JP2827217B2 - 経皮吸収用製剤 - Google Patents

経皮吸収用製剤

Info

Publication number
JP2827217B2
JP2827217B2 JP63155474A JP15547488A JP2827217B2 JP 2827217 B2 JP2827217 B2 JP 2827217B2 JP 63155474 A JP63155474 A JP 63155474A JP 15547488 A JP15547488 A JP 15547488A JP 2827217 B2 JP2827217 B2 JP 2827217B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
preparation
patch
ethanol
gel
drug
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
JP63155474A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH01156919A (ja
Inventor
芳雄 上田
武久 秦
リン太 伊吹
和武 角
浩司 石黒
Original Assignee
藤沢薬品工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 藤沢薬品工業株式会社 filed Critical 藤沢薬品工業株式会社
Publication of JPH01156919A publication Critical patent/JPH01156919A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP2827217B2 publication Critical patent/JP2827217B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A61K9/7061—Polyacrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 「産業上の利用分野」 本発明は、ジヒドロピリジン化合物を含有する経皮吸
収用製剤に関する。
詳細には本発明は、主薬である２−シアノ−６−メチ
ル−４−（３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリ
ジン−3,5−ジカルボン酸５−イソプロピル−３−メチ
ルとエタノールおよび高級不飽和脂肪酸を含有し、当該
主薬の全量が溶液状で製剤中に存在することを特徴とす
る経皮吸収用製剤に関する。
この発明の主薬であるジヒドロピリジン化合物は下記
化学式で示される。
このジヒドロピリジン化合物（Ｉ）は血管拡張作用を
有し、狭心症、心筋梗塞等の冠血管障害、または高血圧
等の治療に有用である。
このジヒドロピリジン化合物は、そのジヒドロピリジ
ン環の４位の不斉炭素に基づく右旋性および左旋性の２
種の光学活性体およびその混合物を包含し、特に光学不
活性なラセミ体は一般名「ニルバジピン」として知られ
ている。
「従来技術および発明が解決しようとする問題点」 本発明の主薬として使用されるジヒドロピリジン化合
物（Ｉ）は水に難溶性であり、経皮吸収性が低く、経皮
投与により、薬物の有効血中濃度を得ることは、極めて
困難とされてきた。また従来の経口剤では、迅速な作用
は達成されるものの持続性の面でやや問題点を残してお
り、薬物を持続的に放出する経皮吸収用製剤の開発が望
まれていた。
「問題点を解決するための手段」 本発明の発明者らは、上記の問題点を克服するために
鋭意研究した結果、エタノールおよび高級不飽和脂肪酸
を添加し、ジヒドロピリジン化合物（Ｉ）を全量製剤中
に溶液状で存在させることにより、ジヒドロピリジン化
合物（Ｉ）の経皮吸収性が顕著に高まることを見出し、
この発明を完成した。
本発明の経皮吸収用製剤の経皮吸収促進剤として使用
される高級不飽和脂肪酸としては、例えばパルミトール
酸、オレイン酸、リシノール酸、リノール酸、リノレン
酸、エレオステアリン酸等のような不飽和結合１〜５個
を有する炭素数10〜26の直鎖または分岐鎖脂肪族カルボ
ン酸を意味し、より好ましくは不飽和結合１〜３個を有
する炭素数14〜22の直鎖脂肪族カルボン酸が挙げられ、
特に好ましくはオレイン酸が挙げられる。
本発明の経皮吸収用製剤に所望成分として添加される
エタノールおよび高級不飽和脂肪酸以外の経皮吸収促進
剤としては、例えばジエチルセバケート、イソプロピル
ミリステート等の脂肪酸エステル、レシチン等のリン脂
質、モノもしくはジもしくはトリグリセライド、その他
の非イオン型界面活性剤、スルホン酸エステル、ピロリ
ドン及びその誘導体等が挙げられる。
本発明の経皮吸収用製剤は、常法に従って製造でき
