KR20130121196A - 안질환 치료용 경피 흡수형 제제, 그 사용, 및 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법 - Google Patents

안질환 치료용 경피 흡수형 제제, 그 사용, 및 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법 Download PDF

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고지 가와하라
야스히코 아라모미
아키라 오토리
아키하루 이소와키
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센주 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 가지며, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 부착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하기 위한 안질환 치료용 경피 흡수형 제제. 상기 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 부착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직으로 이행시키는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제의 사용 및 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법.

Description

안질환 치료용 경피 흡수형 제제, 그 사용, 및 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법{PERCUTANEOUS ABSORPTION PREPARATION FOR TREATING OPHTHALMIC DISEASE, USE THEREOF AND METHOD FOR MIGRATION OF OPHTHALMIC REMEDY INTO TOPICAL TISSUE IN EYE}
본 발명은, 신규 안질환 치료용 경피 흡수형 제제에 관한 것이며, 더욱 상세하게는, 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체(膏體)층이 형성된 구조를 갖는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 안질환 치료용 경피 흡수형 제제의 사용에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 사용한 안질환 치료약을 경피적으로 눈의 국소 조직으로 이행시키는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 부착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 경피적으로 눈의 국소 조직으로 이행시키는 것이 가능한 것이며, 전신 혈류를 통한 전신 약에서 볼 수 있는 부작용도 없고, 게다가 지속적으로 약효를 발휘할 수 있다.
안질환 치료용 제제로는, 예를 들어, 점안액, 안연고 및 경구제가 알려져 있다. 안질환 치료약을 함유하는 점안액은, 즉효성이 뛰어나지만, 눈물로 흐르기 쉽고 약효의 지속성이 떨어진다. 또한, 점안액에는, 일반적으로 보존을 위해 방부제가 첨가되어 있는데, 이 방부제가 자극의 원인이 되기 쉽다. 안연고는, 점안액에 비하여 약효의 지속성이 양호하지만, 안질환 치료약의 투여량을 정확하게 조정하는 것이 어렵다. 또한, 안연고는, 시용시에 시력 저하를 일으키는 경우가 있다. 경구제는, 약효의 지속성이 뛰어나지만, 전신 작용에 의한 환부 이외에서의 부작용이 일어나기 쉽다.
안질환 치료에서는, 치료 효과를 높이기 위해, 치료에 유효량의 안질환 치료약을 지속적으로 결막이나 각막 등의 눈의 국소 조직에 투여 (국소 투여) 할 수 있고, 부작용의 걱정도 없는 안질환 치료용 제제가 요구되고 있다. 예를 들어, 알러지성 결막염이나 감염증의 치료, 백내장 수술후의 합병증 방지 등에서는, 비교적 장시간에 걸쳐 약효를 지속시키는 것이 요망되고 있다. 그러나, 종래 이러한 요구에 충분히 응할 수 있는 안질환 치료용 제제는 제안되어 있지 않았다.
한편, 소염 진통 접착제 등과 같이, 지지체 위에 약물을 함유하는 점착제층을 형성한 구조의 경피 흡수형 제제가 알려져 있다 (예를 들어, 일본 공개특허공보 2000-256214 호). 이러한 경피 흡수형 제제는, 일반적으로 약물을 전신에 투여하기 위한 전신 제제이거나, 또는 팔꿈치, 무릎, 허리, 어깨 등의 피부 표면에 접착하여 사용되는 것이다.
종래, 안질환 치료용 제제의 기술분야에 있어서도, 경피 흡수형 제제가 제안되어 있다. 예를 들어, 지지층, 감압성 접착성 저장층 및 박리가능한 보호층을 가지며, 그 저장층이 폴리머 재료와 필로칼핀 염기 또는 그 염을 함유하는 경피 치료 시스템이 제안되어 있다 (일본 특허공표공보 평 8-509716 호). 이 경피 치료 시스템에서는, 약물을 국소적으로 시용하는 것이 아니라, 활성 물질인 필로칼핀을 피부 표면에서 전신적으로 방출함으로써 안내압을 저하시키고 있다.
또한, 수정체, 유리체, 맥락막 및 망막을 포함하는 후안부 중 임의의 부위에 대해 도달시키고자 하는 약물과 경피 흡수 촉진제를 기제 매트릭스 중에 함유하여 이루어진 약물 함유층을 갖는 안과용 경피 흡수 접착제가 제안되어 있다 (WO 01/26648). 이 안과용 경피 흡수 접착제는, 다른 부위의 피부를 통해 약물을 후안부의 질환 국소에 도달시키기 위한 것으로서, 전신 제제의 일종이다.
드라이아이 질환 치료약을, 점안액, 안연고 등으로서 국소 투여하는 치료법에 더해, 경피적 패치 또는 패드의 제형에 의해 투여하는 치료법이 제안되어 있다 (미국특허 제 6,277,855 호 명세서). 이 경피적 패치 또는 패드는, 드라이아이 질환 치료약을 전신적으로 흡수 및 순환시킴으로써, 누액 조직과 접촉시키기 위한 것으로서, 전신 제제의 일종이다.
경피 흡수형 제제가 전신 제제인 경우에는, 약물이 접착하의 피부 표면을 투과하여 피내 모세혈관에 흡수되고, 그 모세혈관으로부터 전신 혈류를 타고 약효를 발현한다. 즉, 약물이 경피적으로 전신 혈류를 통하여 전신적으로 방출되고, 그 일부가 환부에 도달한다. 이러한 경피 흡수형의 전신 제제는, 이하에 설명한 바와 같이, 눈의 국소 조직의 질환인 안질환의 치료에 반드시 유효하지는 않다.
첫째, 종래의 경피 흡수형 전신 제제는, 안질환 치료약을 경피적으로 전신 혈류를 통하여 전신적으로 방출시키기 때문에, 약물이 눈의 국소 조직에 도달하는 데 장시간을 요하고, 게다가 치료에 유효량의 약물을 눈의 국소 조직까지 도달시키는 것이 어렵다.
둘째, 종래의 경피 흡수형 전신 제제는, 치료에 유효량의 약물을 눈의 국소 조직에 도달시키기 때문에, 다량의 약물을 전신적으로 방출시키면, 환부 이외의 곳에서 부작용이 발생할 우려가 강해진다.
셋째, 종래의 경피 흡수형의 전신 제제는, 치료에 유효량의 약물을, 예컨대 안검의 후면에 있는 결막, 누액 조직, 각막 등의 외안부 조직에 선택적으로 도달시키는 것이 어렵다. 즉, 경피 흡수형의 전신 제제는, 점안약과 같이 외안부 조직에 선택적으로 투여하여 약효를 발휘시키는 데 적합하지 않다.
한편, 경피 흡수형 제제가 국소 제제인 경우는, 일반적으로 소염 진통 등을 목적으로 인체의 팔꿈치, 무릎, 허리, 어깨 등의 환부의 피부 표면에 부착하여 사용되는 것이며, 안질환의 치료를 목적으로 하는 것이 아니다.
본 발명의 목적은, 치료에 유효량의 안질환 치료약을 지속적으로 눈의 국소 조직에 투여할 수 있고, 부작용도 없어 지속적으로 약효를 발휘할 수 있는 신규 안질환 치료용 제제를 제공하는 것에 있다.
보다 구체적으로, 본 발명의 목적은, 치료에 유효량의 안질환 치료약을, 경피적으로 안검의 후면에 있는 결막, 누액 조직, 각막 등의 외안부 조직으로 비교적 단시간에 이행시키고, 또한 지속적으로 약효를 발휘할 수 있는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 제공하는 것에 있다.
본 발명의 다른 목적은, 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 부착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직으로 이행시키는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제의 사용을 제공하는 것에 있다.
본 발명의 또 다른 목적은, 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 부착함으로써, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직으로 이행시키는 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법을 제공하는 것에 있다.
본 발명자들은, 상기 목적을 달성하기 위해 예의 연구한 결과, 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층을 형성한 구조를 가지며, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 부착할 수 있는 형상을 구비한 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 생각해내기에 이르렀다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착함으로써, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여할 수 있다. 보다 구체적으로, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 안질환 치료약이 접착하의 피부를 투과하여, 결막, 누액 조직, 각막 등의 외안부 조직에 도달하여 약효를 발휘할 수 있다. 고체의 기제로는, 퍼프제 (함수 고체) 나 접착제 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하는 것이란, 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 접착한 피부 표면으로부터, 안질환 치료약을 주로 피부 투과에 의해 결막, 누액 조직, 각막 등의 외안부 조직으로 이행시켜, 그 안질환 치료약의 일부가 전신 혈류를 통하여 눈의 국소 조직에 도달하기 전에 약효를 발휘시키도록 투여하는 것을 의미한다. 따라서, 안질환 치료약의 일부가 전신 혈류를 통하여 눈의 국소 조직에 도달하는 것까지 배제하는 것은 아니다.
