PT91637B

PT91637B - Processo para a preparacao de uma matriz auto-adesiva para administracao de um principio activo por via percutanea, contendo um copolimero de etileno e de acetato de vinilo

Info

Publication number: PT91637B
Application number: PT91637A
Authority: PT
Inventors: Alain Guillemet; Eric Teillaud; Philippe Reginault; Bruno Bevan
Original assignee: Lhd Lab Hygiene Dietetique
Priority date: 1988-09-07
Filing date: 1989-09-06
Publication date: 1995-07-18
Also published as: ATE98486T1; HU205722B; HUT50637A; DD287652A5; PT91637A; EP0359625B1; DE68911444D1; ES2062068T3; JPH02115119A; JP2644343B2; EP0359625A1; RU1799272C; FR2635979B1; DE68911444T2; FR2635979A1

Description

processo para a. preparação da referida matriz consiste em 1) se misturar sob agitação o meio a) e uma fracção do meio b) a uma temperatura superior ou igual a 11Õ'^:'C e se homogeneizar a mistura durante cerca de 0,5 hora, 2) se incorporar, sob agitação e em pequenas fracçSes, a uma temperatura superior ou igual a 110'^:’C o meio c> na mistura resultante do passo 1) homogeneizando-se em seguida, 3) se incorporar o resto do meio b), sob agitação a uma temperatura superior ou igual a 110*C, à mistura resultante do passo 2), 4) se homogeneizar a mistura resultante assim obtida a uma temperatura superior ou igual a 110'^:'C deixando-se em seguida repousar durante pelo menos B horas, 5) se aquecer a mistura resultante assim obtida a uma temperatura de 50-70*0, de preferência a 60*0, durante pelo menos 0,25 hora, incorporando-se em seguida a esta temperatura o meio d) e o princípio activo num solvente do referido princípio activo, representando o referido solvente 3Θ a 1007., de preferência cerca de 807., em volume do peso total dos meios a), b), c), d) e e), 8) se homogeneizar a mistura resultante durante pelo menos 0,5 hora a uma temperatura de 50-70°C, de preferencia a 60°C, 7) se depositar a mistura resultante assim homogeneizada sobre um suporte temporário, nomeadamente papel siliconado, a uma temperatura da ordem de 50-70*0 è razão de 100 a 300 g/m^, 8/ se aquecer o conjunto compreendendo o referido suporte temporário e a matriz a uma temperatura da ordem dos 70-90*0 para evaporar o solvente do princípio activo até se obter uma taxa residual inferior a 57.; '?) se transferir a matriz seca resultante para cima de um suporte apropriado.

presente invento refere-se a uma nova matriz para a administração de um princípio activo por via percutãnea.

Por matriz, entende—se aqui, a composição química dos ingredientes que permitem a administração percutãnea de um princípio activo, tendo em vista um efeito terapêutico local, local profundo ou sistémico, e por dispositivo, entende—se o conjunto constituído pela matriz e pelo seu suporte.

Foram já propostos numerosos sistemas para a administração de um princípio activo por via percutãnea. Conhece—se em particular sistemas destinados a. administrar ni trogl icerina por via percutãnea para o tratamento da angina de peito. Estes sistemas, que são constituídos por um suporte sobre o qual está disposto um reservatório ou uma matriz contendo o princípio activo, apresentam o inconveniente de uma adesivida.de à pele que diminui rãpidamente com o correr da tempa. Com efeito, na casa de um reservatório, o princípio activo é dissolvido num solvente que serve de vector de transporte do princípio activo através de uma membrana microporosa em direcção à pele. No caso de uma matriz, o principio activo contido numa rede polimérica é igualmente dissolvido num solvente que serve de vector de transporte. Estando o reservatório ou a matriz mantidos sobre a pele por meio de um adesivo clássico, do tipo massa acrílica, o solvente dissolve parcialmente certos compostos do adesivo que perde assim rápidamente a sua. eficácia.

