JP4648518B2 - ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤 - Google Patents
４−ビフェニル酢酸含有貼付剤 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4648518B2 JP4648518B2 JP2000164496A JP2000164496A JP4648518B2 JP 4648518 B2 JP4648518 B2 JP 4648518B2 JP 2000164496 A JP2000164496 A JP 2000164496A JP 2000164496 A JP2000164496 A JP 2000164496A JP 4648518 B2 JP4648518 B2 JP 4648518B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- weight
- polyethylene glycol
- patch
- biphenylacetic acid
- pyrrolidone
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
- A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
- A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
- A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
- A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【発明の属する技術分野】
【０００１】
本発明は、基剤中にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、および４−ビフェニル酢酸を必須成分として含有し、治療に用いられる消炎鎮痛貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
非ステロイド系消炎鎮痛剤である４−ビフェニル酢酸の投与方法としては、全身性の副作用を避けるため早くから、ゲル剤が開発され、臨床的に使用されている。しかしながらゲル剤にあっては、投与時に衣服を汚すこと、また投与を頻繁に行わなくてはならないこと、さらに投与量が一定でない等の短所があり、それを改善した４−ビフェニル酢酸の成形パップ剤（特開平０３−１９３７２８）が開発され、市販されてきている。
【０００３】
この成形パップ剤は、粘着力、薬効の持続性においてほぼ満足できる製剤となっているが、粘着力や薬効の持続性について更なる向上が望まれている。しかしながらパップ剤としては、その粘着力の限界等に問題があり、これらの問題を解決するために、油性テープを使用した貼付製剤の提案がなされている（特開平０４−３２１６２４）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記で提案されているテープ剤処方においては、薬効成分の４−ビフェニル酢酸に対する溶解剤としてクロタミトンを使用しているが、クロタミトンに対する４−ビフェニル酢酸の溶解度は約７％程度であり、少量の溶解剤では未だ４−ビフェニル酢酸の溶解が不十分である。そのうえ、練合された基剤中に４−ビフェニル酢酸の結晶の析出が認められ、その結果、薬物の吸収性、持続性等に問題があった。一方、高濃度のクロタミトンを添加した場合には、凝集力が低下して肌に膏体が残る等の問題があり、またクロタミトンに由来する皮膚刺激が発現する等の問題があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの問題点を解決すべく鋭意研究した結果、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコールを必須成分とする基剤に４−ビフェニル酢酸を必須成分とし配合することにより、上述したような問題を一挙に解決しうることを見出し本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン０．０５〜２０重量％、ポリエチレングリコール０．1〜２０重量％、および４−ビフェニル酢酸０．１〜２０重量％を必須成分として含有する貼付剤を提供する。
【０００７】
また本発明は、より具体的な態様としてそのなかでも、Ｎ−メチル−２−ピロリドンとポリエチレングリコールの配合重量比が１：０．１〜１：５である上記貼付剤を提供する。
【０００８】
さらに本発明は、ポリエチレングリコールが常温で液状〜半固形状であるものを使用した上記貼付剤を提供する。
【０００９】
すなわち本発明は、難溶性薬物である４−ビフェニル酢酸に対する溶解剤として、これまで何ら検討されていなかったＮ−メチル−２−ピロリドンおよびポリエチレングリコールの混合液を用いることにより、４−ビフェニル酢酸を完全に溶解し、且つ基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を用いる点に特徴を有するものであり、かかる特徴点により、基剤中に含有される薬物を安定的に、かつ長時間放出することができるのである。
【００１０】
特に、溶解剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンを単独で使用した場合には、４−ビフェニル酢酸に対する溶解性は非常に優れているものの、投与直後に急激に薬物が放出されて、長時間放出が持続されない、いわゆるバーストの現象が起こる。一方、ポリエチレングリコールを溶解剤として単独に使用した場合には、その溶解性は充分でなく、基剤中に結晶の析出が認められ薬物の放出も充分ではない。
【００１１】
しかしながら、溶解剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンとポリエチレングリコールを組み合わせることにより、４−ビフェニル酢酸を完全に溶解し、且つ投与直後の薬物の急激な放出を抑制し得ることを見出した。
【００１２】
