DE60127839T2 - Pflaster mit 4-biphenylessigsäure - Google Patents

Pflaster mit 4-biphenylessigsäure Download PDF

Info

Publication number
DE60127839T2
DE60127839T2 DE60127839T DE60127839T DE60127839T2 DE 60127839 T2 DE60127839 T2 DE 60127839T2 DE 60127839 T DE60127839 T DE 60127839T DE 60127839 T DE60127839 T DE 60127839T DE 60127839 T2 DE60127839 T2 DE 60127839T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
parts
biphenylacetic acid
polyethylene glycol
patches
styrene
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE60127839T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60127839D1 (de
Inventor
Mitsuji Ohkawa-gun AKAZAWA
Katsuyuki Itano-gun INOO
Masahiro Ohkawa-gun YAMAJI
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Original Assignee
Teikoku Seiyaku Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teikoku Seiyaku Co Ltd filed Critical Teikoku Seiyaku Co Ltd
Publication of DE60127839D1 publication Critical patent/DE60127839D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE60127839T2 publication Critical patent/DE60127839T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7023—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms
    • A61K9/703—Transdermal patches and similar drug-containing composite devices, e.g. cataplasms characterised by shape or structure; Details concerning release liner or backing; Refillable patches; User-activated patches
    • A61K9/7038—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer
    • A61K9/7046—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds
    • A61K9/7053—Transdermal patches of the drug-in-adhesive type, i.e. comprising drug in the skin-adhesive layer the adhesive comprising macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon to carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl, polyisobutylene, polystyrene
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Pflaster, die Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, N-Methyl-2-pyrrolidon, Polyethylenglycol und 4-Biphenylessigsäure als essentielle Komponenten in einem Kleberbasismaterial enthalten, die als antiinflammatorische Wirkstoffe und Analgetika verwendet werden.
  • STAND DER TECHNIK
  • Als Verabreichungsverfahren von 4-Biphenylessigsäure, die ein nicht-steroidales antiinflammatorisches und analgetisches Mittel ist, wurde die Gelpreparation entwickelt, um die systemischen Nebenwirkungen derselben zu vermeiden, und diese wurde auch ab einer frühen Stufe klinisch eingesetzt. Allerdings gibt es einige Nachteile, nämlich dass die Gelpreparation die Kleidung zur Zeit der Verabreichung verschmutzt, dass die Gelpreparation häufig verabreicht werden muss und dass außerdem die Dosierung der Gelpreparation nicht regularisiert ist. Daher wurde das Kataplasma, das 4-Biphenylessigsäure enthält, entwickelt (japanische offen gelegte Patentanmeldung Nr. 193728/1991 ) und ist auf dem Markt.
  • Das entwickelte Kataplasma ist die Präparation, die bezüglich der Klebekraft und der anhaltenden Wirkung des aktiven Ingrediens nahezu zufrieden stellend ist; allerdings wird eine weitere Verbesserung bei der kontinuierlichen Klebekraft und der anhaltenden Wirkung des aktiven Ingrediens gewünscht. Dennoch gibt es für das Kataplasma das Problem bezüglich der Beschränkung der Klebekraft usw., und zur Lösung dieser Probleme wird ein Pflaster, das ein öliges Band als Basismaterial verwendet, vorgeschlagen (offen gelegte japanische Patentanmeldung Nr. 321624/1992 ).
  • In dem oben vorgeschlagenen Pflaster wird Crotamiton als Lösungsmittel für 4-Biphenylessigsäure verwendet; allerdings ist die Löslichkeit von 4-Biphenylessigsäure in Crotamiton etwa 7%, und die Verwendung einer kleinen Menge des Lösungsmittels ist zum Lösen von 4-Biphenylessigsäure unzureichend. Darüber hinaus wird die Kristallisation von 4-Biphenylessigsäure in dem gekneteten Basismaterial erkannt, und als Resultat sind Absorbierbarkeit und anhaltende Wirkung des aktiven Ingrediens vermindert. Wenn andererseits eine große Menge an Crotamiton als Lösungsmittel verwendet wird, gibt es einige Probleme, zum Beispiel Zurückbleiben des Basismaterials auf der Haut durch Verringerung der Klebekraft des Basismaterials und das Auftreten von Hautreizung.
  • Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben intensive Studien zur Überwindung der oben genannten Probleme durchgeführt und erfolgreich die vorliegende Erfindung entdeckt. Das heißt, die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben festgestellt, dass die Pflaster, die 4-Biphenylessigsäure als aktives Ingrediens in dem Kleberbasismaterial, das im wesentlichen aus Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol besteht, enthalten, ausgezeichnete Eigenschaften zur Lösung solcher Probleme auf einen Schlag besitzen.
  • Daher besteht der Zweck der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung der Pflaster, die 4-Biphenylessigsäure als aktives Ingrediens enthalten, die einen geringen Grad an Hautreizung und eine hohe Sicherheitsgrenze haben, wobei die Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Kleberbasismaterial und die anhaltende pharmazeutische Wirkung des aktiven Ingrediens im Vergleich zu herkömmlichen Pflastern verbessert sind.
  • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Pflastern, die 5 bis 50 Gew.-% Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, 0,05 bis 20 Gew.-% N-Methyl-2-pyrrolidon, 0,1 bis 20 Gew.-% Polyethylenglycol und 0,1 bis 20 Gew.-% 4-Biphenylessigsäure als essentielle Komponenten enthalten.
  • Die spezifische Ausführung der vorliegenden Erfindung besteht in der Bereitstellung von Pflastern, bei denen das Kombinations-Gewichtsverhältnis von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol im Bereich von 1:0,1 bis 1:5 liegt.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung Pflaster bereit, die Polyethylenglycol verwenden, das bei Normaltemperatur einen flüssigen bis halbfestern Zustand hat.
  • Dementsprechend sind die Pflaster der vorliegenden Erfindung durch die Verwendung der Mischlösung von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylen, die vorher niemals untersucht wurde, als das Re-Lösungsmittel für 4-Biphenylessigsäure, die geringe Löslichkeit hat, und durch Verwendung von Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer als Kleberbasismaterial gekennzeichnet. Wenn diese charakteristischen Punkte erfüllt sind, kann 4-Biphenylessigsäure in dem Kleberbasismaterial gelöst werden und es kann die stabile Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Basismaterial über einen langen Zeitraum erreicht werden.
  • Das Resultat der Untersuchungen der Erfinder der vorliegenden Erfindung ist, dass die Löslichkeit von 4-Biphenylessigsäure in dem Basismaterial äußerst hervorragend ist, wenn N-Methyl-2-pyrrolidon allein als Re-Lösungsmittel verwendet wird; jedoch erfolgt eine schnelle Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Basismaterial unmittelbar nach der Verabreichung, das heißt, es tritt das so genannte „Hurst Releasing"-Phänomen auf, und daher ist es schwierig, die anhal tende Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus den Pflastern zu erreichen.
  • Andererseits ist die Löslichkeit von 4-Biphenylessigsäure in dem Basismaterial im Fall einer Verwendung von Polyethylenglycol alleine als das Re-Lösungsmittel nicht ausreichend und es tritt die Kristallisation von 4-Biphenylessigsäure auf, und daher ist die Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Basismaterial unzureichend.
  • Durch eine kombinierte Verwendung von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol als das Re-Lösungsmittel für 4-Biphenylessigsäure kann daher 4-Biphenylessigsäure vollständig in dem Kleberbasismaterial gelöst werden, und die schnelle Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure unmittelbar nach der Verabreichung des Pflasters kann kontrolliert werden.
  • Darüber hinaus ist der Grad der Hautreizung der Mischlösung von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol als das Re-Lösungsmittel für 4-Biphenylessigsäure extrem niedrig, und daher haben die Pflaster der vorliegenden Erfindung eine ausgezeichnete hohe Sicherheitsgrenze mit extrem niedriger Hautreizung.
  • KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
  • 1 zeigt die Resultate von Test 3, das heißt, der Messung der Blutkonzentration unter Verwendung von Ratten bei Pflastern der vorliegenden Erfindung.
  • BESTER MODUS ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • Die Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer kann in den Pflastern der vorliegenden Erfindung 5 bis 50 Gew.-%, bevorzugter 10 bis 40 Gew.-%, sein. Wenn die Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer kleiner als 5 Gew.-% ist, kann keine aggregierte Festigkeit des Kleberbasismaterials erreicht werden, und das Kleberbasismaterial bleibt zur Zeit des Ablösens auf der Haut zurück. Wenn andererseits die Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer mehr als 50 Gew.-% ist, ist die aggregierte Festigkeit des Kleberbasismaterials hoch und es kann eine Verringerung der Klebekraft auftreten oder die Knetvorgangseffizienz kann abnehmen.
  • Andererseits kann die Menge an N-Methyl-2-pyrrolidon als das Re-Lösungsmittel 0,05 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 10 Gew.-%, sein. Wenn die Menge an N-Methyl-2-pyrrolidon kleiner als 0,05 Gew.-% ist, fungiert es nicht als Re-Lösungsmittel und im Fall von mehr als 20 Gew.-% nimmt die aggregierte Festigkeit des Kleberbasismaterials ab.
  • Für die vorliegende Erfindung zu verwendendes Polyethylenglycol kann Polyethylenglycol sein, das bei Normaltemperatur einen flüssigen Zustand oder einen halbfesten Zustand hat. Solches Polyethylenglycol kann Polyethylenglycol 200, Polyethylenglycol 400, Polyethylenglycol 1000, Polyethylenglycol 1500 und dergleichen sein.
  • Die Menge an Polyethylenglycol kann 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 1 bis 10 Gew.-%, sein. Wenn die Menge an Polyethylenglycol weniger als 0,1 Gew.-% ist, wird keine anhaltende Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Basisklebermaterial erkannt. Wenn dagegen die Menge an Polyethylenglycol mehr als 20 Gew.-% ist, wird die Kompatibilität von Polyethylenglycol mit dem Basismaterial unzureichend.