る。
その製剤で使用される基剤としては皮膚適合性の基剤
を使用することができ、そのような皮膚適合性基剤とし
ては使用されるジヒドロピリジン化合物（Ｉ）やエタノ
ールおよび高級不飽和脂肪酸との配合禁忌がなく、基剤
中の主薬の溶解・拡散等に悪影響を与えなければいずれ
の皮膚適合性基剤でも使用できる。そのような基剤とし
ては例えば、水、室温又は熱硬化性のシリコンポリマー
（例えば、シリコンエラストマー等）、水溶性高分子か
ら成るハイドロゲルまたはハイドロゲル化剤［例えば、
寒天、ゼラチン、カラギーナン、キトサン、アガロー
ス、コンニャク、ポリビニルアルコール、ポリビニルピ
ロリドン、ポリ（２−ヒドロキシエチル）メタクリレー
ト、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース（ヒ
ドロキシプロピルセルロース−Ｈ等）、ヒドロキシエチ
ルセルロース、等］、及び流動パラフィン、トリグリセ
リド等をレシチン、エチルセルロース等でゲル化したも
のなどが挙げられるが、必ずしもこれらに限定されな
い。
これらの中で、基剤として水を使用するのが好まし
く、さらにそれに上記で述べたようなハイドロゲルまた
はハイドロゲル化剤等を添加することにより、ゲル化す
るのが好ましい。
また、この基剤中には薬物の放出助剤として親水性溶
媒あるいは、疎水性溶媒を含有させることができる。そ
のような親水性溶媒としては、例えばプロピレングリコ
ール、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレン
グリコール400、ポリエチレングリコール4000等）、グ
リセリン等の多価アルコール類または、これらの混合物
等があげられ、また疎水性溶媒としては例えば、パナセ
ート、ミグリオール等の中鎖脂肪酸のグリセライド類、
流動パラフィンまたはこれらの混合物等があげられる。
この製剤においては、主薬の経皮吸収速度をコントロ
ールすることができ、そのような方法としては、例え
ば、主薬を適当な皮膚適合性の徐放性マトリックス基剤
中に分散させ、主薬の基剤中の拡散が律速となるように
経皮吸収速度をコントロールする方法がある。そのよう
な皮膚適合性基剤として例えば、前述の皮膚適合性基剤
がそのまま挙げられ、また必要によりこの基剤中に、上
記親水性溶媒あるいは疎水性溶媒を含有させることによ
り基剤からの主薬の放出速度を任意に制御することがで
きる。
本発明の経皮吸収用製剤は種々の剤型で投与できる。
この製剤をパッチ剤にする場合には、例えば該製剤を
布、アルミ等の支持体に展開し（第１図参照）、さらに
必要により粘着層を接着させることにより製造すること
ができる（第２図参照）。
また、テープ製剤にする場合には、本発明の経皮吸収
用製剤を適当な粘着剤と混合して適当な支持体上に塗布
して製造することができる（第３図参照）。この場合に
用いられる粘着剤としては通常の医療用テープに用いる
ことのできるものならいずれも使用でき、例えば、シリ
コン粘着剤（ダウコーニング社製355 Medical Adhesive
等）、ゴム系粘着剤（日本合成ゴム製JSR 0585等）、ア
クリル系粘着剤（日本アクリル化学製プライマルN580
S、日本純薬製ST811、等）等から、所望の薬物放出速度
に応じて適宜選択することができる。
さらに、本発明の経皮吸収用製剤をマクロゴール軟
膏、FAPG軟膏、親水軟膏、吸水軟膏、カーボポールゲル
軟膏等の常用の軟膏剤にすることもできる。この場合に
は、持続性をもたせ、薬物吸収量をコントロールし、ま
た衣服への付着を防止する為に適当な容器に充填し皮膚
に接着させるか、あるいはテープ製剤のように支持体上
に一定の厚みで塗布して皮膚に貼布することも可能であ
る。
また、本発明の経皮吸収用製剤をパッチ剤にする場合
には、例えば該製剤をアルミ等の支持体に展開し、次い
で必要により、例えばエチレン酢酸ビニル共重合体（EV
A）膜等からなる経皮吸収促進剤放出制御膜をシールし
（第４図参照）、さらに必要により粘着層を接着させる
ことにより製造できる（第５図参照）。このパッチ剤に
おいては、主薬の有効血中濃度を長時間維持するため、
経皮吸収促進剤放出制御膜を該製剤と粘着層もしくは皮
膚の間に挿入し、薬物の吸収量をコントロールすること
ができる。この経皮吸収促進剤放出制御膜の厚さや、EV
A膜の組成比率を適宜変えることにより、薬物の吸収速
度を任意にコントロールできる。また、必要により粘着
性に主薬および／または前記吸収促進剤を含有させ、経
皮吸収性を高めたり、主薬の吸収を維持させることもで
きる。
さらにパッチ剤とする場合には、主薬と経皮吸収促進
剤を必ずしも同じ層に存在させる必要はなく、例えば主
薬を含まない徐放性マトリックスを支持体に展開し、次
いで経皮吸収促進剤放出制御膜をシールし、さらにその