さらに本発明に使用される溶解剤のＮ−メチル−２−ピロリドンおよびポリエチレングリコールの混合液は、皮膚刺激性が低く、その結果これらの構成成分より作製される貼付剤は皮膚刺激がきわめて低いことが判明した。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の貼付剤に用いるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量は５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４０重量％である。５重量％より少ない場合には基剤の凝集力が充分でなく、肌に基剤が残るという問題が起き、また５０重量％を超える場合には、凝集力が高すぎて粘着力の低下、あるいは練合作業性の低下を招く。
【００１４】
一方、溶解補助剤としてのＮ−メチル−２−ピロリドンの配合量は０．０５〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。０．０５重量％未満では溶解剤として意味がなく、また２０重量％を超える量では基剤の凝集力の低下を招く。
【００１５】
ポリエチレングリコールは常温で液状〜半固形のものが用いられる。具体的にはポリエチレングリコール２００，ポリエチレングリコール４００，ポリエチレングリコール１０００，ポリエチレングリコール１５００等が用いられる。
【００１６】
ポリエチレングリコールの配合量は０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％である。０．１％未満では４−ビフェニル酢酸の持続的な放出は認められず、２０重量％を超える量の配合は、基剤との相溶性が悪くなる。
【００１７】
これらのＮ−メチル−２−ピロリドンとポリエチレングリコールの配合重量比は、１：０．１〜１：５であり、好ましくは１：０．５〜１：３である。Ｎ−メチル−２−ピロリドンに対するポリエチレングリコールの配合比が０．１未満であると、Ｎ−メチル−２−ピロリドンに対する４−ビフェニル酢酸の溶解性が高まりすぎ、薬物が急激に放出されて持続的な放出が不可能になる。また、Ｎ−メチル−２−ピロリドンに対するポリエチレングリコールの配合比が５を超える場合には、４−ビフェニル酢酸の放出を高めることが困難になる。
【００１８】
４−ビフェニル酢酸の配合量は０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％の範囲で配合される。０．１重量％未満では充分な薬効が発現せず、また１０重量％を超える量を配合しても、薬効の差は認められず、薬物の無駄使いとなる。
【００１９】
本発明が提供する貼付剤にあっては、上記の成分のほかに、通常貼付剤を製造する際に使用される慣用の成分を適宜添加することができる。そのような成分としては、例えば流動パラフィン、ラノリン等の軟化剤、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン；荒川化学）、テルペン樹脂（ＹＳレジン；安原樹脂）、水素添加ロジングリセリンエステル（エステルガム；荒川化学）等の粘着付与剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤、酸化チタン、二酸化ケイ素等の充填剤、ｌ−メントール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、カプサイシン等の刺激剤を挙げることができる。
【００２０】
本発明の貼付剤に使用される支持体は、特に限定されるものではないが、軟化剤、溶解剤等の吸着がないものが好ましい。例えば、伸縮性あるいは伸縮性を有しない織布、不織布、合成樹脂フィルムが用いられる。
【００２１】
本発明に使用される剥離ライナーは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等が用いられる。剥離ライナーには剥離力を至適にするために、必要に応じてシリコーン処理を施すことができる。
【００２２】
本発明の貼付剤の調製は、例えば以下のようにして行われる。すなわち、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤、抗酸化剤および充填剤等を攪拌機中で１５０〜２００℃にて加熱溶解し、そこにＮ−メチル−２−ピロリドンおよびポリエチレングリコールに溶解した４−ビフェニル酢酸を添加し、更に均一になるまで攪拌し均一な膏体を得る。なお、４−ビフェニル酢酸の溶解液の添加に際しては、８０〜１２０℃程度の温度範囲内で行う方がよい。
【００２３】
かくして調製された膏体を、ライナー上に５０〜３００ｇ/ｍ2になるよう塗布し、支持体をラミネートする。このようにして調製した薬物保持層を有する支持体を、所望の大きさに裁断して本発明の貼付剤を得ることができる。
【００２４】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の「部」は、特にことわらない限り「重量部」である。
【００２５】
上記した製造法に基づき、以下の実施例１〜実施例４の処方により、本発明の貼付剤を得た。
【００２６】
【００２７】
【００２８】
【００２９】
【００３０】
【００３１】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤および抗酸化剤を所定の割合で加え混合物となし、窒素気流下にて１１０〜２００℃、６０分間加熱攪拌して溶解物とする。次に、有効成分およびクロタミトンの混合物を前記溶解物に加え２０分間混合して均一な混合物を得る。次に、塗工機でこの混合物を支持体上に任意の厚さで塗工する。その上にライナーを貼り合わせ、所望の大きさに切断し、比較例の貼付剤とした。
【００３２】
【００３３】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤および抗酸化剤を所定の割合で加え混合物となし、窒素気流下にて１１０〜２００℃、６０分間加熱攪拌して溶解物とする。次に、有効成分およびクロタミトンの混合物を前記溶解物に加え２０分間混合して均一な混合物を得る。次に、塗工機でこの混合物を支持体上に任意の厚さで塗工する。その上にライナーを貼り合わせ、所望の大きさに切断し、比較例の貼付剤とした。
【００３４】
【００３５】
上記の処方により、比較例２の製造法に従い作製し、比較例の貼付剤を得た。
【００３６】
【００３７】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤、抗酸化剤および充填剤等を攪拌機中で１５０〜２００℃にて加熱溶解し、Ｎ−メチル−２−ピロリドンに混合した４−ビフェニル酢酸を添加し更に均一になるまで攪拌し均一な膏体を得る。なお、４−ビフェニル酢酸の溶解液を添加する時の温度は、８０〜１２０℃の範囲で行った。次いで、この膏体を用い、定法により比較例の貼付剤を得た。
【００３８】
【００３９】
上記の処方により、比較例４の製造法に従い膏体を作製し、比較例の貼付剤を得た。但し、溶解剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンの代わりにポリエチレングリコールを用いた。
【００４０】
上記で得られた本発明の貼付剤について、その皮膚刺激性、膏体中での４−ビフェニル酢酸の析出の有無、ラットを用いた薬物放出性試験を、比較例の貼付剤との比較により検討した。その試験の結果を以下に記載する。
【００４１】
試験例１：ウサギ皮膚一次刺激性試験
日本白色雌性ウサギ９匹を一群として用い試験を行った。ウサギの背部被毛を除毛後、１匹当たり左右２ヶ所づつ、計４ヶ所を貼付部位とした。右側２ヶ所を健常部位とし、左２ヶ所を損傷部位とした。損傷部位は注射針で＃型に損傷させた。２．５ｃｍ×２．５ｃｍに切断した実施例１、実施例２、比較例２および比較例３の貼付剤を貼付し、絆創膏で固定し、更に保護衣を装着して貼付剤の移動を防止した。貼付２４時間後に各貼付剤を取り除き、その後１時間、２４時間、４８時間および７２時間目に皮膚反応を観察した。
【００４２】
判定は、以下の表１に記載するＤｒａｉｚｅの判定基準に従って行い、貼付剤除去後１時間目および４８時間目の判定から、皮膚一次刺激指数（P.I.I.）を算出した。
また、各貼付剤の安全性は、表２に記載する安全性評価区分を用いて評価した。
その結果を表３に示した。
【００４３】
【表１】
表１：Ｄｒａｉｚｅの判定基準
【００４４】
【表２】
表２：安全性評価区分
【００４５】
【表３】
【００４６】
表３の結果から明らかなように、本発明による貼付剤については、問題となるような皮膚刺激は認められなかった。
【００４７】
試験例２：４−ビフェニル酢酸の結晶観察試験
膏体中の４−ビフェニル酢酸の溶解状態を検討するために、膏体をプレパラートに薄く延ばし、偏光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ ＯＰＴＩＰＨＯＴＯ ０２−ＰＯＬ）で結晶の有無を観察した。
その結果を表４に示した。
【００４８】
【表４】
【００４９】
表４の結果から明らかなように、本発明による貼付剤は、基剤中に４−ビフェニル酢酸の結晶は全く認められなかった。
【００５０】
試験例３：ラット血中濃度測定試験
５〜６週令ウイスター系雄性ラットの背部を除毛後、皮膚に異常のない５匹のラットを一群として試験に用いた。除毛された皮膚に、２×３ｃｍ2に切断した実施例２、比較例２、比較例４および比較例５の貼付剤を投与し、０、２、８、２４時間目に０．５mlずつ採血し、高速液体クロマトグラフィーで血中の４−ビフェニル酢酸量を測定した。
その結果を図１に示した。
【００５１】
図１の結果から明らかなように、本発明による貼付剤は薬物が高濃度に持続的かつ長時間にわたり吸収されていた。
【００５２】
以上の各試験結果に示した通り、本発明が提供する貼付剤は、従来の貼付剤に比較して薬物の放出性、持続性が改善され、更に皮膚刺激が低減され安全性が高いことが判明する。
【００５３】
【発明の効果】
本発明が提供する貼付剤は、４−ビフェニル酢酸の溶解剤にＮ−メチル−２−ピロリドンおよびポリエチレングリコールの混合液を用いることにより、従来の貼付剤に比較して薬物の放出性、持続性が改善されており、更に皮膚刺激が低減された安全性の高いものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例３に記載した、ラット血中濃度測定試験の結果を示すグラフである。
【０００１】
本発明は、基剤中にスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコール、および４−ビフェニル酢酸を必須成分として含有し、治療に用いられる消炎鎮痛貼付剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
非ステロイド系消炎鎮痛剤である４−ビフェニル酢酸の投与方法としては、全身性の副作用を避けるため早くから、ゲル剤が開発され、臨床的に使用されている。しかしながらゲル剤にあっては、投与時に衣服を汚すこと、また投与を頻繁に行わなくてはならないこと、さらに投与量が一定でない等の短所があり、それを改善した４−ビフェニル酢酸の成形パップ剤（特開平０３−１９３７２８）が開発され、市販されてきている。
【０００３】
この成形パップ剤は、粘着力、薬効の持続性においてほぼ満足できる製剤となっているが、粘着力や薬効の持続性について更なる向上が望まれている。しかしながらパップ剤としては、その粘着力の限界等に問題があり、これらの問題を解決するために、油性テープを使用した貼付製剤の提案がなされている（特開平０４−３２１６２４）。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
上記で提案されているテープ剤処方においては、薬効成分の４−ビフェニル酢酸に対する溶解剤としてクロタミトンを使用しているが、クロタミトンに対する４−ビフェニル酢酸の溶解度は約７％程度であり、少量の溶解剤では未だ４−ビフェニル酢酸の溶解が不十分である。そのうえ、練合された基剤中に４−ビフェニル酢酸の結晶の析出が認められ、その結果、薬物の吸収性、持続性等に問題があった。一方、高濃度のクロタミトンを添加した場合には、凝集力が低下して肌に膏体が残る等の問題があり、またクロタミトンに由来する皮膚刺激が発現する等の問題があった。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、これらの問題点を解決すべく鋭意研究した結果、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ポリエチレングリコールを必須成分とする基剤に４−ビフェニル酢酸を必須成分とし配合することにより、上述したような問題を一挙に解決しうることを見出し本発明を完成させるに至った。
【０００６】
すなわち本発明は、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン０．０５〜２０重量％、ポリエチレングリコール０．1〜２０重量％、および４−ビフェニル酢酸０．１〜２０重量％を必須成分として含有する貼付剤を提供する。