  • Das Kombinationsgewichtsverhältnis von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol ist 1:0,1 bis 1:5, bevorzugter 1:0,5 bis 1:3. Wenn das Kombinationsverhältnis von Polyethylenglycol zu N-Methyl-2-pyrrolidon kleiner als 0,1 ist, nimmt die Löslichkeit von 4-Biphenylessigsäure zu N-Methyl-2-pyrrolidon zu und es tritt eine extrem schnelle Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Basismaterial auf und es kann keine anhaltende Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure erhalten werden. Wenn dagegen das Kombinationsverhältnis von Polyethylenglycol zu N-Methyl-2-pyrrolidon größer als 5 ist, ist es schwierig, eine hohe Freisetzung von 4-Biphenylessigsäure aus dem Basismaterial zu erreichen.
  • Andererseits kann die Menge an 4-Biphenylessigsäure 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugter 0,5 bis 10 Gew.-%, sein. Wenn die Menge an 4-Biphenylessigsäure kleiner als 0,1 Gew.-% ist, kann keine ausreichende Wirkung des aktiven Ingrediens erhalten werden. Auch wenn die Menge an 4-Biphenylessigsäure mehr als 10 Gew.-% ist, wird keine weitere Steigerung der gewünschten pharmazeutischen Wirkung des aktiven Ingrediens erreicht und es kommt zu einer Verschwendung des aktiven Ingrediens.
  • In den Pflastern der vorliegenden Erfindung können außerdem andere Formulierungsingredienzien enthalten sein, die auch in den herkömmlichen Pflastern verwendet werden. Diese sind zum Beispiel Erweichungsmittel, zum Beispiel flüssiges Paraffin, Lanolin und dergleichen, Klebrigmacher, zum Beispiel alicyclisches gesättigtes Kohlenwasserstoffharz (z.B. Arkon: Arakawa Chemical Industries, Co.), Terpenharz (z.B. YS-Harz: Yasuhara Resin Co.), hydrierter Kolophoniumglycerinester (z.B. Ester Gum: Arakawa Chemical Industries, Co.) und dergleichen, ein Antioxidationsmittel, zum Beispiel Dibutylhydroxytoluol und dergleichen, Füllstoff, zum Beispiel Titanoxid, Siliciumdioxid und dergleichen, und ein Stimulans, zum Beispiel 1-Mentho1, Pfefferminzöl, Nonylsäurevanillylamid, Capsaicin und dergleichen.
  • Die in den erfindungsgemäßen Pflastern verwendete Stützschicht muss nicht speziell beschränkt sein und sie ist vorzugsweise eine ohne Absorption von Erweichungsmittel, Re-Lösungsmittel, usw. Daher ist die Stützschicht des Pflasters der vorliegenden Erfindung bevorzugt flexibles oder nicht-flexibles Gewebe oder Vliesgewebe und Kunststofffilme.
  • Das in den erfindungsgemäßen Pflastern verwendete Trennmaterial ist Polyethylenterephthalat-Film, Polypropylen-Film und Papier usw. Das Trennmaterial ist vorzugsweise mit Silizium beschichtet, um die Ablöseeigenschaften zu optieren, wenn dies erforderlich ist.
  • Die Pflaster der vorliegenden Erfindung können wie folgt hergestellt werden. Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, Erweichungsmittel und Klebrigmacher, Antioxidationsmittel und Füllstoff werden vermischt und unter Erwärmen bei 150 bis 200°C in einem Rührer gelöst, und zu diesem Gemisch wird eine Mischlösung aus 4-Biphenylessigsäure, N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylen gegeben, und das resultierende Gemisch wird unter Erhalt eines homogenen Klebermaterials gut gerührt. In diesem Fall wird der Zusatz der Mischlösung von 4-Biphenylessigsäure, N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol vorzugsweise in einem Temperaturbereich von 80 bis 120°C durchgeführt.
  • Im Anschluss an das obige Verfahren wird das resultierende Klebermaterial auf dem Trennmaterial mit einem Gewicht von 50 bis 300 g/m2 verteilt und dann mit der Stützschicht laminiert. Danach wird die so erhaltene Stützschicht zu einer gewünschten Größe geschnitten, um das Pflaster der vorliegenden Erfindung zu produzieren.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele weiter verdeutlicht. Es ist einzusehen, dass die vorliegende Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt wird. Es können Einzelheiten weggelassen, angefügt oder ersetzt werden wie es passend ist, solange wie die pharmakologischen Aktivitäten der Pflaster der vorliegenden Erfindung nicht verändert werden. Solche Änderungen sind vom technischen Rahmen der vorliegenden Erfindung ebenfalls abgedeckt.
  • Der Ausdruck „Teil" bzw. „Teile" bedeutet in den folgenden Beispielen „Gewichtsteil" bzw. „Gewichtsteile", wenn er nicht anders spezifiziert ist.
  • Beispiele 1 bis 4:
  • Gemäß dem Verfahren zur Herstellung der Pflaster, das oben beschrieben wurde, wurden die Pflaster der vorliegenden Erfindung mit den folgenden Komponenten erhalten. Beispiel 1: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1107) 50,0 Teile
    N-Methyl-2-pyrrolidon 0,5 Teile
    Polyethylenglycol 400 0,5 Teile
    4-Biphenylessigsäure 0,5 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 46,5 Teile
    Summe 100,0 Teile
    Beispiel 2: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1111) 15,0 Teile
    N-Methyl-2-pyrrolidon 5,0 Teile
    Polyethylenglycol 400 5,0 Teile
    4-Biphenylessigsäure 5,0 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 21,5 Teile
    Polybuten 15,0 Teile
    Klebrigmacher (Harzester) 30,0 Teile
    Leichte wasserfreie Kieselsäure 1,0 Teile
    l-Menthol 0,5 Teile
    Summe 100,0 Teile
    Beispiel 3: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1111) 10,0 Teile
    N-Methyl-2-pyrrolidon 15,0 Teile
    Polyethylenglycol 400 10,0 Teile
    4-Biphenylessigsäure 8,0 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 25,0 Teile
    Klebrigmacher 30,0 Teile