또한, 본 발명에 있어서, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면이란, 상하 안검의 앞표면의 피부 표면, 및 상하 안검의 앞표면과 그 근방의 피부 표면을 의미한다. 안검의 앞표면은 피부에 의해 덮여 있고, 후면은 결막에 의해 덮여 있다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 고체층 중에 함유시키는 안질환 치료약의 종류나 양, 경피 흡수성 등을 조정함으로써, 치료에 유효량인 안질환 치료약을 비교적 단시간에 외안부 조직으로 이행시키고, 또한 지속적으로 약효를 발휘할 수 있다. 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 단위시간당 안질환 치료약의 투여량을 제어하는 것이 가능하다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 피부 투과성이 낮은 약물이라 하더라도, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면으로부터 투여하는 국소 제제로 함으로써, 약효를 발현하는 데 충분한 양의 약물을 공급할 수 있다. 또한, 자극성이 강한 약물이라 하더라도, 경피 흡수성이나 피부 투과량을 조절함으로써, 약효와 피부 자극성의 억제를 양립시킬 수 있다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 고체의 기제로서 접착제를 사용하면, 반드시 방부제를 사용할 필요는 없다. 또한, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 수면시의 투여 등도 가능하다. 본 발명은, 이러한 지견에 따라 완성하기에 이른 것이다.
본 발명에 의하면, 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 가지며, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하기 위한 안질환 치료용 경피 흡수형 제제가 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 갖는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직으로 이행시키는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제의 사용이 제공된다.
또한, 본 발명에 의하면, 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 갖는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착함으로써, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직으로 이행시키는 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법이 제공된다.
구체적으로, 본 발명은 하기의 실시 태양이 제공된다:
(1) 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 가지며, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하기 위한 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(2) 상기 (1) 에 있어서, 안질환 치료약이, 항바이러스제, 항균제, 항진균제, 항알러지제, 소염제, 비스테로이드 소염제, 소염 진통제, 소염 효소제, 항생물질, 술파제, 합성 페니실린, 녹내장 치료제, 백내장 치료제, 축동제, 산동제, 국소 수렴제, 혈관수축제, 안압상승 방지제, 고안압증 치료제, 표면 마취제, α1-차단제, β-차단제, β1-차단제, 탄산 탈수소 효소 저해제, 국소용 선택 H1-블로커, 부신 피질 호르몬, 비타민 B12, 보효소형 비타민 B2, 항콜린에스테라아제제 또는 유기 요오드 제제인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(3) 상기 (2)에 있어서, 안질환 치료약이, 항균제, 항알러지제 또는 비스테로이드계 소염제인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(4) 상기 (2)에 있어서, 안질환 치료약이 분자량 1000 이하의 화합물인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(5) 상기 (1)에 있어서, 안질환 치료약이 분자량 1000 이하의 항균제, 항알러지제 또는 비스테로이드계 소염제인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(6) 상기 (5)에 있어서, 안질환 치료약이 푸마르산케토티펜 또는 디클로페낙나트륨인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(7) 상기 (1)에 있어서, 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 안질환 치료약을 함유하는 점착제층인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(8) 상기 (7)에 있어서, 점착제층이 고무계 점착제, 아크릴계 점착제 또는 실리콘계 점착제로 이루어지는 점착제층인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(9) 상기 (8)에 있어서, 고무계 점착제가, 점착제 기제로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체를 함유하는 것인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(10) 상기 (8)에 있어서, 아크릴계 점착제가 적어도 1 종의 (메트)아크릴산알킬에스테르 (공)중합체, 또는 (메트)아크릴산알킬에스테르와 이것과 공중합가능한 관능성 모노머 또는 비닐에스테르 모노머 또는 이들 양자와의 공중합체인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(11) 상기 (8)에 있어서, 점착제층이 경피 흡수 촉진제를 함유하는 것인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(12) 상기 (11)에 있어서, 경피 흡수 촉진제가 지방족알코올, 지방산, 지방산에스테르, 알코올아민, 다가 알코올알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 글리세리드, 다가 알코올 중쇄 지방산에스테르, 락트산알킬에스테르, 이염기산알킬에스테르, 아실화 아미노산, 피롤리돈류, 락트산, 타르타르산, 1,2,6-헥산트리올, 벤질알코올, 라놀린, 수산화칼륨 (KOH), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(13) 상기 (12)에 있어서, 경피 흡수 촉진제가, 지방족고급알코올, 지방산, 알코올아민, 지방산에스테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, KOH, 트리스(히드록시메틸)아민메탄, 또는 이들의 2 종 이상의 혼합물인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(14) 상기 (8)에 있어서, 점착제층이 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 100 중량부, 점착 부여제 10∼400 중량부, 경피 흡수 촉진제 1∼50 중량부 및 안질환 치료약 0.1∼60 중량부를 함유하는 고무계 점착제층인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(15) 상기 (8)에 있어서, 점착제층이 아크릴계 (공)중합체 100 중량부, 경피 흡수 촉진제 1∼50 중량부 및 안질환 치료약 0.1∼60 중량부를 함유하는 아크릴계 점착제층인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(16) 상기 (1)에 있어서, 상안검, 하안검 또는 양안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면을 따라 접착할 수 있는 형상을 갖는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(17) 상기 (1)에 있어서, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 접착하의 외안부 조직으로 이행시킬 수 있는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(18) 상기 (1)에 있어서, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착했을 때, 접착후 8 시간 이내에서의 접착하의 외안부 조직으로의 약물의 이행량 (단위 : ㎍/g·tissue) 이, 전신 혈류를 통한 약물의 외안부 조직으로의 이행량의 2 배 이상인 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
(19) 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 갖는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직으로 이행시키는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제의 사용.
(20) 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 갖는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착함으로써, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직으로 이행시키는 안질환 치료약의 눈의 국소 조직으로의 이행 방법.
본 발명에 따르면, 치료에 유효량의 안질환 치료약을 지속적으로 눈의 국소 조직에 투여할 수 있고, 전신 혈류를 통한 전신 약에서 보이는 부작용도 없어 지속적으로 약효를 발휘할 수 있는 신규 안질환 치료용 제제가 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, 그 안질환 치료용 경피 흡수형 제제의 사용이 제공된다. 또한, 본 발명에 따르면, 그 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 사용한 안질환 치료약을 경피적으로 눈의 국소 조직으로 이행시키는 방법이 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 갖는 것이라면, 그 구체적인 구성은 특별히 한정되지 않는다. 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제의 대표예로는, 퍼프제 및 점착 테이프 제제를 들 수 있다.
1. 퍼프제
퍼프제는, 고체의 기제로서, 물, 수용성 고분자, 습윤제 (보습제) 등을 함유하는 제제이다. 기제 중에 함유되는 물의 양은 통상 20∼70 중량%, 바람직하게는 30∼60 중량% 정도이다.
수용성 고분자로는, 예를 들면 폴리비닐알코올, 폴리아크릴산, 폴리아크릴산나트륨, 젤라틴, 한천, 알긴산, 만난, 카르복시메틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스나트륨, 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스나트륨, 히드록시프로필셀룰로스, 히드록시프로필셀룰로스나트륨 등을 들 수 있다. 이들 수용성 고분자는, 각각 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다. 기제 중에 함유되는 수용성 고분자의 양은, 통상 0.1∼30 중량%, 바람직하게는 0.5∼15 중량% 정도이다.
습윤제로는, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 소르비톨, 멀티톨, 프로필렌글리콜, 1,3-부탄디올, 환원 맥아당 물엿 등의 다가 알코올을 들 수 있다. 기제 중에 함유되는 습윤제의 양은 통상 10∼60 중량%, 바람직하게는 20∼50 중량% 정도이다.
퍼프제의 기제에는, 필요에 따라 계면활성제, 가교제, 충전제, 방부제, pH 조정제, 항산화제, 자외선흡수제, 흡수촉진제, 안정화제 등을 제제 처방이 가능한 범위내에서 첨가할 수 있다.