【０００７】
また本発明は、より具体的な態様としてそのなかでも、Ｎ−メチル−２−ピロリドンとポリエチレングリコールの配合重量比が１：０．１〜１：５である上記貼付剤を提供する。
【０００８】
さらに本発明は、ポリエチレングリコールが常温で液状〜半固形状であるものを使用した上記貼付剤を提供する。
【０００９】
すなわち本発明は、難溶性薬物である４−ビフェニル酢酸に対する溶解剤として、これまで何ら検討されていなかったＮ−メチル−２−ピロリドンおよびポリエチレングリコールの混合液を用いることにより、４−ビフェニル酢酸を完全に溶解し、且つ基剤としてスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体を用いる点に特徴を有するものであり、かかる特徴点により、基剤中に含有される薬物を安定的に、かつ長時間放出することができるのである。
【００１０】
特に、溶解剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンを単独で使用した場合には、４−ビフェニル酢酸に対する溶解性は非常に優れているものの、投与直後に急激に薬物が放出されて、長時間放出が持続されない、いわゆるバーストの現象が起こる。一方、ポリエチレングリコールを溶解剤として単独に使用した場合には、その溶解性は充分でなく、基剤中に結晶の析出が認められ薬物の放出も充分ではない。
【００１１】
しかしながら、溶解剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンとポリエチレングリコールを組み合わせることにより、４−ビフェニル酢酸を完全に溶解し、且つ投与直後の薬物の急激な放出を抑制し得ることを見出した。
【００１２】
さらに本発明に使用される溶解剤のＮ−メチル−２−ピロリドンおよびポリエチレングリコールの混合液は、皮膚刺激性が低く、その結果これらの構成成分より作製される貼付剤は皮膚刺激がきわめて低いことが判明した。
【００１３】
【発明の実施の形態】
本発明の貼付剤に用いるスチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体の配合量は５〜５０重量％であり、好ましくは１０〜４０重量％である。５重量％より少ない場合には基剤の凝集力が充分でなく、肌に基剤が残るという問題が起き、また５０重量％を超える場合には、凝集力が高すぎて粘着力の低下、あるいは練合作業性の低下を招く。
【００１４】
一方、溶解補助剤としてのＮ−メチル−２−ピロリドンの配合量は０．０５〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％である。０．０５重量％未満では溶解剤として意味がなく、また２０重量％を超える量では基剤の凝集力の低下を招く。
【００１５】
ポリエチレングリコールは常温で液状〜半固形のものが用いられる。具体的にはポリエチレングリコール２００，ポリエチレングリコール４００，ポリエチレングリコール１０００，ポリエチレングリコール１５００等が用いられる。
【００１６】
ポリエチレングリコールの配合量は０．１〜２０重量％、好ましくは１〜１０重量％である。０．１％未満では４−ビフェニル酢酸の持続的な放出は認められず、２０重量％を超える量の配合は、基剤との相溶性が悪くなる。
【００１７】
これらのＮ−メチル−２−ピロリドンとポリエチレングリコールの配合重量比は、１：０．１〜１：５であり、好ましくは１：０．５〜１：３である。Ｎ−メチル−２−ピロリドンに対するポリエチレングリコールの配合比が０．１未満であると、Ｎ−メチル−２−ピロリドンに対する４−ビフェニル酢酸の溶解性が高まりすぎ、薬物が急激に放出されて持続的な放出が不可能になる。また、Ｎ−メチル−２−ピロリドンに対するポリエチレングリコールの配合比が５を超える場合には、４−ビフェニル酢酸の放出を高めることが困難になる。
【００１８】
４−ビフェニル酢酸の配合量は０．１〜２０重量％、好ましくは０．５〜１０重量％の範囲で配合される。０．１重量％未満では充分な薬効が発現せず、また１０重量％を超える量を配合しても、薬効の差は認められず、薬物の無駄使いとなる。
【００１９】
本発明が提供する貼付剤にあっては、上記の成分のほかに、通常貼付剤を製造する際に使用される慣用の成分を適宜添加することができる。そのような成分としては、例えば流動パラフィン、ラノリン等の軟化剤、脂環族飽和炭化水素樹脂（アルコン；荒川化学）、テルペン樹脂（ＹＳレジン；安原樹脂）、水素添加ロジングリセリンエステル（エステルガム；荒川化学）等の粘着付与剤、ジブチルヒドロキシトルエン等の抗酸化剤、酸化チタン、二酸化ケイ素等の充填剤、ｌ−メントール、ハッカ油、ノニル酸ワニリルアミド、カプサイシン等の刺激剤を挙げることができる。
【００２０】
本発明の貼付剤に使用される支持体は、特に限定されるものではないが、軟化剤、溶解剤等の吸着がないものが好ましい。例えば、伸縮性あるいは伸縮性を有しない織布、不織布、合成樹脂フィルムが用いられる。
【００２１】
本発明に使用される剥離ライナーは、ポリエチレンテレフタレート、ポリプロピレン、紙等が用いられる。剥離ライナーには剥離力を至適にするために、必要に応じてシリコーン処理を施すことができる。
【００２２】
本発明の貼付剤の調製は、例えば以下のようにして行われる。すなわち、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤、抗酸化剤および充填剤等を攪拌機中で１５０〜２００℃にて加熱溶解し、そこにＮ−メチル−２−ピロリドンおよびポリエチレングリコールに溶解した４−ビフェニル酢酸を添加し、更に均一になるまで攪拌し均一な膏体を得る。なお、４−ビフェニル酢酸の溶解液の添加に際しては、８０〜１２０℃程度の温度範囲内で行う方がよい。
【００２３】
かくして調製された膏体を、ライナー上に５０〜３００ｇ/ｍ2になるよう塗布し、支持体をラミネートする。このようにして調製した薬物保持層を有する支持体を、所望の大きさに裁断して本発明の貼付剤を得ることができる。
【００２４】
【実施例】
次に、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明は以下の実施例に限定されるものではない。なお、実施例中の「部」は、特にことわらない限り「重量部」である。
【００２５】
上記した製造法に基づき、以下の実施例１〜実施例４の処方により、本発明の貼付剤を得た。
【００２６】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤および抗酸化剤を所定の割合で加え混合物となし、窒素気流下にて１１０〜２００℃、６０分間加熱攪拌して溶解物とする。次に、有効成分およびクロタミトンの混合物を前記溶解物に加え２０分間混合して均一な混合物を得る。次に、塗工機でこの混合物を支持体上に任意の厚さで塗工する。その上にライナーを貼り合わせ、所望の大きさに切断し、比較例の貼付剤とした。
【００３２】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤および抗酸化剤を所定の割合で加え混合物となし、窒素気流下にて１１０〜２００℃、６０分間加熱攪拌して溶解物とする。次に、有効成分およびクロタミトンの混合物を前記溶解物に加え２０分間混合して均一な混合物を得る。次に、塗工機でこの混合物を支持体上に任意の厚さで塗工する。その上にライナーを貼り合わせ、所望の大きさに切断し、比較例の貼付剤とした。
【００３４】
上記の処方により、比較例２の製造法に従い作製し、比較例の貼付剤を得た。
【００３６】
スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体、軟化剤、粘着付与剤、抗酸化剤および充填剤等を攪拌機中で１５０〜２００℃にて加熱溶解し、Ｎ−メチル−２−ピロリドンに混合した４−ビフェニル酢酸を添加し更に均一になるまで攪拌し均一な膏体を得る。なお、４−ビフェニル酢酸の溶解液を添加する時の温度は、８０〜１２０℃の範囲で行った。次いで、この膏体を用い、定法により比較例の貼付剤を得た。
【００３８】
上記の処方により、比較例４の製造法に従い膏体を作製し、比較例の貼付剤を得た。但し、溶解剤としてＮ−メチル−２−ピロリドンの代わりにポリエチレングリコールを用いた。
【００４０】
上記で得られた本発明の貼付剤について、その皮膚刺激性、膏体中での４−ビフェニル酢酸の析出の有無、ラットを用いた薬物放出性試験を、比較例の貼付剤との比較により検討した。その試験の結果を以下に記載する。
【００４１】
試験例１：ウサギ皮膚一次刺激性試験
日本白色雌性ウサギ９匹を一群として用い試験を行った。ウサギの背部被毛を除毛後、１匹当たり左右２ヶ所づつ、計４ヶ所を貼付部位とした。右側２ヶ所を健常部位とし、左２ヶ所を損傷部位とした。損傷部位は注射針で＃型に損傷させた。２．５ｃｍ×２．５ｃｍに切断した実施例１、実施例２、比較例２および比較例３の貼付剤を貼付し、絆創膏で固定し、更に保護衣を装着して貼付剤の移動を防止した。貼付２４時間後に各貼付剤を取り除き、その後１時間、２４時間、４８時間および７２時間目に皮膚反応を観察した。
【００４２】
判定は、以下の表１に記載するＤｒａｉｚｅの判定基準に従って行い、貼付剤除去後１時間目および４８時間目の判定から、皮膚一次刺激指数（P.I.I.）を算出した。
また、各貼付剤の安全性は、表２に記載する安全性評価区分を用いて評価した。
その結果を表３に示した。
【００４３】
【表１】
表１：Ｄｒａｉｚｅの判定基準
【表２】
表２：安全性評価区分
【表３】
表３の結果から明らかなように、本発明による貼付剤については、問題となるような皮膚刺激は認められなかった。
【００４７】
試験例２：４−ビフェニル酢酸の結晶観察試験
膏体中の４−ビフェニル酢酸の溶解状態を検討するために、膏体をプレパラートに薄く延ばし、偏光顕微鏡（Ｎｉｋｏｎ ＯＰＴＩＰＨＯＴＯ ０２−ＰＯＬ）で結晶の有無を観察した。
その結果を表４に示した。
【００４８】
【表４】
表４の結果から明らかなように、本発明による貼付剤は、基剤中に４−ビフェニル酢酸の結晶は全く認められなかった。
【００５０】
試験例３：ラット血中濃度測定試験
５〜６週令ウイスター系雄性ラットの背部を除毛後、皮膚に異常のない５匹のラットを一群として試験に用いた。除毛された皮膚に、２×３ｃｍ2に切断した実施例２、比較例２、比較例４および比較例５の貼付剤を投与し、０、２、８、２４時間目に０．５mlずつ採血し、高速液体クロマトグラフィーで血中の４−ビフェニル酢酸量を測定した。
その結果を図１に示した。
【００５１】
図１の結果から明らかなように、本発明による貼付剤は薬物が高濃度に持続的かつ長時間にわたり吸収されていた。
【００５２】
以上の各試験結果に示した通り、本発明が提供する貼付剤は、従来の貼付剤に比較して薬物の放出性、持続性が改善され、更に皮膚刺激が低減され安全性が高いことが判明する。
【００５３】
【発明の効果】
本発明が提供する貼付剤は、４−ビフェニル酢酸の溶解剤にＮ−メチル−２−ピロリドンおよびポリエチレングリコールの混合液を用いることにより、従来の貼付剤に比較して薬物の放出性、持続性が改善されており、更に皮膚刺激が低減された安全性の高いものである。
【図面の簡単な説明】
【図１】試験例３に記載した、ラット血中濃度測定試験の結果を示すグラフである。
Claims (3)
- スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、Ｎ−メチル−２−ピロリドン０．０５〜２０重量％、ポリエチレングリコール０．１〜２０重量％、および４−ビフェニル酢酸０．１〜２０重量％を必須成分として含有する貼付剤。
- Ｎ−メチル−２−ピロリドンとポリエチレングリコールの配合重量比が１：０．１〜１：５である請求項１に記載の貼付剤。
- 該ポリエチレングリコールが、ポリエチレングリコール２００、ポリエチレングリコール４００、ポリエチレングリコール１０００、およびポリエチレングリコール１５００よりなる群より選択されるものである請求項１に記載の貼付剤。
Priority Applications (13)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000164496A JP4648518B2 (ja) | 2000-06-01 | 2000-06-01 | ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤 |
| DK01934446T DK1300143T3 (da) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Plaster som indeholder 4-biphenyleddikesyre |
