CN1170530C - 含有4-联苯基醋酸的贴敷剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种消炎止痛贴敷剂，它通过使用两种以上的药物溶剂来改进基质中难溶性消炎止痛药4-联苯基醋酸的释放性能和释放持续性能，并降低对皮肤的刺激性。具体讲是贴敷剂中含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5～50重量%、N-甲基-2-吡咯烷酮0.05～20重量%、聚乙二醇0.1～20重量%、及4-联苯基醋酸0.1～20重量%作为必要成分。
Description
技术领域
本发明涉及治疗用消炎镇痛贴敷剂，它的基质中含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的嵌段共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮、聚乙二醇和4-联苯基醋酸作为必要成分。
背景技术
4-联苯基醋酸是一种非类固醇类的消炎止痛药。为了避免全身性的副作用，很早就研制了它的凝胶剂，并已在临床中应用。但凝胶剂有缺点，如投药时会弄脏衣服，必须频繁多次投药且不易掌握恒定的投药量。为了改进这些缺点，研制了含有4-联苯基醋酸的糊剂(特开平3-193728)，并已投放市场。在粘着力和药效持续性方面，糊剂是大体可以满足要求的制剂，但仍有待于进一步提高。作为糊剂，在其粘着力的界限等方面还存在着问题。因此，为解决这些问题又提出了使用油性带的贴敷剂(特开平4-321624)。
在上述使用油性带的贴敷剂处方中，用克罗他米通作为药效成分4-联苯基醋酸的溶剂。但4-联苯基醋酸在克罗他米通中的溶解度约为7％，如果溶剂量少，则4-联苯基醋酸的溶解仍不充分。而且在捏合的基质中明显有4-联苯基醋酸结晶析出，其结果会在药物的吸收性和持续性等方面都存在一些问题。另一方面如果添加高浓度的克罗他米通，则会降低凝集力，存在着膏体残留在肌肤上的问题。而且研究还发现了克罗他米通本身对皮肤有刺激性的问题。
为了解决上述问题，本发明者进行了潜心研究，结果发现在以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯的嵌段共聚物、N-甲基-2-吡咯烷酮及聚乙二醇为必要成分的基质中，再添加4-联苯基醋酸作为必要成分则可以一举解决上述问题，从而完成了本发明。
本发明的课题是提供一种含有4-联苯基醋酸的贴敷剂。与以往贴敷剂相比，本发明贴敷剂中的有效成分4-联苯基醋酸的释放性及药效持续性均有所改进，并且降低了对皮肤的刺激、安全性高。
发明公开
为了完成这一课题，本发明的基本方案是贴敷剂中含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5～50重量％、N-甲基-2-吡咯烷酮0.05～20重量％、聚乙二醇0.1～20重量％、及4-联苯基醋酸0.1～20重量％作为必要成分。
本发明更具体的方案是作为必要成分的N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的配合重量比例为1∶0.1～1∶5(重量比)。
本发明的更优选的方案是使用在常温下为液态～半固态的聚乙二醇。
4-联苯基醋酸是一种不易溶解的药物。本发明的特征在于，用已往几乎未认真研究过的N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的混合液作溶剂，使4-联苯基醋酸完全溶解，及使用苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作基质材料。基于这些特征，基质中含有的有效药物成分4-联苯基醋酸可以稳定并长时间地释放出来。
本发明人等的研究结果表明，N-甲基-2-吡咯烷酮单独作为溶剂使用时，对4-联苯基醋酸的溶解性非常好，但是投药后，4-联苯基醋酸马上迅速释放出来，不能保持长时间持续释放，也就是会产生所谓的“突释”现象。
另一方面，聚乙二醇单独作为溶剂使用时，对4-联苯基醋酸的溶解性较差，基质中有结晶析出，4-联苯基醋酸的释放性不充分。
针对上述情况，本发明通过配合使用N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇作为溶剂，能够使4-联苯基醋酸完全溶解，又可以抑制投药后4-联苯基醋酸急速释放。
本发明中作为4-联苯基醋酸的溶剂使用的N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇混合液对皮肤的刺激性小，所以由这些组成成分制备的贴敷剂对皮肤的刺激相当小，且安全性高。
例图的简单说明
图1示出了试验例3中叙述的大鼠血中浓度测定试验的结果。