Para remediar este inconveniente, foi já. proposta, em ΕΡ-Α-Θ1591óS, uma solução tal que a matriz contendo o princípio activo tenha propriedades de auto-aderência à pele. Esta matriz, contendo um princípio activo, é constituída por uma proteína solúvel na água, por um álcool políhídrica, por um agente viscosa e por uma substancia oleaginosa. Mais partícularmente a proteína (solúvel na água pode ser natural ou sintética, animal ou vegetal, como por exemplo a gelatina, o colagénio, a caseína ou a cola , em proporções de 5 a 507; o álcool polihídrico pode ser um glicol como por exemplo o etileno glicol, o propileno glicol, o butileno glicol ou o propileno glicol, um triol ou um poliol, em proporções de 5 a 507; □ agente viscoso pode ser constituído por celulose ou por um seu derivado, como por exemplo a celulose metílica, a celulose etílica, a celulose propílica, a celulose meti 1propí1ica, a celulose hidroximetí1ica, a celulose hidroxietílica, a celulose hidroxipropí1ica e a celulose carboximetí1ica, um ρο1issacárido, o álcool polivinílico ou a polivinilpirrolidona, em proporções de 0,1 a 157; e a substância oleaginosa pode ser um éster de ácido gordo, a parafina, a lanolina, um álcool alifático superior, como por exemplo os álcoois octildodecílico, palmítico, esteárico e mirístico, ou o óleo de silicone, em proporções de 0,1 a 257

Um exemplo de matriz contendo mono-laurato de glicerol corno promotor da preparação é indicado pela patente dos E.U.A. No. 4746515.

Nesta Patente o mono-laurato de glicerol constitui 257 de uma matriz contendo 367 de EVA 40 (ou seja tendo 407 de elementos acetato de vinilo).

Propõe-se actualmente uma nova solução técnica procurando uma matriz auto-adesiva diferente da da técnica anterior indicada em EP-A-0159159 pela natureza do constituinte principal, pela proporção dos outros constituintes, assim como pela facilidade de produção .industrial e igualmente diferente da técnica anterior indicada na Patente dos E.U.A. No» 4746515 pelo facto dos constituintes da fase líquida da matriz de acordo com o invento serem em tal quantidade que não são utilizados como promotores da permeação, mas sim coroo solventes do princípio activo.

A matriz auto-adesiva para administração de um princípio activo por via percutânea de acordo com o invento é caracterizada pelo tacto de compreender:

) 30 a 5Ô partes em peso de copolímero de etileno e de acetato de vinil o.

b) 20 a 45 partes em peso de álcool alifático superior.

partes em peso de derivado de celulose, a 20 partes em peso de um éster de ácido qordo e de álcool polihídrico, e

e) 0,1 a 20 partes em peso de princípio activo administrável por via percutânea,

De um modo vantajoso, utilizar-se-á um copolímero de etileno e de acetato de vinilo (EVA) tendo um teor em elementos acetato de vinilo compreendido entre 35 e 55% em peso, de preferência da ordem dos 457- em peso, em relação ao peso co copolímero de eti1eno/acetato de vinilo.

Por derivado da celulose, entende-se aqui as celulose;

alquilicas, como por exemplo a celulose metílica, a celulose

F'or álcool alifático superior, entende-se aqui os mono-alcoois saturados ou não saturados tendo 12 a 20 átomos de carbono como por exemplo o 2-octi 1-1-dDdecano1, o álcool palmítico, o álcool esteárico ou o álcool miristíco.

etílica, a celulose propílica ou. a celulose meti 1 propí lica e as celuloses hidroxia1quí1icas, como por exemplo a celulose hidroxiinetílica, a celulose hidroxietí1ica ou a celulose hidroxipropí1i~ ca.

ft.

Por éster de ácido gordo e de álcool polihídrico, entende-se aqui os ésteres obtidos entre um álcool polihídrico, especialmente o glicerol e os glicois, particularmente os alquileno glicois, como por exemplo o etileno glicol, o propilenci glicol, o dipropileno glicol, o butilenc· glicol, o trietileno glicol e o dietileno glicol ou o polietileno glicol e o polipropileno glicol, e um ácido com um número total de átomos de carbono de 8 a 18, como por exempla o ácido pelargónico, o ácido esteárico, o ácido isosteárico, o ácido cáprico, o ácido caprílico, o ácido palmítico, α ácido laurico, o ácido mirístico ou o ácido oleico.