퍼프제를 제조하기 위해서는, 기제에 약물을 함유시킨 함수 고체를 지지체 또는 박리 라이너 위에 도포한다. 즉, 기제 중에 안질환 치료약을 균일하게 분산 또는 용해시켜 함수 고체를 조제하고, 이 함수 고체를 지지체 위에 펼치거나 박리 라이너 위에 펼쳐 지지체 위에 압착 전사하는 방법에 의해, 퍼프제 타입의 경피 흡수형 제제를 조제할 수 있다. 고체층의 표면은, 박리 라이너에 의해 피복한다.
2. 점착 테이프 제제
점착 테이프 제제는, 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 점착제층을 형성한 구조의 경피 흡수형 제제이다. 점착 테이프 제제는, 점착제층의 점착력에 의해 안검을 포함하는 피부 표면에 직접 접착할 수 있기 때문에, 퍼프제보다 취급이나 적용이 용이하다. 본 발명에서 사용되는 점착제로는, 아크릴계 점착제, 고무계 점착제, 실리콘계 점착제 등을 들 수 있다. 이들 중에서는, 아크릴계 점착제 및 고무계 점착제가 바람직하다. 고무계 점착제는, 점착 부여제나 그 밖의 첨가제의 종류를 자유롭게 컨트롤할 수 있으므로 바람직하다.
고무계 점착제로는, 예를 들어, 천연 고무, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체, 폴리이소부틸렌, 폴리부텐, 폴리이소프렌 등의 고무상 탄성체를 점착제 기제로 하는 것을 들 수 있다.
고무계 점착제는, 점착제 기제인 고무상 탄성체에, 예를 들어, 로진계 수지, 테루펜계 수지, 쿠마론-인덴 수지, 석유계 수지 등의 점착 부여제를 첨가한 조성물이다. 점착제 기제에는, 필요에 따라, 예를 들어, 액상 폴리부텐, 액상 폴리이소부틸렌, 광물유 등의 연화제; 산화티탄, 산화아연 등의 충전제; 부틸히드록시톨루엔, 갈릭산프로필 등의 산화방지제 (안정화제); 등의 각종 첨가제를 첨가할 수 있다.
점착 부여제는, 고무상 탄성체 100 중량부에 대하여, 통상 10∼400 중량부, 바람직하게는 50∼300 중량부, 보다 바람직하게는 70∼200 중량부의 비율로 사용한다. 연화제를 사용하는 경우에는, 고무상 탄성체 100 중량부에 대하여, 통상 1∼90 중량부, 바람직하게는 5∼50 중량부의 비율로 사용한다.
고무계 점착제를 사용한 점착 테이프 제제 (「접착제」라고도 함) 의 제조에는, 일반적으로, 점착제 용액의 도공법, 핫멜트법, 캘린더법 등이 사용된다. 점착제 용액의 도공법에서는, 안질환 치료약과 점착제 성분을 함유하는 유기 용제 용액을 박리 라이너 또는 지지체 위에 도공하고 건조시키는 방법에 의해 접착제를 제조한다. 유기 용제로는, 예를 들어 톨루엔, 아세트산에틸, 헥산 등을 들 수 있다.
핫멜트법에서는, 예를 들어, 안질환 치료약 이외의 점착제 성분을, 질소 치환하에 가열 교반하여 용융한 후, 온도를 낮추고 나서 약물 성분을 첨가하여 균일하게 혼합한다. 이어서, 약물 성분을 함유하는 점착제 조성물을 핫멜트코터에 의해 박리 라이너 위에 펼치고, 그 위에 지지체를 적층하는 방법에 의해 접착제를 제조한다.
캘린더법에서는, 예를 들어, 고무상 탄성체를 반죽만 한 후, 온도를 낮추고 나서 점착 부여제를 첨가하여 혼련한다. 다음으로, 온도를 더욱 낮추고 나서 연화제를 첨가하여 혼련하고, 마지막으로 약물 성분을 첨가하고 혼련하여 점착제 조성물을 조제한다. 이 점착제 조성물을 박리 라이너 위에 펼치고 그 위에 지지체를 적층하는 방법에 의해 접착제를 제조한다. 온도조건나 혼련시간 등은, 고무상 탄성체의 종류나 점착제 조성물의 배합 처방 등에 의해 적절히 변경할 수 있다. 또한, 통상은 점착제 조성물을 박리 라이너 위에 도공하지만, 필요에 따라 지지체 위에 도공하고 나서 박리 라이너를 피복재로서 적층해도 된다.
고무계 점착제 중에서도, 안정성, 약물의 경피 흡수성과 피부 투과성, 점착 특성 등의 관점에서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (이하,「SIS」라 약기하는 경우가 있다) 를 주된 점착제 기제로 하여, 점착 부여제와 함께 필요에 따라 다른 고무상 탄성체 등을 블렌드한 것이 바람직하다.
아크릴계 점착제로는, 적어도 1 종의 (메트)아크릴산알킬에스테르 (공)중합체, (메트)아크릴산알킬에스테르와 이와 공중합가능한 관능성 모노머 및/또는 비닐에스테르 모노머의 공중합체 등을 들 수 있다. (메트)아크릴산알킬에스테르는, 통상 50∼100 중량%, 바람직하게는 60∼97 중량% 의 비율로 사용된다. 관능성 모노머는 통상 0∼30 중량%, 바람직하게는 2∼10 중량% 의 비율로 사용된다. 비닐에스테르 모노머는, 통상 0∼40 중량%, 바람직하게는 5∼30 중량% 의 비율로 사용된다.
(메트)아크릴산알킬에스테르의 알킬기 부분의 탄소수는 4∼10 의 범위내인 것이 바람직하다. 이러한 (메트)아크릴산알킬에스테르로는, 아크릴산부틸, 아크릴산옥틸, 아크릴산 2-에틸헥실, 아크릴산노닐, 아크릴산이소노닐 등을 들 수 있다. 관능성 모노머로는, 예를 들어 관능기를 갖는 (메트)아크릴산류를 들 수 있고, 그 구체예로서, 아크릴산, 메트아크릴산, 2-히드록시에틸아크릴산 등을 들 수 있다. 비닐에스테르 모노머로는, 아세트산비닐, 라우르산비닐 등을 들 수 있다.
아크릴계 점착제는, 일반적으로 용액 중합, 현탁 중합 및 유화 중합에 의해 합성된다. 안질환 치료약을 아크릴계 점착제의 용액 또는 에멀젼에 분산 또는 용해시켜, 얻어진 용액 또는 분산액을 박리 라이너 또는 지지체 위에 도공하고 건조시킴으로써 접착제를 제조할 수 있다. 이 아크릴계 점착제는, 소량의 가교제를 첨가하여 가교하는 것이 바람직하다.
실리콘계 점착제로는, 2 관능 또는 3 관능의 폴리실록산 등을 주성분으로 하는 것을 들 수 있다. 안질환 치료약을 실리콘계 점착제 또는 그 용액에 분산 또는 용해시켜, 박리 라이너 또는 지지체 위에 도공 또는 펼침으로써 접착제를 제조할 수 있다.
3. 지지체
지지체로는, 기복이 있는 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 밀착시킬 수 있을 정도로 유연성을 구비한 것이 바람직하다. 지지체로는, 약물이 흡착되지 않고, 또한 지지체측으로부터 약물이 방출되지 않는 것이 보다 바람직하다. 지지체의 구체예로는, 부직포, 직포, 필름 (시트 포함), 다공질체, 발포체, 종이, 부직포 또는 직포에 필름을 라미네이트한 복합체를 들 수 있지만, 이에 한정되지 않는다.
지지체로서 사용하는 부직포의 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀계 수지; 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르계 수지; 레이온, 폴리아미드, 폴리에스테르에테르, 폴리우레탄, 폴리아크릴계 수지, 폴리비닐알코올, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-에틸렌-프로필렌-스티렌 공중합체 등을 들 수 있다. 직포의 재질로는, 코튼, 레이온, 폴리아크릴계 수지, 폴리에스테르계 수지, 폴리비닐알코올을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
지지체로서 사용하는 필름의 재질로는, 예를 들어, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌 등의 폴리올레핀계 수지; 폴리메틸메트아크릴레이트, 폴리에틸메트아크릴레이트 등의 폴리아크릴계 수지; 폴리에틸렌테레프탈레이트, 폴리부틸렌테레프탈레이트, 폴리에틸렌나프탈레이트 등의 폴리에스테르계 수지; 셀로판, 폴리비닐알코올, 에틸렌-비닐알코올 공중합체, 폴리염화비닐, 폴리스티렌, 폴리우레탄, 폴리아크릴로니트릴, 불소 수지, 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체, 스티렌-부타디엔고무, 폴리부타디엔, 에틸렌-아세트산비닐 공중합체, 폴리아미드, 폴리술폰을 들 수 있지만 이들에 한정되지 않는다.