实施本发明的最佳方案
用于本发明贴敷剂的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物的配合量为5～50重量％，优选10～40重量％。如果低于5重量％，则基质的凝集力不够，而导致基质残留在肌肤上的问题；如果超过50重量％，则凝集力太高，粘着力下降，或者导致捏合时的加工性能降低。
作为助溶剂的N-甲基-2-吡咯烷酮的配合量为0.05～20重量％，优选0.1～10重量％。若低于0.05重量％，则不具备作为溶剂的意义；若配合量超过20重量％，则会降低基质的凝集力。
聚乙二醇，最好使用常温下为液态～半固态的聚乙二醇。作为这种聚乙二醇具体如聚乙二醇200、聚乙二醇400、聚乙二醇1000及聚乙二醇1500等。
聚乙二醇的配合量为0.1～20重量％，优选1～10重量％。如果不足0.1％，则4-联苯基醋酸不会长时间持续释放；如果配合量超过20重量％，则与基质的相溶性不好。
N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的配合重量比为1∶0.1～1∶5，优选1∶0.5～1∶3。
对N-甲基-2-吡咯烷酮来讲，如果聚乙二醇的配合比不足0.1，则4-联苯基醋酸在N-甲基-2-吡咯烷酮中的溶解性太高，造成4-联苯基醋酸迅速释放，不可能产生持续的药物释放效果。对N-甲基-2-吡咯烷酮来讲，如果聚乙二醇的配合比超过5，则很难提高4-联苯基醋酸的释放性能。
4-联苯基醋酸的配合量为0.1～20重量％，优选在0.5～10重量％范围配合使用。若不足0.1重量％，则不能充分发挥药效；而配合量超过10重量％时，药效也没有明显变化，反而造成药物浪费。
本发明提供的贴敷剂中除了上述成分以外，还可以适当添加加工普通贴敷剂过程中使用的常用成分。例如液体石蜡、羊毛脂等柔软剂，脂环族饱和烃树腊(例如Arkon；荒川化学)、萜烯树脂(如YS树脂；安原树脂)、氢化松香甘油酯(例如脂胶树脂；荒川化学)等粘合剂，二丁基羟基甲苯等抗氧化剂，氧化钛、二氧化硅等填充剂，1-薄荷醇、薄荷油、壬酸香草酰胺、辣椒素等刺激剂。
本发明贴敷剂对使用的支持物没有特殊要求，但最好使用不吸附柔软剂和溶剂的支持物。例如可以使用有伸缩性或无伸缩性的织布、无纺布及合成树脂薄膜。
本发明中使用的剥离衬底可用聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚丙烯或纸等材料。为了使剥离衬底具有最佳的剥离性能，根据需要还可以用硅对衬底材料进行涂层处理。
本发明贴敷剂可按下述方法制造。将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、柔软剂、粘合剂、抗氧化剂及填充剂置于搅拌机中，加热到150～200℃使其熔融，这时添加溶解于N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇中的4-联苯基醋酸，再继续搅拌均匀，得到均匀的膏体。而且添加4-联苯基醋酸溶液时，温度最好控制在80～120℃范围内。
将用上述方法制得的膏体，按50～300g/m2的涂敷量涂敷在衬底上后，再层合上支持物。将这样制得的具有药物保护层的支持物裁切成所需大小，即可得到本发明的贴敷剂。
实施例
以下，通过具体实施例说明本发明的情况。但本发明并不局限于下列实施例，根据具体要求适当调整配方均包括在本发明的技术范围之内。在无事先说明的情况下，实施例中的“份”为“重量份”。
实施例1：
按照上面叙述的制造方法对以下实施例1～实施例4中的四个处方进行加工得到本发明的贴敷剂。
实施例1：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 50.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1107)
N-甲基-2-吡咯烷酮 0.5份
聚乙二醇400 0.5份
4-联苯基醋酸 0.5份
丁基羟基甲苯 2.0份
液体石蜡 46.5份
共计 100.0份
实施例2：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1111)
N-甲基-2-吡咯烷酮 5.0份
聚乙二醇400 5.0份
4-联苯基醋酸 5.0份
丁基羟基甲苯 2.0份
液体石蜡 21.5份
聚丁烯 15.0份
粘合剂(松香脂) 30.0份
轻质硅酸酐 1.0份
1-薄荷醇 0.5份
共计 100.0份
实施例3：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 10.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1111)
N-甲基-2-吡咯烷酮 15.0份
聚乙二醇400 10.0份
4-联苯基醋酸 8.0份
丁基羟基甲苯 2.0份
液体石蜡 25.0份
粘合剂(脂环族饱和烃树脂) 30.0份
共计 100.0份
实施例4：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1111)
N-甲基-2-吡咯烷酮 3.0份
聚乙二醇20000 5.0份
4-联苯基醋酸 4.0份
丁基羟基甲苯 2.0份
液体石蜡 31.0份
粘合剂(松香脂) 30.0份
共计 100.0份
比较例1：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 50.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1107)
液体石蜡 46.0份
丁基羟基甲苯 2.0份
克罗他米通 1.0份
4-联苯基醋酸 1.0份
共计 100.0份
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、柔软剂和抗氧化剂按规定比例混合制成混合物，将此混合物在氮气气流中，于110～200℃温度条件下加热搅拌60分钟使其成为溶解物。然后将有效成分和克罗他米通的混合物添加到上述溶解物中混合20分钟，制成均匀的混合物。接着用涂布机将此混合物涂敷在支持物上，对涂层厚度无要求，可任意选择。涂敷后贴合衬底材料，并按所需尺寸裁切，制成比较例的贴敷剂。
比较例2：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 26.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1107)
液体石蜡 49.5份
丁基羟基甲苯 2.0份
粘合剂(松香脂) 15.0份
(商品名：KE-311)
克罗他米通 2.5份
4-联苯基醋酸 5.0份
共计 100.0份
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、柔软剂、粘合剂和抗氧化剂按规定比例混合制成混合物，将此混合物在氮气气流中于110～200℃的温度条件下加热搅拌60分钟，使之成为溶解物。然后将有效成分和克罗他米通的混合物添加到上述溶解物里，混合20分钟制成均匀的混合物。接着用涂布机将此混合物涂敷在支持物上，涂层厚度可任意选择。涂敷后再贴合衬底材料，并按所需尺寸裁切，制成比较例的贴敷剂。
比较例3：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 25.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1107)
液体石蜡 52.0份
丁基羟基甲苯 2.0份
粘合剂(松香脂) 5.0份
(商品名：KE-311)
克罗他米通 15.0份
4-联苯基醋酸 1.0份
共计 100.0份
用比较例2的加工方法，按照上述处方加工制成比较例的贴敷剂。
比较例4：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1107)
丁基羟基甲苯 2.0份
液体石蜡 28.0份
粘合剂(松香脂) 30.0份
聚丁烯 15.0份
N-甲基-2-吡咯烷酮 5.0份
4-联苯基醋酸 5.0份
共计 100.0份
将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、柔软剂、粘合剂、抗氧化剂和填充剂等置于搅拌机中，并在150～200℃温度条件下加热溶解。然后添加混合在N-甲基-2-吡咯烷酮中的4-联苯基醋酸，进一步搅拌使其均匀混合，得到均匀的膏状物。添加4-联苯基醋酸溶液时的温度控制在80～120℃范围。然后用标准方法将膏状物加工成比较例的贴敷剂。
比较例5：
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 15.0份
(商品名：CARIFLEX TR-1111)
丁基羟基甲苯 2.0份
液体石蜡 23.0份
粘合剂(松香脂) 30.0份
聚丁烯 15.0份
聚乙二醇400 10.0份
4-联苯基醋酸 5.0份
共计 100.0份
用比较例4的加工方法，按照上述处方制成膏体，然后再加工成比较例的贴敷剂。但是溶剂是采用聚乙二醇替代N-甲基-2-吡咯烷酮。
对用上述各处方制得的本发明贴敷剂分别测试了其对皮肤的刺激性、膏体中有无4-联苯基醋酸析出及用大鼠做试验时的药物释放性。并与比较例的贴敷剂相比较进行分析研究。测试结果如下所示。
试验例1：测试对兔子皮肤的一次刺激性
试验使用日本白色雌兔，9只兔子为一组。剃除兔子背部的被毛，对每只兔子确定左右各2处，共4处贴敷部位。右侧两处为正常健康部位，左侧两处为损伤部位。损伤处理的具体作法是用注射针头在左侧贴敷处的皮肤上刺成一个#型伤口。将实施例1、实施例2、比较例2和比较例3的贴敷剂剪成2.5cm×2.5cm，贴敷于上述部位，用橡皮膏固定，再给兔子穿上保护衣以免贴敷剂移位。贴敷24小时后，取下贴敷剂，分别在1小时、24小时、48小时以及72小时后观察皮肤的反应情况。
根据表1列出的Draize标准判断对皮肤的刺激情况，并根据除去贴敷剂后1小时及48小时的判断结果计算出皮肤一次刺激指数(P.I.I.)。
根据表2列出的安全性评价分类评价各贴敷剂的安全性能。
分析结果如表3所示。
表1：Draize的判定标准
| 观察项目及其程度 | |
| 红斑及结痂 | 无红斑……………………………………………………0极轻度红斑………………………………………………1(隐约可见)明显红斑…………………………………………………2中度～重度红斑…………………………………………3重度红斑并有轻度痂皮…………………………………4(伴随着延伸至深处的伤害) |
| 浮肿形成 | 未浮肿……………………………………………………0极轻度浮肿………………………………………………1(隐约可见)轻度浮肿…………………………………………………2(浮肿轮廓清晰)中度浮肿…………………………………………………3(肿胀高度约1mm)严重浮肿…………………………………………………4(肿胀高度超过1mm，并影响到没有贴敷的其它部位) |
表2：安全性的评价分类
| P.I.I. | 安全性分类 |
| P.I.I.＝0 | 无刺激物 |
| 0＜P.I.I.＜2 | 弱刺激物 |
| 2≤P.I.I.＜5 | 中等刺激物 |
| 5≤P.I.I. | 强刺激物 |
表3：
| 被测药剂 | 皮肤状态 | 剥离药剂后刺激反应的平均值 | P.I.I. | 安全性评价分类 | |
| 红斑 | 浮肿 | ||||
| 1小时 48小时 | 1小时 48小时 | ||||
| 实施例1 | 正常皮肤损伤皮肤 | 0.2 00.3 0.2 | 0 00 0 | 0.2 | 弱刺激物 |
| 实施例2 | 正常皮肤损伤皮肤 | 0.8 0.20.8 0.5 | 0 00 0 | 0.6 | 弱刺激物 |
| 实施例3 | 正常皮肤损伤皮肤 | 2.7 1.73.2 2.5 | 0.2 00.7 0.3 | 2.8 | 中等刺激物 |
表3的结果表明，本发明的贴敷剂对皮肤的刺激很弱，不会引起问题。
试验例2：观察4-联苯基醋酸结晶的试验
为了研究膏体中4-联苯基醋酸的溶解情况，在刮胶机上将膏体刮薄制成试样，用偏光显微镜(Nikon OPTIPHOTO 02-POL)观察有无结晶。
观察结果如表4所示。
表4：
| 被测药剂 | 有无结晶 |
| 实施例2 | 无 |
| 实施例4 | 无 |
| 比较例1 | 有 |
| 比较例2 | 有 |
| 比较例5 | 有 |
表4的结果表明，本发明贴敷剂的基质中，完全没有4-联苯基醋酸结晶析出。
试验例3：大鼠的血中浓度测定试验
实验选用5～6周龄的Wistar雄性大鼠，剃除其背部的毛后选择5只皮肤无异常现象的大鼠作为一组用于试验。在剃除毛的皮肤处，贴敷实施例2、比较例2、比较例4和比较例5的贴敷剂，尺寸为2×3cm2。于0、2、8、24小时后分别采集0.5ml血样，用高速液体色谱测定血中的4-联苯基醋酸的量。
测定结果如图1所示。
图1所示结果表明，本发明贴敷剂的药物可以在长时间内持续以高浓度状态被吸收。
以上各试验结果表明，本发明提供的贴敷剂与过去的贴敷剂相比，药物的释放性及持续性均有提高，并且对皮肤的刺激弱，安全性高。
产业上的实用性
如上所述，本发明提供的贴敷剂通过使用N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的混合液作为4-联苯基醋酸的溶剂，与以往的贴敷剂相比，药物的释放性、持续性得到了改善，并且降低了对皮肤的刺激，是一种安全性高的制剂。
Claims (3)
1.一种贴敷剂，其特征在于含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物5～50重量％、N-甲基-2-吡咯烷酮0.05～20重量％、聚乙二醇0.1～20重量％、及4-联苯基醋酸0.1～20重量％作为必要成分。
2.根据权利要求1所述的贴敷剂，其中，N-甲基-2-吡咯烷酮和聚乙二醇的配合重量比为1∶0.1～1∶5。
3.根据权利要求1所述的贴敷剂，其中，聚乙二醇在常温下为液态～半固态。
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