Pomo principio activo, entende-se aqui qualquer produto percutaneável sólido ou líquido que seja solúvel, pelo menos parcialmente, na fase constituída pelos meios b) e d). Serão preferidos os princípios activos anti-inflamatórios não esteroides como por exemplo d ibuprofeno, o cetoprofeno, d ácido niflumico ou o ácido mefenSmico, os antagonistas cá.lcicos do tipo dihidropiridina como por exemplo a nifedipina ou a nicardipina, os β-bloqueantes como por exentplo o timolol ou o propranolol e os p-estimulantes como por exemplo o procaterol ou o salbutamol.

Na prática, será preferido um teor em princípio activo tal qu.e o dito princípio activo sature a fase líquida constituída pelos meios b) e d) e serão preferidas formulações tais que a relação entre a fase solvente [constituída pelos meios b) e d)□ e a fase polímera, [constituída pelos meios a) e c)l se aproxime da unidade a matriz poderá ser qualquer constituintes da matriz e com 5C e 1.Ô0O micrómetros. Será, tal como por exemplo tí > o poliésteres, (ii) as espumas, polietileno conhecidos nomeadaii) os copolímeros de pelo menos re o etileno, o propileno, os lo em C^-C-,.

□ suporte que recebe suporte flexível, impermeável aos uma espessura compreendida entre preferido um suporte polimárico polietileno, o poliprapi1eno, os especialmente microcelulares, de mente no domínio dos pensos, e (i dois monómeros escolhidos de ent acrilatos e metacrilatos de alqui

De um modo prática, a matriz poderá ser recoberta por uma. película de protecção, separável antes da utilização do dispositivo, o qual poderá ser ele mesmo embalado numa protecção estanque como por exemplo os complexos polieti1eno—alumínio.

□ dispositivo auto-adesivo de administração de um princípio activo por via percutanea de acordo com o invento, pouco colante (ou pegajoso, em inglês tacky) imediatamente em contacto com a pele, é dotado de um poder adesivo progessivo que se reforça após alguns minutos após colocação sobre a pele de um indivíduo. D dispositivo cu a matriz pode ser retirado fácilmente sem descamação da pele podendo ser depois reposto conservando um poder adesivo idêntico. Isto é particularmente vantajoso para um dispositivo que deva ser conservado durante vários dias por um indivíduo que pode desse modo retirar momentaneamente o referido dispositivo, por exemplo quando toma banho.

dispositivo de acordo com o invento apresenta ainda a vantagem de ser reduzida a uma superfície e a uma espessura mínimas. F'elo seu próprio poder adesivo, não se torna necessário orlar a parte activa do dispositivo com uma massa adesiva. Toda a superfície do dispositivo é ao mesmo tempo activa e adesiva. Espessuras de algumas centenas de micrómetros de matriz (15© a

250 micrómfetros correspondem a uma gramagem (valor em gramas) de 100 a 300 g/cm*) serão suficientes para administrar através da pele durante vários dias a quantidade necessária de princípio activo.

De acordo com o invento, preconiza-se um processo para a preparação de uma matriz auto-adesiva para administração percutánea de um princípio activo que compreende os passos que se seguem:

1) mistura-se sob agitação o meio a) e uma fracção do meio b) a uma temperatura superior ou igual a 110°C e homogeniza-se a mistura durante cerca de 0,5 hora,

2) incorpora-se, sob agitação e em pequenas fracçSes, a uma temperatura superior ou igual a 110°C o meio c) na mistura resultante do passo 1) homogenizando-se em seguida,

3) incorpora-se o resto do meio b), sob agitação a uma temperatura superior ou igual a 110°C, à mistura resultante do passo 2),

4) homogeniza-se a mistura resultante assim obtida a uma temperatura superior ou igual a 110°C e em seguida deixa-se repousar durante pelo menos 8 horas,

