KR20060123551A - 최소한 한 개의 지방산을 포함하는 디하이드로피리딘 타입칼슘 길항제용 경피 전달 장치 - Google Patents

최소한 한 개의 지방산을 포함하는 디하이드로피리딘 타입칼슘 길항제용 경피 전달 장치 Download PDF

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KR20060123551A
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transdermal delivery
delivery device
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adhesive
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KR1020067016343A
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제임스 오스보르네
미날 차반
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라비팜 라보라토리즈, 인크.
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Abstract

고혈압의 치료를 위해 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제를 피부를 통해 전달하는 경피 전달 장치. 상기 장치는 지지층 및 접착성 기질 저장소를 포함할 수 있다. 상기 접착성 기질 저장소는 지지층의 한 면에 부착되고 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제뿐 아니라 하나 이상의 지방산 투과 인핸서를 포함할 수 있다.
디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제, 경피 전달 장치, 지지층, 접착성 기질 저장소, 인핸서, 펠로디핀

Description

최소한 한 개의 지방산을 포함하는 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제용 경피 전달 장치 {TRANSDERMAL DELIVERY DEVICE FOR DIHYDROPYRIDINE TYPE CALCIUM ANTAGONISTS CONTAINING AT LEAST ONE FATTY ACID}
본 발명은 1주일 이하의 기간 동안 고혈압의 치료를 하기에 충분한 속도로 피부를 통해 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제를 전달하기 위한 제형에 관한 것이다.
본 발명의 요약
일 실시형태에서, 본 발명은 지지층과 접착성 기질 저장소를 포함하는 경피 전달 장치에 관한 것이다. 상기 지지층은 불투명할 수 있다. 상기 접착성 기질 저장소는 상기 지지층의 측면에 붙어있고, 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제와 최소한 한 개의 지방산 투과 인핸서(enhancer)를 포함한다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 접착성 기질 저장소는 반드시 용매를 사용하지 않는다. 본 발명은 빛에 민감한 약품에 적당하다.
상기 지방산 투과 인핸서(enhancer)에 의해 증가된 접합 경피 전달은 24시간 에 걸쳐 5%가 되어야 한다. 몇몇의 바람직한 실시형태에서, 상기 투과 인핸서(enhancer)는 24시간에 걸쳐 접합 전달을 적어도 20% 증가시킨다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 접착성 기질 저장소는 둘 이상의 전혀 다른 지방산 투과 인핸서(enhancer)를 포함할 수 있다. 상기 지방산 투과 인핸서(enhancer) 둘은 불포화도 또는 분자의 사슬 길이에 있어서 다를 수 있다.
상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제는 상기 접착성 기질 저장소의 중량에 준하여 최소한 20%, 또는 최소한 50%, 또는 그 이상을 포함한다.
본 발명의 또 다른 견해에 있어서, 상기 체형은 또한 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제의 분해를 예방하는 안정제를 포함할 수 있다. 바람직한 안정제는 BHT 또는 BHA와 같은 산화 방지제를 포함하지만 그들로 제한되지는 않다.
도1(도1-A, 도1-B, 도1-C)은 본 발명을 위한 바람직한 기본 폴리머, 약품의 범위, 폴리머 범위 및 인핸서(enhancer)를 보여주는 데이터의 표이다.
도2A는 투과 인핸서(enhancer)를 포함하지 않는 경피 의료 장치로부터의 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제 펠로디핀의 투과 프로파일의 그래프이다.
도2B는 투과 인핸서(enhancer)와 같이 리놀레산과 6% 올레산을 포함하는 의료 장치로부터의 펠로디핀의 투과 프로파일에 관한 그래프도이다.
도2C는 투과 인핸서(enhancer)와 같이 4% 리놀레산과 8% 올레산을 포함하는 경피 의료 장치로부터의 펠로디핀의 투과 프로파일에 관한 그래프도이다.
도3-A는 실시예 6을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도3-B는 실시예 7을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도3-C는 실시예 8을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도3-D는 실시예 9를 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도4-A는 실시예 10을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도4-B는 실시예 11을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도4-C는 실시예 12를 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도4-D는 실시예 13을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도5-A는 실시예 14를 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도5-B는 실시예 15를 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도5-C는 실시예 16을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도5-D는 실시예 17을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
도5-E는 실시예 18을 위한 투과 데이터를 나타낸다.
용어
하기의 정의는 본 명세서에 빈번히 사용된 특정 용어들의 이해를 용이하게 하기 위해 제공된다.
용어 "투여 기간"은 전달 장치가 활성제 또는 활성제의 결합물을 환자에게 방출하는 시간 동안의 기간을 의미한다.
용어 "약제"와 "약제 조성물"은 본 명세서에서 서로 바꾸어 사용되는 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제를 나타낸다.
용어 "약제 저장소"는 경피 전달을 위한 약제의 보존과 방출을 위해 만들어진, 약제와 기질 재료를 결합함으로써 제조된 조성물을 의미한다. 상기 약제 저장소는 약제 저장소 조성물, 고형 약제 저장소 층, 고형 약제 저장소 접착층, 또는 액상 약제 저장소 층이 될 수 있다. 몇몇의 바람직한 실시예에서, 약제 저장소는 멀티라미네이트 경피 약제 전달 의료 장치 내에서 액상 약제 저장소 층이 될 수 있다. 접착제과 함께 결합될 때, 상기 약제 저장소는 또한, 예를 들어, 모놀리스 경피 약제 전달 의료 장치에서 사용가능한 액상 약제의 접착성 저장소 층이 될 수 있다. 상기 약제 저장소는 또한, 달리 언급하지 않으면 투과 인핸서(enhancer), 가소제, 및 그 밖의 적절한 첨가제를 포함할 수 있다.
용어 "약제 전송에 유효한 관계"는 약제의 경피 투여를 위해 채택된 장치는 약제의 경피 투입을 허용하기 위하여 환자 피부와 충분한 접촉을 하는 것을 의미한다.
용어 "유효한 양"과 "치료상 유효한 양"은 무극성이지만 바람직한 국부 또는 전신의 치료 효과를 제공하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
용어 "플럭스(flux)"는 32℃에서 인간 시체 피부 영역을 통한 단위 영역당 약제의 시험관 내 전달 속도를 의미한다.
용어 "모놀리스"는 상기 약제 저장소 층은 경피 투여를 위한 약제 및 피부와의 접촉을 허용하는 경피 약제 투여 내에서 의료 장치를 보존하는 접착성 조성물을 포함하는 경피 의료 장치를 의미한다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 모놀리스는 약제 조성물, 접착성 조성물, 그리고 기질 조성물을 포함하는 약제 저장소 접착성 층이다.