종이로는, 예를 들어, 함침지, 코팅지, 상질지, 크래프트지, 일본 종이, 글라신지, 합성지를 들 수 있다. 복합체로는, 상기 부직포 또는 직포에 상기 필름을 라미네이트한 복합체를 들 수 있다.
4. 안질환 치료약
본 발명에서는 약물로서 안질환 치료약을 사용한다. 안질환 치료약으로는, 종래부터 점안액이나 안연고 등으로 사용되고 있는 각종 약물이 사용된다. 이러한 안질환 치료약의 구체예 (약효 분류) 에 관해, 필요에 따라 적응 증례와 함께 나타내면, 항바이러스제 (단순 헤르페스에 기인하는 각막염), 항균제 (감염증 : 결막염, 안검염, 각막 종양, 눈물주머니염), 항진균제, 항알러지제 (알러지성 결막염, 화분증, 춘계 카타르), 소염제 (결막염, 표층 각막염, 안검연염, 공막염), 비스테로이드 소염제 (알러지성 결막염), 소염 진통제, 소염 효소제 (만성 결막염), 항생물질 (감염증 : 트라코마, 결막염, 안검염, 안검연염, 각막염, 맥립종, 각막궤양, 검판선염, 눈물주머니염), 술파제 (트라코마, 결막염, 안검염, 안검연염, 각막궤양, 각막염), 합성 페니실린 (감염증), 녹내장 치료제, 백내장 치료제, 축동제, 산동제, 국소 수렴제, 혈관수축제, 안압상승 방지제, 고안압증 치료제, 표면 마취제, α1-차단제 (녹내증, 고안압증), β-차단제 (녹내장, 고안압증), β1-차단제 (녹내증, 고안압증), 탄산 탈수소 효소 저해제, 국소용 선택 H1-블로커 (알러지성 결막염), 부신 피질 호르몬 (외안부, 전안부의 염증성 질환의 대증요법), 비타민 B12 (안정(眼精) 피로), 보효소형 비타민 B2 (각막염, 안검염), 항콜린에스테라아제제 (녹내장, 조절성 내사시, 중증 근무력증), 유기 요오드 제제 (중심성 망막염 등) 를 들 수 있다.
이들 안질환 치료약 중에서도, 항균제, 항알러지제, 비스테로이드계 소염제 (항염증약) 가 특히 바람직하다. 또한, 대상 질환으로는, 안감염증 알러지성 결막염, 화분증, 춘계 카타르가 바람직하다. 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 수술후 염증, 수술후 감염의 예방·치료에도 바람직하게 사용할 수 있다.
점안액이나 안연고 등에 사용되고 있는 구체적인 약물명으로는, 예를 들어, 아시크로빌, 아시타자노라스트 수화물, 아즐렌, 안트라닐산·아스코르브산, 암렉사녹스, 이소프로필우노프로스톤, 이독수리딘, 이부디라스트, 인도메타신, 에피네프린, 에리스로마이신, 염화리조팀, 염산아프라클로니딘, 염산옥시부프로카인, 염산카르테올롤, 염산시클로펜톨레이트, 염산디피베프린, 염산세프메녹심, 염산도르졸라미드, 염산필로칼핀, 염산페닐렌푸린, 염산부나조신, 염산베탁소롤, 염산베프놀롤, 염산레보카바스틴, 염산레보부놀롤, 염산로메플록사신, 오플록사신, 카르바콜, 글리틸리틴산 2 칼륨, 글루타티온, 크로모그릭산나트륨, 크로람페니콜, 아세트산히드로코르티존, 아세트산프레드니졸론, 시아노코바라민, 디클로페나크나트륨, 브롬화디스티그민, 브롬화수소산호마트로핀, 질산은, 질산나파졸린, 디요오드스테아르산칼슘, 설프이속사졸, 술베니신나트륨, 덱사메타존, 토부라마이신, 트라니라스트, 트로피카미드, 니프라딜롤, 노르프록사신, 피마리신, 피레녹신, 푸마르산케토티펜, , 프라노프로펜, 플라빈아데닌디누클레오티드, 플루오로메톨론, 프레드니졸론, 브롬페낙나트륨 수화물, 페미로라스트칼륨, 헬레니엔, 말레산티모롤, 미오핀, 메타술포벤조산덱사메타존나트륨, 요오드화에코티오페이트, 라타노프로스트, 리드카인, -[염산], 황산아트로핀, 황산겐타마이신, 황산시소마이신, 황산디베카신, 황산미크로노마이신, 인산덱사메타존나트륨, 인산베타메타존나트륨, 레보프록사신 등을 들 수 있다.
이들 안질환 치료약 중에서도, 경피 흡수성과 피부 투과성의 관점에서, 분자량 1000 이하의 화합물로 이루어지는 약물이 바람직하다. 또한, 이들 안질환 치료약 중에서도, 분자량 1000 이하의 항균제, 항알러지제 및 비스테로이드계 소염제가 보다 바람직하다. 이들 안질환 치료약의 분자량은, 보다 바람직하게는 800 이하, 특히 바람직하게는 600 또는 500 이하이다.
또한, 상기 안질환 치료약 중에서도, 푸마르산케토티펜 (항알러지제, 항히스타민약; 분자량 425.5) 및 디클로페낙나트륨 (비스테로이드계 소염제; 분자량 318.13) 이, 경피 흡수성, 피부 투과성, 약효 등의 관점에서 특히 바람직하다.
5. 용해 보조제
본 발명에서는, 안질환 치료약을 점착제나 퍼프제 기제 (함수 고체) 에 용해시켜 용이하게 할 필요가 있는 경우에는, 각 성분을 함유하는 도공액이나 도공용 조성물을 조제할 때 용해 보조제를 사용할 수 있다. 용해 보조제로는, 예를 들어, 크로타미톤, 에탄올, 우레아, 수용성 유기 아민, 프로필렌글리콜의 지방산에스테르, 1-멘톨, 박하유 등을 들 수 있다. 용해 보조제는, 각각 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
6. 경피 흡수 촉진제 (피부 투과 촉진제)
본 발명에서는, 안질환 치료약의 경피 흡수를 촉진하기 위해, 경피 흡수 촉진제를 사용할 수 있다. 본 발명에서는, 경피 흡수 촉진제는 약물을 단순히 경피 흡수시키는 것뿐만 아니라, 피부 투과도 시키기 때문에, 피부 투과 촉진제라 부르는 경우가 있다.
경피 흡수 촉진제로는, 예를 들어, 지방족알코올, 지방산, 지방산에스테르, 알코올아민, 다가 알코올알킬에테르, 폴리옥시에틸렌알킬에테르, 글리세리드 (즉, 글리세린의 지방산에스테르), 다가 알코올 중쇄지방산에스테르, 락트산알킬에스테르, 이염기산알킬에스테르, 아실화아미노산, 피롤리돈류를 들 수 있지만, 이들에 한정되지 않는다. 이들 경피 흡수 촉진제는, 각각 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
지방족알코올로는, 예를 들어, 올레일알코올, 라우릴알코올 등의 탄소수 12∼22 의 포화 또는 불포화의 고급알코올이 바람직하다. 지방산으로는, 예를 들어, 리놀레산, 올레산, 리놀렌산, 스테아르산, 이소스테아르산, 팔미트산을 들 수 있다.
알코올아민으로는, 예를 들어, 트리에탄올아민, 염산트리에탄올아민, 디이소프로판올아민을 들 수 있다.
지방산에스테르로는, 예를 들어, 미리스틴산이소프로필, 아디프산디이소프로필, 팔미트산이소프로필을 들 수 있다.
다가 알코올알킬에테르로는, 예를 들어, 글리세린, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디글리세린, 폴리글리세린, 디에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 디프로필렌글리콜, 폴리프로필렌글리콜, 소르비탄, 소르비톨, 이소소비드, 메틸글루코시드, 올리고당, 환원 올리고당 등의 다가 알코올의 알킬에테르를 들 수 있다. 다가 알코올알킬에테르의 알킬기 부분의 탄소수는 6∼20 인 것이 바람직하다.
폴리옥시에틸렌알킬에테르로는, 알킬기 부분의 탄소수가 6∼20 이고 폴리옥시에틸렌쇄의 반복 단위 (-O-CH2CH2-) 의 수가 1∼9 개인 폴리옥시에틸렌알킬에테르가 바람직하다. 이러한 폴리옥시에틸렌알킬에테르의 구체예로는, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌세틸에테르, 폴리옥시에틸렌스테알릴에테르, 폴리옥시에틸렌올레일에테르를 들 수 있다.
글리세리드로는, 탄소수가 6∼18 인 지방산의 글리세린에스테르가 바람직하다. 글리세리드는, 결합하고 있는 지방산의 수에 따라, 모노글리세리드, 디글리세리드 및 트리글리세리드로 구별되지만, 모두 사용할 수 있다. 또한, 이들 혼합물 (예를 들어, 모노- 및 디- 글리세리드의 혼합물) 이어도 된다. 글리세리드를 형성하는 바람직한 지방산 성분으로는, 예를 들어, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 테트라데칸산, 헥사데칸산, 옥타데칸산 (즉, 스테아르산), 올레산을 들 수 있다.
그 밖에, 락트산, 타르타르산, 1,2,6-헥산트리올, 벤질알코올, 라놀린, 수산화칼륨 (KOH), 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등의 각종 경피 흡수 촉진제를 적절히 사용할 수 있다.
이들 경피 흡수 촉진제 (피부 투과 촉진제) 중에서도, 라우릴알코올 등의 지방족고급알코올; 이소스테아르산 등의 지방산; 디이소프로판올아민 등의 알코올아민; 미리스틴산이소프로필, 팔미트산이소프로필 등의 지방산에스테르; 폴리옥시에틸렌올레일에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르; KOH, 트리스(히드록시메틸)아민메탄 등의 그 밖의 화합물; 이들의 2 종 이상의 혼합물이 바람직하다.
7. 각 성분의 사용 비율
안질환 치료약은, 점착제 등의 고체 기제 100 중량부에 대하여 통상 0.1∼60 중량부, 바람직하게는 0.3∼20 중량부의 비율로 사용된다. 안질환 치료약의 함유 비율이 너무 작으면, 지속적으로 충분한 약효를 얻기 어려워지고, 너무 크면 결정이 석출되어 점착력이 저하되는 경우가 있다.
용해 보조제는, 접착제 100 중량부에 대하여 통상 0∼60 중량부, 바람직하게는 0∼20 중량부의 비율로 사용된다. 경피 흡수 촉진제 (피부 투과 촉진제) 는, 점착제 등의 고체 기제 100 중량부에 대하여 통상 1∼50 중량부, 바람직하게는 2∼40 중량부의 비율로 사용된다. 점착제층 등의 고체층에는, 안질환 치료약의 약효나 점착제의 점착성을 저해하지 않는 한, 필요에 따라 이 기술분야에서 공지된 각종 첨가제 등을 함유시킬 수 있다.
8. 경피 흡수형 제제의 제조방법
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 이미 서술한 방법에 의해 제조할 수 있지만, 여기서는 그 바람직한 제조예에 관해 보다 구체적으로 설명한다. 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 갖고 있다. 점착제층 등의 고체층 위에는, 통상 박리 라이너가 형성되어 있다. 박리 라이너는, 고체층의 보호를 목적으로 사용되며, 예를 들어, 폴리에틸렌 코팅 상질지, 폴리올레핀 코팅 글라신지, 폴리에틸렌테레프탈레이트(폴리에스테르) 필름, 폴리프로필렌 필름 등의 한면을 실리콘 처리한 것 등을 들 수 있다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제가 퍼프제인 경우에는, 기제에 약물을 함유시킨 함수 고체를 지지체 또는 박리 라이너 위에 도포함으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제가 접착제 (점착 테이프 제제) 인 경우에는, 일반적인 접착제의 제조법인 용제 도공법, 핫멜트법, 캘린더법 등에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 고무계 점착제를 사용한 점착 테이프형 제제인 것이 바람직하다. 용제 도공법에서는, 예를 들어, 유리라이닝한 금속제 가마에, n-헥산, 톨루엔, 아세트산에틸 등의 유기 용제를 넣고, 여기에 여러 가지 고무상 탄성체, 점착 부여제, 산화방지제 등을 첨가하여 균일하게 용해되기까지 2∼10 시간, 바람직하게는 3∼7 시간 정도 계속 교반한다. 다음으로, 이 점착제 용액에, 소정량의 안질환 치료약과, 필요에 따라 용해 보조제, 경피 흡수 촉진제 등을 첨가하여 10∼120 분간 정도 계속 교반한다. 이렇게 하여 얻어진 도공액을, 나이프코터, 콤마코터, 리버스코터 등의 도공기를 사용하여 지지체 위에 그 소정량을 균일하게 도포한다. 도포후, 40∼120℃ 의 일정 온도 분위기 하에 1∼10 분 정도 두고 유기 용제를 휘산시킨다. 유기 용제의 종류 및 도포층의 두께에 따라 적절한 건조 조건을 설정한다. 점착제층의 표면에, 규소 처리한 폴리에스테르 필름이나 폴리에틸렌 코팅 상질지 등의 박리 라이너를 접합하여 소정 사이즈로 재단하여 접착제로 한다. 박리 라이너의 한면에 도공액을 도공하고 건조시킨 후 점착제층의 표면에 지지체를 적층해도 된다.
핫멜트가능한 점착제의 경우에는 핫멜트 도공을 할 수 있다. 핫멜트법에서는, 약물 성분 이외의 점착제 성분을, 질소 치환하에서 온도 100∼150℃ 로 가열 교반하여 용해한 후, 온도를 100∼120℃ 로 낮추고 나서 약물 성분을 첨가하여 균일하게 혼합한다. 이어서, 약물 성분을 함유하는 점착제 조성물을 핫멜트코터에 의해 박리 시트 위에 펼치고 그 위에 지지체를 적층함으로써 접착제를 제조한다. 온도 조건 등은, 점착제 기제의 종류 등에 따라 최적의 범위를 설정하는 것이 바람직하다.
캘린더법의 경우는, 예를 들어 고무상 탄성체를 130℃ 에서 5∼20 분 정도 반죽만 한 후, 온도를 100∼120℃ 정도로 낮추고 점착 부여제를 첨가하여 5∼10 분 정도 혼련한다. 다음으로, 온도를 70∼90℃ 정도까지 낮추고 나서 연화제를 가하여 5∼10 분 정도 혼련하고, 마지막으로, 안질환 치료약, 용해 보조제, 경피 흡수 촉진제 등을 첨가하여 5∼10 분 정도 혼련하여 약물 함유 고체를 얻는다. 이것을 실리콘 처리한 폴리에스테르 필름 위에 0.1mm 의 두께로 펼치고, 이어서 점착제층 위에 지지체를 라미네이트함으로써 접착제를 제조할 수 있다. 온도나 혼련시간 등은, 사용하는 점착제 기제의 종류 등에 따라 적절히 바람직한 범위를 설정한다.
또한, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 아크릴계 점착제를 사용한 점착 테이프형 제제인 것이 바람직하다. 상기와 같이, 안질환 치료약을 아크릴계 점착제의 용액 또는 에멀젼에 분산 또는 용해시키고, 얻어진 용액 또는 분산액을 박리 라이너 또는 지지체 위에 도공하여 건조시킴으로써 접착제를 제조할 수 있다.
고체층의 두께는, 퍼프제의 경우 통상 0.3∼2.0mm 이고, 점착 테이프형 제제의 경우에는 통상 10∼300㎛ 이다.
9. 안질환 치료용 경피 흡수형 제제
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 경피적으로 눈의 국소 조직에 투여하기 위해 사용한다. 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면은, 상안검, 하안검 또는 양안검의 앞표면 (피부 표면), 또는 이들 안검의 피부 표면과 그 주변의 피부 표면이다.
그 때문에, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 상안검, 하안검 또는 양안검의 피부 표면을 따라 접착할 수 있는 형상을 갖는 것이 바람직하다. 그와 같은 형상의 구체예로는, 안검의 앞표면의 형상을 따른 사각형, 타원형, 초생달형, 원형, 말굽형, 링형 등의 형상을 들 수 있다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 구성하는 「안질환 치료약을 함유하는 고체층」의 바람직한 실시양태로는, 이하의 성분을 함유하는 점착제층을 들 수 있다.
(1) 고무계 점착제층
i) SIS : 100 중량부,
ii) 점착 부여제 : 10∼400 중량부,
iii) 경피 흡수 촉진제 : 1∼50 중량부,
iv) 안질환 치료약 : 0.1∼60 중량부.
(2) 아크릴계 점착제층
i) 아크릴계 (공)중합체 : 100 중량부,
ii) 경피 흡수 촉진제 : 1∼50 중량부,
iii) 안질환 치료약 : 0.1∼60 중량부.
이들 점착제층에 함유시키는 안질환 치료약으로는, 상기 기술한 분자량 1000 이하의 화합물로 이루어지는 약물이 바람직하고, 분자량 1000 이하의 항균제, 항알러지제 및 비스테로이드계 소염제가 보다 바람직하다. 이들 안질환 치료약 중에서도, 푸마르산케토티펜 및 디클로페낙나트륨이, 경피 흡수성, 피부 투과성, 약효 등의 관점에서 특히 바람직하다.
경피 흡수 촉진제로는, 상기 기술한 라우릴알코올 등의 지방족고급알코올; 이소스테아르산 등의 지방산; 디이소프로판올아민 등의 알코올아민; 미리스틴산이소프로필, 팔미트산이소프로필 등의 지방산에스테르; 폴리옥시에틸렌올레일에테르 등의 폴리옥시에틸렌알킬에테르; KOH, 트리스(히드록시메틸)아민메탄 등의 그 밖의 화합물; 이들의 2 종 이상의 혼합물이 바람직하다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여할 수 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제에 있어서, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하는 것은, 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 접착한 피부 표면으로부터, 안질환 치료약을 주로 피부 투과에 의해, 결막, 누액 조직, 각막 등의 외안부 조직으로 이행시켜, 그 안질환 치료약의 일부가 전신 혈류를 통하여 눈의 국소 조직에 도달하기 전에 약효를 발휘시키도록 투여하는 것을 의미한다.
보다 구체적으로는, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착했을 때, 접착후 8 시간 이내에서의 접착하의 외안부 조직으로의 약물의 이행량 (단위 : ㎍/g·tissue) 이, 전신 혈류를 통한 약물의 외안부 조직으로의 이행량의 통상 2 배 이상, 바람직하게는 5 배 이상, 보다 바람직하게는 7 배 이상, 특히 바람직하게는 8 배 이상이 된다.
본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착했을 때, 그 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 등부 등의 눈 주위의 피부면에서 먼 곳의 피부면에 접착한 경우에 비하여, 접착후 8 시간 이내에서의 접착하의 외안부 조직으로의 약물의 이행량 (단위 : ㎍/g·tissue) 은, 전신 혈류를 통한 약물의 외안부 조직으로의 이행량의 50 배 이상, 나아가 100 배도 된다.
또한, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 한쪽 눈의 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착했을 때, 접착후 8 시간 이내에서의 접착하의 외안부 조직으로의 약물의 이행량 (단위 : ㎍/g·tissue) 은, 다른쪽 눈의 결막 등의 외안부 조직으로의 이행량의 10 배 이상이 된다.
이러한 안질환 치료약의 이행량의 측정방법과 결과는, 이하의 실시예에서 상세히 설명한다.
[실시예]
이하에 실시예 및 비교예를 들어, 본 발명에 관해 보다 구체적으로 설명한다.
[실시예 1]
고무 탄성체로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (JSR 사 제조, 상품명「SIS5000」) 40.5g, 점착 부여제로서 테루펜 수지 (야스하라케미칼사 제조, 상품명「YS 레진 1150N」) 40.5g, 산화방지제로서 부틸히드록시톨루엔 1g, 안질환 치료용 항알러지약인 푸마르산케토티펜 10g, 흡수 촉진제로서 라우릴알코올 3g 및 디이소프로판올아민 5g 을 톨루엔 150g 에 용해시켜, 고형분 40중량% 의 점착제 용액 (도공액) 을 얻었다. 이 도공액을 박리지 위에 건조시킨 후의 두께가 40㎛ 이 되도록 도공하고 건조시킨 후, 지지체 (두께 12㎛ 의 폴리에스테르 필름) 를 접합하여 접착제로 하였다.
[실시예 2]
고무 탄성체로서 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (JSR 사 제조, 상품명「카리프렉스 TR-1107」) 400g, 점착 부여제로서 테루펜 수지 (YS 레진 1150N) 400g, 연화제로서 유동 파라핀 125g, 안질환 치료용 비스테로이드계 항염증약인 디클로페낙나트륨 5g 및 흡수 촉진제로서 이소스테아르산 60g 을, 가열식 혼련기를 사용하여 균일하게 될 때까지 반죽하였다. 반죽한 후 혼합물을 캘린더를 사용하여 편면 실리콘 처리한 박리 라이너의 실리콘면에 두께 200㎛ 이 되도록 펼친 다음, 지지체 (두께 12㎛ 의 폴리에스테르 필름) 를 접합하여 접착제로 하였다.
[비교예 1]
시판하는 0.05% 푸마르산케토티펜 점안액 (자디텐 점안액 0.05%, 산쿄-노바르디스사 제조) 을 사용하였다.
[비교예 2]
시판하는 0.1% 디클로페낙나트륨 점안액 (디클로드 점안액 0.1%, 와카모토사 제조) 을 사용하였다.
<결막으로의 이행성 시험>
토끼 하안검의 체모 부분에, 1×4cm 의 사각형으로 펀칭한 시험 제제를 접착하였다. 1 시간후와 12 시간후에 시험 제제를 박리하고, 마취하에 안검 부분의 피부를 박리하여 결막을 채취하였다. 결막 중에 포함되는 약물의 양을 고속 액체 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 정량하였다. 점안액에 관해서도, 토끼의 눈에 1 방울 적하한 후 동일하게 조작하였다. 결막 이행성 시험의 결과를 표 1 및 2 에 나타낸다.
결막 이행성 시험 결과
No. 실시예1 비교예1
제형 경피 흡수형 제제 점안액
약물 푸마르산케토티펜 푸카르산케토티펜
결막 이행량
(㎍/g)		 1시간 0.06±0.02 0.03±0.01
12시간 0.10±0.02 0.02±0.01
n=5, 평균±SE
결막 이행성 시험 결과
No. 실시예2 비교예2
제형 경피 흡수형 제제 점안액
약물 디크로페낙나트륨 디크로페낙나트륨
결막 이행량
(㎍/g)		 1시간 0.10±0.03 0.06±0.01
12시간 0.05±0.01 N.D.
n=5, 평균±SE
표 1 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제 (실시예1) 는, 장시간에 걸쳐 푸마르산케토티펜의 높은 결막 이행성이 보였다. 한편, 점안액 (비교예 1) 은 눈물로 신속하게 흘려나가고, 투여 1 시간 후에는 낮은 값의 약물밖에 잔존하지 않아, 장시간에 걸친 유효성을 기대할 수 없다는 것이 나타나 있다.
또한, 표 2 에 나타내는 바와 같이, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제 (실시예 2) 는, 결막으로의 디클로페낙나트륨의 높은 이행성이 보이고, 각종 염증 안질환에 대하여 유효성을 발휘하는 것을 알 수 있다.
이상의 내용으로부터, 일반적으로 약물의 피부 투과성이 낮은 경피 흡수형 제제라도 안검의 피부 표면에 접착함으로써, 치료에 유효량의 약물을 경피적으로 투여할 수 있고, 또한 약효를 장시간에 걸쳐 지속시킬 수 있는 것을 알 수 있다. 따라서, 본 발명의 경피 흡수형 제제는 안질환의 치료에 적용할 수 있다. 또한, 안질환 치료약을 경피 흡수형 제제로서 투여함으로써, 점안약에는 없는 약효의 지속성이나 취침중의 적용과 같은 종래의 제제에는 없는 새로운 투여 형태를 제공할 수 있다.
[실시예 3]
하기 표 3 에 나타내는 배합 처방에 따라, 아크릴계 점착제 [일본카바이드 공업 제조, 상품명 「닛세쯔 PE-300」; (메트)아크릴산알킬에스테르-아세트산비닐 공중합체 ; 고형분 40 중량% 의 점착제 용액 (아세트산에틸/톨루엔 혼합 용매)] 3.713g (고형분 1.485g) 에 가교제 (일본카바이드 공업 제조, 상품명 「닛세쯔 CK-401」; 금속킬레이트제) 0.0015g, 푸마르산케토티펜 0.3g, 경피 흡수 촉진제로서 폴리옥시에틸렌올레핀에테르 0.6g 및 미리스틴산이소프로필 0.6g 을 첨가하여 농도 57.3중량% 의 도공액을 조제하였다. 이 도공액을, 박리지 위에 건조시킨 후의 두께가 80㎛ 가 되도록 도공하고 건조시킨 후, 지지체 (두께 12㎛ 의 폴리에스테르 필름) 을 접합하여 접착제로 하였다.
조성
푸마르산케토티펜 0.3g (10wt.%)
폴리옥시에틸렌올레일에테르 0.6g (20wt.%)
미리스틴산이소프로필 0.6g (20wt.%)
아크릴계 점착제
일본 카바이드 공업 제조 [닛세쯔PE-300]		 1.485g(고형분)
가교제
일본 카바이드 공업 제조 [닛세쯔CK-401]		 0.0015g
상기에서 얻어진 접착제 (안질환 치료용 경피 흡수형 제제) 를 사용하여, 하기의 방법에 의해 약물의 푸마르산케토티펜의 결막으로의 이행성 시험을 실시하였다.
<결막으로의 이행성 시험>
1. 시험방법 :
1) 동물
동물은 체중 약 2kg 의 일본 백색 수컷 토끼를 후쿠자키 양토조합에서 구입하여, 각각 컨벤셔널 구역의 사육실에서 온도 23±3℃, 습도 55±10% 의 조건하에 사육하였다.
2) 동물의 전처치
경피 흡수형 제제의 접착을 위해, 미리 제모 처리한 토끼를 사용하였다. 제모 처리는, 케타민/키시라진 병용 마취하에 토끼 눈주변부 또는 등부를 이발기와 면도기를 사용하여 피부가 손상되지 않도록 실시하였다.
3) 투여
케토티펜 경피 흡수형 제제를 제모 처리한 토끼 상하 안검 피부 및 등부 피부에 4㎠ 접착하였다.
상하 안검 피부의 경우 : 1cm×2cm=2㎠ 의 크기로 재단한 경피 흡수형 제제를 한쪽 눈의 안검 상하에 2㎠ 씩 접착하였다.
등부 피부의 경우 : 2cm×2cm=4㎠ 의 크기로 재단한 경피 흡수형 제제를 등부 피부에 접착하였다.
4) 안조직 채취
미리 정한 하기 시점마다 캐필러리로 누액을 채취한 후, 과잉량의 펜토바르탈 나트륨 용액으로 토끼를 안락사시켰다. 전안부를 생리식염수로 세정한 후, 결막이 붙은 상태로 안구를 적출한 후 결막을 채취하였다.
채취 시점 : 4, 8, 24 시간.
5) 안조직 샘플의 전처리
결막 : 인산 2 수소나트륨 완충액 1mL 를 첨가하여 결막을 잘게 잘랐다. 아세토니트릴을 4mL 첨가하여 300rpm 으로 10 분간 진탕한 후, 3000rpm 으로 10 분간 원심하였다. 다음으로, 상등액 4mL 를 별도의 시험관에 분리하여 감압 건고시킨 후, HPLC 이동상으로 재용해하였다. 그 용액을 멤브레인 필터 (0.22㎛) 로 여과하고, 여액을 HPLC 측정 샘플로 하였다.
누액 : HPLC 이동상을 150㎕ 첨가하여 교반한 후 HPLC 측정 샘플로 하였다.
6) 농도 측정
고속 액체 크로마토그래피를 사용하여 하기 HPLC 조건으로 푸마르산케토티펜 농도를 측정하였다.
검출기 : 자외 흡광 광도계 (측정 파장 300nm)
칼럼 : Capcell pak C18MGS 5㎛, 4.5×250mm, 시세이도 제조 가드칼럼 (TOSOH, 80Ts)
칼럼 온도 : 40℃ 부근의 일정 온도
이동상 : 0.1M 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 완충액 (pH9) : 아세토니트릴 = 30:70
유속 : 1.0 mL/min
주입량 : 50㎕
실시예 3 에서 조제한 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 사용한 푸마르산케토티펜의 결막으로의 이행성 시험의 결과를 표 4 에 나타낸다.
결막 이행성 시험 결과
시간
 상하 안검부 접착 등부 접착
접착쪽 눈 결막 반대쪽 눈 결막 양안 결막
4 4.44 0.39 0.01
8 2.95 0.03 0.02
24 0.13 0.01 0.01
단위 : [㎍/g·tissue]
표 4 의 결과로부터 명확하듯이, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 피험동물의 등부의 피부에 접착한 경우, 약물 (푸마르산케토티펜) 이 접착하의 피부 표면을 투과하여 피내 모세혈관에 흡수되고, 그리고, 그 모세혈관으로부터 전신 혈류를 타고 양안의 결막에 도달하는 양이, 접착으로부터 4 시간, 8 시간 및 24 시간 경과하더라도, 0.01∼0.02㎍/g 정도의 수준인 것, 즉 약물이 전신 혈류를 통하여 눈의 국소 조직 (외안 조직의 결막) 으로 이행하는 양이 매우 소량인 것을 알 수 있다.
이에 비해, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 상하 안검의 피부면에 접착하면, 접착하의 결막에 접착으로부터 4 시간후에는 4.44㎍/g 로 고농도의 약물이 이행하고, 그리고, 이 이행량은 8 시간후에는 2.95㎍/g, 24 시간후에는 0.13㎍/g 으로 높은 수준을 유지하고 있음을 알 수 있다.
한편, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 접착하지 않는 한 (반대쪽 눈) 의 결막으로의 약물의 이행량은, 4 시간후에는 0.39㎍/g 로 비교적 높은 수준을 나타내었지만, 접착하의 결막으로의 이행량 4.44㎍/g 의 약 10 중량% 정도의 수준밖에 되지 않는다. 더구나, 약물의 이행량은, 8 시간후에는 0.03㎍/g, 24시간후에는 0.01㎍/g 로 현저하게 저하되어 있어, 약효의 지속성이 떨어지는 것을 알 수 있다.
상기 실험 결과는, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제가, 점착제층 중의 안질환 치료약을, 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여할 수 있는 것을 명료하게 나타내고 있다. 보다 구체적으로, 상기 실험 결과는, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 안검에 접착한 경우와 등부에 접착한 경우에서 약물의 결막 농도에 현저한 차이가 있음을 나타내고 있고, 이 실험 결과는, 본 발명의 제제를 안검에 부착함으로써, 약물이 지속적으로 고농도로 이행하는 것을 나타내고 있다.
또한, 안검 접착의 반대쪽 눈 결막에서의 약물 농도가 접착안보다 명확하게 낮은 것, 및 혈장중 농도가 검출 한계치 이하 (<0.005㎍/mL) 였기 때문에, 본 발명의 제제를 안검 부위에 접착하면, 약물은 전신 혈류를 통한 결막 이행보다, 접착 안검 부위로부터 경피적으로 결막으로 이행하는 것이 명확하다.
[실시예 4]
점착제로서, 스티렌-이소프렌-스티렌 블록 공중합체 (SIS ; 니뽄제온사 제조, 상품명「쿠인탁 3520」) 100 중량부에, 점착 부여제로서 로진계 수지 (아라카와화학사 제조, 상품명「파인크리스탈 KE311」) 를 100 중량부의 비율로 배합한 SIS 계 점착제를 사용하여, 표 5 에 나타내는 배합 처방에 따라 그 SIS 계 점착제, 푸마르산케토티펜, 경피 흡수 촉진제 (피부 투과 촉진제) 로서 KOH 와 팔미트산이소프로필, 산화방지제로서 부틸히드록시톨루엔을 톨루엔에 용해시키고, 고형분 50중량% 도공액을 얻었다. 이 도공액을, 박리지 위에 건조시킨 후의 두께가 40㎛ 가 되도록 도공하고 건조시킨 후, 지지체 (두께 12㎛ 의 폴리에스테르 필름) 를 접합하여 접착제로 하였다.
성분 [wt.%]
푸마르산케토티펜 약제 10.0
SIS계 점착제 점착제 76.7
KOH 경피 흡수 촉진제 2.5
팔미트산이소프로필 경피 흡수 촉진제 10.0
부틸히드록시톨루엔 산화방지제 0.8
상기에서 얻어진 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 1cm×2cm=2㎠ 의 크기로 재단하여 피험동물의 한쪽 눈의 하안검에 접착하였다. 약물 (푸마르산케토티펜) 의 결막 및 누액으로의 이행량에 관해, 실시예 3 에 나타낸 이행성 시험법에 의해 측정하였다. 결과를 표 6 에 나타낸다.
