビニル（EV
A）ポリマーのような他のポリマー、ゲル化鉱油、濃縮
鉱油、石油ジエリー、種々な水性ゲル、および親水性ポ
リマー（これらに限定する訳ではない）である。典型的
には、薬物を飽和よりも過剰な濃度でマトリツクスまた
はキヤリヤ中に分散させる。この過剰量は系の予定の有
効寿命の関数である。しかし、薬物が飽和に満たない初
期レベルで存在することも本発明から逸脱しない。促進
剤は予定の投与時間を通して溜め中にSMLの透過促進濃
度を保証するために充分であるが、刺激濃度より低い濃
度で、マトリツクス中に分散させるのが好ましい。
本発明に本質的である薬物と透過促進剤との他に、マ
トリツクスは色素、顔料、不活性充てん剤または他の透
過促進剤、賦形剤、および技術上周知の薬物学的薬品ま
たは経皮治療系の慣習的成分を含めることができる。
第２図では、患者の皮膚17に設置した本発明の他の実
施態様を示す。この実施態様では、経皮治療系10は少な
くとも２帯12と14とを有する多層状薬物／促進剤溜め11
を含む。帯12は実質的に第１図に関して述べたような薬
物溜めから成る。帯14は帯12の形成に用いたマトリツク
スと実質的に同じマトリツクスから製造され、不溶性薬
物を実質的に含まないのが好ましい透過促進剤溜めから
成る。帯12から皮膚への放出速度を制御するために速度
−制御膜13を帯12と14の間に任意に用いることもでき
る。適当な速度制御膜はSMLに対する透過性が帯12より
も低いポリマーから形成することができる。
第２図に述べた系の利点は系に負荷した薬物が溜め全
体に分散するのではなく皮膚表面に集中することであ
る。このことは充分な透過促進剤供給を維持しながら系
中の薬物量を減ずるのに役立つ。
第１図に関して上述したように、不透過性バツキング
層15と接着性オーバーレイ16とを薬物／透過促進剤溜め
11上に重ねる。さらに、第１図に関して上述したよう
に、剥離可能な剥離ライナー（図示せず）を使用前に系
に備えて、皮膚17への貼布前に除去するのが好ましい。
第１図と第２図の両方に関して、皮膚接触層を接着性
にすることができる場合には接着性オーバーレイを省略
することができる。このようなインライン接触接着剤の
使用は薬物投与系のSML成分と接着剤との適合性によつ
て限定される。
第１図と第２図の実施態様では、キヤリヤまたはマト
リツクスは漏出または流動することなくその形状を維持
するために、充分な粘性を有している。マトリツクスま
たはキヤリヤ加粘性の低い、流動性物質である場合に
は、例えば上記米国特許第4,379,454号から技術上周知
であるように、不透過性バツキング層と透過性または多
孔性皮膚接触膜との間のポウチまたはポケツト内に組成
物を完全に封入することができる。透過性が低すぎて促
進剤の不在下では治療効果が得られないような薬物に対
して本発明は非常に有用であるが、上記の米国特許第3,
598,122号と第3,598,123号に述べられているような薬物
放出速度制御膜を用いる系に対する本発明の使用も考え
られる。
例1. プロゲステロン投与用に第１図に関して述べたような
経皮治療系をプロゲステロン10％、スクロースモノココ
エート（クロダ社、ニユージヤーシー州）25％、ステイ
ブライトエステル（Staybelite Ester）＃５〔ハーキユ
レス社（Hercules,Inc.）〕粘着付与剤27％およびエバ
（EVA）40 38％から調合した。この系をヒト表皮に４
日間塗布し、プロゲステロン流量を測定した。第１サン
プルを通しての流量は平均2.0μg/cm2/時であり、第２
サンプルを通しての流量は平均3.8μg/cm2/時であつ
た。
同じ製剤を80cm2パツチ貼布によつてヒト被験者でテ
ストした。８時間後のプロゲステロン血中濃度の測定は
プロゲステロン40ng/dlの増加を示した。
例2. ヒドロホルモン投与用の経皮治療系を、ヒドロモルホ
ン25％、スクロースモノラウレート固体25％およびエバ
40 50％から調合した。２サンプルのインビトロテスト
結果を次表において対照（ヒドロモルホン25％とエバ40
75％）と比較した。
例3. レボルフアノール投与用の経皮治療系をレボルフアノ
ール25％、SML固体25％およびエバ40 50％から調合し
た。２サンプルのインビトロテスト結果を次表に示す： 例4. プロゲステロン投与用に、第１図に関して述べたよう
な経皮治療系をプロゲステロン５％、SML20.0％、エバ4
6 40.5％およびステイブライトエステル＃５ 34.5％
から調合した。この系を、薬物としてプロゲステロンの
代りにエストラジオールを用いた点以外は同じ組成であ
る、エストラジオール投与用の系と同時にテストした。
24時間後のプロゲルテロンとエストラジオールの血漿
濃度の測定は、プロゲステロン44ng/dlの増加を示し
た。
本発明を一般的に説明し、その特定の実施態様を述べ
たが、特許請求の範囲にのみ限定される本発明の範囲か
ら逸脱することなく、種々な改良および置換が実施され
うることは当業者に容易に理解されるであろう。
【図面の簡単な説明】
第１図は本発明による経皮治療系の断面図を示し； 第２図は本発明による経皮治療系の断面図を示す。 １……経皮治療系、２……薬物／透過促進剤溜め、 ３……不透過性バツキング層、 ４……接着性オーバーレイ、 ５……剥離可能な剥離ライナー、 11……多層状薬物／透過促進剤溜め、 12……薬物溜め帯、13……速度制御膜、 14……透過促進剤溜め帯、 15……不透過性バツキング層。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エドナ・スギハラ アメリカ合衆国カリフォルニア州94040, マウンテン・ビュー，タイラー・パーク ウェイ 1479 (72)発明者 ハロルド・エフ・サンダース アメリカ合衆国カリフォルニア州94303, パロ・アルト，ロマ・ヴェルデ・ドライ ブ 751ビー (56)参考文献 特開 昭61−268631（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−268632（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−167510（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−79626（ＪＰ，Ａ) 特開 昭49−25113（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−83116（ＪＰ，Ａ) 米国特許4568343（ＵＳ，Ａ)