용어 "멀티라미네이트"는 약제 저장소 층을 포함하는 최소한 두 개 이상의 층을 포함하는 경피 의료 장치를 나타낸다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 멀티 라미네이트 경피 의료 장치는 액상 약제 저장소 층, 속도를 제어하는 막 층, 지지층 및 접착성 층을 포함할 수 있다.
상기 용어 "고체 약제 저장소"는 약제 저장소 조성물을 제조하는데 사용된 어떠한 용매의 1% w/w 미만, 바람직하게는 1000ppm 미만을 포함하는 약제 저장소를 의미한다.
예를 들어, 몇몇의 실시형태에서, 상기 액상 약제 저장소는 상기 액상 약제 저장소에서 1000 ppm 미만의 헵탄과 1000 ppm 미만의 알콜을 포함하는 헵탄 및 이소프로필 알콜을 사용하여 제조된다.
상기 용어 "투과 인핸서(enhancer)"는 조직을 통한 주어진 활성제 또는 활성제 결합물의 흡수를 촉진하는 천연 또는 합성 분자를 의미한다.
용어 "감압 접착제"는 압력의 적용과 함께 기질에 부착되고 영구적으로 접착성있게 남아있는 점탄성 재료로 참조된다.
용어 "환자"는 동물, 바람직하게는 포유류, 더 바람직하게는 인간을 의미한다.
용어 "지속 방출"은 일정한 시간의 기간에 걸친 활성제 또는 활성제의 결합물의 지속 방출을 의미한다.
따로 명시되지 않는 한 "두께"는 mils (1 mil = 1 인치의 1000분의 1)로 측정되고, 본 발명에 따른 경피 전달 의료 장치가 두 개의 현미경 슬라이드 사이에 위치할 때의 간격을 측정함으로써 결정할 수 있다.
"경피" 또는 "경피적" 전달은 약제의 국소 적용에 의한 약제 투여의 입구로서 피부, 및/또는 다른 신체 표면 안으로의 그리고 그를 통한 운반에 의한 약제의 전달을 의미한다.
용어 "용매의 함량"은 (물에 대한) Karl Fisher 방법 또는 (가스 크로마토 그래프 등과 같은) 적합한 분석적 기술로 측정된 단위 투여량 당 잔여 공정 용매 (예를 들어, 물, 헵탄, 이소프로필 알콜)의 백분율이며, 본 발명의 전달 장치의 중량 % 또는 ppm으로 표현된다.
"경피 전달 합계"의 증가는 직접 또는 플럭스(flux) 측정 연속 곡선 아래의 영역을 적분함으로써 결정된 양의 합계와 함께 시체의 피부에서 측정된다. 상기 증가는 동일한 접착성 기질 저장소의 조성물과 관계가 있지만, 지방산 인핸서(enhancer)와는 관계가 없다.
본 발명에 관련된 상기 "디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제"에서, 디하이드로피리딘 고리의 2 및 6 위치는 메틸로 치환되고, 3 및 5 위치는 프로필, 아세틸, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 또는 메톡시메톡시카보닐(CH3CH3OOC-)로 독립적으로 치환되며, 4 위치는 니트로 또는 클로로로부터 선택된 1개 또는 2개의 전자 끄는 기로 싸이클로펜틸 또는 싸이클로헥실 고리로 치환된다. 상기 용어 "디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제"는 약제의 기초 형태뿐 아니라 약학적 수용성 염을 포함한다. 다소의 실시형태에서, 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제는 펠로디핀 또는 이스라디핀이다. 여기서 중량의 백분율은 무염 형태로 정규화된 화합물로 치환된다.
"지방산 투과 인핸서(enhancer)"는 C4-C30의 지방산이고, 바람직하게는 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제 각각의 경피 전달 합계를 증가하는데 유효한 C10-C24이다.
"용매"는 25℃에서의 순수한 형상이 액상인 화합물이다. 이는 상기 체형 구성요소의 용해도를 높이거나 부유시키는데 효과적이다. 통상적으로, 바람직한 용매는 또한 휘발성이라 나머지 용매의 레벨은 적당한 열에 의해 1% 미만, 그리고 바람직하게는 1000 ppm 적은 레벨로 용이하게 감소된다.
상세한 설명
이제, 본 발명을 하기의 상세한 설명으로 추가 설명하는데, 상세한 설명은 본 발명의 바람직한 실시형태의 예시이지만, 부가된 청구범위에 설명된 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 하기의 상세한 설명은 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제 및 약제와 같이 통증이 없이 유효한 유도체를 이용한 본 발명에 따른 실시형태의 참조를 통해 설명하는 동안, 다른 약제 또한 본 발명의 가르침에 의한 이용이 적합하다는 것이 이해되어야 한다.
일 실시형태에서, 접착성 기질 재료를 포함하는 조성물이 제공된다. 적합한 접착성 기질은 아크릴레이트, PIB, 실리콘, 그리고/또는 폴리이소부틸렌을 포함하지만 이것들로 제한되지는 않는다. 상기 접착성 기질은 또한 폴리디메틸 실록산을 임의로 포함할 수 있다.
지지 재료는 이미 알려진 기술이고 폴리에틸렌의 플라스틱 필름, 비닐 아세테이트 수지, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐 클로라이드, 폴리 우레탄 등, 금속 포일, 부직포, 직물 및 상업적으로 유효한 라미네이트를 포함할 수 있다. 상기 지지 재료는 일반적으로 2 내지 1000 마이크로미터의 범위 내의 두께를 가진다. 바람직한 실시형태에서, 상기 지지 재료는 사실상 약제 저장소 층의 다른 함량들뿐 아니라 약제 저장소 층 내에 포함된 약제가 스며들지 않는다. 상기 지지재료는 알루미늄의 층을 포함하는 다층 폴리머 필름이다. 예를 들어, 지지 재료는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)의 멀티라미네이트와 폴리에틸렌-(비닐 아세테이트) (EVA) 공중합체를 포함할 수 있다. 적합한 지지 재료의 무수한 실시예들은 기술로서 인정된다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 지지재료는 불투명하다. 지지 재료의 몇몇의 제한적이지 않고 특정한 실시예는: (1) PET 지지 재료의 한 면에 코팅된 EVA의 밀봉가능한 층(예를 들어, 12% 비닐 아세테이트, VA)을 갖는 PET 지지 재료; (2) 저밀도 PET, 나일론, EVA, 및 에틸렌 비닐 알콜의 층을 포함하는 필름; (3) 저밀도 폴리에틸렌, 나일론 및 EVA의 층을 포함하는 필름; (4) 저밀도 폴리에틸렌 및 나일론을 포함하는 이중층 필름; (5) 폴리에틸렌의 모노레이어; 또는 (6) PET의 모노레이어를 포함한다.
박리가능한 적합한 각종 방출 라이너는 또한 이미 잘 알려진 기술이고, 대략 3mil의 공칭 두께로 제조되어 플루로폴리머 (예를 들어, 플루로카본 디아크릴레이트) 또는 실리콘(폴리실록산 폴리머)이 코팅된 폴리에스테르 필름을 포함한다. 상업적으로 이용할 수 있는 적합한 방출 라이너의 실시예는 3M(Minnesota, MN)이 제조하여 SCOTCHPAK 9742TM으로 판매되는 폴리에스테르 필름이 코팅된 5 mil 플루로폴리머를 포함한다. 또한 플루로폴리머 코팅과 함께 폴리에스테르나 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET) 이외의 재료로 만들어진 필름의 사용이 가능하다. 예를 들어, 상기 필름은 또한 폴리스티렌 또는 폴리프로필렌으로 만들어질 수 있다. 동일한 재료는 또한 실리콘과 같은 다른 코팅과 함께 사용될 수 있다. 폴리실록산이 복합 폴리메릭 접착성 시스템의 일부인 바람직한 실시형태를 위해, 상기 방출 라이너는 실리콘 접착제와 양립할 수 있어야 한다. 본 발명에 따른 특정한 바람직한 실시형태에서, 상업적으로 이용할 수 있는 적합한 라이너는 대략 3 mil의 두께로 제조되어 플루로폴리머가 코팅된 폴리에스테르 필름, 3M의 1022 SCOTCH PAKTM이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 의료 장치는 적어도 부분적으로 액상 약제 저장소를 포함하고, 되도록이면 주변의 가장자리 모두는 밀봉시키지 않은 채 남겨둔다. 상기 용어 약제 저장소와 지지층의 "주변의 가장자리"는 가장자리를 둘러싼 영역을 나타내고, 액상 또는 겔을 기초로 한 약제 저장소를 한정하기 위해 함께 밀봉될 수 있다. 액상 또는 겔 약제 저장소를 포함하는 의료 장치와는 달리, 본 발명의 실시형태에 따른 의료 장치의 고형 약제 저장소는 그 주변의 가장자리를 밀봉할 필요가 없다. 액상 또는 겔 약제 저장소 층의 주변 가장자리는 사실상 상기 지지층과 상기 막 사이의 밀봉을 관통하는 상기 저장소로부터 약제 누출을 막기 위해 유동체가 흐르지 않는다. 바람직한 실시형태에서, 고형 저장소 층을 포함하는 본 발명에 따른 상기 의료 장치는 만약 패치가 찢어진다고 해도 약제 누출의 위험요소를 제공하지는 않으며, 누출에 대항해 안전하기 위하여 밀봉시킬 필요도 없다. 약제 저장소 층의 밀봉 요구를 피하는 것은 하나 이상의 추가적인 산업 공정 단계를 피함으로써 제조 비용을 잠재적으로 저렴하게 할 수 있다.
몇몇의 실시형태에서, 본 발명에 따른 상기 의료 장치는 속도 제어 막을 추가적으로 포함할 수 있다. 속도 제어 막의 두께는 바람직하게는 0.5 내지 10 mil, 1 - 5 mil 이고, 예를 들어, 저밀도 폴리에틸렌(LDPE), EVA 공중합체(예를 들어, 최대 40% w/w 바람직하게는 약 5 ~ 19% w/w VA 사이), 열 밀봉 폴리에스테르, 탄성 폴리에스테르 블럭 공중합체, PVC 등으로 이루어질 수 있다.
몇몇의 실시형태에서, 속도 제어 막은 미소공성 또는 다공성 재료를 포함할 수 있다. 미소공성 막은 대략 0.08 내지 0.5 미크론, 바람직하게는 대략 0.1 내지 0.4 미크론, 그리고 더욱 바람직하게는 대략 0.2 내지 0.4 미크론의 범위에 이르는 공극을 포함하는 독특한 공극 구조를 가진다. 적합한 미기공성 막의 실시예는 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌 필름, 나일론, 그리고 니트로셀룰로오스 필름을 포함한다. 본 발명에 따른 다른 실시형태는 Celgard K-256과 같이 직경이 대략 3 미크론 이상인 공극을 가지는 Hoechst-Celanese, Charlotte, N. C. Porous 막을 이용할 수 있는 미소공성 폴리에틸렌 막을 이용할 것이다. 그러한 재료들은 질물 과 부직포로 사용할 수 있다. 상기 재료들은 또한 나일론, 폴리프로필렌, 폴리에틸렌, 폴리올레핀 등으로부터 만들어질 수 있다.
본 발명에 따른 경피 전달 시스템의 형태는 필요하거나 바람직한 어떠한 형상 또는 크기도 될 수 있다. 상기 패치의 바람직한 크기는 5 내지 60㎠ 이다. 바람직한 존속기간 동안 요구된 속도에서 상기 약제를 전달하기 위해, 패치 내에서 약제의 적재는 상기 약제의 포화상태를 유지하기에 충분해야 한다.
실례로, 1인용 단위 투여량은 하루당 약제의 대략 0.5mg을 전달하기 위해 3.5㎠의 범위 내에 표면 영역을 가질 수 있다. 포화상태를 7일간 유지하기 위해, 상기 패치는 약제와 함께 패치를 포화 상태로 만들기 위해 필요한 양을 초과하는 대략 약제의 3.5 mg(7일 × 0.5 mg/1일)을 포함해야 한다. 본 발명에서, 상기 기질 내에서의 약제의 용해도는 20-30% 사이로 측정되었다. 본 발명의 접착제/약제층을 위해 수용할 수 있는 코팅 중량은 5-10 mg/㎠ 이다. 실례를 목적으로, 3.5㎠의 패치는, 5mg/㎠의 코팅 중량에서 포화 상태를 위해 4.4 mg의 약제를 필요로 하고, 그 결과, 시스템에 필요한 약제는 약 2.9 mg(45%)이다. 다른 실례를 목적으로, 3.5㎠의 패치는 포화 상태를 위하여 25%로 가정한 용해도, 시스템 내에서 12.3 mg(35%)인 약제의 총량, 그리고 10 mg/㎠의 코팅 중량에서 약제의 8.8 mg을 필요로 한다. 유사하게, 포화 상태가 되기 위해서는 시스템 내에서 요구되는 총 약제의 10.1 mg(39%) 및 7.5 mg/㎠의 코팅 중량과 함께 6.6 mg의 약제를 필요로 한다. 이 제조물을 위해 사용된 아크릴레이트 접착성 기질에 있어서 약제의 높은 용해도의 결과에 따라, 시스템 내에서의 약제의 포화 상태 및 일주일에 이르는 기간 동안 약제 전달의 일정한 속도를 유지하기 위해 상대적으로 높은 약제의 농도를 필요로 한다.
몇몇의 실시형태에서, 상기 경피 약제 전달 시스템의 상기 기질 조성물은 또한 피부를 통해 약제의 전달을 촉진시키는 것으로 알려진 약품을 임의로 포함할 수 있다. 상기 약품은 피부-침투 인핸서(enhancer), 촉진제, 보조제, 및 흡수 촉진제로 참조되었고, 총괄적으로 "투과 인핸서(enhancer)"로 참조되었다. 상기 약품의 부류는 다중 폴리머 내에서 상기 약제의 용해도와 확산도를 개선하는 기능을 가지며, 예를 들어, 습기를 유지하기 위한 각질층 역량의 변화, 피부의 연화, 피부의 투과성 개선, 침투 보조제 또는 모낭 오프너와 같은 작용, 또는 경계층을 포함하는 피부 상태의 변경에 의한 경피적 흡수의 개선을 포함하는 작용의 다른 메커니즘을 포함한다. 상기와 같은 몇몇의 약품은 하나 이상의 작용 메커니즘을 가지지만, 본질적으로는 상기 약제의 전달을 강화하는 역할을 한다..
상기 투과 인핸서(enhancer)로 인해, 24시간에 걸쳐 증가된 접합 경피 전달은 5%가 되어야 한다. 몇몇의 바람직한 실시형태에서, 상기 투과 인핸서(enhancer)는 24시간에 걸친 접합 경피 전달을 적어도 20% 증가시킨다. 몇몇의 실시형태에서, 상기 접착성 기질 저장소는 둘 이상의 전혀 다른 지방산 투과 인핸서(enhancer)를 포함할 수 있다. 상기 지방산 투과 인핸서(enhancer) 둘은 불포화도에 있어서 다를 수 있다.
본 발명의 이용에 적합한 투과 인핸서(enhancer)는 피부를 통한 활성제의 흡수를 촉진하는 천연 또는 합성 분자를 포함하지만, 이것으로 제한하는 것은 아니다. 투과 인핸서(enhancer)의 실시예는 약제의 용해도를 촉진시키는 디프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 폴리하이드릭 알콜; 올리브 오일, 스쿠알렌, 및 라놀린과 같은 오일; 세틸 에테르 및 올레일 에테르와 같은 지방 에테르; 약제의 확산도를 촉진시키는 이소프로필 마이리스테이트와 같은 지방산 에테르; 습기를 유지하기 위해 케라틴의 역량에 영향을 미치는 알란토인과 같은 요소 및 요소 유도체; 케라틴 투과성에 영향을 미치는 디메틸데실포스폭사이드, 메틸옥틸-설폭사이드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸-아세토나이드, 디메틸설폭사이드, 데실메틸-설폭사이드, 및 디메틸포름아미드와 같은 극성 용매; 상기 케라틴을 연화 시키는 살리실릭산; 침투 보조제인 아미노산; 모낭 오프너인 벤질 니코티네이트; 그리고 피부의 표면 상태와 투여된 약제를 변화시키는 라우릴 황산염과 같은 높은 분자 중량의 지방성 계면활성제이다. 다른 약품은 올레산과 리놀레산, 아스코르브산, 판테놀, 부틸히드록시톨루엔, 토코페롤, 토코페릴 아세테이트, 토코페릴 리놀레이트, 프로필 올레이트, 이소프로필 팔미테이트, 그리고 클리세릴 모눌레이트를 포함한다. 각 인핸서(enhancer)의 농도는 0.5 내지 20% 사이에 있어야 한다.
본 발명에 따른 의료 장치는 피부에 관한 조성물과의 사용으로 알려진 다양한 침전 장치, 주입기 그리고 다른 첨가제와 함께 추가로 제공될 수 있다. 상기 조성물이 물을 흡수하려고 할 때, 예를 들면, 레시틴이 공동으로 사용될 때, 하이드로필릭 주입기는 특히 유용하다. 본 발명은 특히 광감 약제에 매우 적합하다. 본 발명의 방법은 황색광 하에서 쉽게 수행되어 수행될 때 활성 성분의 분해를 최소화할 수 있다.
본 발명에 따른 일부 바람직한 장치의 양상은 일반적으로 상기에 설명되지만, 본 발명은 도면과 하기에 설명된 선택된 특정한 실시형태에 대하여 추가로 설명될 수 있다. 하기에 논의된 선택된 실시형태는 실례를 목적으로 포함되며, 일반적으로 설명된 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니고, 그렇게 이해되어서도 안된다.
도1 ( 도1 -A, 도1 -B, 도1 -C)에 있는 데이터는 본 발명에 적합한 기초 폴리머, 약제의 범위, 폴리머의 범위 그리고 인핸서(enhancer)를 설명한다. 본 발명에 적합한 다양한 기초 폴리머(접착제)는 약제와 상기 기초 폴리머를 위한 적합한 농도의 범위와 함께 표로 제공되고 있다. 각각의 기초 폴리머를 위하여, 적합한 인핸서(enhancer)의 목록이 제공되고 있다. 아크릴레이트 접착제는 인핸서(enhancer)의 가장 넓은 범위와 양립할 수 있고, 아크릴레이트 접착제와 함께 사용할 수 있는 인핸서(enhancer)의 목록은 표 안에서 따로따로 제공될 수 있다. 아크릴레이트 접착제는 가교제와 함께 그리고 가교제 없이 다양한 작용기과 더불어 사용가능하다. 상기 아크릴레이트 접착제 내부에서, 올레산과 리놀레산은 디하이드로피리딘 약제와 함께 가장 유효한 인핸서(enhancer)이다. 몇몇의 적합한 용매는 상기 표에 실려있다.
도2는 경피 의료 장치로부터의 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제 펠로디핀의 투과 프로파일에 관한 그래프 시리즈를 보여주고 있다. 특히, 도2는 상기 하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제의 의료 장치로부터의 플럭스(flux) 속도(단위는 ㎍/㎠)에 관한 그래프 도를 시간에 따른 함수(단위는 시)로 제공한다.
도2 A는 투과 인핸서(enhancer)를 포함하지 않는 원형 체형으로부터 측정된 시험관 내에서의 플럭스(flux) 데이터를 포함한다. 상기 체형은 인핸서(enhancer)의 추가 없이 아크릴레이트 접착제, 펠로디핀 및 안정제로 이루어진 접착제 저장소를 포함한, 지지재료에 부착된 접착제 저장소로 이루어진다. 상기 체형으로부터, 일주일에 걸쳐 시험관 내에서 측정된 상기 플럭스(flux)는 대략 3일에 대략 3.5㎍/㎠의 최고점까지 증가되고 그 기간에 걸쳐 감소된다.
도2 B는 투과 인핸서(enhancer)와 같이 3% 리놀레산과 6% 올레산을 포함하는 접착제 저장소를 제외한 도2A에 나타난 원형과 동일하게 원형 체형으로부터 측정된 시험관 내에서의 플럭스(flux) 데이터를 포함한다. 상기 체형으로부터, 일주일에 걸쳐 시험관 내에서 측정된 상기 플럭스(flux)는 대략 2.5일에 대략 4.5㎍/㎠의 최고점까지 증가되고 그 기간에 걸쳐 감소된다.
도2 C는 투과 인핸서(enhancer)와 같이 4% 리놀레산과 8% 올레산을 포함하는 접착제 저장소를 제외한 도2A에 나타난 원형과 동일하게 원형 체형으로부터 측정된 시험관 내에서의 플럭스(flux) 데이터를 포함한다. 상기 체형으로부터, 일주일에 걸쳐 시험관 내에서 측정된 상기 플럭스(flux)는 하루 미만에서 대략 5.5㎍/㎠의 최고점까지 증가되고 그 기간에 걸쳐 감소된다. 도2에서 그래프의 시리즈는 투과 인핸서(enhancer), 리놀레산 및 올레산의 체형에 대한 추가사항은 최대 플럭스(flux) 속도에 도달하기 위해 시험관 내에서의 플럭스(flux) 속도를 증가시키고 지체 시간을 감소시킴을 보여준다.
본 발명의 다수의 바람직한 실시형태가 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제를 포함하는 경피 전달 패치를 지시하는 동안, 본 발명은 패치 장치로 한정되지는 않는다. 당업자에 의해 이해된 바와 같이, 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제를 포함하는 경피 전달 장치의 변경은 본 발명에 따라 만들어지고 사용되어질 수 있다. 상기의 경피 전달 장치는 물품의 형상으로 한정되지는 않으며, 테이프, 패치, 시트, 드레싱 또는 당업자에게 알려진 다른 어떠한 형상과 같은 물품을 포함하지만 그에 한정되지는 않는다. 일반적으로 상기 장치는 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제나 다른 약제의 미리 선택된 양을 피부를 통해 전달하기에 적합한 크기의 패치의 형상이 될 것이다.
본 발명의 다양한 의료 장치 내에서 고형의 약제 저장소 층 또는 약제 저장소 접착성 층을 위한 조성물의 상기에 주어진 설명을 따르는 당업자는 알려진 공정 방법의 변경을 사용한 장치를 제조할 수 있을 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 고형의 약제 저장소 층 및 약제 저장소 접착성 층을 만들기 위한 상기 조성물은 하기에 설명된 공정을 사용하여 제조된다.
바람직한 실시형태에서, 본 발명은 의료 장치를 포함하는 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제를 포유류의 피부, 바람직하게는 인간의 피부 영역과의 접촉을 허용하는 경피적 약제의 흐름 내로 위치시킴으로써 질병 치료의 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제를 포함하는 장치는 하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제와 함께 치료할 수 있는 어떠한 상태, 예를 들면 고질적이고 극심한 고혈압을 치료하는데 사용될 수 있다. 상기 장치는 피부 위에 배치될 수 있고, 의도된 치료 효과를 획득하거나 유지하기에 충분한 투여 기간을 위해 남아있도록 허용할 수 있다. 충분한 투여 기간을 만들어내는 시간은 본 발명에 따른 장치의 플럭스(flux) 속도 및 치료된 상태를 고려함에 따라 당업자에 의해 선택되어질 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 본 발명에 따른 의료 장치는 의료적으로 적정한 투여 기간을 위한 포유류의 피부 영역과의 접촉을 허용하는 약제의 흐름 내에서 보존된다.
약제의 경피 전달은 통상적인 약제 전달 방법과 관계된 과다복용 및 미달복용의 문제를 해결하는 수단을 제공한다. 약제가 정맥주사나 경구로 투여될 때, 혈액 내에서의 약제 초기 레벨은, 일반적으로 상기 약제의 치료에 유효한 레벨보다 훨씬 높은 최대치로 빠르게 상승한다. 혈액의 최대치에 도달한 후, 상기 농도는 약제가 분배되고, 신진대사되고, 배설되고, 또는 분해됨에 따라 서서히 하락한다.
마지막으로, 상기 약제의 상기 혈액 농도는 치료에 유효한 레벨(예를 들어, "미달복용"이 있다) 이하로 하락한다. 이 점에서, 상기 약제는 유효성을 얻기 위해 재투여될 필요가 있다. 약제의 혈액 농도를 치료에 유효한 최소 레벨과 유독성 레벨 사이로 유지하는 것이 중요하다. 이를 획득하기 위한 한가지 방법은 환자에게 더 낮은 약제 복용량을 더 자주 투여하는 것이다. 그러나, 이는 대부분의 경우에 있어서 환자의 승낙 문제 때문에 받아들이기 어려운 대안이다. 약제의 경피 전달은 약제의 전달 속도가 환자로부터 약제를 제거하는 속도를 밀접하게 따르도록 설계될 수 있고, 따라서 혈액 내에서 약제의 일정한 레벨을 유지시키고, 약제 낭비와 과다복용 문제를 감소시킨다.
약제 전달 속도를 제어할 수 있는 이점뿐만 아니라, 경피 약제 전달은 또한 편하고, 편리하며 무해한 약제 투여의 방법을 제공한다. 경구의 약제 전달과 관련된 위장의 염증 및 다른 부작용은 감소되거나 제거될 수 있고, 바늘과 같은 유해한 전달 방법에 관한 환자의 염려 또한 제거된다.
하기의 실시예들은 본 발명을 추가로 설명하고 있으며, 하지만 당연히, 그의 범위를 제한하는 것으로 이해되어서는 안된다.
본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 그들로 한정되지는 않는 간행물 및 참고문헌은, 개별적인 간행물 또는 참고문헌이 충분히 설명된 자와 같이 본 명세서에 참조로 편입되도록 구체적이고 개별적으로 나타나 있는 바와 같이, 인용된 모든 부분의 전반에 걸쳐 참고로 본 명세서에 편입된다.
본 발명은 바람직한 실시형태에 대한 강조와 함께 설명 되지만, 당업자들은 바람직한 장치와 방법의 변경을 사용할 수 있고, 본 발명은 본 명세서에 구체적으로 설명된 것과 다르게 실행되도록 의도된다는 것은 당업자에게 분명할 것이다. 따라서, 본 발명은 하기의 청구범위에 의해 정의된 발명의 정신과 범위 내에 포함된 모든 변경을 포함한다.
실시예 1
약제 접착성 용액은 펠로디핀 30.0% w/w, 아크릴레이트 접착제(Gelva Multipolymer Solution 3071, 폴리아크릴레이트, 가교제 없음, 반응군 없음) 69.5% w/w, 그리고 BHT 0.5% w/w의 건량 조성물을 포함한 조성물을 제조하기 위하여 표1에서 습량기준 상에 나타난 것처럼 구성요소를 혼합함으로써 준비된다. 펠로디핀은 35℃에서 30분 동안 고주파로 분해됨으로써 에틸 아세테이트 내에서 분산되었다. 아크릴레이트 접착성 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 다시 35℃에서 30분 동안 고주파로 분해되었다. BHT가 첨가되었고 상기 혼합물은 동일한 분산을 얻기 위해 회전 분쇄기에서 대략 24시간 동안 회전되었다. 상기 코팅 용액은 상당히 저속에서 코팅기를 사용하고 대략 2 mil의 건량 두께를 얻기에 적합한 기준을 사용하여 방출 라이너(Medirelease 2249, 실리콘을 함유하는 폴리에스테르 필름) 위에서 주조될 수 있다. 상기 주조 필름은 상기 용매를 제거하기 위해 90℃에서 20분 동안 건조 오븐 내에서 건조되었다. 상기 지지 필름(Scotchpak 1109, 알루미늄 층을 포함한 적층 폴리머 필름)은 곧 방출 라이너 상의 건조된 주조 접착제의 노출된 표면으로 라미네이트 된다.
표1: 실시예 1의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀(Felodipine) 15.5 30.0
멀티폴리머 용액 3071(Multipolymer solution 3071) 75.1 69.5
BHT 0.27 0.5
에틸 아세테이트 9.1 0.0
투과 절차: 인간 시체의 피부를 통한 펠로디핀의 플럭스(flux)는 인-라인 자동 샘플링 장비를 사용해 측정한다. 상기 실험은 32±0.5℃에서 유지된 수용 용액과 같이 40% 물 에탈올 용액을 이용하여 7일간 행해진다. 0.62㎠ 영역의 원형 패치는 라미네이트에서 잘라지고; 상기 방출 라이너는 제거되었고, 상기 조성물은 피부와 접촉하는 건조된 약제 접착성 층과 함께 피부의 일부(각질층 면) 위에 놓인다. 패치와 같이 피부의 일부는 상기 약제 접착성 층과 수용 용액 사이에 놓인 피부층과 함께 세포 내에 위치한다. 주기적인 시간 간격에, 피부 아래에서 세포를 관통해 흐르는 수용 용액은 수집되고 HPLC에 의해 펠로디핀의 함량이 분석된다. 실시예 1을 위한 투과 결과는 도2-A에 나타나 있고, 플럭스(flux)는 시간(hr)에 대해 ㎍/㎠/hr로 표현된다.
실시예 2
약제 접착성 용액은 펠로디핀 30.0% w/w, 아크릴레이트 접착제(Gelva Multipolymer Solution 3071, 폴리아크릴레이트, 가교제 없음, 반응군 없음) 60.5% w/w, 리놀레산(Crossential L98, 투과 인핸서(enhancer)) 3.0%, 올레산(초 정제된 올레산, 투과 인핸서(enhancer)) 6.0%, 그리고 BHT 0.5% w/w의 건량 조성물을 포함한 조성물을 제조하기 위하여 표2에서 습량기준 상에 나타난 것처럼 구성요소를 혼합함으로써 준비된다. 펠로디핀은 35℃에서 30분 동안 고주파로 분해됨으로써 에틸 아세테이트 내에서 분산되었다. 아크릴레이트 접착성 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 다시 35℃에서 30분 동안 고주파로 분해되었다. 리놀레산, 올레산, 그리고 BHT가 첨가되었고 상기 혼합물은 동일한 분산을 얻기 위해 회전 분쇄기에서 대략 24시간 동안 회전되었다. 상기 코팅 용액은 상당히 저속에서 코팅기를 사용하고 대략 2 mil의 건량 두께를 얻기에 적합한 기준을 사용하여 방출 라이너(Medirelease 2249, 실리콘을 함유하는 폴리에스테르 필름) 위에서 주조될 수 있다. 상기 주조 필름은 상기 용매를 제거하기 위해 90℃에서 20분 동안 건조 오븐 내에서 건조되었다. 상기 지지 필름(Scotchpak 1109, 알루미늄 층을 포함한 적층 폴리머 필름)은 곧 방출 라이너 상의 건조된 주조 접착제의 노출된 표면으로 라미네이트 된다.
표2: 실시예 2의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 16.5 30.0
멀티폴리머 용액 3071 69.2 60.5
리놀레산 1.6 3.0
올레산 3.3 6.0
BHT 0.27 0.5
에틸 아세테이트 9.1 0.0
투과 절차: 투과를 위한 절차의 실험은 실시예 1에 설명된 것을 따른다. 실시예 2를 위한 투과 결과는 도2-B에 나타나 있고, 플럭스(flux)는 시간(hr)에 대해 ㎍/㎠/hr로 표현된다.
실시예 3
약제 접착성 용액은 펠로디핀 30.0% w/w, 아크릴레이트 접착제(Gelva Multipolymer Solution 3071, 폴리아크릴레이트, 가교제 없음, 반응군 없음) 57.5% w/w, 리놀레산(Crossential L98, 투과 인핸서(enhancer)) 4.0%, 올레산(초 정제된 올레산, 투과 인핸서(enhancer)) 8.0%, 그리고 BHT 0.5% w/w의 건량 조성물을 포함한 조성물을 제조하기 위하여 표3에서 습량기준 상에 나타난 것처럼 구성요소를 혼합함으로써 준비된다. 상기 제조 공정은 실시예 2에 설명된 것과 동일하다.
표3: 실시예 3을 위한 조성물
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 16.8 30.0
멀티폴리머 용액 3071 67.1 57.5
리놀레산 2.3 4.0
올레산 4.5 8.0
BHT 0.27 0.5
에틸 아세테이트 9.1 0.0
투과 절차: 투과를 위한 절차의 실험은 실시예 1에 설명된 것을 따른다. 실시예 3를 위한 투과 결과는 도2-C에 나타나 있고, 플럭스(flux)는 시간(hr)에 대해 ㎍/㎠/hr로 표현된다.
실시예 4
약제 접착성 용액은 펠로디핀 35.0% w/w과 아크릴레이트 접착제(Duro-Tak® 87-4098, 폴리아크릴레이트-비닐아세테이트, 가교제, 하이드록실 군) 60.5% w/w의 건량 조성물을 포함한 조성물을 제조하기 위하여 표4에서 습량기준 상에 나타난 것처럼 구성요소를 혼합함으로써 준비된다. 펠로디핀이 아크릴레이트 접착성 용액에 첨가되었고 상기 혼합물은 동일한 분산을 얻기 위해 회전 분쇄기에서 대략 24시간 동안 회전되었다. 상기 코팅 용액은 상당히 저속에서 코팅기를 사용하고 대략 2 mil의 건량 두께를 얻기에 적합한 기준을 사용하여 방출 라이너(Medirelease 2249, 실리콘을 함유하는 폴리에스테르 필름) 위에서 주조될 수 있다. 상기 주조 필름은 상기 용매를 제거하기 위해 65℃에서 20분 동안 건조 오븐 내에서 건조되었다. 상 기 지지 필름(Scotchpak 9733, 폴리머 필름 라미네이트)은 곧 방출 라이너 상의 건조된 주조 접착제의 노출된 표면으로 라미네이트 된다.
표4: 실시예 4의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 17.1 35.0
멀티폴리머 용액 3071 82.9 65.0
펠로디핀의 분석
상기 조성물은 펠로디핀의 시금과 분해물의 존재를 위해 HPLC에 의하여 분석된다. 타임 제로 분석은 예를 들어, 펠로디핀과 관련된 화합물 A와 같은 펠로디핀의 분해물의 존재를 보여준다. 상기 조성물은 분해의 양에 미친 효과를 평가하기 위해 40℃/75% RH에서 10일간 저장되어 있었다. 분해의 양의 증가는 40℃/75% RH에서의 10일간의 저장 이후에 관찰된다. 상기 결과는 표4-A에 표현되어 있다.
표4-A
펠로디핀의 함량 % 분해산물 (활성물질 % w/w)
실시예 4-분석물(Time zero) 95.6 3.7
실시예 4-분석물(40 ℃/75%RH/10일) 85.9 9.7
실시예 5
약제 접착성 용액은 펠로디핀 30.0% w/w, 아크릴레이트 접착제(Gelva Multipolymer Solution 3071, 폴리아크릴레이트, 가교제 없음, 반응군 없음) 63.5% w/w, 리놀레산(Crossential L98, 투과 인핸서(enhancer)) 2.0%, 올레산(초 정제된 올레산, 투과 인핸서(enhancer)) 4.0%, 그리고 BHT 0.5% w/w의 건량 조성물을 포함한 조성물을 제조하기 위하여 표5에서 습량기준 상에 나타난 것처럼 구성요소를 혼합함으로써 준비된다. 상기 제조 공정은 실시예 2에 설명된 것과 동일하다.
표5: 실시예 5의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 16.2 30.0
멀티폴리머 용액 3071 71.5 63.5
리놀레산 1.1 2.0
올레산 2.2 4.0
BHT 0.4 0.5
에틸 아세테이트 8.6 0.0
펠로디핀의 분석
상기 조성물은 펠로디핀의 시금과 분해물의 존재를 위해 HPLC에 의하여 분석된다. 타임 제로 분석은 예를 들어, 펠로디핀과 관련된 화합물 A와 같은 펠로디핀의 분해물의 존재를 보여준다. 상기 조성물은 40℃/75% RH에서 12주간 저장되어 있었고 분해의 양에 미친 효과를 평가하기 위해 주기적으로 분석되었다. 40℃/75% RH에서 12주까지 저장된 샘플 안에서는 분해가 관찰되지 않았다. 이 데이터는 펠로디핀과 관련된 화합물 A에 있어서 펠로디핀의 분해를 예방하는데 BHT가 효과적임을 보여주고 있다.
실시예 6, 7, 8 및 9
아크릴레이트 접착제(낮은 Tg를 가지는 멀티폴리머 용액, 폴리아크릴레이트, 가교제 없음, 반응군 없음)를 위해 실시예 6 내지 9와 같이 약제의 35%와 인핸서(enhancer)의 다른 비율을 포함하는 4개의 다른 조성물이 준비되었다. 약제 접착성 용액은 표6 내지 9에 나타난 건량 조성물을 제조하기 위하여 표6 내지 9에서 습량기준 상에 나타난 것처럼 구성요소를 혼합함으로써 준비된다. 펠로디핀은 저속에서 30분 동안 프로펠러 블래이드를 사용한 혼합에 의해 에틸 아세테이트 내에서 분산되었다. 아크릴레이트 접착성 용액이 첨가되었고 상기 혼합물은 다시 저속에서 30분 동안 혼합되었다. 리놀레산(Crossential L98, 투과 인핸서(enhancer)), 올레산(초정제된 올레산, 투과 인핸서(enhancer)) 및 BHT(산화방지)가 (상기 조성물 당 요구된 것과 같이) 첨가되었고 30분 동안 저속에서 다시 혼합되었다. 상기 혼합물은 곧 동일한 분산을 얻기 위해 회전 분쇄기에서 대략 24시간 동안 회전되었다. 상기 코팅 용액은 상당히 저속에서 코팅기를 사용하고 대략 3 mil의 건량 두께를 얻기에 적합한 기준을 사용하여 방출 라이너(Medirelease 2249, 실리콘을 함유하는 폴리에스테르 필름) 위에서 주조될 수 있다. 상기 주조 필름은 상기 용매를 제거하기 위해 90℃에서 20분 동안 건조 오븐 내에서 건조되었다. 상기 지지 필름(Scotchpak 1109, 알루미늄 층을 포함한 적층 폴리머 필름)은 곧 방출 라이너 상의 건조된 주조 접착제의 노출된 표면으로 라미네이트 된다.
표6: 실시예 6의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 20.6 35.0
낮은 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 79.4 64.9
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표7: 실시예 7의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 20.9 35.0
낮은 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 77.2 61.9
리놀레산 0.6 1.0
올레산 1.2 2.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표8: 실시예 8의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 21.4 35.0
낮은 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 74.9 58.9
리놀레산 1.2 2.0
올레산 2.4 4.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표9: 실시예 9의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 22.2 35.0
낮은 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 70.0 52.9
리놀레산 2.6 4.0
올레산 5.1 8.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
A. 투과
절차: 인간 시체의 피부를 통한 펠로디핀의 플럭스(flux)는 인-라인 자동 샘플링 장비를 사용해 측정한다. 상기 실험은 32±0.5℃에서 유지된 수용 용액과 같이 40% 물 에탈올 용액을 이용하여 7일간 행해진다. 0.62㎠ 영역의 원형 패치는 라미네이트에서 잘라지고; 상기 방출 라이너는 제거되었고, 상기 조성물은 피부와 접촉하는 건조된 약제 접착성 층과 함께 피부의 일부(각질층 면) 위에 놓인다. 패치와 같이 피부의 일부는 상기 약제 접착성 층과 수용 용액 사이에 놓인 피부층과 함께 세포 내에 위치한다. 주기적인 시간 간격에, 피부 아래에서 세포를 관통해 흐르는 수용 용액은 수집되고 HPLC에 의해 펠로디핀의 함량이 분석된다.
실시예 6 내지 9를 위한 투과 결과는 도3-A, 3-B, 3-C, 그리고 3-D에 각각 나타나 있고, 플럭스(flux)는 시간(hr)에 대해 ㎍/㎠/hr로 표현된다.