上に主薬を含有する粘着層を接着させたようなパッチ剤
でもよい（第６図参照）。
その他、本発明の経皮吸収用製剤は、主薬を皮膚に吸
収させることができるいかなる形態でもよく、必ずしも
上記のものに限定される必要はない。
本発明の経皮吸収用製剤における、エタノールおよび
高級不飽和脂肪酸の含量の割合は特に限定されないが、
好ましくは製剤の全重量を基準として、５〜95重量％お
よび0.1〜40重量％、より好ましくは10〜80重量％およ
び１〜30重量％である。
本発明の経皮吸収用製剤における主薬の含量は、その
全量が製剤中に溶解できる量である。
本発明の経皮吸収用製剤は、好ましくは上記で述べた
ようなパッチ剤の剤型にされる。
「実施例」 以下、この発明を実施例により、より詳しく説明する
が、必ずしもこれに限定されるものではない。
製造例１ ニルバジピン ５ 重量％ エタノール 55.8 〃 水 37.2 〃 ヒドロキシプロピルセルロース−Ｈ（HPC−Ｈ） ２ 〃 エタノールにニルバジピンを加えてよく撹拌した後、
さらに水およびHPC−Ｈを加えて撹拌し、懸濁性のゲル
製剤を得た。
製造例２ ニルバジピン １ 重量％ エタノール 58.2 〃 水 38.8 〃 HPC−Ｈ ２ 〃 製造例１と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
製造例３ ニルバジピン ５ 重量％ オレイン酸 10 〃 エタノール 49.8 〃 水 33.2 〃 HPC−Ｈ ２ 〃 エタノールにオレイン酸とニルバジピンを加えて撹拌
した後、さらに水およびHPC−Ｈを加えて撹拌し懸濁性
のゲル製剤を得た。
実施例１ ニルバジピン １ 重量％ オレイン酸 10 〃 エタノール 52.2 〃 水 34.8 〃 HPC−Ｈ ２ 〃 製造例３と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
実施例２ （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３− ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン− 3,5−ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチル ５ 重量％ オレイン酸 10 〃 エタノール 49.8 〃 水 33.2 〃 HPC−Ｈ ２ 〃 製造例３と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
製造例４ 製造例３で得られた懸濁性のゲル製剤をアルミ支持体
に1cm2あたり40.2mgになるよう展開した後、ゲル上に、
EVA膜（酢酸ビニル含量14％、厚さ50）をヒートシール
し、パッチ剤を製造した。
実施例３ 実施例２で得られた溶液性ゲル製剤を用い、製造例４
と同様に処理してパッチ剤を製造した。
実施例４ ニルバジピン ５ 重量％ オレイン酸 25 〃 エタノール 10 〃 PEG−400 31.5 〃 PEG−4000 28.5 〃 PEG−400及びPEG−4000を水浴上で65℃に加温して、
溶かしたものに、ニルパジピンを加えて溶かした後、さ
らに、オレイン酸及びエタノールを混合し、徐々に温度
を下げながら固まるまでよく撹拌して、調製した。
実施例５ 製造例４にしたがい、実施例１で製造した溶液性のゲ
ル製剤及び、EVA膜（EVA含量14％、厚さ50μｍ）を用い
て、パッチ剤を製造した。ただし、ゲル製剤はアルミ支
持体に1cm2あたり38.3mgになるよう展開した。
実施例６ EVAとして酢酸ビニル含量14％、厚さ30μｍのものを
使用し、実施例５と同様のパッチ剤を製造した。
実施例７ 実施例６で製造したパッチ剤に、さらにEVA膜側に、
アクリル系粘着層を接着したパッチ剤を製造した。粘着
層は以下に示す成分より調製した。
ニルパジピン 10 重量％ オレイン酸 20 〃 ST811 70 〃 酢酸エチル 300 〃 なお、粘着層はニルバジピン、オレイン酸及びST811
を酢酸エチルに溶解した後、ナイフコーターにて乾燥後
の厚みが、100μｍになるよう離型紙上に展開し、これ
を乾燥することにより調製した。
製造例５ ゲル部分 エタノール 58.8重量％ 水 39.2重量％ HPC−Ｈ ２ 〃 エタノールおよび水にHPC−Ｈを加えてゲル部分を調
製した。
粘着層部分 ニルバジピン 10 重量％ ST811 90 〃 酢酸エチル 300 〃 ニルバジピンおよびST811を酢酸エチルに溶解した
後、ナイフコーターにて乾燥後の厚みが100μｍになる
よう離型紙上に展開し、これを乾燥することにより調製
した。
上記ゲルをアルミ支持体に、1cm2あたりゲルが34mgに
なるように展開した。ゲル上にEVA膜（酢酸ビニル含量1
4％、厚さ30μｍ）をヒートシールし、さらにEVA膜に上
記で調製した粘着層を接着し、パッチ剤を得た。
実施例８ ニルバジピン １ 重量％ オレイン酸 10 〃 エタノール 52.2重量％ PEG−400 ５ 〃 水 29.8 〃 HPC−Ｈ ２ 〃 エタノール及びPEG−400にオレイン酸とニルバジピン
を加え、よく撹拌した後に水とHPC−Ｈを加えて撹拌し
溶液性のゲル製剤を得た。
実施例９ （＋）−２−シアノ−６−メチル−４−（３−ニト ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5− ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチル ５ 重量％ オレイン酸 10 〃 エタノール 49.8 〃 PEG−400 ５ 〃 水 28.2 〃 HPC−Ｈ ２ 〃 実施例８と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
実施例10 実施例８で得られた溶液性のゲル製剤をアルミ支持体
に1cm2あたり38.3mgになるよう展開した後、ゲル上に、
EVA膜（酢酸ビニル含量14％、厚さ30μｍ）をヒートシ
ールし、パッチ剤を製造した。
実施例11 実施例９で得られた溶液性ゲル製剤を用い、実施例10
と同様に処理してパッチ剤を製造した。ただし、ゲル製
剤はアルミ支持体に1cm2あたり40.2mgになるよう展開し
た。
実施例12 ニルバジピン １ 重量％ オレイン酸 ８ 〃 エタノール 53.4 〃 PEG−400 ５ 〃 水 30.6 〃 HPC−Ｈ ２ 〃 エタノール、PEG−400及び水にHPC−Ｈを加えてゲル
基剤を調製した。これにオレイン酸とニルバジピンを加
えた後、撹拌し、溶液性のゲル製剤を得た。
実施例13 （＋）−２−シアノ−６−エチル−４−（３−ニト ロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5− ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチル ５ 重量％ オレイン酸 ８ 〃 エタノール 51 〃 PEG−400 ５ 〃 水 29 〃 HPC−Ｈ ２ 〃 実施例12と同様にして溶液性のゲル製剤を得た。
実施例14 実施例12で得られた溶液性のゲル製剤をアルミ支持体
に1cm2あたり37.45mgになるよう展開した後、ゲル上
に、EVA膜（酢酸ビニル含量14％、厚さ30μｍ）をヒー
トシールし、パッチ剤を製造した。
実施例15 実施例13で得られた溶液性ゲル製剤を用い、実施例14
と同様に処理してパッチ剤を製造した。ただし、ゲル製
剤はアルミ支持体に1cm2あたり39.22mgになるよう展開
した。
「発明の効果」 主薬であるジヒドロピリジン化合物（Ｉ）とエタノー
ルおよび高級不飽和脂肪酸を含有し、当該主薬の全量が
溶液状で存在する本発明の経皮吸収用製剤により、主薬
の経皮吸収性が顕著に改善される。
本発明の経皮吸収促進剤および経皮吸収用製剤により
得られる効果を示すために、以下に試験結果を掲げる。
［Ａ］in vitro皮膚透過試験 試験方法 装置として水平膜型拡散セルを用い、透過膜としてラ
ット全層皮膚を用いた。ラットは体重200g〜250gのSD系
雄性ラットを用い、試験前日に腹部を電気バリカン及び
脱毛クリームで除毛しておいた。
有効拡散面積5cm2のセル内部を２％の界面活性剤（BO
−20、商標：日本ケミカルズ社製）を含む生理食塩液で
満たし、ラット皮膚を設置する。皮膚角質側に試料を塗
布または貼付し、経時的にリセプター相中の薬物量を測
定し、皮膚透過速度を求めた。試料はエタノール量とし
て20mg/cm2を塗布した。
なおリセプター相は37℃に維持した。
試験製剤 製造例１の懸濁性ゲル製剤 製造例２の溶液性ゲル製剤 製造例３の懸濁性ゲル製剤 実施例１の溶液性ゲル製剤 試験結果 〔Ｂ〕エタノールおよびオレイン酸含有パッチ剤での試
験 試験製剤 製造例４のパッチ剤 実施例３のパッチ剤 試験結果 〔Ｃ〕イヌin vivoにおける経皮吸収性試験 試験方法 試験２日前に除毛したビーグル犬の胸部に試験製剤50
cm2を貼り付けた後、血漿中ニルバジピンの濃度をECDガ
スクロマトグラフィー法により測定した。
［Ｃ−１］粘着層を接着したパッチ剤での試験 試験製剤 実施例７のパッチ剤 製造例５のパッチ剤 試験結果 ［Ｃ−２］パッチ剤での試験 試験製剤 実施例６のパッチ剤 実施例10のパッチ剤 実施例11のパッチ剤 実施例14のパッチ剤 実施例15のパッチ剤 試験結果 以上のin vitro皮膚透過試験およびin vivo経皮吸収
性試験の結果から明らかなように、ジヒドロピリジン化
合物（Ｉ）とエタノールおよびオレイン酸を含有し、当
該主薬の全量を溶液状で存在させることにより、ジヒド
ロピリジン化合物（Ｉ）の経皮吸収性を飛躍的に高めた