5) aquece-se a mistura resultante assim obtida a uma temperatura de 50—70°C, de preferência a 60°C, durante pelo menos 0,25 horas, incorporando-se em seguida a esta temperatura o meio d) e a princípio activo num solvente do referido princípio activo, por exemplo α etanol, representando o referido solvente 30 a 100%, de preferência cerca de 80%, em volume do peso total dos meios a>, b>, c), d) e e) ,

ó) bomogeniza-se a mistura resultante durante pelo menos, b,5 hera a uma temperatura de 50—70°C, de preferencia a ÓO*C,

7) deposita-se a mistura resultante assim homogenizada sobre um suporte temporário, nomeadamente papel siliconado, a uma temperatura da ordem dos 50~70'^:'C á razão de 100 a 300 g/m*.,

8) aquece-se d conjunto compreendendo o referido suporte temporário e a matriz a uma temperatura da ordem dos 70-9Õ'^?C para evaporar o solvente do princípio activo até se obter uma taxa residua21 inferior a 57.,

9) transfere-se a matriz seca resultante para um suporte apropriado.

A produção industrial do dispositivo de acordo com o invento é facilitada pelo facto da matriz carregada em princípio activo ser maleável e igualmente revestível sobre um suporte pela técnica chamada de via fundida, ou seja por fusão na ausência de solvente. Seja qual for a técnica de revestimento utilizada (em fase solvente ou via fundida), pode-se revestir grandes superfícies recortando-se em seguida o dispositivo com a dimensão desejada, calculada em função da quantidade de princípio activo presente por unidade de superfície e da quantidade de princípio activo a fornecer ao indivíduo durante um período de tempo determinado.

Esta técnica simples de fabrico por recorte com uma superfície variável é particularmente interessante para a comercialização dos dispositivos de diferentes dimensões, permitindo desse modo fornecimentos diferentes de principio activo. Sabe-se com efeito que para certos principies activos, nomeadamente os deve ser Poder-seinvento, d isposiobter o β-bloqueadores e os β-estimulantes, a posologia, diária adaptada ao indivíduo em função dos resultados obtidos, -á, em particular, com o dispositivo de acordo com o aumentar ou diminuir progressivamente a dose utilizando tivos com superfície crescente, ou decrescente, até se efeito terapêutico exactamente desejado.

Foram realizados diferentes dispositivos de acordo com o invento e estudou-se ex vivo as cinéticas de permeação sobre um o disco de 3,14 cm de pele abdominal de ratinho nú em célula estática de vidro tendo um compartimento que pode receber um volume de 31 ml , agitada, por meio de um sistema magnético e .imersa, num banho com termostato a 37°C. Nos exemplos de preparação que se seguem são indicados os resultados médios obtidos a partir de 3 amostras idênticas de cada uma das preparaçSes.

PREPARAÇÃO I

Exemplo 1

Introduz-se num misturador de 5 litros 1.375 g de LEVAPREN 450 p^R (EVA tendo um teor de elementos de acetato de vinilo de 457. comercializado pela. Sociedade BAYER) e 840 g de EUTANOL G^r' (2-octi Idodecanol comercializada pela Saciedade HENKEL). Aquece—se até 140'^:'C durante 0,5 hora e adiciona—se à mistura, em pequenas fracçSes, 305 g de ETHOCEL 20^' (celulose _o etílica de viscosidade igual a 2x10 Pa.s comercializado pela

Sociedade DOW CHEMICAL). Após homoqenização do meio, acrescentam— R

-se 420 g de EUTANOL G . Homogeniza-se o conjunto durante 0,5 hora e deixa-se repousar durante 24 horas. Leva—se em seguida a massa até 60‘^:'C durante 0,5 hora e adiciona-se, fraccionadamente, R uma solução de 350 g de LAUROGLYCOL (mistura, de mono e di—éster de propileóo glicol e de ácido laurico comercializado pela

Sociedade GATTEFOSSE) e 210 g de ácido niflumico em 1910 g de etanol anidro. Homogertiza-se o conjunto durante 1 hora a 60^C,C.