실시예 10, 11, 12 및 13
아크릴레이트 접착제(낮은 Tg를 가지는 멀티폴리머 용액, 폴리아크릴레이트, 가교제 없음, 반응군 없음)를 위해 실시예 10 내지 12와 같이 약제의 35%와 인핸서(enhancer)의 다른 비율을 포함하는 4개의 다른 조성물이 준비되었다. 약제 접착성 용액은 표10 내지 13에 나타난 건량 조성물을 제조하기 위하여 표10 내지 12에서 습량기준 상에 나타난 것처럼 구성요소를 혼합함으로써 준비된다. 제조 절차는 실시예 6, 7, 8 및 9에 설명된 것을 따른다.
표10: 실시예 10의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 17.4 35.0
높은 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 82.6 64.9
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표11: 실시예 11의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 17.8 35.0
높은 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 80.6 61.9
리놀레산 0.5 1.0
올레산 1.0 2.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표12: 실시예 12의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 18.2 35.0
높은 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 78.6 58.9
리놀레산 1.1 2.0
올레산 2.2 4.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표13: 실시예 13의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 19.1 35.0
높은 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 74.2 52.9
리놀레산 2.2 4.0
올레산 4.4 8.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
C. 투과
절차: 제조 절차는 실시예 6, 7, 8 및 9에 설명된 것을 따른다.
실시예 10 내지 13을 위한 투과 결과는 도4-A, 4-B, 4-C, 그리고 4-D에 각각 나타나 있고, 플럭스(flux)는 시간(hr)에 대해 ㎍/㎠/hr로 표현된다.
실시예 14, 15, 16, 17 및 18
아크릴레이트 접착제(낮은 Tg를 가지는 멀티폴리머 용액, 폴리아크릴레이트, 가교제 없음, 반응군 없음)를 위해 실시예 14 내지 18과 같이 약제의 35%와 인핸서(enhancer)의 다른 비율을 포함하는 5개의 다른 조성물이 준비되었다. 약제 접착성 용액은 표14 내지 18에 나타난 건량 조성물을 제조하기 위하여 표14 내지 18에서 습량기준 상에 나타난 것처럼 구성요소를 혼합함으로써 준비된다. 제조 절차는 실시예 6, 7, 8 및 9에 설명된 것을 따른다.
표14: 실시예 14의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 20.6 35.0
중간 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 79.4 64.9
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표15: 실시예 15의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 20.9 35.0
중간 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 77.2 61.9
리놀레산 0.6 1.0
올레산 1.2 2.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표16: 실시예 16의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 21.4 35.0
중간 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 74.9 58.9
리놀레산 1.2 2.0
올레산 2.4 4.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표17: 실시예 17의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 22.2 35.0
중간 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 70.0 52.9
리놀레산 2.6 4.0
올레산 5.1 8.0
BHT 0.1 0.1
에틸 아세테이트 10.0 0.0
표18: 실시예 18의 체형
성분 습량기준(% w/w) 건량기준(% w/w)
펠로디핀 18.7 35.0
중간 Tg를 갖는 멀티폴리머 용액 69.8 62.8
리놀레산 1.1 2.0
BHT 0.1 0.2
에틸 아세테이트 10.4 0.0
D. 투과
절차: 제조 절차는 실시예 6, 7, 8 및 9에 설명된 것을 따른다.
실시예 14 내지 18을 위한 투과 결과는 도5-A, 5-B, 5-C, 그리고 5-D에 각각 나타나 있고, 플럭스(flux)는 시간(hr)에 대해 ㎍/㎠/hr로 표현된다.
본 발명이 확실히 바람직한 실시예를 참조하여 설명되는 동안, 당업자는 본 발명의 범위에서 벗어나지 않고 설명된 본 발명의 실시형태에 따라 다양한 변형을 가할 수 있다. 본 명세서에 사용된 용어와 설명은 실례로서 설명되며 한정할 의도는 없다. 특히, 본 발명은 실시예의 방법으로 설명되었을지라도, 구성요소 및 방법의 변경은 본 명세서에 설명된 발명의 개념을 실행하게 될 것이다.
본 발명이 다양한 용어와 특정한 실시형태로 설명되고 공개되었을지라도, 본 발명의 범위는 그것에 의해 한정시키도록 의도되거나 간주되어서는 안되며, 본 발명의 연구에 의해 제안될 수 있는 그러한 변형 또는 실시형태는 특히 여기에 덧붙여진 청구범위 내인 것처럼 특별히 유지된다. 당업자는 하기의 청구 범위 및 이의 동등물에 정의된 것과 같은 본 발명의 범위 내에서 상기 변형과 다른 변형이 가능하다는 것을 인정하게 될 것이다.

Claims (15)

  1. 지지층; 및
    디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제와 지방산 투과 인핸서를 포함하는 상기 지지층의 한 면에 부착된 접착성 기질 저장소
    를 포함하는 경피 전달 장치.
  2. 제1항에 있어서, 상기 지방산 투과 인핸서는 접합 경피 전달을 24시간에 걸쳐 5% 증가시키는데 효과적인 경피 전달 장치.
  3. 제2항에 있어서, 상기 지방산 투과 인핸서는 접합 경피 전달을 24시간에 걸쳐 최소한 20% 증가시키는데 효과적인 경피 전달 장치.
  4. 제1항에 있어서, 상기 접착성 기질 저장소는 본질적으로 용매가 없는 경피 전달 장치.
  5. 제1항에 있어서, 상기 접착성 기질 저장소는 둘 이상의 다른 지방산 투과 인핸서를 포함하는 경피 전달 장치.
  6. 제5항에 있어서, 상기 지방산 투과 인핸서 둘은 불포화도가 다른 경피 전달 장치.
  7. 제1항에 있어서, 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제는 상기 접착성 기질 저장소의 중량에 준하여 20% 또는 그 이상을 포함하는 경피 전달 장치.
  8. 제1항에 있어서, 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제는 상기 접착성 기질 저장소의 중량에 준하여 20% 이상을 포함하는 경피 전달 장치.
  9. 제1항에 있어서, 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제는 상기 접착성 기질 저장소의 중량에 준하여 25% 이상을 포함하는 경피 전달 장치.
  10. 제1항에 있어서, 아크릴레이트 폴리머는 상기 접착성 기질 저장소의 중량에 준하여 50% 이상을 포함하는 경피 전달 장치.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제의 분해를 예방하는 안정제를 추가로 포함하는 경피 전달 장치.
  12. 제11항에 있어서, 상기 안정제는 BHT인 경피 전달 장치.
  13. 제1항에 있어서, 상기 지지층은 불투명한 경피 전달 장치.
  14. 제1항에 있어서, 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제는 펠로디핀인 경피 전달 장치.
  15. 제1항에 있어서, 상기 디하이드로피리딘 타입 칼슘 길항제는 이스라디핀인 경피 전달 장치.
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