経皮吸収用製剤を得ることができた。
【図面の簡単な説明】
第１図は徐放性マトリックスにより薬物放出を制御した
パッチ剤、第２図は徐放性マトリックスにより薬物放出
を制御し、さらに粘着層を接着したパッチ剤、第３図は
テープ製剤、第４図は膜透過により薬物移動を制御した
パッチ剤、第５図は膜透過により薬物移動を制御し、さ
らに粘着層を接着したパッチ剤、そして第６図は粘着層
部分に薬物を含有し、薬物を含まない徐放性マトリック
ス中の経皮吸収促進剤の放出を膜透過により制御したパ
ッチ剤をそれぞれ示す。 （１）……支持体 （２）……薬物を含有する徐放性マトリックス （３）……粘着層 （４）……薬物を含有する粘着層 （５）……経皮吸収促進剤放出制御膜 （６）……薬物を含有しない徐放性マトリックス
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 Ｅ (56)参考文献 特開 昭60−166611（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−36423（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−246122（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) A61K 31/455 A61K 9/70 A61K 9/08 A61K 9/06 A61K 47/10 A61K 47/12 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (2)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】主薬である２−シアノ−６−メチル−４−
    （３−ニトロフェニル）−1,4−ジヒドロピリジン−3,5
    −ジカルボン酸５−イソプロピル３−メチルとエタノー
    ルおよび高級不飽和脂肪酸を含有し、当該主薬の全量が
    溶液状で製剤中に存在することを特徴とする経皮吸収用
    製剤。
  2. 【請求項２】高級不飽和脂肪酸がオレイン酸である請求
    項１に記載の経皮吸収用製剤。
JP63155474A 1987-06-24 1988-06-23 経皮吸収用製剤 Expired - Lifetime JP2827217B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP15723487 1987-06-24
JP62-227113 1987-09-10
JP62-157234 1987-09-10
JP22711387 1987-09-10

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH01156919A JPH01156919A (ja) 1989-06-20
JP2827217B2 true JP2827217B2 (ja) 1998-11-25

Family

ID=26484767

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP63155474A Expired - Lifetime JP2827217B2 (ja) 1987-06-24 1988-06-23 経皮吸収用製剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5045553A (ja)
EP (1) EP0296553B1 (ja)
JP (1) JP2827217B2 (ja)
KR (1) KR890000083A (ja)
AU (1) AU614291B2 (ja)
CA (1) CA1309950C (ja)
DE (1) DE3880212T2 (ja)
DK (1) DK346888A (ja)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0482829A (ja) * 1990-07-20 1992-03-16 Sekisui Chem Co Ltd 粘着外用剤
US6106856A (en) * 1994-03-09 2000-08-22 The Board Of Governors For Higher Education, State Of Rhode Island And Providence Plantations Transdermal delivery of calcium channel blockers, such as nifedipine
ES2180658T3 (es) * 1994-11-17 2003-02-16 Toray Industries Preparado para absorcion percutanea.