Claims (9)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】身体の表面または膜を通しての透過によっ
    て非イオン系生物学的有効剤を投与するために身体表面
    または膜に施用する、非イオン系生物学的有効剤とその
    ための透過促進剤とを含む組成物において、前記透過促
    進剤がスクロースモノラウレート及び主にスクロースモ
    ノラウレートから成るヤシ油脂肪酸のスクロースエステ
    ル混合物から成る群から選択した物質からなる組成物。
  2. 【請求項２】前記有効剤と前記促進剤をそのためのキャ
    リヤ内に分散させる特許請求の範囲第１項記載の組成
    物。
  3. 【請求項３】前記有効剤がキャリヤ内にその飽和濃度よ
    りも過剰な量で存在する特許請求の範囲第２項記載の組
    成物。
  4. 【請求項４】前記生物学的有効剤がステロイドである特
    許請求の範囲第１項記載の組成物。
  5. 【請求項５】（ａ） 非イオン系生物学的有効剤源、 （ｂ） スクロースモノラウレート及び主にスクロース
    モノラウレートから成るヤシ油脂肪酸のスクロースエス
    テル混合物から成る群から選択した皮膚透過促進剤源及
    び （ｃ） 無傷の皮膚に対して作用剤透過促進剤を伝達す
    る関係に維持する手段 を含む前記有効剤の経皮投与のためのデバイス。
  6. 【請求項６】前記有効剤と前記透過促進剤とは単独の溜
    め手段に含まれる特許請求の範囲第５項記載のデバイ
    ス。
  7. 【請求項７】前記有効剤が前記の溜め手段内にその飽和
    濃度より過剰な量で存在する特許請求の範囲第６項記載
    のデバイス。
  8. 【請求項８】前記有効剤と前記透過促進剤とが別々の溜
    め手段内に含まれる特許請求の範囲第５項記載のデバイ
    ス。
  9. 【請求項９】前記有効剤が飽和より大きい濃度で前記溜
    め手段内に存在する特許請求の範囲第８項記載のデバイ
    ス。
JP63032587A 1987-02-26 1988-02-15 スクロースエステルを用いる皮膚透過促進剤組成物 Expired - Lifetime JP2650710B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19442 1987-02-26
US07/019,442 US4865848A (en) 1987-02-26 1987-02-26 Skin permeation enhancer compositions using sucrose esters

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS63227521A JPS63227521A (ja) 1988-09-21
JP2650710B2 true JP2650710B2 (ja) 1997-09-03

Family

ID=21793249

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