    (Alicyclisches gesättigtes Kohlenwasserstoff-Harz)
    Summe 100,0
    Beispiel 4: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1111) 25,0 Teile
    N-Methyl-2-pyrrolidon 3,0 Teile
    Polyethylenglycol 20000 5,0 Teile
    4-Biphenylessigsäure 4,0 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 31,0 Teile
    Klebrigmacher (Harzester) 30,0 Teile
    Summe 100,0 Teile
    Vergleichsbeispiel 1: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1107) 50,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 46,0 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Crotamiton 1,0 Teile
    4-Biphenylessigsäure 1,0 Teile
    Summe 100,0 Teile
  • Die vorgeschriebene Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, Erweichungsmittel und Antioxidationsmittel wurde vermischt und das resultierende Gemisch wurde für 60 Minuten bei 110 bis 200°C unter der Stickstoffgasatmosphäre gerührt, um die gelöste Substanz zu erhalten. Dann wurde das Gemisch des aktiven Ingrediens und Crotamiton zu der gelösten Substanz gegeben und das Gemisch wurde für 20 Minuten weitergerührt, um das homogene Material zu erhalten. Anschließend wurde das homogene Material auf die Stützschicht mit der optionalen Dicke ausgebreitet und mit dem Trennmaterial laminiert. Dann wurde die Stützschicht zu der gewünschten Größe geschnitten, um das Pflaster des Vergleichsbeispiels 1 zu erhalten. Vergleichsbeispiel 2: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1107) 26,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 49,5 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Klebrigmacher (Harzester) (Handelsname: KE-311) 15,0 Teile
    Crotamiton 2,5 Teile
    4-Biphenylessigsäure 5,0 Teile
    Summe 100,0 Teile
  • Die vorgeschriebene Menge an Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, Erweichungsmittel, Klebrigmacher und Antioxidationsmittel wurde vermischt und das resultierende Gemisch wurde für 60 Minuten bei 110 bis 200°C unter der Stickstoffgasatmosphäre gerührt, um die gelöste Substanz zu erhalten. Dann wurde das Gemisch des aktiven Ingrediens und Crotamiton zu der gelösten Substanz gegeben und das Gemisch wurde für 20 Minuten weitergerührt, um das homogene Material zu erhalten. Anschließend wurde das homogene Material auf die Stützschicht mit der optionalen Dicke ausgebreitet und mit dem Trennmaterial laminiert. Dann wurde die erhaltene Stützschicht zu der gewünschten Größe geschnitten, um das Pflaster des Vergleichsbeispiels 2 zu erhalten. Vergleichsbeispiel 3: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1107) 25,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 52,0 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Klebrigmacher (Harzester) (Handelsname: KE-311) 5,0 Teile
    Crotamiton 15,0 Teile
    4-Biphenylessigsäure 1,0 Teile
    Summe 100,0 Teile
  • Mit den oben genannten Komponenten wurde das Pflaster von Vergleichsbeispiel 3 nach dem selben Herstellungsverfahren, wie es in Vergleichsbeispiel 2 beschrieben ist, erhalten. Vergleichsbeispiel 4: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1111) 15,0 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 28,0 Teile
    Klebrigmacher (Harzester) 30,0 Teile
    Polybuten 15,0 Teile
    N-Methyl-2-pyrrolidon 5,0 Teile
    4-Biphenylessigsäure 5,0 Teile
    Summe 100,0 Teile
  • Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, weichmachende Mittel, Klebrigmacher und Antioxidationsmittel wurden in einem Rührer bei 150 bis 200°C gelöst und zu diesem Gemisch wurde das Gemisch von 4-Biphenylessigsäure und N-Methyl-2-pyrrolidon unter Erhalt des homogenen Materials gegeben. In diesem Fall wurde der Zusatz der Gemisches von 4-Biphenylessigsäure und N-Methyl-2-Pyrrolidon im Temperaturbe reich von 80 bis 120°C durchgeführt. Dann wurde das Pflaster von Vergleichsbeispiel 4 aus dem resultierenden homogenen Material durch die herkömmlichen Verfahren erhalten. Vergleichsbeispiel 5: Komponenten:
    Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer (Handelsname: CARIFLEX TR-1111) 15,0 Teile
    Butylhydroxytoluol 2,0 Teile
    Flüssiges Paraffin 23,0 Teile
    Klebrigmacher (Harzester) 30,0 Teile
    Polybuten 15,0 Teile
    Polyethylenglycol 400 10,0 Teile
    4-Biphenylessigsäure 5,0 Teile
    Summe 100,0 Teile
  • Mit den oben genannten Komponenten wurde das Pflaster von Vergleichsbeispiel 5 nach dem selben Herstellungsverfahren, wie es in Vergleichsbeispiel 4 beschrieben ist, erhalten. In diesem Vergleichsbeispiel 5 wurde Polyethylenglycol anstelle von N-Methyl-2-pyrrolidon in Vergleichsbeispiel 4 als das Re-Lösungsmittel verwendet.
  • Im Vergleich zu den Pflastern, die in den Vergleichsbeispielen erhalten wurden, wurde der Test auf Hautreizung, Betrachtung des Kristallisationsaussehens im Kleberbasismaterial und ein Wirkstofffreisetzungstest mit den Pflastern der vorliegenden Erfindung durchgeführt. Diese Resultate werden unten beschrieben.
  • Test 1: Test auf primäre Hautreizung bzw. Hautirritation bei Kaninchen