| TW090113184A TW577737B (en) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Application agent with 4-biphenyl acetate |
| DE60127839T DE60127839T2 (de) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Pflaster mit 4-biphenylessigsäure |
| CA002380128A CA2380128C (en) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Plasters containing 4-biphenylacetic acid |
| AU60673/01A AU775131B2 (en) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Patch containing 4-biphenylacetic acid |
| US10/048,402 US7094421B2 (en) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Plaster containing 4-biphenylacetic acid |
| AT01934446T ATE359066T1 (de) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Pflaster mit 4-biphenylessigsäure |
| EP01934446A EP1300143B1 (en) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Patch containing 4-biphenylacetic acid |
| CNB018014852A CN1170530C (zh) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | 含有4-联苯基醋酸的贴敷剂 |
| PCT/JP2001/004583 WO2001091743A1 (fr) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Timbre contenant de l'acide 4-biphenylacetique |
| KR1020027001037A KR100721748B1 (ko) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | 4-비페닐아세트산을 함유하는 패치 |
| ES01934446T ES2280371T3 (es) | 2000-06-01 | 2001-05-31 | Parche que contiene acido 4-bifenilacetico. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000164496A JP4648518B2 (ja) | 2000-06-01 | 2000-06-01 | ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2001342130A JP2001342130A (ja) | 2001-12-11 |
| JP4648518B2 true JP4648518B2 (ja) | 2011-03-09 |
Family
ID=18668107
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000164496A Expired - Fee Related JP4648518B2 (ja) | 2000-06-01 | 2000-06-01 | ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7094421B2 (ja) |
| EP (1) | EP1300143B1 (ja) |
| JP (1) | JP4648518B2 (ja) |
| KR (1) | KR100721748B1 (ja) |
| CN (1) | CN1170530C (ja) |
| AT (1) | ATE359066T1 (ja) |
| AU (1) | AU775131B2 (ja) |
| CA (1) | CA2380128C (ja) |
| DE (1) | DE60127839T2 (ja) |
| DK (1) | DK1300143T3 (ja) |
| ES (1) | ES2280371T3 (ja) |
| TW (1) | TW577737B (ja) |
| WO (1) | WO2001091743A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101105612B1 (ko) | 2003-03-18 | 2012-01-18 | 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤 | 비스테로이드계 소염 진통제 함유 첩부제 |
| KR20060123551A (ko) * | 2004-01-14 | 2006-12-01 | 라비팜 라보라토리즈, 인크. | 최소한 한 개의 지방산을 포함하는 디하이드로피리딘 타입칼슘 길항제용 경피 전달 장치 |
| JP5280678B2 (ja) | 2005-02-28 | 2013-09-04 | 帝國製薬株式会社 | フルルビプロフェン含有外用貼付剤 |
| CN1989955B (zh) * | 2005-12-29 | 2010-12-15 | 北京德众万全医药科技有限公司 | 联苯乙酸巴布剂 |
| JP5078303B2 (ja) * | 2006-09-15 | 2012-11-21 | 東光薬品工業株式会社 | 消炎鎮痛クリーム製剤及びその製造方法 |
| JP4879928B2 (ja) | 2008-03-25 | 2012-02-22 | 帝國製薬株式会社 | ケトプロフェンリジン塩を含有する水性貼付剤 |
| JP5564241B2 (ja) | 2009-12-15 | 2014-07-30 | 帝國製薬株式会社 | フェルビナク含有経皮吸収製剤 |