Reveste-se esta massa sobre um papel siliconado com 105 mm de 2 largura a uma temperatura de 60°C à razão de (148 ± 5) g/m . Após passagem do papel siliconado revestido a 80°C para evaporar o etanol até uma taxa inferior a 3,57., transfere-se a matriz sobre um suporte polietileno.

- Características da matriz:

- meio	a)	: 39,37.
- meio	b)	: 367.
- meio	c )	: 8,77.
- meio	d)	: 107.
— meio	e)	: 67.
- dose	de	princípio

888 pg/cm ~ Resultados médios obtidos em cinética de permeação ex vivo :

- eluente : soro fisiológico (MaCl a 0,97.)/PEG 400 (80/2O, v/v)

- quantidade de princípio activo absorvido em 24 horas : 29,27.

fluxo médio : 11,ó pg/cm~/h ± 12,37.

PREPARftCgQ II

Exemplo 2

Procede-se de um mede idêntico à preparação I su.bstij tuindo o LAUROGLYCOL^ pela mesma quantidade de LABRASOL^ (mistura de ésteres capri 1 o-cápricos do glicerol e do P'EG 400 comercializado pela Sociedade GATTEFDSSE) e revestindo à razão de (138 ± 5) g/m^.

- Características da matriz:

- média	a') :	39,3
— média	b) :	367.
-- média	c ) :	8,77.
- média	d) :	107.
- média	e) :	67.

- dose de princípio activo : 828 ug/cnP

- Resultados médios obtidos em cinética de permeação ex vivo:

- eluente : soro fisiológico (MaCl a O,9 7.) F'EG 400 (80/20, v/v>

- quantidade do princípio activo absorvido em 24 horas:

Q 32,67.

- -fluxo médio : 12,1 pg/cm^/h ± 6,87.

PREPARAÇÃO' 111

Exemplo 3

De um modo análogo à preparação I, mistura-se 1.505 g de LEVAPREN 450P^R, 925 g de EUTANOL G^R e 33® g de ETHDCEL 2®^R a R

140*0 juntando-se em seguida 460 g de EUTANOL G . Adiciona-se em p

seguida, a 60*0, 105 g de MIBLYOL 840 (mistura de diésteres do propileno glicol e dos ácidos, cápricos e caprilicos comercializado pela Sociedade DYNAMIT NOBEL) e 175 g de ibuprofeno em 1910 g de etanol anidro. Procede-se em seguida de um modo idêntico ao da 2 preparação I revestindo á razão de (181 ± 5) g/m .

^- Caracteristicas da matriz:

- meio	a)	: 437.
- meio	b)	: 39,5
- meio	c)	: 9,57.
- meio	d)	: 37.
- meio	e)	: 57.
- dose	de	princípio activo : 9®5 pg/cm^
Resultados	. médios obtidos em cinética de
permeação	ex	vivo:

~ eluente : tampão fosfato pH = 7,4

- quantidade de principio activo absorvido em 24 horas

- fluxo médio : 22,8 pg/cm^/h ± 197.

F'FEF'ftRfic4,Q IV

Exemplo 4

Procese-se de um modo idêntico ao da preparação III substituindo o MIGLYDL 840^ pela mesma quantidade de D. P. P. G.

(dipelargonato de propileno qlicol comercializada pela Sociedade GATTEFQSSE) e revestindo à razão de (183 ± 5) g/m*~.

- Características da matriz;

meio	a)	: 43	7.
meio	b)	: 38	,57.
meia	c )	: 8,	57.
meio	d)	: 37.
meia	e)	: 57.
dose	de	prin	cípi

815 pg/cnf

- Resultados médios obtidos em cinética de permeacão ex vivo:

eluente : tampão fosfato pH = 7,4 quantidade de principio activo absorvido em 24 horas

627.

•fluxo médio : 25,4 pg/cm^/h ± 187.

F‘R‘EF'ARACÃQ V

Exemplo 5 r,

De um modo análogo ao da preparação I, misturam-se 1.425 g de LEVAFREN 450F‘^R, 870 q de EUTANDL G^R e 315 q de ETHDCEL _ _ R R

2.0 140*0 juntando—se em seguida, a 60*0, 105 g de D.P.P.G. e 350 g de ibuprafene em 1-910 g de etanol anidro. Procede-se em seguida de um modo idêntico ao da preparação I revestindo à razão de (164 ± 5) q/m^„

- Característioas da matriz :

— meio	a)	: 40,77.
- meio	b)	: 37,37.
- meio	c )	: 97.
- meio	d )	: 37,
- meio	e)	: 107.
- dose	de	princípio

1.640 pg/cm

Resultados médios obtidos em cinética d* permeação ex vivo:

- eluente : tampão fosfato pH = 7,4 — quantidade de princípio activo absorvido em 24 horas : 50Z

- fluxo médio : 35,7 pg/Cm^/h ± 57.

PREPARAÇSQ '-VI

Exemplo 6

De um modo análogo ao da preparação I, misturam-se 1.505 g de LEVAPREN 450P^R, 925 g de EUTAIMOL S^R e 330 g de ETHOCEL 20^R a 140*C juntando-se em seguida 460 g de EUTAIMOL G^R. Adiciona-se em seguida, sob iluminação inactinica e a 60°C, 105 g de L.AUROGLYCOL^R e 175 g de nifedipina em 1.910 g de etanol anidro. Procede-se em seguida de um modo idêntico ao da preparação I revestindo à razão de <125 ± 5) g/m'^-.

- Características da matriz;

- meio	a)		437.
- meio	b)		39,57.
- meio	c)	«	9,57.
- meio	d)	N	2,97.
- meio	e)		57.
- dose	de	princípio activo :

- Resultados médios obtidos em cinética de perroeação ex vivo:

- eluente : soro fisiológico (NaCl a 0,97.)/PE6 400 (70/30, v/v)

- quantidade de princípio activo absorvido em 24 horas : 6,47.

- fluxo médio : 1,99 pg/cm^/h ± 507.

PREPARACSO VII

Exemplo 7

De um modo análogo ao da preparação I, misturam-se ,R

..R

1.390 g de LEVAPREN 450P , 850 g de EUTAMOL G e 310 g de ETHOCEL 20^R a 140'^:'C juntando-se em seguida 425 g sde EUTAMOL 6^R . Adiciona-se em seguida, a Ó0^OC, 350 g de HYDROPHILOL ISOSTEARIOUE^R( isostearatc· de propileno glicol comercializado pela Sociedade GATTEFOSSE) e 175 g de salbutamol em 1.910 g de· etanol anidro. Procede-se em seguida de um modo idêntico ao da preparação I revestindo â razão de (1Ú2 ± 5) g/πΛ.

- Características da matriz:

meio	a)	5	39,77.
meio	b)		36,57.
meio	c)		8,87.
meio	d)	w	107.
meio	e)		57.
dose	de	princípio

Resultados médios obtidos em cinética de

- eluente : soro -fisiológico (MaCl a 0,97.)/PEG 400 (70/30, v/v) ~ quantidade de princípio activo absorvido em 24 horas : 83,57.

57.

fluxo médio : 18,44 pg/cm^/h ± 10,67.

PREPARAÇÃO *VIII

Exemplo 8

Procede-se de um modo idêntico ao da preparação VII substituindo o HYDROPHILOL ISOSTEARIQUE^ pela mesma quantidade de LAUROGLYCOL^ e revestindo à razão de (106 ± 5) g/m^.

-Características da matriz:

meio	a)		39,77.
meio	b)	«	36,57.
meio	c )	•	8,87.
meio	d)	-	107.
meio	e)		57.
dose	de	princípio activo

~ Resultados médios obtidos em cinética de permeação ex vivo;

: 93,97.

- eluente : soro -fisiológico (MaCl a 0,9a)/F'EG 400 (70/30, v/v)

-· quantidade de princípio activo absorvido em 24 horas

- fluxo médio : 20,35 pg/cnG/h ± 4,97.

F'REF'ARfiCSQ IX

Exemplo 9

De um modo análogo ao da preparação I, misturam-se 1.309 g de LEVARREN 450F^,R, 800 g de EUTANOL G^R e 290 q de ETHOCEL

,.R

10” a 140-‘C juntando-se em seguida 400 g de EUTANOL G^R . Adiciona-se em seguida, a 60'-'C, 350 g de NIGLYOL S40^R e 359 q de base

timolol em 1.910	f	de etanol anidro. Procede-	-se em	seguida de
modo idêntico ao 'T> g / m^- .	da	preparação I revestindo	á razão	de (283 ±
- Caracterí	sticas da matriz:
- meio	a)	: 37,47.
- meio	b)	: 34,3/í
- meio	c)	: 8,37.
- meio	d )	: 107.
- meio	e)	: 107.
- dose	de	princípio activo : 2.830	pg/cm

bl

Resultados médios obtidos em cinética de permeacão e>: vivo :

- eluente : tampão fosfato pH = 7,4

- quantidade de principio activo absorvido em 24 horas

67.

- fluxo médio : 37,2 p.g/cm^/h ± 117.

PREPARAÇÃO X

Exemplo 10

Procede-se de um modo idêntico ao da preparação IX substituindo o MIGLYOL 840^ pela mesma quantidade de HYDR0PH1L0L ISOSTEARIGUE^ e revestindo à razão de (273 ± 5) q/m*~.

- Caracteristicas da matriz:

- mteio	a.)	: 37,4%
- meio	b)	: 34,3%
- meio	c )	: 8,3%
— meio	d )	: 10%
- meio	e)	: 10%

- dose	de	princípio activo : 2.725	pg/cnrt
Resultados	médios obtidos em cinética	de
permeação	ex	vivo :

- eluente : tampão fosfato pH - 7,4

- quantidade de princípio activo absorvido em 24 horas

74%

- fluxo médio : 74,9 pg/cm^/h ± 3,0%

PREPARAÇÃO X I

Exemplo 11

Procede—se de modo idêntico ao da preparação IX substiD O tuindo o Miqlyol 840 pela mesma quantidade de D.P.P.G. e

- meio	a)
- meio	b)
- meio	c)
- meio	d )
- meia	e)
- dose	de

revestindo à razão de <273 ± 5) g/nÇ

- Características da matriz :

: 37,47.

: 34,3% : 8,37.

: 10% : IO % principia activo :2.730 pg/cm^

- Resultados médios obtidos em cinética de permeacão e>: vivo :

— eluente : tampão fosfato pH = 7,4 — quantidade de princípio activo absorvido em 2 : 73,37.

— fluxo médio : 73,5 p.g/cnrt/h ± 17.

hora?

Claims

lâ„ - Processo de preparação de uma matriz auto-adesiva para a administração de um princípio activo por via percutânea, que compreende:

a) 30 õA 50 partes em peso de copolímero de etileno e de acetato de vinilo,

b) 20 a 45 partes em peso de álcool alifático supe— r i o r,

c) 5a 20 partes em peso de derivado de celulose,

d) la 20 partes em peso de um éster de ácido gordo e de álcool poli-hídrico, e

e) 0,1 a 20 partes em peso de princípio activo administrável por via percutânea.

caracterizado pelo facto de:

1) se misturar sob agitação o meio a) e uma meio b) a uma temperatura superior ou igual se homogeneizar a mistura durante cerca de 0 fracção do a 110*C e 5 hora,
2) se incorporar, sob agitação e em pequenas fracçSes, a uma temperatura superior ou igual a 110°C o meio c) na mistura resultante do passo 1) homogeneizando-se em sequida,
3) se incorporar o resto do meio b), sob agitação íj uma temperatura superior ou igual a 110*C, à mistura resultante do passo 2),
4) se homogeneizar a mistura resultante assim obtida a uma temperatura superior ou igual a 110^,:’C deixando-se em seguida repousar durante pelo menos 8 horas,
5) se aquecer a mistura resultante assim obtida a uma temperatura de 50—70°C, de preferência a 80°C, durante pelo menos 0,25 hora, incorporando-se em seguida a esta temperatura o meio d) e o princípio activo num solvente do referido princípio activo, representando o referido solvente 30 a 1007, de preferência cerca de 807, em volume do peso total dos meios a), b>, c), d) e e),
6) se homogeneizar a mistura resultante durante pelo menos 0,5 hora a uma temperatura de 50-70'^:'C, de preferência a 80'-'C,
7) se depositar a mistura resultante assim homogeneizada sobre um suporte temporário, nomeadamente papel siliconado, a uma temperatura da ordem de 50-70°C è. razão de 100 a 3OO g/m^,
8) se aquecer o conjunta compreendendo a referida suporte temporário e a matriz a uma temperatura da ordem dos 70-90°C para evaporar o solvente do princípio activo até se obter uma taxa residual inferior a 57;
9) se transferir a matriz seca resultante para cima de um suporte apropriado.

2â .

terizado pelo vinilo ter um entre 35 e 557.

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracfacto do copolímero de etileno e de acetato de teor em elementos acetato de vinilo compreendido em peso em relação ao peso do referido copolímero.

3â. -- Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto do copolímero de etileno e de acetato de vinilo ter um teor de elementos acetato de vinilo da ordem dos 457. em peso em relação ao peso do referido copolímero.

4é. - Processo de acorda com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do álcool alifáticD superior ser escolhido entre o conjunto compreendendo os mono-álcoois saturados ou não saturados tendo de 12 a 20 átomos de carbono.

5â. - Processo de acordo com a reivindicação 1_? caracterizado pelo facto do derivado da celulose ser escolhido entre o conjunto compreendendo as alquil-celuloses e as hidroxialqui1-celuloses , nomeadamente a meti 1-celulose, eti1-celulose, propil-celulose, meti 1propi1-celulose, hidroximetil-celulose, hidroxieti1-celulose e hidroxipropi1-celulose„ óã. - Processo de acordo com terizado pelo facto do éster de ácido drico ser escolhido entre o conjunto obtidos entre o qlicerol e um glicol total de átomos de carbono de S a 18.

a reivindicação 1, gordo e de álcool compreendendo os e um ácidD tendo um caracpoli-híésteres número

7â.. - Processo de acordo com a reivindicação ó, caracterizado pelo facto do glicol ser escolhido entre o conjunto compreendendo os a 1qui1eno-g1icois, nomeadamente eti1eno-g1ico1, propi1eno-g1icol, dipropi lerio-g 1 icol , buti 1eno-g1ico1, trietileno-q 1 icol , dietileno-q I icol , pol ieti 1 eno-g 1 icol , poli-·· propileno-g1icol.

Bâ. - Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo facto do ácido gordo ser escolhido entre o conjunto £5.: compreendendo os ácidos pelargóico, esteárico, isoesteár ico, cáprico, caprílico, palmítico, láurico, miristico, oleico.

92. - Processo de acordo com a reivindicação 1, carac1 ^v- terizado pelo facto do princípio activo administrável por via

Y., percutSnea ser um aqente anti-inflamatório não esteróide, nomeadamente o ibuprofeno, o cetoprofeno, α ácido niflúmico ou o ácido mefenâmico.

1Θ2. - Processo caracterizado pelo facto do via percutSnea ser um agente dropiridirta, nomeadamente a de acordo com a reivindicação 1, princípio activo administrável por antagonista cálcico do tipo di-hinifedipina ou a nicardipina.

112. - P caracterizado pelo via percutanea ser ou o propranolol.

rocesso facto do um agente de acordo princípio com a reivindica activo administráv β-bloqueante, nomeadamente d ção i , el por timolol

122. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto do principio activo administrável por via percu tSnea ser um agente (3-estimul ante, nomeadamente o procaterol ou o salbutamol.

Processa de acordo com a reivindicação 1,

- 26 caracterizado pela facto da relação ponderai a) + c) / b) + d) ser da ordem de cerca de 1.