  • Neun (9) japanische weiße Kaninchen (Weibchen) wurden als eine Testgruppe verwendet. Der Rückenbereich der Kaninchen wurde rasiert und es wurden vier Bereiche in der rasierten Region (je 2 Bereiche auf der rechten und der linken Seite) als die Anwendungsbereiche verwendet. Die rechten 2 Bereiche wurden als gesunde Bereiche und die linken 2 Bereiche wurden als geschädigte Bereiche verwendet. Für die geschädigten Bereiche wurde die Kaninchenhaut mit einem Schnitt-#-Muster unter Verwendung einer Nadel geschädigt. Jedes Pflaster (mit einer Größe von 2,5 cm × 2,5 cm: hergestellt in den Beispielen 1 und 2 und im Vergleichsbeispiel 3) wurde auf die Haut aufgebracht. Die aufgebrachten Pflaster wurden mit Klebebändern fixiert und außerdem mit Protektoren bedeckt, um die Bewegung der Pflaster zu vermeiden.
  • Die Pflaster wurden nach 24 Stunden abgenommen und die Hautirritationsreaktion wurde zum Zeitpunkt 1, 24, 48 und 72 Stunden nach der Entfernung der Pflaster betrachtet.
  • Die Evaluierung der Hautirritationsreaktion bzw. der Hautreizungsreaktion erfolgte entsprechend den Kriterien des Draize-Verfahrens, die in der folgenden Tabelle 1 aufgelistet sind, und der Index der primären Hautreizung (P.I.I.) wurde aus den Scores errechnet, die 1 Stunde und 48 Stunden nach der Entfernung der Pflaster erhalten wurden.
  • Die Sicherheit jedes Pflasters wurde evaluiert, indem die in Tabelle 2 angegebenen Sicherheitsevaluierungs-Kategorien verwendet wurden, und die Resultate sind in Tabelle 3 unten angegeben. Tabelle 1: Die Kriterien des Draize-Verfahrens
    Beobachtungspunkte und der Grad
    Erythem und Schorfbildung Keine Änderung 0 Sehr leichtes Erythem 1 (kaum wahrnehmbar) Gut definiertes Erythem 2 Moderates bis starkes Erythem 3 Schweres Erythem mit leichter Schorfbildung 4 (mit Verletzungen, die sich in die Tiefe erstrecken)
    Ödembildung Keine Änderung 0 Sehr leichtes Ödem 1 (kaum wahrnehmbar) Leichtes Ödem 2 (mit klarer Ödemkontur) Moderates Ödem 3 (etwa 1 mm hoch geschwollen) Schweres Ödem 4 (mehr als 1 mm hoch geschwollen und zu anderen Bereichen ausgedehnt)
    Tabelle 2: Sicherheitsevaluierungs-Kategorien
    P.I.I. Sicherheits-Kategorie
    P.I.I. = 0 Nicht reizend
    0 < P.I.I. < 2 Leicht reizend
    2 ≤ P.I.I. < 5 Moderat reizend
    5 ≤ P.I.I. Stark reizend
    Tabelle 3:
    Getestete Pflaster Hautzustand Durchschnittlicher Score der Irritationsreaktion nach Ablösen der Pflaster P.I.I. SicherheitsevaluierungsKategorie
    Erythem Ödem
    1 Std. 48 Std. 1 Std. 48 Std.
    Beispiel 1 Gesund Geschädigt 0,2 0,0 0,3 0,2 0,0 0,0 0,0 0,0 0,2 Leicht reizend
    Beispiel 2 Gesund Geschädigt 0,8 0,2 0,8 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,6 Leicht reizend
    Vergleichsbeispiel 3 Gesund Geschädigt 2,7 1,7 3,2 2,5 0,2 0,0 0,7 0,3 2,8 Moderat reizend
  • Wie aus den Resultaten der Tabelle 3 hervorgeht, hatten die Pflaster der vorliegenden Erfindung keine Hautreizung, die Probleme darstellen würde.
  • Test 2: Betrachtung des Kristallisationsaussehens
  • Das Kleberbasismaterial jedes Pflasters wurde dünn auf einen präparierten Objektträger verteilt und das Aussehen der 4-Biphenylessigsäure in dem Kleberbasismaterial wurde mit einem Polarisationsmikroskop (Nikon OPTIPHOTO 02-POL) betrachtet.
  • Das Resultat ist in Tabelle 4 unten präsentiert. Tabelle 4:
    Getestete Pflaster Vorliegen von kristallinem Material
    Beispiel 2 Nein
    Beispiel 4 Nein
    Vergleichsbeispiel 1 Vorliegen
    Vergleichsbeispiel 2 Vorliegen
    Vergleichsbeispiel 5 Vorliegen
  • Wie aus dem Resultat klar wird, gab es keine Kristallisation von 4-Biphenylessigsäure, die in den Pflastern der vorliegenden Erfindung auftritt.
  • Test 3: Test der Blutkonzentrationsmessung bei Ratten
  • Der Rückenbereich von Wistar-Ratten (männlich, 5 bis 6 Wochen alt) wurde rasiert und 5 Ratten, die keine abnormale Haut haben, wurden als Testgruppe für diesen Test eingesetzt.
  • Das jeweilige Pflaster (mit einer Größe von 2 cm × 3 cm: hergestellt in Beispiel 2 und Vergleichsbeispielen 2, 4 und 5) wurde auf die Haut aufgebracht. Die Blutproben wurden bei 0, 2, 8 und 24 Stunden nach Aufbringen der Pflaster entnommen und die Menge an 4-Biphenylessigsäure wurde mit Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) gemessen.
  • Die Resultate sind in 1 gezeigt.
  • Wie aus den in 1 gezeigten Resultaten hervorgeht, setzten die Pflaster der vorliegenden Erfindung aktives Ingrediens aus dem Kleberbasismaterial kontinuierlich in hoher Konzentration und über einen langen Zeitraum frei.
  • Aus den oben angegebenen Resultaten wird bestätigt, dass die Freisetzung des aktiven Ingrediens und die anhaltende pharmazeutische Wirkung des aktiven Ingrediens der vorliegenden Erfindung im Vergleich zu den herkömmlichen Pflastern verbessert sind und dass auch der Hautreizungsgrad verringert ist; daher haben die Pflaster der vorliegenden Erfindung eine hohe Sicherheitsgrenze.
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Wie oben erwähnt wurde, sind in Folge der Verwendung von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol, die als Re-Lösungsmittel für 4-Biphenylessigsäure in den Pflastern der vorliegenden Erfindung verwendet werden, die Freisetzung des aktiven Ingrediens aus dem Kleberbasismaterial und die Aufrechterhaltung der pharmazeutischen Wirkung des aktiven Ingrediens im Vergleich zu den herkömmlichen Pflastern verbessert; zudem ist der Grad der Hautreizung verringert, und daher haben die Pflaster der vorliegenden Erfindung eine hohe Sicherheitsgrenze.

Claims (3)

  1. Pflaster, enthaltend 5-50 Gew.-% Styrol-Isopren-Styrol-Blockcopolymer, 0,05-20 Gew.-% N-Methyl-2-pyrrolidon, 0,1-20 Gew.-% Polyethylenglycol und 0,1-20 Gew.-% 4-Biphenylessigsäure.
  2. Pflaster nach Anspruch 1, wobei das Kombinationsgewichtsverhältnis von N-Methyl-2-pyrrolidon und Polyethylenglycol im Bereich von 1:0,1-1:5 liegt.
  3. Pflaster nach Anspruch 1, wobei Polyethylenglycol aus der Gruppe, bestehend aus Polyethylenglycol 200, Polyethylenglycol 400, Polyethylenglycol 1000 und Polyethylenglycol 1500, ausgewählt ist.
DE60127839T 2000-06-01 2001-05-31 Pflaster mit 4-biphenylessigsäure Expired - Lifetime DE60127839T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2000164496 2000-06-01
JP2000164496A JP4648518B2 (ja) 2000-06-01 2000-06-01 ４−ビフェニル酢酸含有貼付剤
PCT/JP2001/004583 WO2001091743A1 (fr) 2000-06-01 2001-05-31 Timbre contenant de l'acide 4-biphenylacetique

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60127839D1 DE60127839D1 (de) 2007-05-24
DE60127839T2 true DE60127839T2 (de) 2008-01-17

Family

ID=18668107

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60127839T Expired - Lifetime DE60127839T2 (de) 2000-06-01 2001-05-31 Pflaster mit 4-biphenylessigsäure

Country Status (13)

Country Link
US (1) US7094421B2 (de)
EP (1) EP1300143B1 (de)
JP (1) JP4648518B2 (de)
KR (1) KR100721748B1 (de)
CN (1) CN1170530C (de)
AT (1) ATE359066T1 (de)
AU (1) AU775131B2 (de)
CA (1) CA2380128C (de)
DE (1) DE60127839T2 (de)
DK (1) DK1300143T3 (de)
ES (1) ES2280371T3 (de)
TW (1) TW577737B (de)
WO (1) WO2001091743A1 (de)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2397217T3 (es) 2003-03-18 2013-03-05 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Parche que contiene diclofenaco
BRPI0506851A (pt) * 2004-01-14 2007-06-12 Lavipharm Lab Inc dispositivo de distribuição transdérmica para distribuir antagonistas de cálcio do tipo diidropiridina contendo pelo menos um ácido graxo
AU2005328475B2 (en) * 2005-02-28 2011-11-17 Teikoku Seiyaku Co., Ltd External plaster containing flurbiprofen
CN1989955B (zh) * 2005-12-29 2010-12-15 北京德众万全医药科技有限公司 联苯乙酸巴布剂
JP5078303B2 (ja) * 2006-09-15 2012-11-21 東光薬品工業株式会社 消炎鎮痛クリーム製剤及びその製造方法
JP4879928B2 (ja) * 2008-03-25 2012-02-22 帝國製薬株式会社 ケトプロフェンリジン塩を含有する水性貼付剤
JP5564241B2 (ja) 2009-12-15 2014-07-30 帝國製薬株式会社 フェルビナク含有経皮吸収製剤
WO2012060376A1 (ja) * 2010-11-02 2012-05-10 帝國製薬株式会社 フェルビナク含有外用貼付剤
CN104363900A (zh) * 2012-06-20 2015-02-18 美德阿利克斯株式会社 通过掺混药物、有机溶剂、亲脂性基质和粉末获得的粘附制剂组合物
US11872320B2 (en) 2021-02-25 2024-01-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Method for treating osteoarthritis

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5719197A (en) * 1988-03-04 1998-02-17 Noven Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for topical administration of pharmaceutically active agents
US5262165A (en) * 1992-02-04 1993-11-16 Schering Corporation Transdermal nitroglycerin patch with penetration enhancers
JP2839164B2 (ja) * 1989-12-25 1998-12-16 帝國製薬株式会社 消炎鎮痛貼付剤
JP3723229B2 (ja) * 1991-03-12 2005-12-07 武田薬品工業株式会社 外用貼付剤
JP3541849B2 (ja) 1991-04-19 2004-07-14 久光製薬株式会社 消炎鎮痛貼付剤
FR2717689B1 (fr) * 1994-03-28 1996-07-05 Lhd Lab Hygiene Dietetique Système matriciel transdermique d'administration d'un oestrogène et/ou un progestatif à base de copolymère styrène-isoprène-styrène.
PT781553E (pt) * 1994-09-16 2008-04-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co Penso para uso externo
JP3496169B2 (ja) * 1994-10-17 2004-02-09 大協薬品工業株式会社 硬膏剤及びその製造法
CA2274120A1 (en) * 1996-12-06 1998-06-11 Hisamitsu Pharmaceuticals Co., Inc. Plaster containing felbinac
JPH10218793A (ja) * 1997-02-03 1998-08-18 Nichiban Co Ltd 経皮吸収型消炎鎮痛用テープ剤及びその製造方法
JPH10316560A (ja) * 1997-05-21 1998-12-02 Toko Yakuhin Kogyo Kk 貼付剤
JP3665473B2 (ja) * 1998-04-28 2005-06-29 東芝ソリューション株式会社 書類データ処理管理システム

Also Published As

Publication number Publication date
JP4648518B2 (ja) 2011-03-09
DE60127839D1 (de) 2007-05-24
DK1300143T3 (da) 2007-07-09
CA2380128C (en) 2009-07-07
AU775131B2 (en) 2004-07-15
KR100721748B1 (ko) 2007-05-25
CN1170530C (zh) 2004-10-13
EP1300143A4 (de) 2005-12-07
EP1300143A1 (de) 2003-04-09
US20020173736A1 (en) 2002-11-21
US7094421B2 (en) 2006-08-22
JP2001342130A (ja) 2001-12-11
ES2280371T3 (es) 2007-09-16
EP1300143B1 (de) 2007-04-11
ATE359066T1 (de) 2007-05-15
CN1380830A (zh) 2002-11-20
TW577737B (en) 2004-03-01
KR20020015388A (ko) 2002-02-27
AU6067301A (en) 2001-12-11
WO2001091743A1 (fr) 2001-12-06
CA2380128A1 (en) 2001-12-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE10026678C1 (de) Transdermales Pflaster für einen entzündungshemmenden Wirkstoff oder für entzündungshemmende Wirkstoffe
DE3007368C2 (de)
DE60032032T2 (de) Analgetische und anti-inflammatorische tts, die 4-biphenylessigsäure enthalten, zur äusseren anwendung
DE60033426T2 (de) Adhäsive zubereitungen
DE69535737T2 (de) Pflaster zur externen anwendung
DE4241874C2 (de) Medizinisches Pflaster für die perkutane Verabreichung des Wirkstoffs Ketoprofen
DE69831785T2 (de) Tulobuterol enthaltendes Präparat für perkutane Absorption
DE69931799T2 (de) Absorptionsbeschleuniger und diese enthaltende zubereitungen zur transdermalen absorption
DE19830649C2 (de) Topisches Pflaster mit nichtsteroidalen Antirheumatika mit Säuregruppe
EP2515886B1 (de) Transdermales therapeutisches system zur verabreichung von rivastigmin oder dessen derivaten
DE69815263T2 (de) Stabile zubereitung auf basis von acetylsalicylsäure zur äusseren anwendung
EP1485072B1 (de) Hormonhaltiges transdermales therapeutisches system mit einem wirkstoffreservoir auf der basis von vinylacetat-vinylpyrrolidon-copolymer mit verbesserter kohäsion.
DE10212864B4 (de) Polymermatrizes umfassend ein Mischsystem zur Löslichkeitsvermittlung von pharmazeutischen Wirkstoffen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
EP1009393A2 (de) Transdermales therapeutisches system mit haftklebender reservoirschicht und unidirektional elastischer rückschicht
DE60127839T2 (de) Pflaster mit 4-biphenylessigsäure
EP1355636B1 (de) Transdermales therapeutisches system für die verabreichung carboxylgruppenhaltiger, nichtsteroidaler antiphlogistika, sowie verfahren zu seiner herstellung
EP0781134A1 (de) Scopolaminpflaster
DE60011686T2 (de) Mit Betamethasone und Hyaluronsaüre behandeltes dünnes adhäsives Pflaster für die Behandlung von Psoriasis, Dermatitis, und Dermatosis
EP1284718B1 (de) Okklusives transdermales therapeutisches system mit nicht-okklusiver rückschicht
JP3226940B2 (ja) 経皮投与製剤
DE69530832T2 (de) Transdermales abgabesystem, das ein östrogen enthält
EP1093361B1 (de) Steroidhaltiges pflaster, verfahren zu seiner herstellung und verwendung
WO2001049273A2 (de) Pharmazeutische zusammensetzung zur transdermalen verabreichung von hormonen mit einem permeationsverbessernden zusatzstoff
DE10110953A1 (de) Transdermales therapeutisches System zur Verabreichung von partiellen Dopamin-D2-Agonisten
DE102017115701B4 (de) Fampridin-TTS

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition