CN1738610A - 眼疾治疗用经皮吸收型制剂、其使用及眼疾治疗药向眼局部组织的转移方法 - Google Patents

眼疾治疗用经皮吸收型制剂、其使用及眼疾治疗药向眼局部组织的转移方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种眼疾治疗用经皮吸收型制剂，具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层的结构，贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而通过皮肤透过给药眼局部组织。本发明还涉及眼疾治疗用经皮吸收型制剂的使用及眼疾治疗药向眼局部组织的转移方法，即将该眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而通过皮肤透过向眼局部组织转移。

Description

眼疾治疗用经皮吸收型制剂、其使用及 眼疾治疗药向眼局部组织的转移方法
技术领域
本发明涉及新型眼疾治疗用经皮吸收型制剂，更详细地说，涉及具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层结构的眼疾治疗用经皮吸收型制剂。此外，本发明涉及眼疾治疗用经皮吸收型制剂的使用。并且，本发明涉及使用眼疾治疗用经皮吸收型制剂的眼疾治疗药经皮向眼局部组织转移的方法。
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药可以向眼局部组织转移，这样既无经由全身血流的全身药所常见的副作用，而且能持续发挥药效。
背景技术
作为眼疾治疗用制剂，例如已知有滴眼液、眼软膏和口服剂。含有眼疾治疗药的滴眼液，虽速效性良好，但易随眼泪流出，且缺乏药效持久性。此外，一般来说，为了保存常在滴眼液中添加防腐剂，该防腐剂易成为产生刺激的原因。眼软膏与滴眼液相比虽药效持久性良好，但难以准确调整眼疾治疗药的给药量。而且使用眼软膏有时会引起视力下降。口服剂虽药效持久性良好，但因作用于全身易引起患部以外的副作用。
对眼疾治疗来说，为提高治疗效果，一直致力寻求一种既可向结膜或角膜等眼局部组织持续供给(局部给药)有效治疗量的眼疾治疗药、且无须担心副作用的眼疾治疗用制剂。例如，治疗过敏性结膜炎或感染症的、防止白内障手术后合并症等，期望可在较长时间持续药效。但是，目前还没有提案出能充分相应于这种要求的眼疾治疗用制剂。
此外，像消炎镇痛贴敷剂等这类的，已知有在载体上设有含药物的粘胶剂层结构的经皮吸收型制剂(例如，特开2000-256214号公报)。这种经皮吸收型制剂一般来说属用于全身给药的全身制剂或是贴敷在肘、膝、腰、肩等皮肤表面使用的制剂。
目前，在眼疾治疗用制剂的技术领域中也提出了经皮吸收型制剂。例如，提案了经皮治疗系统，其具有载体层、感压性粘结性贮藏层和可剥离的保护层，该贮藏层含有聚合物材料和毛果芸香碱的碱基或其盐(特表平8-509716号公报)。该经皮治疗系统并非局部用药，而是通过使作为活性物质的毛果芸香碱从皮肤表面释放到全身来降低眼内压。
此外，提案了眼用经皮吸收贴敷剂，具有在基剂基质中含有药物和促经皮吸收剂的含药层，从而能到达包括晶体、玻璃体、脉络膜和视网膜的后眼部的任何部位(WO 01/26648)。该眼用经皮吸收贴敷剂由于可以通过其他部位的皮肤使药物到达后眼部的疾患部，因而属于全身制剂的一种。
对于干眼症治疗药，除了滴眼液、眼软膏等局部给药的治疗法以外，还提出了通过经皮的贴剂或有衬垫的剂型给药的治疗法(美国专利第6277855号说明书)。该经皮的贴剂或衬垫剂通过全身吸收干眼症治疗药并使之循环而与泪液组织接触，因而也属于全身制剂的一种。
经皮吸收型制剂为全身制剂时，药物透过贴敷下的皮肤表面被皮内毛细血管吸收，并由该毛细血管经全身血流发挥药效。也就是说，药物经皮由全身血流释放到全身，其中一部分到达疾患部。这种经皮吸收型全身制剂如下所述，未必对作为眼局部组织疾患的眼疾患的治疗有效。
首先，现有的经皮吸收型全身制剂使眼疾治疗药经皮通过全身血流释放到全身，因而药物需要很长时间才能到达眼的局部组织，而且有效治疗量的药物难以到达眼的局部组织。
第二，现有的经皮吸收型全身制剂，为使有效治疗量的药物到达眼的局部组织，会向全身释放大量药物，很有可能对疾患以外的部位产生副作用。
第三，现有的经皮吸收型全身制剂，有效治疗量的药物难以选择性地到例如达眼睑后面的结膜、泪液组织、角膜等外眼部组织。也就是说，经皮吸收型全身制剂不适于像滴眼液那样，选择性给药于外眼部组织而发挥药效。
另一方面，经皮吸收型制剂为局部制剂时，一般来讲是以消炎镇痛等为目的贴敷于人体的肘、膝、腰、肩等患部皮肤表面使用，而非以治疗眼疾患为目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型眼疾治疗用制剂，它既可以向眼局部组织持续给予有效治疗量的眼疾治疗药，也可以在无副作用下持续发挥药效。
更具体地说，本发明的目的是提供一种眼疾治疗用经皮吸收型制剂，它可以使有效治疗量的眼疾治疗药在较短时间内经皮向眼睑后面的结膜、泪液组织、角膜等外眼部组织转移，且可持续发挥药效。
本发明的另一目的是提供眼疾治疗用经皮吸收型制剂的使用，即将眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流、而是透过皮肤向眼局部组织转移。
本发明的再有的目的是提供眼疾治疗药向眼局部组织的转移方法，即通过将眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流、而是透过皮肤向眼局部组织转移。
本发明人等为达成上述目的进行了深入的研究，结果构想出了眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层的结构，且具有可贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面的形状。
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂通过贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流、而是透过皮肤向眼局部组织转移。更具体地说，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂可使眼疾治疗药透过贴敷下的皮肤到达结膜、泪液组织、角膜等外眼部组织而发挥药效。膏体的基剂可举出温湿剂(含水膏体)或粘胶剂等。
本发明中，膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流、而是透过皮肤给予眼局部组织的意思是指，使眼疾治疗药从贴敷了眼疾治疗用经皮吸收型制剂的皮肤表面，主要通过皮肤透过向结膜、泪液组织、角膜等外眼部组织转移，并以于该眼疾治疗药的一部分通过全身血流到达眼局部组织之前发挥药效的方式给药。因此，不排除眼疾治疗药的一部分通过全身血流到达眼局部组织。
此外，在本发明中，含眼睑前表面的皮肤表面是指上下眼睑前表面的皮肤表面，以及上下眼睑前表面和其附近的皮肤表面。眼睑前表面被皮肤覆盖，后面被结膜覆盖。
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，通过调整膏体层中所含眼疾治疗药的种类或量、经皮吸收性等，能使有效治疗量的眼疾治疗药在较短时间内向外眼部组织转移，且持续发挥药效。本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂能控制每单位时间的眼疾治疗药的给药量。
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，即使是皮肤透过性低的药物，通过制成从含眼睑前表面的皮肤表面给药的局部制剂，能够提供发挥药效所需的足量药物。此外，即使是刺激性强的药物，通过调节经皮吸收性或皮肤透过量，可同时控制药效和皮肤刺激性。
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂在使用粘胶剂作为膏体的基剂时，无须使用防腐剂。此外，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂也可在睡眠时给药。本发明正是基于上述见解而达成的。
根据本发明可提供一种眼疾治疗用经皮吸收型制剂，它具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层的结构，将其贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流、而是透过皮肤给予眼局部组织。
此外，根据本发明可提供眼疾治疗用经皮吸收型制剂的使用，将具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层结构的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流、而是透过皮肤向眼局部组织转移。
而且，根据本发明还可提供眼疾治疗药向眼局部组织的转移方法，通过将具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层结构的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流、而是透过皮肤向眼局部组织转移。
具体实施方式
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂只要具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层的结构，其具体构成就无特殊限定。本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂的代表例可举出敷剂和粘胶带制剂。
1.敷剂
敷剂是作为膏体的基剂含有水、水溶性高分子、润湿剂(保湿剂)等的制剂。基剂中的含水量通常在20～70重量％、优选30～60重量％左右。
水溶性高分子可列举出例如聚乙烯基醇、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠、明胶、琼脂、海藻酸、甘露聚糖、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基纤维素钠等。这些水溶性高分子可单独或2种以上组合使用。基剂中含有的水溶性高分子的量通常在0.1～30重量％，优选0.5～15重量％左右。
润湿剂可列举出聚乙二醇、甘油、山梨糖醇、麦芽糖醇、丙二醇、1，3-丁二醇、还原麦芽糖糖稀等多元醇。基剂中含有的润湿剂的量通常在10～60重量％，优选20～50重量％左右。
根据需要，可向敷剂的基剂中以制剂处方允许的范围添加表面活性剂、交联剂、填充剂、防腐剂、pH调整剂、抗氧化剂、紫外线吸收剂、促吸收剂、稳定剂等。
制造敷剂是将基剂中含有药物的含水膏体涂布在载体或剥离背衬上。也就是说，使眼疾治疗药均匀分散或溶解在基剂中制成含水膏体，通过将此含水膏体在载体上延展或在剥离背衬上延展，在载体上压延转录的方法，调制成敷剂型经皮吸收剂。膏体层的表面被剥离背衬覆盖。
2.粘胶带制剂
粘胶带制剂是在载体上设置含眼疾治疗药的粘胶剂层结构的经皮吸收型制剂。粘胶带剂通过粘胶剂层的粘合力，可直接帖敷在含眼睑的皮肤表面，因此比敷剂更加便于操作和使用。本发明所用粘胶剂可列举出丙烯酸类粘胶剂、橡胶类粘胶剂、硅氧烷类粘胶剂等。其中，优选丙烯酸类粘胶剂和橡胶类粘胶剂。橡胶类粘胶剂由于可以自由控制增粘剂和其他添加剂的种类而优选。
橡胶类粘胶剂可列举出例如以天然橡胶、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、聚异丁烯、聚丁烯、聚异戊二烯等橡胶状弹性体作为粘胶剂基剂的粘胶剂。
橡胶类粘胶剂是向作为粘胶剂基剂的橡胶状弹性体中添加例如松香类树脂、萜类树脂、香豆酮-茚树脂、石油系树脂等增粘剂而成的组合物。根据需要，可向粘胶剂基剂中添加各种添加剂，例如液体聚丁烯、液体聚异丁烯、矿油等软化剂；氧化钛、氧化锌等填充剂；丁羟基甲苯、没食子酸丙酯等抗氧化剂(稳定剂)；等各种添加剂。
增粘剂相对于橡胶状弹性体100重量份，使用比例通常为10～400重量份，优选50～300重量份，更优选70～200重量份。使用软化剂时，相对于橡胶状弹性体100重量份，使用比例通常为1～90重量份，优选5～50重量份。
制造使用橡胶类粘胶剂的粘胶带制剂(也称“贴敷剂”)时，一般采用粘胶剂溶液的涂布法、热融法、压延法等。粘胶剂溶液的涂布法为利用在剥离背衬或载体上涂布含有眼疾治疗药和粘胶剂成分的有机溶剂的溶液并使之干燥的方法制备贴敷剂。有机溶剂可列举出例如甲苯、乙酸乙酯、己烷等。
热融法，例如将眼疾治疗药以外的粘胶剂成分在氮置换条件下加热搅拌、热融后，待温度下降后添加药物成分混合均匀。然后，利用将含有药物成分的粘胶剂组合物利用热融涂布机在剥离背衬上延展、并在其上层压载体的方法，制备贴敷剂。
压延法，例如将橡胶状弹性体素炼后，待温度下降后，加入增粘剂进行混炼。然后，待温度进一步下降后，加入软化剂进行混炼。最后，加入药物成分进行混炼，制备成粘胶剂组合物。利用将该粘胶剂组合物在剥离背衬上延展，并在其上层压载体的方法制备贴敷剂。温度条件或混炼时间等可通过橡胶状弹性体的种类和粘胶剂组合物的配比处方等进行适宜变更。通常，在剥离背衬上涂布粘胶剂组合物，也可以根据期望，在载体上涂布后层压作为被覆材料的剥离背衬。
在橡胶类粘胶剂中，从稳定性、药物的经皮吸收性和皮肤透过性、粘着特性等观点来看，优选以苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(以下有时也略称为“SIS”)为主要的粘胶剂基剂，在混炼增粘剂的同时，可根据需要混合其他橡胶状弹性体等。
丙烯酸类粘胶剂可列举出至少一种的(甲基)丙烯酸烷基酯的(共聚物)聚合体，(甲基)丙烯酸烷基酯和可与之共聚的官能性单体和/或乙烯基酯单体的共聚物等。(甲基)丙烯酸烷基酯的使用比例通常为50～100重量％，优选60～97重量％。官能性单体的使用比例通常为0～30重量％，优选2～10重量％。乙烯基酯的单体使用比例通常为0～40重量％，优选5～30重量％。
(甲基)丙烯酸烷基酯的烷基部分的碳原子数优选在4～10的范围内。这种(甲基)丙烯酸烷基酯可列举出例如丙烯酸丁酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸壬酯、丙烯酸异壬酯等。官能性单体可举出例如具有官能基的(甲基)丙烯酸类。其具体例子可举出丙烯酸、甲基丙烯酸、2-羟乙基丙烯酸等。乙烯基酯单体可举出乙酸乙烯酯、月桂酸乙烯酯等。
丙烯酸类粘胶剂一般可通过溶液聚合、混悬聚合和乳化聚合来合成。通过使眼疾治疗药分散或溶解在丙烯酸类粘胶剂的溶液或乳剂中，将所得溶液或分散液涂布在剥离背衬或载体上，并使之干燥，可制成贴敷剂。该丙烯酸类粘胶剂优选加入少量交联剂进行交联。
硅氧烷类粘胶剂可举出以2官能或3官能的聚硅氧烷等为主成分的粘胶剂。通过使眼疾治疗药分散或溶解在硅氧烷类粘胶剂或其溶液中，将其涂布或延展在剥离背衬或载体上，可制成贴敷剂。
3.载体
载体优选具有可粘合在含有有起伏的眼睑前表面的皮肤表面的程度的柔软性的物质。载体更优选不吸附药物且能从载体侧释放出药物的物质。载体的具体例子可举出无纺布、织布、薄膜(含薄片)、多孔质体、发泡体、纸、无纺布或织布上层压薄膜的复合体，但并不限定于此。
作为载体使用的无纺布的材质，例如可列举出聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃类树脂；聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯类树脂；人造丝、聚酰胺、聚酯醚、聚氨酯、聚丙烯酸类树脂、聚乙烯基醇、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-乙烯-丙烯-苯乙烯共聚物等。织布的材质可举出棉、人造丝、聚丙烯酸类树脂、聚酯类树脂、聚乙烯基醇，但并不限定于此。
作为载体使用的薄膜的材质，例如可列举出聚乙烯、聚丙烯等聚烯烃类树脂；聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸乙酯等聚丙烯酸类树脂、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚对苯二甲酸丁二醇酯、聚萘二甲酸乙二醇酯等聚酯类树脂；透明玻璃纸、聚乙烯基醇、乙烯-乙烯醇共聚物、聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚氨酯、聚丙烯腈、氟树脂、苯乙烯-异丁烯-苯乙烯共聚物、苯乙烯-丁二烯橡胶、聚丁二烯、乙烯-乙酸乙烯共聚物、聚酰胺、聚砜，但并不限定于此。
纸可列举出例如含浸纸、涂布纸、优质纸、牛皮纸、日式纸、透明玻璃纸、合成纸。复合体可举出在上述无纺布或织布上层压上述薄膜的复合体。
4.眼疾治疗药
本发明使用眼疾治疗药作为药物。作为眼疾治疗药，一直以来，滴眼液或眼软膏等所用的各种药物被广泛应用。关于这种眼疾治疗药的具体例子(药效分类)，根据需要，与适应症一起可举出抗病毒剂(单纯疱疹引起的角膜炎)、抗菌剂(感染症：结膜炎、眼睑炎、角膜肿瘤、泪囊炎)、抗真菌剂、抗过敏剂(过敏性结膜炎、花粉症、春季结膜炎)、消炎剂(结膜炎、表层角膜炎、睑缘炎、巩膜炎)、非甾体类消炎剂(过敏性结膜炎)、消炎镇痛剂、消炎酶剂(慢性结膜炎)、抗生素(感染症：沙眼、结膜炎、眼睑炎、睑缘炎、角膜炎、麦粒肿、角膜溃疡、睑板腺炎、泪囊炎)、磺胺剂(沙眼、结膜炎、眼睑炎、睑缘炎、角膜溃疡、角膜炎)、合成青霉素(感染症)、青光眼治疗剂、白内障治疗剂、缩瞳剂、散瞳剂、局部收敛剂、血管收缩剂、眼压上升防止剂、高眼压症治疗剂、表面麻醉剂、α1受体阻滞剂(青光眼、高眼压症)、β受体阻滞剂(青光眼、高眼压症)、β1受体阻滞剂(青光眼、高眼压症)、碳酸脱氢酶阻滞剂、局部用选择性H1受体阻滞剂(过敏性结膜炎)、肾上腺皮质激素(外眼部、前眼部的炎症性疾患的对症治疗法)、维生素B12(眼睛疲劳)、辅酶型维生素B2(角膜炎、眼睑炎)、抗胆碱酯酶剂(青光眼、调节性内斜视、重症肌无力症)、有机碘制剂(中心性网膜炎)。
这些眼疾治疗药中，特别优选抗菌剂、抗过敏剂、非甾体类消炎剂(抗炎药)。此外，对象疾病优选眼感染症过敏性结膜炎、花粉症、春季结膜炎。本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂也可优选用于术后炎症、术后感染的预防和治疗。
滴眼液或眼软膏等中所用的具体药名，例如可列举出阿昔洛韦、阿扎司特水合物、甘菊蓝、氨茴酸·抗坏血酸、氨来占诺、异丙基乌诺前列酮、碘苷、异丁司特、消炎痛、肾上腺素、红霉素、氯溶菌酶、盐酸阿可乐定、盐酸奥布卡因、盐酸卡替洛尔、盐酸环喷托酯、盐酸地匹福林、盐酸头孢甲肟、盐酸多佐胺、盐酸毛果芸香碱、盐酸苯肾上腺素、盐酸布那唑嗪、盐酸倍他洛尔、盐酸苯呋洛尔、盐酸左卡巴斯汀、盐酸左布诺洛尔、盐酸洛美沙星、氧氟沙星、卡巴胆碱、甘草亭酸二钾、谷胱甘肽、色甘酸钠、氯霉素、醋酸氢化可的松、醋酸泼尼松龙、维生素B12、双氯芬酸钠、溴地斯的明、氢溴酸后马托品、硝酸银、硝酸萘甲唑啉、碘代硬脂酸钙、磺胺异噁唑、磺苄青霉素钠、地塞米松、妥布霉素、曲尼司特、托比卡胺、尼普地洛、诺氟沙星、那他霉素、吡诺克辛、富马酸酮替芬、普拉洛芬、黄素腺嘌呤二核苷酸、氟米龙、泼尼松龙、溴酚酸钠水合物、吡啶司特钾、常春藤素、马来酸噻吗心安、新斯的明、甲磺基苯甲酸地塞米松钠、依可碘酯、拉坦前列素、利多卡因、盐酸利多卡因、硫酸阿托品、硫酸庆大霉素、硫酸紫苏霉素、硫酸双去氧卡那霉素、硫酸小诺米星、磷酸地塞米松钠、磷酸倍他米松钠、左氧氟沙星等。
这些眼疾治疗药中，从经皮吸收性和皮肤透过性的角度出发，优选分子量1000以下的化合物组成的药物。此外，这些眼疾治疗药中，更优选分子量1000以下的抗菌剂、抗过敏剂和非甾体类消炎剂。这些眼疾治疗药的分子量更优选800以下，特别优选600或500以下。
而且，这些眼疾治疗药中，富马酸酮替芬(抗过敏剂、抗组胺药；分子量425.5)和双氯芬酸钠(非甾体类消炎剂：分子量318.13)从经皮吸收性、皮肤透过性和药效的角度出发特别优选。
5.助溶剂
本发明中，需要使眼疾治疗药易溶于粘胶剂或敷剂基剂(含水膏体)的情况下，在调制含各成分的涂布液或涂布用组合物时，可使用助溶剂。助溶剂可列举出例如克罗他米通、乙醇、尿素、水溶性有机胺、丙二醇的脂肪酸酯、1-薄荷醇、薄荷油等。助溶剂可单独使用或2种以上组合使用。
6.促经皮吸收剂(皮肤透过促进剂)
本发明中，为促进眼疾治疗药的经皮吸收性，可使用促经皮吸收剂。本发明的促皮经吸收剂不仅可使药物经皮吸收，也使药物透过皮肤，因此也叫皮肤透过促进剂。
促经皮吸收剂可列举出例如脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯(即甘油的脂肪酸酯)、多元醇中链脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、酰化氨基酸、吡咯烷酮类，但并不限定于此。这些促经皮吸收剂可单独使用或2种以上组合使用。
脂肪醇例如优选油醇、月桂醇等碳原子数12～22的饱和或不饱和的高级醇。脂肪酸例如可列举出亚油酸、油酸、亚麻酸、硬脂酸、异硬脂酸、棕榈酸。
醇胺可列举出例如三乙醇胺、盐酸三乙醇胺、二异丙醇胺。
脂肪酸酯可列举出例如肉豆蔻酸异丙酯、己二酸二异丙酯、棕榈酸异丙酯。
多元醇烷基醚可列举出例如甘油、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二甘油、聚甘油、二乙二醇、聚乙二醇、二丙二醇、聚丙二醇、山梨糖醇酐、山梨糖醇、イソソバイド、甲基葡糖苷、低聚糖、还原低聚糖等多元醇的烷基醚。多元醇烷基醚的烷基部分的碳原子数优选6～20。
聚氧乙烯烷基醚优选烷基部分的碳原子数为6～20，且聚氧乙烯链的重复单元(-O-CH2CH2-)数为1～9个的聚氧乙烯烷基醚。这种聚氧乙烯烷基醚的具体例，可列举出聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯十八烷基醚、聚氧乙烯油醚。
甘油酯优选碳原子数6～18的脂肪酸的甘油酯。甘油酯根据结合的脂肪酸数区别为单甘油酯、二甘油酯、三甘油酯，但均可使用。此外，也可使用它们的混合物(例如，单和二-甘油酯的混合物)。形成甘油酯的优选脂肪酸成分可举出例如辛酸、癸酸、十二烷酸、十四烷酸、十六烷酸、十八烷酸(即硬脂酸)、油酸。
除此以外，可适当使用乳酸、酒石酸、1，2，6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氢氧化钾(KOH)、三(羟甲基)氨基甲烷等各种促经皮吸收剂。
这些促经皮吸收剂(皮肤透过促进剂)中，优选月桂醇等脂肪族高级醇、异硬脂酸等脂肪酸、二异丙醇胺等醇胺、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等脂肪酸酯、聚氧乙烯油醚等聚氧乙烯烷基醚；KOH、三(羟甲基)氨基甲烷等的化合物；或它们的2种以上的混合物。
7.各成分的使用比例
眼疾治疗药相对于粘胶剂等膏体基剂100重量份，使用比例通常为0.1～60重量份，优选0.3～20重量份。眼疾治疗药的含有比例过小则难以获得持续且充分的药效，含有比例过大则有时会析出结晶、导致粘合力下降。
助溶剂相对于粘胶剂100重量份，使用比例通常为0～60重量份，优选0～20重量份。促经皮吸收剂(皮肤透过促进剂)相对于粘胶剂等膏体基剂100重量份，使用比例通常为1～50重量份，优选2～40重量份。只要不阻碍眼疾治疗药的药效和粘胶剂的粘合性，可根据需要使粘胶剂层等膏体层中含有本技术领域所公知的各种添加剂等。
8.经皮吸收型制剂的制造方法
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂可按现有所述方法来制造。这里，通过优选制造例进行更具体的说明。本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层的结构。在粘胶剂层等膏体层上通常设有剥离背衬。剥离背衬的使用目的是保护膏体层，可列举出例如聚乙稀涂层优质纸、聚烯烃涂层透明玻璃纸、聚对苯二甲酸乙二醇酯(聚酯)薄膜、聚丙烯薄膜等单面用硅氧烷处理过的物质。
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂为敷剂时，可利用将基剂中含有药物的含水膏体涂布在载体或剥离背衬上来制造。本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂为贴剂(粘胶带制剂)时，可通过一般的贴剂的制造方法——溶剂涂布法、热融法、压延法等来制造。
本发明的眼痰治疗用经皮吸收型制剂优选使用了橡胶类粘胶剂的粘胶带型制剂。溶剂涂布法例如，向经玻璃衬里的金属制槽内，加入正己烷、甲苯、乙酸乙酯等有机溶剂，再向其中加入各种橡胶状弹性体、增粘剂、抗氧化剂等，搅拌2～10小时，优选3～7小时直至均匀溶解。然后，向该粘胶剂溶液中加入规定量的眼疾治疗药，根据需要加入助溶剂、促经皮吸收剂等。继续搅拌10～120分钟左右。将由此所得涂布液使用刮涂机、comma coater、反向涂布机等涂布机，在载体上均匀涂布规定量。涂布后，在40～120℃的一定温度气氛下放置1～10分钟左右，使有机溶剂挥发。根据有机溶剂的种类和涂层厚度设定适当的干燥条件。在粘胶剂层的表面贴合上硅氧烷处理过的聚酯薄膜或聚乙稀涂层优质纸等剥离背衬，剪裁成规定尺寸作为贴剂。也可以在剥离背衬的单面上涂上涂布液，干燥后在粘胶剂层的表面层压载体。
在使用可热融的粘胶剂的情况下，可进行热融涂布。热融法中，将药物成分以外的粘胶剂成分在氮气置换下、在温度100～150℃下加热搅拌、溶解后，将温度降到100～120℃后添加药物成分混合均匀。然后，通过热融涂布法将含有药物成分的粘胶剂组合物在剥离片上延展，在其上层压载体制成贴剂。温度条件等优选根据粘胶剂基剂的种类等设定最适范围。
采用压延法时，例如，将橡胶状弹性体在130℃下素炼5～20分钟左右后，将温度下降到100～120℃左右，加入增粘剂，混炼5～10分钟左右。然后，当温度下降到70～90℃左右为止后，加入软化剂，混炼5～10分钟左右，最后，加入眼疾治疗药、助溶剂、促经皮吸收剂等混炼5～10分钟左右，得到含药膏体。将其在经硅氧烷处理过的聚酯薄膜上延展成0.1mm的厚度，接着，通过在粘胶剂层上层压载体，可制成贴剂。温度或混炼时间等可根据所用粘胶剂基剂的种类等设定适当的优选范围。
此外，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂优选使用丙烯酸类粘胶剂的粘胶带型制剂。如上所述，通过使眼疾治疗药分散或溶解在丙烯酸类粘胶剂的溶液或乳液中，将所得溶液或分散液涂布在剥离背衬或载体上、干燥，可制成贴剂。
膏体层的厚度在敷剂的情况下通常为0.3～2.0mm，在粘胶带型制剂的情况下通常为10～300μm。
9.眼疾治疗用经皮吸收型制剂
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，用于将膏体层中的眼疾治疗药经皮给予眼的局部组织。含眼睑前表面的皮肤表面是指上眼睑、下眼睑或两眼睑的前表面(皮肤表面)、或上述眼睑的皮肤表面和其周边的皮肤表面。
因此，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂优选具有能沿上眼睑、下眼睑或两眼睑的皮肤表面贴敷的形状。这些形状的具体例子，可举出沿着眼睑前表面的形状这样的四边形、椭圆形、三角形、圆形、马蹄形、环状等形状。
构成本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂的“含眼疾治疗药的膏体层”的优选实施方式可举出含有以下成分的粘胶剂层。
(1)橡胶类粘胶剂层
i)SIS：100重量份
ii)增粘剂：10～400重量份
iii)促经皮吸收剂：1～50重量份
iii)眼疾治疗药：0.1～60重量份
(2)丙烯酸类粘胶剂层
i)丙烯酸类(共聚物)聚合物：100重量份
ii)促经皮吸收剂：1～50重量份
iii)眼疾治疗药：0.1～60重量份
上述粘胶剂层中含有的眼疾治疗药优选上述的分子量1000以下的化合物组成的药物，更优选分子量1000以下的抗菌剂、抗过敏剂和非载体类消炎剂。这些眼疾治疗药中，从经皮吸收性、皮肤透过性、药效等观点出发优选酮替芬和二氯芬酸钠。
促经皮吸收剂优选上述的月桂醇等脂肪族高级醇、异硬脂酸等脂肪酸；二异丙醇胺等醇胺；肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯等脂肪酯；聚氧乙烯油醚等聚氧乙烯烷基醚；KOH；三(羟甲基)氨甲烷等的化合物；它们的2种以上的混合物。
本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂可贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流，而是透过皮肤给药眼的局部组织。
如上所述，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂中，所谓的使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而是透过皮肤给药眼的局部组织是指将眼疾治疗药从贴敷了眼疾治疗用经皮吸收型制剂的皮肤表面主要透过皮肤转移到结膜、泪液组织、角膜等外眼部组织，以该眼疾治疗药的一部分经过全身血流到达眼局部组织之前就发挥药效的方式给药。
更具体地说，将本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面时，贴敷后8小时以内的贴敷下药物向外眼部组织的转移量(单位：μg/g·tissue)是药物通过全身血流向外眼部组织的转移量的通常2倍以上，优选5倍以上，更优选7倍以上，特别优选8倍以上。
将本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面时，与将该眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在背部等距眼周围皮肤面较远部位的皮肤面时相比，贴敷后8小时以内的贴敷下药物向外眼部组织的转移量(单位：μg/g·tissue)是药物通过全身血流向外眼部组织的转移量的50倍以上，甚至也可到达100倍。
此外，将本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含一侧眼的眼睑前表面的皮肤表面时，贴敷后8小时以内的贴敷下药物向外眼部组织的转移量(单位：μg/g·tissue)是药物向另一侧眼的结膜等外眼部组织的转移量的10倍以上。
这些眼疾治疗药的转移量的测定方法和结果通过以下实施例进行详细说明。
实施例
以下举出实施例和比较例对本发明做出更具体的说明。
实施例1
将作为橡胶状弹性体的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(JSR社制，商品名“SIS5000”)40.5g、作为增粘剂的萜树脂(YASUHARACHEMICAL社制，商品名“YS树脂1150N”)40.5g、作为抗氧化剂的丁羟基甲苯1g、作为眼疾治疗用抗过敏药的富马酸酮替芬10g、作为吸收促进剂的月桂醇3g和二异丙醇胺5g溶解在甲苯150g中，得到固体成分40重量％的粘胶剂溶液(涂布液)。将该涂布液涂布在剥离纸上使干燥后的厚度达到40μm，干燥后贴上载体(厚12μm的聚酯薄膜)成为贴剂。
实施例2
将作为橡胶状弹性体的苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(JSR社制，商品名“カリフレツクスTR-1107”)400g、作为增粘剂的萜树脂(商品名“YS树脂1150N”)400g、作为软化剂的液体石蜡125g、作为眼疾治疗用非甾体类抗炎药的二氯芬酸钠5g、作为吸收促进剂的异硬脂酸60g用加热式混炼机炼合至均匀为止。炼合后，将混合物使用压延机在单面硅氧烷处理过的剥离背衬的硅氧烷面上延展至厚度为200μm，然后贴上载体(厚12μm的聚酯薄膜)成为贴剂。
比较例1
使用市售的0.05％富马酸酮替芬滴眼液(ザジテン滴眼液0.05％、三共-ノバルディス公司制)。
比较例2
使用市售的0.1％双氯芬酸钠滴眼液(ジクロ一ド滴眼液0.1％、WAKAMOTO社制)。
向结膜的转移性试验
在兔子下眼睑的剃毛部分贴上切成1×4cm的四边形的试验制剂。在1小时后和12小时后剥离试验制剂，在麻醉下剥离眼睑部分的皮肤，采取结膜。将结膜中含有的药物的量通过高效液相色谱法(HPLC)定量。对于滴眼液，向兔子眼滴1滴后，也进行同样的操作。结膜转移性试验结果如表1和表2所示。
                           表1
                   结膜转移性试验结果
  No.   实施例1   比较例1
  剂型   经皮吸收型制剂   滴眼液
  药物   富马酸酮替芬   富马酸酮替芬
  结膜转移量(μg/g)   1小时   0.06±0.02   0.03±0.01
  12小时   0.10±0.02   0.02±0.01
n＝5、平均±SE
                            表2
                    结膜转移性试验结果
  No.   实施例2   比较例2
  剂型   经皮吸收型制剂   滴眼液
  药物   二氯芬酸钠   二氯芬酸钠
  结膜转移量(μg/g)   1小时   0.10±0.03   0.06±0.01
  12小时   0.05±0.01   N.D.
n＝5、平均±SE
如表1所示，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂(实施例1)确认富马酸酮替芬长时间具有高的结膜转移性。另一方面，滴眼液(比较例1)随眼泪迅速流出，给药1小时后仅有少量的药物残留，无法期待长时间的有效性。
此外，如表2所示，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂(实施例2)确认二氯芬酸钠具有高的结膜转移性，对各种炎症眼疾患都能发挥有效性。
如上所述可以明白，即使是一般的药物的皮肤透过性低的经皮吸收型制剂，通过贴敷在眼睑皮肤表面，可经皮给药有效治疗量的药物，且使药效长时间得到持续。因此，本发明的经皮吸收型制剂可适用于眼疾治疗。此外，通过将眼疾治疗药作为经皮吸收型制剂给药，可提供所谓的滴眼药做不到的药效持续性和可在就寝时使用的现有制剂所没有的新型给药方式。
实施例3
根据下表3所示处方配比，向丙烯酸类粘胶剂[日本カ-バイド工业制，商品名“ニッセツPE-300”；(甲基)丙烯酸烷基酯-乙酸乙烯酯共聚物；固体成分40重量％的粘胶剂溶液(乙酸乙酯/甲苯混合溶剂)]3.713g(固体成分1.485g)中添加交联剂(日本カ-バイド工业制，商品名“ニッセツCK-401”；金属螯合剂)0.0015g、富马酸酮替芬0.3g、作为促经皮吸收剂的聚氧乙烯油醚0.6g和肉豆蔻酸异丙酯0.6g，调制成浓度为57.3重量％的涂布液。将该涂布液涂布在剥离纸上使干燥后的厚度达到80μm，干燥后贴上载体(厚12μm的聚酯薄膜)成为贴剂。
                           表3
  组成
  富马酸酮替芬   0.3g(10wt.％)
  聚氧乙烯油醚   0.6g(20wt.％)
  肉豆蔻酸异丙酯   0.6g(20wt.％)
  丙烯酸类粘胶剂日本カ-バイド工业制“ニッセツPE-300” 1.485g(固体成分)
  交联剂日本カ-バイド工业制“ニッセツCK-401” 0.0015g
使用上述所得贴剂(眼疾治疗用经皮吸收型制剂)，参照下述方法进行药物富马酸酮替芬向结膜的转移性试验。
向结膜的转移性试验
1.试验方法
1)动物
动物采用由福崎养兔组合购入的体重约2kg的日本白色雄兔，将其分别在常规区域的饲养室内，在温度23±3℃、湿度55±10％的条件下饲养。
2)动物的预处理
为贴敷经皮吸收型制剂，使用预先经过脱毛处理的兔子。脱毛处理是在并用优洛芬/甲苯噻嗪(xylazine)麻醉下，使用理发推子和电动剃须刀对兔眼周边部和背部以不伤害皮肤的方式进行的。
3)给药
将酮替芬经皮吸收型制剂在经脱毛处理后的兔上下眼睑皮肤和背部皮肤处贴4cm2。
上下眼睑皮肤的情况：将剪裁成1cm×2cm＝2cm2大小的经皮吸收型制剂分别贴敷在一侧眼的眼睑的上下各2cm2。
背部皮肤的情况：将剪裁成2cm×2cm＝4cm2大小的经皮吸收型制剂贴敷在背部皮肤。
4)采取眼组织
每隔预定的下述时间点用毛细血管采取泪液，用过量戊巴比妥钠溶液对兔子实施安乐死。将前眼部用生理盐水洗涤后，在保有结膜的状态下摘取出眼球，采集结膜。
采取时间点：4、8、24小时
5)眼组织样品的预处理
结膜：加入磷酸二氢钠缓冲液1mL细切结膜。加入4mL乙腈在300rpm下震荡10分钟后，在3000rpm下离心分离10分钟。然后取上清液4mL于另一只试管内进行减压干固后，在HPLC流动相中再溶解。将该溶液用滤膜(0.22μm)过滤，以滤液作为HPLC测定样品。
泪液：加入HPLC流动相150μL搅拌后，作为HPLC测定样品。
6.浓度测定
使用高效液相色谱按下述HPLC条件测定富马酸酮替芬浓度。
检测器：紫外分光光度计(测定波长300nm)
色谱柱：Capcell pak C18 MGS 5μm、4.5×250mm、资生堂制保护
        柱(TOSOH、80Ts)
柱温度：40℃附近的一定温度
流动相：0.1M三(羟甲基)氨基甲烷缓冲液(pH 9)∶乙腈＝30∶70
流速：1.0mL/分钟
注入量：50μL
使用实施例3调制而成的眼疾治疗用经皮吸收型制剂的富马酸酮替芬向结膜的转移性试验结果如表4所示。
                      表4
               结膜转移性试验结果
时间          上下眼睑部贴敷   背部贴敷
  贴眼的结膜   未贴敷眼的结膜   两眼结膜
  4   4.44   0.39   0.01
  8   2.95   0.03   0.02
  24   0.13   0.01   0.01
                                                                                    单位：[μg/g·tissue]
表4的结果表明，将本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在受试动物背部皮肤时，药物(富马酸酮替芬)透过贴敷下的皮肤表面被皮内毛细血管吸收，再从该毛细血管经全身血流到达两眼结膜的量，即使经过从贴敷开始4小时、8小时和24小时维持在0.01～0.02μg/g左右的水准。也就是说，药物通过全身血流向眼局部组织(外眼组织的结膜)转移的量为极少量。
与此相对，将本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在上下眼睑的皮肤面时，从贴敷开始4小时后有达4.44μg/g的高浓度的药物向贴敷下的结膜处转移，随后，其转移量在8小时后为2.95μg/g，24小时后为0.13μg/g，维持在高水准。
另一方面，未贴敷本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂的眼(相对的眼)的药物向结膜的转移量虽然在4小时后达到了0.39μg/g的较高的水准，但只有贴敷下向结膜转移量4.44μg/g的约10重量％左右的水准。而且，药物的转移量在8小时后显著降低到0.03μg/g，在24小时后显著降低到0.01μg/g，药效的持续性差。
上述实验结果显示，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂可使粘胶剂层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流，而是透过皮肤给药眼局部组织。更具体地说，上述实验结果显示将本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在眼睑时和贴敷在背部时，药物的结膜浓度有显著差异，且该实验结果显示，通过将本发明制剂贴敷在眼睑，药物可以持续且高浓度地进行转移。
并且，没有贴敷眼睑的相对眼结膜的药物浓度比贴敷眼睑的眼结膜的药物浓度显著低，以及血药浓度在检测限值以下(＜0.005μg/mL)表明，将本发明制剂贴敷在眼睑部位时，药物相比于经过全身血流向结膜转移，更是从贴敷眼睑部位经皮向结膜转移的。
实施例4
作为粘胶剂，使用向苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS；日本Zeon社制，商品名“クインタツク3520”)100重量份中以100重量份的比例配合作为增粘剂的松香类树脂(荒川化学社制，商品名“パインクリスタルKE311”)的SIS类粘胶剂，参照表5所示处方配比，将该SIS类粘胶剂、富马酸酮替芬、作为促经皮吸收剂(皮肤透过促进剂)的KOH和棕榈酸异丙酯、作为抗氧化剂的丁羟基甲苯溶解在甲苯中，得到固体成分为50重量％的涂布液。将该涂布液涂布在剥离纸上使干燥后的厚度达到40μm，干燥后贴上载体(厚12μm的聚酯薄膜)成为贴剂。
                表5
  成分   [wt.％]
  富马酸酮替芬   药剂   10.0
  SIS类粘胶剂   粘胶剂   76.7
  KOH   促经皮吸收剂   2.5
  棕榈酸异丙酯   促经皮吸收剂   10.0
  丁羟基甲苯   抗氧化剂   0.8
将上述所得眼疾治疗用经皮吸收型制剂剪裁成1cm×2cm＝2cm2的大小，贴在受试动物的一侧眼的下眼睑。有关药物(富马酸酮替芬)向结膜和泪液的转移量，通过实施例3所示的转移性试验法测定，结果如表6所示。
                                    表6
                       结膜·泪液转移性试验结果
时间                                  下眼睑部贴敷
  结膜[μg/g·tissue]   泪液[μg/mL]
  贴敷眼的结膜   未贴敷眼的结膜   贴敷眼的泪液   未贴敷眼的泪液
  4   0.0464±0.013   N.D.   0.054±0.052   N.D.
  8   0.078±0.046   0.011±0.020   0.193±0.139   N.D.
*Mean±S.D.(n＝3)、结膜：N.D.＜0.005μg/g、泪液：N.D.＜0.05μg/mL
表6所示的贴敷下药物向眼的结膜和泪液的转移量与未贴敷下药物向相对眼的结膜和泪液的转移量的对比结果表明，在眼睑皮肤表面贴敷本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，药物可高浓度地持续地向结膜和泪液转移。相对眼，经过4小时后药物的血药浓度在检测限值以下(＜0.005μg/mL)，由此可知，通过将本发明制剂贴敷在眼睑皮肤表面，药物可经皮持续向贴敷眼的结膜和泪液转移。
从表6所示实验结果也可以看出药物从本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂向前眼部(结膜或泪液组织等)的转移，相比于从全身血流的转移更是从贴敷部位经皮转移的。
实施例5
使用实施例4得到的含有富马酸酮替芬的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，通过以下试验方法，采用豚鼠组胺诱发结膜浮肿模型进行药效评价。结果如表7所示。
<用豚鼠组胺诱发结膜浮肿模型的评价试验>
1.试验方法
1)动物
动物采用从日本SLC购入的4周龄的雄性Slc：Hartley豚鼠，分别在SPF饲育室内，在温度234±2℃、湿度55±10％的条件下饲养。
2)分组和给药表(各组：n＝5～6)
·生理盐水组(对照组)
·(ザジテン)Zaditen(R)滴眼2hr组
·Zaditen(R)滴眼4hr组
·Zaditen(R)滴眼8hr组
·实施例4制剂贴敷0.5hr组
·实施例4制剂贴敷4hr组
·实施例4制剂贴敷8hr组
·实施例4制剂贴敷10hr(2hr剥离)组
3)组胺溶液的制备
将组胺二盐酸盐(批号：TCN1070、和光纯药)溶解在生理盐水中达到浓度为0.2重量％，调制成组胺溶液。为除去杂质，将制成的组胺溶液用孔径0.22μm的滤膜[MILLEX(R)-GV]过滤。
4)色素(伊文思蓝)溶液的制备
将伊文思蓝(批号：K25612469、Merk)溶解在生理盐水中至浓度为2重量％，调制成色素溶液。为除去杂质，将制成的色素溶液用孔径0.22μm的滤膜[MILLEX(R)-GV]过滤。
5)组胺诱发结膜浮肿和受试物给药
将50mg/mL的优洛芬注射液[动物用优洛芬(R)50、三共制药制]和20mg/mL的甲苯噻嗪注射液[セラクタ一ル(R)2％注射液、拜耳公司制]的等量混合液以0.5mL/body给药(1mL注射筒、25G注射针)后肢大腿肌肉内进行麻醉。在麻醉下从豚鼠耳静脉以1mL/kg(20mg/kg)注入(1mL注射筒、30G注射针)2重量％的伊文思蓝溶液。然后立即以从左到右的顺序向两眼的下眼睑结膜内注入(带1/5皮下用注射针的玻璃制注射筒)0.2重量％的组胺水溶液50μL，诱发结膜炎。结膜炎诱发30分钟后，将豚鼠采用断头法安乐死。然后，用电理发推子给头部剃毛，摘取出因伴随眼睑结膜炎症的血管透过性亢进而染成蓝色的眼睑和结膜部位。
受试物的给药如下所示。
·生理盐水：结膜炎诱发的0.5小时前滴眼给药10μL。
·Zaditen滴眼液：结膜炎诱发的0.5、4、8小时前滴眼给药10μL。
·实施例4制剂贴敷：结膜炎诱发的0.5、4、8小时前和10小时前(2小时后剥离)，贴敷在豚鼠左眼下眼睑皮肤(经脱毛处理)0.5cm2(0.5cm×1cm)大小。
6)结膜浮肿部位的摘出和漏出色素量的定量
摘取出结膜浮肿部位后浸渍在0.8mL的1N(mol/L)的氢氧化钾溶液中，在37℃下保温(在CO2恒温箱，MC0-345，SANYO)一夜以上使结膜组织溶解。通过向其中添加0.6N磷酸和丙酮的5∶13(V∶V)混合液7.2mL、搅拌混合而进行中和和提取出色素。再将之离心分离(3000rpm，15分钟)后，使用分光光度计[GLP机器，No.93：U-3000、(株)日立制作所]测定上清液在620nm下的吸光度。同时测定伊文思蓝标准溶液的吸光度。以此为基础换算出各样品的漏出色素量。
7)评价方法
对结膜浮肿的抑制效果由通过各组的漏出色素量和下式算出的抑制率进行评价。
抑制率(％)＝{1-(X/N)}×100
X：各组的漏出色素量平均值
N：生理盐水(对照)组的漏出色素量平均值
                  表7
豚鼠组胺诱发结膜浮肿模型中的评价结果(贴敷眼的结果)
 组   抑制率[％]   例数
 Zaditen滴眼0.5hr   80.7±1.6   5
 Zaditen滴眼4hr   46.34±4.8   6
 Zaditen滴眼8hr   32.8±15.0   6
 实施例4制剂贴敷0.5hr   42.4±3.2   6
 实施例4制剂贴敷4hr   79.5±3.5   5
 实施例4制剂贴敷8hr   83.4±1.0   6
 实施例4制剂贴敷2hr剥离8hr后   75.4±1.9   6
平均值±标准偏差
抑制率：伴随眼睑结膜炎症的结膜漏出色素量和相对于生理盐水组的抑制率
表7的结果表明，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂与给予滴眼药相比，可长时间持续药效。此外，本发明的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在眼睑皮肤表面2小时后剥离，结果剥离后经过8小时药效依然持续，表明即使在制剂剥离后，药效也能长时间持续。
本发明提供一种新型眼疾治疗用制剂，其既可以向眼局部组织持续给药有效治疗量的眼疾治疗药，也可以在没有经由全身血流的全身药所常见的副作用的情况下持续发挥药效。
此外，本发明提供眼疾治疗用经皮吸收型制剂的使用，并且，本发明提供向眼局部组织经皮转移使用该眼疾治疗用经皮吸收型制剂的眼疾治疗药的方法。

Claims (20)

1.眼疾治疗用经皮吸收型制剂，具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层的结构，用于贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而通过皮肤透过给药眼局部组织。
2.如权利要求1所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，眼疾治疗药为抗病毒剂、抗菌剂、抗真菌剂、抗过敏剂、消炎剂、非甾体类消炎剂、消炎镇痛剂、消炎酶剂、抗生素、磺胺剂、合成青霉素、青光眼治疗剂、白内障治疗剂、缩瞳剂、散瞳剂、局部收敛剂、血管收缩剂、眼压上升防止剂、高眼压症治疗剂、表面麻醉剂、α1受体阻滞剂、β受体阻滞剂、β1受体阻滞剂、碳酸脱氢酶阻滞剂、局部用选择性H1受体阻滞剂、肾上腺皮质激素、维生素B12、辅酶型维生素B2、抗胆碱酯酶剂或有机碘制剂。
3.如权利要求2所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，眼疾治疗药为抗菌剂、抗过敏剂或非甾体类消炎剂。
4.如权利要求2所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，眼疾治疗药为分子量1000以下的化合物。
5.如权利要求1所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，眼疾治疗药为分子量1000以下的抗菌剂、抗过敏剂或非甾体类消炎剂。
6.如权利要求5所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，眼疾治疗药为富马酸酮替芬或二氯芬酸钠。
7.如权利要求1所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，含有眼疾治疗药的膏体层为含有眼疾治疗药的粘胶剂层。
8.如权利要求7所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，粘胶剂层为含有橡胶类粘胶剂、丙烯酸类粘胶剂或硅氧烷类粘胶剂的粘胶剂层。
9.如权利要求8所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，橡胶类粘胶剂含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物作为粘胶剂基剂。
10.如权利要求8所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，丙烯酸类粘胶剂为至少一种的(甲基)丙烯酸烷基酯(共聚物)聚合物，或(甲基)丙烯酸烷基酯和可与之共聚的官能性单体或乙烯基酯单体或与这两者的共聚物。
11.如权利要求8所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，粘胶剂层含有促经皮吸收剂。
12.如权利要求11所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，促经皮吸收剂为脂肪醇、脂肪酸、脂肪酸酯、醇胺、多元醇烷基醚、聚氧乙烯烷基醚、甘油酯、多元醇中链脂肪酸酯、乳酸烷基酯、二元酸烷基酯、酰化氨基酸、吡咯烷酮类、乳酸、酒石酸、1，2，6-己三醇、苯甲醇、羊毛脂、氢氧化钾(KOH)、三(羟甲基)氨基甲烷或它们的2种以上的混合物。
13.如权利要求12所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，促经皮吸收剂为脂肪族高级醇、脂肪酸、醇胺、脂肪酸酯、聚氧乙烯烷基醚、KOH、三(羟甲基)氨基甲烷或它们的2种以上的混合物。
14.如权利要求8所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，粘胶剂层为含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物100重量份、增粘剂10～400重量份、促经皮吸收剂1～50重量份和眼疾治疗药0.1～60重量份的橡胶类粘胶剂层。
15.如权利要求8所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，粘胶剂层为含有丙烯酸类(共聚物)聚合物100重量份、促经皮吸收剂1～50重量份和眼疾治疗药0.1～60重量份的丙烯酸类粘胶剂层。
16.如权利要求1所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，具有能沿着包括上眼睑、下眼睑或两眼睑前表面的皮肤表面贴敷的形状。
17.如权利要求1所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，其中，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而通过皮肤透过转移到贴敷下的外眼部组织。
18.如权利要求1所述的眼疾治疗用经皮吸收型制剂，将其贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面时，贴敷后8小时以内的贴敷下药物向外眼部组织的转移量(单位：μg/g·tissue)是药物通过全身血流向外眼部组织的转移量的2倍以上。
19.眼疾治疗用经皮吸收型制剂的使用，将具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层结构的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而通过皮肤透过向眼局部组织转移。
20.眼疾治疗药向眼局部组织的转移方法，通过将具有在载体上设有含眼疾治疗药的膏体层结构的眼疾治疗用经皮吸收型制剂贴敷在含眼睑前表面的皮肤表面，使膏体层中的眼疾治疗药基本上不通过全身血流而通过皮肤透过向眼局部组织转移。
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