US5990179A (en) * 1995-04-28 1999-11-23 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
US5985316A (en) * 1995-04-28 1999-11-16 Alza Corporation Composition and method of enhancing electrotransport agent delivery
CA2294067C (en) * 1997-06-24 2005-11-15 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Device for delivery of dermatological ingredients
ATE353637T1 (de) * 2000-06-06 2007-03-15 Teijin Ltd Element zur applikation einer salbe und ein salbenpflaster, das dieses verwendet
WO2002038139A1 (fr) * 2000-11-07 2002-05-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Preparation pharmaceutique du type a absorption percutanee
JPWO2002038111A1 (ja) * 2000-11-09 2004-03-11 帝國製薬株式会社 シート状パック剤
JP4295467B2 (ja) * 2002-04-12 2009-07-15 日東電工株式会社 貼付剤およびその製造方法
JP4323138B2 (ja) * 2002-06-05 2009-09-02 日東電工株式会社 経皮吸収型製剤およびその製造方法
NZ540494A (en) * 2002-12-18 2007-05-31 Besins Int Lab Treatment of mastalgia with 4-hydroxy tamoxifen
EP2050443B1 (en) * 2002-12-18 2017-05-24 Besins Healthcare Luxembourg SARL Reduction of breast density with 4-hydroxy tamoxifen
ES2456957T3 (es) * 2003-04-01 2014-04-24 Besins Healthcare Luxembourg Sarl Tratamiento de cáncer de seno con 4-hidroxitamoxifen
CN100444840C (zh) * 2003-05-15 2008-12-24 罗斯坎普研究有限公司 减少淀粉样沉积、淀粉样神经毒性和小胶质增生的药物
ATE393625T1 (de) * 2003-06-09 2008-05-15 Ascend Therapeutics Inc Behandlung und prävention von übermässiger narbenbildung mit 4-hydroxy tamoxifen
US7968532B2 (en) * 2003-12-15 2011-06-28 Besins Healthcare Luxembourg Treatment of gynecomastia with 4-hydroxy tamoxifen
KR20060123551A (ko) * 2004-01-14 2006-12-01 라비팜 라보라토리즈, 인크. 최소한 한 개의 지방산을 포함하는 디하이드로피리딘 타입칼슘 길항제용 경피 전달 장치
US7507769B2 (en) * 2004-03-22 2009-03-24 Laboratoires Besins International Treatment and prevention of benign breast disease with 4-hydroxy tamoxifen
EP1647271A1 (en) * 2004-10-14 2006-04-19 Laboratoires Besins International 4-Hydroxy tamoxifen gel formulations
US20100093810A1 (en) * 2007-10-05 2010-04-15 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Pharmaceutical Compositions for Reducing Amyloid Deposition, Amyloid Neurotoxicity, and Microgliosis
EP2214666B1 (en) * 2007-10-05 2013-12-11 Alzheimer's Institute of America, Inc. Method for reducing amyloid deposition, amyloid neurotoxicity, and microgliosis with (-)-nilvadipine enantiomer
US7828840B2 (en) * 2007-11-15 2010-11-09 Med Institute, Inc. Medical devices and methods for local delivery of angiotensin II type 2 receptor antagonists
US20130079371A1 (en) * 2010-04-01 2013-03-28 Pharmanest Ab Bioadhesive Compositions of Local Anaesthetics
BR112015006176B1 (pt) 2012-09-21 2023-04-18 Intensity Therapeutics, Inc Uso de um agente terapêutico e de um agente de intensificação de permeação intracelular

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338322A (en) * 1975-07-02 1982-07-06 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 1,4-Dihydropyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing same and methods of effecting vasodilation using same
CA1117117A (en) * 1978-10-10 1982-01-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. 2-methyl-dihydropyridine compound, processes for preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same
US4460372A (en) * 1981-02-17 1984-07-17 Alza Corporation Percutaneous absorption enhancer dispenser for use in coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4379454A (en) * 1981-02-17 1983-04-12 Alza Corporation Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer
US4537776A (en) * 1983-06-21 1985-08-27 The Procter & Gamble Company Penetrating topical pharmaceutical compositions containing N-(2-hydroxyethyl) pyrrolidone
JPS6038322A (ja) * 1983-08-11 1985-02-27 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd ジヒドロピリジンａ物質含有易溶性固形製剤
JPS60166611A (ja) * 1984-02-10 1985-08-29 Nitto Electric Ind Co Ltd 疾患治療用部材
JPS60174716A (ja) * 1984-02-21 1985-09-09 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd パツチ剤
DE3424553A1 (de) * 1984-07-04 1986-01-09 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Feste arzneizubereitungen mit dihydropyridinen und verfahren zu ihrer herstellung
JPH0627074B2 (ja) * 1984-07-25 1994-04-13 日東電工株式会社 医薬組成物
JPS61129140A (ja) * 1984-11-27 1986-06-17 Nitto Electric Ind Co Ltd 医薬組成物
GB8431119D0 (en) * 1984-12-10 1985-01-16 Fujisawa Pharmaceutical Co Anti-arteriosclerotic composition
EP0196769B1 (en) * 1985-02-25 1992-07-08 Rutgers, The State University of New Jersey A novel transdermal pharmaceutical absorption dosage unit
DE3877630T2 (de) * 1987-06-12 1993-06-03 American Cyanamid Co Transkutane verabreichung von pharmazeutika.
US5001139A (en) * 1987-06-12 1991-03-19 American Cyanamid Company Enchancers for the transdermal flux of nivadipine

Also Published As

Publication number Publication date
JPH01156919A (ja) 1989-06-20
EP0296553A2 (en) 1988-12-28
DE3880212D1 (de) 1993-05-19
AU1819288A (en) 1989-01-05
EP0296553B1 (en) 1993-04-14
DK346888D0 (da) 1988-06-23
DK346888A (da) 1988-12-25
KR890000083A (ko) 1989-03-11
US5045553A (en) 1991-09-03
CA1309950C (en) 1992-11-10
AU614291B2 (en) 1991-08-29
EP0296553A3 (en) 1989-09-20
DE3880212T2 (de) 1993-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2827217B2 (ja) 経皮吸収用製剤
AU740912B2 (en) Transdermal therapeutic system
CA2341063C (en) Transdermally administered tolterodine as anti-muscarinic agent for the treatment of overactive bladder
US4789547A (en) Transdermal matrix system
JPH06104623B2 (ja) 経皮貼剤及びその製造方法
US4968539A (en) Liquid crystal membrane
JPH09512278A (ja) αアドリナリン受容体遮断剤の経皮送達
JPH11504038A (ja) ホルモンプラスター
EP1253913B1 (en) Patch for local and transdermal administration of active ingredients containing anionic or electron-attracting groups
JPH06507888A (ja) 経皮投与用メデトミジン製剤
EP0746292A1 (en) Enhancement of transdermal drug delivery using monoalkyl phosphates and other absorption promoters
IE61754B1 (en) Pharmaceutical compositions
US6238693B1 (en) Transdermal administration of fenoldopam
JP2008534474A (ja) 経皮パッチ
PT1333817E (pt) Película para a administração dérmica e transdérmica de ingredientes ativos
JP2000044476A (ja) フェンタニル含有経皮吸収投与マトリックス型貼付剤
EP0238554A1 (en) Liposome transdermal drug delivery system
JP4394071B2 (ja) 経皮吸収製剤用粘着剤、経皮吸収用粘着剤組成物及び経皮吸収製剤
EP1229909A2 (en) Transdermal delivery of lasofoxifene
JP2867462B2 (ja) 経皮吸収用製剤
JPH0367042B2 (ja)
CA2121991A1 (en) Butyrophenone transdermal compositions
KR100439659B1 (ko) 툴로부테롤을 함유하는 경피흡수용 패취제
JP4237293B2 (ja) 経皮吸収型貼付剤
JP4219462B2 (ja) 貼付剤