결막·누액 이행성 시험 결과

시간
 하안검부 접착
결막[㎍/g·tissu] 누액[㎍/mL]
접착 눈 결막 반대쪽 눈 결막 접착 눈 결막 반대쪽 눈 결막
4 0.046±0.013 N.D. 0.054±0.052 N.D.
8 0.078±0.046 0.011±0.020 0.193±0.139 N.D.
*Mean±S.D.(n=3), 결막:N.D.<0.005㎍/g, 누액:N.D.<0.05㎍/mL
표 6 에 나타낸 접착안의 결막 및 누액으로의 약물의 이행량과, 접착하지 않은 반대쪽 눈의 결막 및 누액으로의 약물의 이행량의 대비 결과에서 명확한 바와 같이, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 안검의 피부 표면에 접착하면, 약물이 고농도 및 지속적으로 결막 및 누액으로 이행하는 것을 알 수 있다. 반대쪽 눈에서는, 4 시간 경과후의 약물의 혈장중 농도가 검출 한계치 이하 (<0.005㎍/mL) 였기 때문에, 본 발명의 제제의 안검의 피부 표면으로의 접착에 의해, 약물이 경피적으로 접착안의 결막 및 누액으로 지속적으로 이행하는 것이 명확하다.
표 6 에 나타내는 실험 결과에서도, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제로부터의 전안부 (결막이나 누액 조직 등) 로의 약물 이행은, 전신 혈류로부터의 이행보다, 접착 부위로부터의 경피적 이행에 의해 행해지고 있는 것이 명확하다.
[실시예 5]
실시예 4 에서 얻어진 푸마르산케토티펜을 함유하는 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 사용하여, 이하의 시험방법에 의해, 몰모트 히스타민 유발 결막 부종 모델을 사용한 약효를 평가하였다. 결과를 표 7 에 나타낸다.
<몰모트 히스타민 유발 결막 부종 모델에 의한 평가시험>
1. 시험방법 :
1) 동물
동물은, 4 주령의 수컷 Slc : Hartley 몰모트를 일본 SLC 로부터 구입하여, 각각 SPF 사육실에서 온도 23±2℃, 습도 55±10% 의 조건하에 사육하였다.
2) 군분류 및 투여 스케쥴 (각 군 : n=5∼6)
·생리식염액군 (Control 군)
·자디텐 (R) 점안 2hr 군
·자디텐 (R) 점안 4hr 군
·자디텐 (R) 점안 8hr 군
·실시예 4 제제 접착 0.5hr 군
·실시예 4 제제 제제 접착 4hr 군
·실시예 4 제제 제제 접착 8hr 군
·실시예 4 제제 제제 접착 10hr (2hr 박리) 군
3) 히스타민 용액의 조제
히스타민 용액은, 히스타민 2 염산염 (Lot No. TCN1070, 와코쥰야쿠) 을 농도가 0.2중량% 가 되도록 생리식염액에 용해하여 조제하였다. 조제한 히스타민 용액은, 불순물을 제거하기 위해 구멍 직경 0.22㎛ 필터 [MILLEX(R)-GV〕로 여과하였다.
4) 색소 (에반스블루) 용액의 조제
색소 용액은, 에반스 블루 (Lot No.K25612469, Merk) 를 2중량% 가 되도록 생리식염액에 용해하여 조제하였다. 조제한 색소 용액은, 불순물을 제거하기 위해 구멍 직경 0.22㎛ 필터 [MILLEX(R)-GV] 로 여과하였다.
5) 히스타민 결막 부종 유발과 피험물질 투여
50mg/mL 의 케타민 주사액 [동물용 케타랄 (R) 50, 산쿄제약 제조] 과 20mg/mL 키시라진 주사액 [세라크탈 (R) 2% 주사액, 바이엘사 제조] 의 등량 혼합액을 뒷다리 대퇴근육내에 0.5mL/body 투여 (1mL 주사통, 25G 주사바늘) 하여 마취시켰다. 마취하에 몰모트 귀정맥에 2중량% 에반스블루 용액을 1mL/kg (20mg/kg) 주입 (1mL 주사통, 30G 주사바늘) 하였다. 직후에 0.2중량% 히스타민 수용액을 좌에서 우의 순서로 양안의 하안검 결막내에 50㎕ 주입 (1/5 피하용 주사바늘이 부착된 유리제 주사통) 하여 결막염을 유발하였다. 결막염 유발 30 분후에, 몰모트를 단수법(斷首法)에 의해 안락사시켰다. 이어서, 전기 이발기로 두부를 면도하고, 안검 결막의 염증에 따른 혈관 투과성 항진에 의해 푸르게 염색된 안검 및 결막 부위를 적출하였다.
피험물질의 투여에 관해서는 이하에 나타내었다.
·생리식염액 : 결막염 유발의 0.5 시간전에 10㎕ 점안 투여하였다.
·자디텐 점안액 : 결막염 유발의 0.5, 4, 8 시간전에 10㎕ 점안 투여하였다.
·실시예 4 제제 접착 : 결막염 유발의 0.5, 4, 8 시간전과 10 시간전 (2 시간후에 박리하였다) 에, 몰모트 좌안 하안검 피부 (제모 처리 완료) 에 0.5㎠ (0.5cm×1cm) 접착하였다.
6) 결막 부종 부위의 적출 및 누출 색소량의 정량
결막 부종 부위를 적출한 후 0.8mL 의 1N (mol/L) 수산화칼륨 용액에 침지하고, 37℃ 에서 하룻밤 이상 보온 (CO2 incubator MCO-345, SANYO) 하여 결막 조직을 용해시켰다. 여기에 0.6N 인산과 아세톤의 5:13 (V:V) 혼합액을 7.2mL 첨가·교반 혼합함으로써 중화와 색소 추출을 행하였다. 이것을 원심분리 (3,000rpm, 15min) 한 후, 상등액을 분광광도계 [GLP 기기 No.93 : U-3000, (주)히타치제작소] 를 사용하여 620nm 의 흡광도를 측정하였다. 동시에 에반스블루 표준용액의 흡광도를 측정하여, 이것을 기초로 각 샘플의 누출 색소량을 환산하였다.
7) 평가방법
결막 부종에 대한 억제효과는, 각 군의 누출 색소량 및 하기 식에서 산출하는 억제율에 의해 평가하였다.
억제율(%)={1-(X/N)}×100
X : 각 군의 누출 색소량 평균치
N : 생리식염액 (Control) 군의 누출 색소량 평균치
몰모트 히스타민 유발 결막 부종 모델에 있어서의 평가 결과 (접착안의 결과)
군 억제율[%] 예의 수
자디텐 점안 0.5hr 80.7±1.6 5
자디텐 점안 4hr 46.3±4.8 6
자디텐 점안 8hr 32.8±15.0 6
실시예4 제제 접착 0.5hr 42.4±3.2 6
실시예4 제제 접착 4hr 79.5±3.5 5
실시예4 제제 접착 8hr 83.4±1.0 6
실시예4 제제 접착 2hr 박리 8hr 후 75.4±1.9 6
평균치±표준오차
억제율 : 안검 결막의 염증에 따른 결막 누출 색소량 및 생리식염액군에 대한 억제율
표 7 의 결과에서 명확한 바와 같이, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 점안약의 투여에 비하여 장시간에 걸쳐 약효가 지속되는 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 안질환 치료용 경피 흡수형 제제는, 안검의 피부 표면에 접착하고 나서 2 시간후에 박리한 결과, 박리후 8 시간을 경과하여도 약효가 지속되고 있어, 제제 박리후에도 장시간 약효가 지속되는 것이 명확하다.
본 발명에 따르면, 치료에 유효량의 안질환 치료약을 지속적으로 눈의 국소 조직에 투여할 수 있고, 전신 혈류를 통한 전신 약에서 보이는 부작용도 없어 지속적으로 약효를 발휘할 수 있는 신규 안질환 치료용 제제가 제공된다.
또한, 본 발명에 따르면, 그 안질환 치료용 경피 흡수형 제제의 사용이 제공된다. 또한, 본 발명에 따르면, 그 안질환 치료용 경피 흡수형 제제를 사용한 안질환 치료약을 경피적으로 눈의 국소 조직으로 이행시키는 방법이 제공된다.

Claims (1)

  1. 지지체 위에 안질환 치료약을 함유하는 고체층이 형성된 구조를 가지며, 안검의 앞표면을 포함하는 피부 표면에 접착하여, 고체층 중의 안질환 치료약을 실질적으로 전신 혈류를 통하지 않고 피부 투과에 의해 눈의 국소 조직에 투여하기 위한, 안질환 치료용 경피 흡수형 제제.
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