| ES2669306T3 (es) * | 2010-11-02 | 2018-05-24 | Teikoku Seiyaku Co., Ltd. | Parche externo que contiene felbinaco |
| BR112014031701A2 (pt) * | 2012-06-20 | 2017-06-27 | Medrx Co Ltd | composição para a preparação de um emplastro não aquoso |
| US11872320B2 (en) | 2021-02-25 | 2024-01-16 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Method for treating osteoarthritis |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998024423A1 (fr) * | 1996-12-06 | 1998-06-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Timbre contenant du felbinac |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5719197A (en) * | 1988-03-04 | 1998-02-17 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents |
| US5262165A (en) * | 1992-02-04 | 1993-11-16 | Schering Corporation | Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers |
| JP2839164B2 (ja) | 1989-12-25 | 1998-12-16 | 帝國製薬株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
| JP3723229B2 (ja) * | 1991-03-12 | 2005-12-07 | 武田薬品工業株式会社 | 外用貼付剤 |
| JP3541849B2 (ja) * | 1991-04-19 | 2004-07-14 | 久光製薬株式会社 | 消炎鎮痛貼付剤 |
| FR2717689B1 (fr) * | 1994-03-28 | 1996-07-05 | Lhd Lab Hygiene Dietetique | Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base de copolymère styrène-isoprène-styrène. |
| CA2200068C (en) * | 1994-09-16 | 2005-01-11 | Munehiko Hirano | A preparation for external use and a patch having the preparation attached thereto |
| JP3496169B2 (ja) * | 1994-10-17 | 2004-02-09 | 大協薬品工業株式会社 | 硬膏剤及びその製造法 |
| JPH10218793A (ja) * | 1997-02-03 | 1998-08-18 | Nichiban Co Ltd | 経皮吸収型消炎鎮痛用テープ剤及びその製造方法 |
| JPH10316560A (ja) * | 1997-05-21 | 1998-12-02 | Toko Yakuhin Kogyo Kk | 貼付剤 |
| JP3665473B2 (ja) * | 1998-04-28 | 2005-06-29 | 東芝ソリューション株式会社 | 書類データ処理管理システム |
-
2000
- 2000-06-01 JP JP2000164496A patent/JP4648518B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2001
- 2001-05-31 ES ES01934446T patent/ES2280371T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 AU AU60673/01A patent/AU775131B2/en not_active Ceased
- 2001-05-31 EP EP01934446A patent/EP1300143B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 US US10/048,402 patent/US7094421B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 CA CA002380128A patent/CA2380128C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 WO PCT/JP2001/004583 patent/WO2001091743A1/ja active IP Right Grant
- 2001-05-31 DK DK01934446T patent/DK1300143T3/da active
- 2001-05-31 DE DE60127839T patent/DE60127839T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-05-31 TW TW090113184A patent/TW577737B/zh not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 CN CNB018014852A patent/CN1170530C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-05-31 AT AT01934446T patent/ATE359066T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-05-31 KR KR1020027001037A patent/KR100721748B1/ko not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1998024423A1 (fr) * | 1996-12-06 | 1998-06-11 | Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. | Timbre contenant du felbinac |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR100721748B1 (ko) | 2007-05-25 |
| AU775131B2 (en) | 2004-07-15 |
| DE60127839D1 (de) | 2007-05-24 |
| CA2380128C (en) | 2009-07-07 |
| TW577737B (en) | 2004-03-01 |
| AU6067301A (en) | 2001-12-11 |
| EP1300143A1 (en) | 2003-04-09 |
| EP1300143A4 (en) | 2005-12-07 |
| DK1300143T3 (da) | 2007-07-09 |
| US20020173736A1 (en) | 2002-11-21 |
| CN1170530C (zh) | 2004-10-13 |
| DE60127839T2 (de) | 2008-01-17 |
| CA2380128A1 (en) | 2001-12-06 |
| CN1380830A (zh) | 2002-11-20 |
| EP1300143B1 (en) | 2007-04-11 |
| ATE359066T1 (de) | 2007-05-15 |
| JP2001342130A (ja) | 2001-12-11 |
| ES2280371T3 (es) | 2007-09-16 |
| KR20020015388A (ko) | 2002-02-27 |
| WO2001091743A1 (fr) | 2001-12-06 |
| US7094421B2 (en) | 2006-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4181232B2 (ja) | ジクロフェナクナトリウム含有油性外用貼付製剤 | |
| EP1121941B1 (en) | Sorbefacients and preparations for percutaneous absorption containing the same | |
| JP4422430B2 (ja) | エストロゲン及び／又はプロゲストゲン含有外用貼付剤 | |
| WO2002043729A1 (fr) | Timbres transdermiques analgesiques et anti-inflammatoires destines a un usage externe contenant de l'acide 4-biphenylylylacetique | |
| EP2865378A1 (en) | Skin patch | |
| JPWO2002032431A1 (ja) | 外用剤組成物 | |
| JP3499247B2 (ja) | フェルビナク含有貼付剤 | |
| JP4648518B2 (ja) | ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤 | |
| JP4302835B2 (ja) | 外用貼付剤 | |
| WO1999036061A1 (fr) | Plastifiant et timbre adhesif contenant ce plastifiant | |
| JPH05201879A (ja) | 経皮投与製剤 | |
| JP3495733B2 (ja) | フェルビナク含有貼付剤 | |
| JP2001039864A (ja) | フェルビナク含有貼付剤 | |
| CA2397546C (en) | External plaster | |
| JPH111441A (ja) | 経皮吸収用基剤及び該基剤を含有する経皮吸収製剤 | |
| JP2887548B2 (ja) | 使用性の改善された含水性皮膚外用貼付剤 | |
| JPS63203613A (ja) | 親水性経皮投与製剤 | |
| WO1998046267A1 (fr) | Composition de base pour absorption percutanee, preparation destinee a cette absorption et renfermant ladite composition | |
| JP4567998B2 (ja) | 親水性粘着剤を用いた親水性皮膚外用粘着剤組成物および親水性貼付剤 | |
| JP4574961B2 (ja) | 消炎鎮痛用貼付剤 | |
| TW202222304A (zh) | 含有可多普洛菲之貼附劑 | |
| JPH11302159A (ja) | ピロキシカム含有含水性皮膚外用貼付剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070411 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20100804 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20101027 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20101108 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20101126 |
|
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20101210 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20131217 Year of fee payment: 3 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 4648518 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |