CN107375251A - 一种含酮替芬的缓释透皮贴剂及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有酮替芬的缓释透皮贴剂及其应用，所述缓释透皮贴剂由背衬层、含药储库层、防粘保护层构成，所述的含药储库层，所述含药储库层中含有透皮促进剂，其选自氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯；含有抗氧剂生育酚或其酯，用以提高酮替芬游离碱的稳定性；含有鲨烷，可降低酮替芬缓释透皮贴剂的皮肤刺激性。

Description

一种含酮替芬的缓释透皮贴剂及其应用
技术领域
本发明属于药物制剂技术领域，具体而言，涉及一种药物外用缓释透皮制剂，尤其涉及一种含有酮替芬的缓释透皮制剂及其应用。
背景技术
酮替芬为口服强效过敏递质阻释剂。该药不仅能抑制抗原诱发肺和支气管组织肥大细胞释放组胺和过敏的慢反应物质(SRS-A)，而且还能抑制抗原、血清或钙离子递质诱发嗜酸粒细胞或中性粒细胞释放组胺和过敏的慢反应物质。该药具有较强的H1受体拮抗作用，能拮抗5-羟色胺和过敏的慢反应物质。有研究发现，该药能抑制支气管哮喘患者的非特异性气道高反应性，拮抗过敏原、组胺、二氧化碳、乙酰胆碱等引起的支气管痉挛。
酮替芬经口服用后，迅速由胃肠道吸收，1小时后即可在血中测得药物的原形及其代谢物，3-4小时达血浆浓度峰值，一部分经肝脏代谢，血药浓度缓慢降低，由尿液，粪便及汗液排泄出体外。其抑制变应原激发被动皮肤过敏的功能比色甘酸钠强6倍，对抑制变应原攻击后引起的气道阻塞的功能比色甘酸钠强50倍。酮替芬除对由IgE介导的变态反应有抑制作用外，对由抗原抗体复合物引起的Ⅲ型变态反应，可以缓解中性粒细胞炎症浸润，故对血管炎及血管周围炎亦有一定的抑制作用。
酮替芬血药有效浓度为1～4mg/L，主要经肝、肾和肺排泄,连用2～3周方可显示临床效果，6～12周治疗作用最强,且药效持续时间较长，长期应用不产生耐药性，中断治疗亦无反跳现象。酮替芬不良反应发生较少，可见嗜睡、乏力、口干、胃肠道反应等,偶有肝功能异常。
临床上主要用于过敏性鼻炎，过敏性支气管哮喘。尤其是作为哮喘预防性治疗药物应用于临床，效果明显。现有国内外上市的酮替芬制剂有口服片剂、滴鼻剂、滴眼液。
有文献整理了国内外的酮替芬临床应用报告，总结酮替芬的临床疗效评价有几个特点：①对儿童的疗效较成人佳，<1岁的儿童,其3个月的疗效为85％，而成人为75％。②本品对轻、中型哮喘，疗效较重型者佳。③无明显剂量一效应关系，儿童、成人均以1mg/次，一日2次，即使增加剂量亦不会提高疗效。但疗效与用药时间有关，疗程愈长，疗效愈佳。④服用本品不仅对支气管哮喘有效，而且对过敏性鼻炎、寻麻疹及过敏性结膜炎均有效。⑤本品副作用少，用药过程中可见嗜睡、疲倦、头晕、口干等副作用,继续用药几天后可自行减轻,不必停药。有用药1～2年者亦无明显严重的副作用。⑥由于本品起效较慢，对急性哮喘发作无效，主要作为预防性治疗剂用，疗效优于色甘酸钠。
酮替芬现有制剂临床应用的主要问题：(1)口服生物利用度低：由于首过代谢的影响，其生物利用度仅为60％。(2)酮替芬半衰期短，一日需服药2次，不适用于长期应用的患者(特别是儿童)顺应性。
虽然酮替芬早期用药对过敏性鼻炎，过敏性支气管哮喘有较好的预防和治疗作用，但由于上述问题的存在，患者早期如果长时间口服用药，顺应性差；特别对于特殊患者(儿童)很难做到按时服药，更限制了酮替芬的治疗应用。因而迫切希望开发新剂型的可提高患者用药的顺应性、方便患者晚期用药、长时间维持血药浓度的替代性药物。
现有技术公开了酮替芬贴附剂：
CN200580049505.6 经皮吸收制剂 2005-04-20
其中的贴剂以酮替芬的酸加成盐(如富马酸酮替芬)形态出现，其贴剂的皮肤通透性较低，其中加入含金属离子的碱进行反应而生成酮替芬游离碱形态出现，但由于含金属离子的碱性较强产生很明显的皮肤刺激性。
本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂以酮替芬游离碱形态制成贴剂，皮肤通透性较好，为了解决酮替芬游离碱在存储过程中的稳定性的问题，我们加入了生育酚或其酯作为抗氧剂，有效地保证酮替芬游离碱在产品有效期内的稳定性。
本发明特别创造性的选择加入一定量的鲨烷，能有效降低外用贴剂对皮肤产生的刺激性，使患者的患者依从性更好，使过敏性鼻炎，过敏性支气管哮喘长期治疗和预防较易成为现实，且本发明的外用缓释透皮制剂释药均匀，作用温和而持久，由于给药和撤药方便，尤其适用于不能口服给药的患者，填补了此类临床用药的空白。
发明内容
本发明为改变酮替芬原有的口服给药途径，发明一种以酮替芬游离碱形态制备的缓释透皮贴片新剂型为药物载体、通过皮肤给药的新的给药途径和方法。
本发明的贴剂可以解决以酮替芬的酸加成盐(如富马酸酮替芬)形态出现贴剂的皮肤通透性较低；或者选择酮替芬游离碱形态的贴剂在有效期内不能保持稳定性；或者选择酮替芬的酸加成盐形态加入含金属离子的碱进行反应而生成酮替芬游离碱形态的贴剂，但由于含金属离子的碱性较强产生很明显的皮肤刺激性的问题。提供一种长效、稳定性好，透皮速率高、起效平缓、血药浓度均衡、稳定的治疗效果，皮肤刺激性小，携带和使用方便的含酮替芬药物的缓释透皮贴剂。
本发明的另一个目的，是提供一种该缓释透皮贴剂的制备方法。
本发明的目的通过下述技术方案实现：
本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂，有效成分以酮替芬的游离碱的形式存在。
本发明提供一种含酮替芬的缓释透皮贴剂，其特征在于：所述缓释透皮贴剂由背衬层、含药储库层、防粘保护层构成，所述的含药储库层，含有酮替芬与高分子黏性材料或压敏胶，透皮促进剂，抗氧剂生育酚或其酯，鲨烷以及溶剂。
其中高分子黏性材料或压敏胶选自：水溶性丙烯酸压敏胶、脂溶性丙烯酸压敏胶，有机硅类压敏胶，聚异丁烯压敏胶，每平方厘米含高分子黏性材料或压敏胶的量为3.0～15.0mg，占缓释透皮贴剂重量的70.0～95.0％；。
所述含药储库层中还含有透皮促进剂，其选自氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯，其中每平方厘米含透皮促进剂的量为0～0.7mg，占缓释透皮贴剂重量的0～10.0％；
所述含药储库层中还含有抗氧剂生育酚或其酯，其中每平方厘米含生育酚或其酯的量为0.001～0.05mg，占缓释透皮贴剂重量的0.01～0.7％；
所述含药储库层中还含有鲨烷，其中每平方厘米含鲨烷的量为0.01～0.3mg，占缓释透皮贴剂重量的0.3～5.0％；
本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂，每平方厘米含酮替芬的量以酮替芬碱计为0.2～2.0mg，其中更优选0.2～1.5mg，占缓释透皮贴剂重量的3.5～20.0％；；
本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂，应用于人体皮肤的透皮量以酮替芬碱计为每日0.2～3.0mg，优选0.5～2.0mg。
本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂，其中，所述压敏胶选自：脂溶性丙烯酸压敏胶，所述透皮促进剂选自：氮酮，抗氧剂选自：生育酚或其酯；鲨烷，溶剂选自：丙酮；其中，各组分的重量配比如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。本发明特别优选的缓释透皮贴剂，配方如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。或
配方如下：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。或
配方如下：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂，还包括适量的医学上可接受的赋形剂，包括包括适量的医学上可接受的赋形剂，包括可以含有增塑剂如醋酸三乙酯、枸橼酸三乙酯、液体石蜡以及各种甘油酯；可以含有抑菌剂如尼泊金酯类、山梨酸、苯甲酸；可以含有增溶剂如丙二醇、吐温类、聚乙二醇类。
本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂，其制备方法为：①将酮替芬、透皮促透剂、抗氧剂生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮或适宜溶剂中，加入高分子黏性材料或压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层，③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
本发明提供了一种酮替芬通过皮肤给药的新的给药方法。
本发明还提供了一种酮替芬通过皮肤给药的新的给药方法用于治疗过敏性鼻炎，过敏性支气管哮喘的用途。
本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂，其背衬层可以为铝箔、PE膜、PET膜、EVA膜或无纺布，保护层为防粘处理后的PET膜。本贴剂可以做成长方形、正方形、圆形、椭圆形、三角形或两种以上图形的组合的各种形状；贴剂的制备工艺为涂布成型工艺或挤压成型工艺；贴剂贴于身体皮肤表面使用。经皮肤刺激性实验结果表明，本发明的缓释透皮贴剂生物相容性良好，对兔腹部和背部皮肤及人体皮肤均无刺激性。
本发明的积极效果
本发明的透皮贴剂在加入抗氧剂生育酚或其酯、鲨烷后，意外地发现，本发明制备的含酮替芬的缓释透皮贴剂经过人离体皮肤的体外透皮试验测定，其透皮速率在72小时内恒定达到每24h透皮量0.94～1.2mg/10cm2，按照酮替芬口服制剂日用量2.0mg、生物利用度60～80％计算，仅需每天1贴10cm2～13.3cm2的贴片即可达到持续最大日给药剂量治疗的目的，不同的用药剂量可以通过调节贴片面积很容易实现，并且本发明的含酮替芬的缓释透皮贴片贴敷于人体持续72h后揭除，皮肤无任何刺激性，无红肿，发痒现象。
发明人还发现，添加抗氧剂生育酚或其酯后，有效地提高了酮替芬游离碱在贴剂中的稳定性，如表1的实验结果显示，加入和不加生育酚或其酯的酮替芬贴剂在酮替芬有关物质和含量两项指标上有显著差异。
表1加入和不加生育酚或其酯的酮替芬贴剂长期放置有关物质和酮替芬含量考察结果
发明人还发现，加入生育酚或其酯后，其具有和酮替芬协同增效作用，对于过敏性鼻炎，过敏性支气管哮喘的症状改善具有加强作用，如表2实验结果显示，加入和不加生育酚或其酯的酮替芬贴剂稳定性存放期间透皮数据指标上有显著差异。
表2加入和不加生育酚或其酯的酮替芬贴剂在稳定性存放期间透皮数据对比结果
同时本发明创造性地加入一定量的鲨烷，能有效降低外用贴剂对皮肤产生的刺激性，使患者的患者依从性更好。如有关实验显示，加入和不加鲨烷的酮替芬贴剂在不同时间揭除后皮肤状态有显著差异。
表3加入和不加鲨烷的酮替芬贴剂在不同时间揭除后皮肤状态
皮肤贴敷时间 加入鲨烷的酮替芬贴剂 不加鲨烷的酮替芬贴剂
12小时后揭除 皮肤无红肿，发痒现象 皮肤无红肿，发痒现象
24小时后揭除 皮肤无红肿，发痒现象 皮肤无红肿，发痒现象
36小时后揭除 皮肤无红肿，发痒现象 皮肤无红肿，发痒现象
48小时后揭除 皮肤无红肿，发痒现象 皮肤微微发红
60小时后揭除 皮肤无红肿，发痒现象 皮肤有发红
72小时后揭除 皮肤无红肿，发痒现象 皮肤有发红，轻微发痒
本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂(每3日1贴)，与常规口服给药(每日2次)方法相比，有其独特的优点。(1)一次给药可以在长时间内使药物以接近恒定的速率进入人体内，类似于长时间的静脉滴注；(2)避免了首过效应及胃肠道因素的干扰与降解作用，提高了产品的生物利用度，减低了药物对人体的毒副作用，又减少了用药的个体差异；(3)可维持接近恒定有效的血药浓度，避免了其它给药方法产生的血药浓度波峰波谷现象，实现了平稳治疗效果；(4)使用方便，无任何皮肤刺激性，容易被患者接受，即患者的依从性好。有利用本品的长期应用。(5)可以随时终止给药，提高用药安全性。
本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂于人离体皮肤上，24小时内累积透皮量可达1.20mg/10cm2(平均每小时透皮0.050mg/10cm2)，在24-48小时时累积透皮量为1.27mg/10cm2(平均每小时透皮0.053mg/10cm2)，在48-72小时时累积透皮量为0.94mg/10cm2(平均每小时透皮0.039mg/10cm2)实验了在72小时内接近恒速释药的目的；这一数据在国内外文献中从未见到过，这是一个极具有突破性的研究成果。按照我们在人离体皮肤的体外透皮试验测定结果推论，其透皮速率在72小时内恒定达到每24h透皮量0.94～1.2mg/10cm2，按照酮替芬口服制剂日用量2.0mg、生物利用度60～80％计算，仅需每天1贴10cm2～13.3cm2的贴片即可达到持续最大日给药剂量治疗的目的，不同的用药剂量可以通过调节贴片面积很容易实现，并且本发明的含酮替芬的缓释透皮贴片贴敷于人体持续72h后揭除，皮肤无任何刺激性，无红肿，发痒现象。因此，本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂更适用于酮替芬的长期预防性应用的目的。
本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂加入了生育酚或其酯，其良好的还原性，有效地保证酮替芬游离碱在产品有效期内的稳定性，经试验证明，加入生育酚或其酯的样品室温存放12个月，其外观性状、颜色、有关物质、粘附力指标均无显变化。同处方不加生育酚或其酯的样品，贴片外观会发生变黄现象，同时，其有关物质总量明显增加。同时加入一定量的鲨烷，能有效降低外用贴剂对皮肤产生的刺激性，使患者的患者依从性更好。
经实施例8、9、10的试验证明，本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂在体外透皮试验中各线性回归的相关系数均在0.99以上，说明本品在豚鼠皮肤体外透皮过程和人离体皮肤在体的透皮过程、体外释放过程均符合零级速率过程，缓释效果良好。达到了制剂控释的设计目的。
经实施例11的药代动力学试验研究表明：(1)本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂，能在兔体内能维持72小时以上的稳态血药浓度，其给药频率(每72小时给药1次)明显大大少于口服给药频率(72小时内给药6次)；(2)同样的给药剂量，本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂药效优于口服给药组，说明酮替芬的透皮给药避免了首过效应及胃肠道因素的干扰与降解作用，提高了产品的生物利用度；(3)可维持接近恒定有效的血药浓度，明显优于口服给药组产生的血药浓度波峰波谷现象，实现了平稳治疗效果，大大降低了酮替芬药物本身副作用发生的可能性，保证用药的安全性。
附图说明：
图1本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂在豚鼠和人离皮肤上的每日透皮量对比
图2本发明含酮替芬的缓释透皮贴剂体外释放曲线
具体实施方式
下面用实施例进一步说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅仅是用于说明本发明，而不是用于限制本发明。由于以下实施例的具体制备方法并无特殊要求，故不做单独说明。
在实施例中，所用酮替芬、用作赋形剂、促透剂的原料，均为市售药用级；所用的比例为重量。制备方法为本行业普通工艺条件。
实施例1：制备含酮替芬的缓释透皮贴剂，配方如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
实施例2：制备含酮替芬的缓释透皮贴剂，配方如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
实施例3：制备含酮替芬的缓释透皮贴剂，配方如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
实施例4：制备含酮替芬的缓释透皮贴剂，配方如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、油酸、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入硅橡胶压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
实施例5：制备含酮替芬的缓释透皮贴剂，配方如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、肉豆蔻酸异丙酯、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入硅橡胶压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
实施例6：制备含酮替芬的缓释透皮贴剂，配方如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、水性氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于乙醇中，加入水溶性丙烯酸压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
实施例7：制备含酮替芬的缓释透皮贴剂，配方如下：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入聚异丁烯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
对相关实施例进行了皮肤刺激性实验和30℃条件下放置6个月进行加速稳定性考察，结果如下：
以上实验结果显示，实施例1效果最佳，为本发明最优选的配方和制备方法，本发明的实验均以本发明最优选的产品作为实验样品的。
实施例8：本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂的豚鼠离体皮肤体外透皮试验
豚鼠离体皮肤的处理：将400克左右的豚鼠用乙醚麻醉，仔细剪去背部及腹部毛，处死豚鼠，剥离皮肤，除去皮下脂肪，生理盐水洗净后备用。
豚鼠皮肤的透皮量测定：取面积为3.3005cm2的样品固定在豚鼠背部皮肤上，采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度300rpm，接收池体积8ml，接收液为等渗pH7.4磷酸盐缓冲溶液。分别于2、6、12、24、48、72小时取全部样品，更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析。
试验结果表明见表4。
表4本发明的缓释透皮贴剂在豚鼠皮肤上的透皮试验结果(n＝6)
【说明：测得每日透皮量＝实测接收液中样品含量/试验样品面积每小时透皮量＝每日透皮量/样品试验时间】
实施例9：本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂的人离体皮肤的体外透皮试验
取面积为3.3005cm2的样品固定在人离体胸部皮肤上，采用Franz透皮扩散池进行透皮试验，水浴温度32℃，搅拌速度300rpm，接收池体积8ml，接收液为等渗pH7.4磷酸盐缓冲溶液。分别于2、6、12、24、48、72小时取全部样品，更换同温度同体积的空白接收液。样品采用高效液相色谱法进行分析。
试验结果表明见表5。
表5本发明的缓释透皮贴片在人离体皮肤上的透皮试验结果比较(n＝6)
【说明：测得每日透皮量＝实测接收液中样品含量/试验样品面积每小时透皮量＝每日透皮量/样品试验时间】
本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂在豚鼠和人体皮肤上的72小时透皮量对比见附图1：本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂在豚鼠皮肤上的72小时透皮量线性：y＝0.0517x+0.088；R2＝0.9925；本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂在人离体皮肤上的72小时透皮量线性：y＝0.045x+0.049；R2＝0.9969。
实施例10：本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂的体外释放度测定
释放条件：取本品6片，照《中国药典》2015版(附录XD，第三法)进行，以1000ml的等渗pH7.4磷酸盐缓冲溶液为释放介质，温度32℃，转速75转/分钟，分别于2、6、12、24、48、72小时定时取样10ml，并立即补足同体积同温度的释放介质。样品采用高效液相色谱法检测。
表6本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂释放度测定结果
取样时间(h) 2h 6h 12h 24h 48h 72h
释放度％ 1.5 7.6 16.2 35.3 56.7 90.8
本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂体外释放曲线见附图2：含酮替芬的缓释透皮贴剂体外释放度线性：y＝1.2425x+0.6196；R2＝0.9941；
实施例11：本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂对大鼠过敏性鼻炎模型的药效评价结果
1实验材料与方法
1.1本实验中共使用60只Wistar大鼠，雌雄各半，体重(200～300)g。均购自哈尔滨医药大学实验动物中心，随机分成5组，每组12只，A组为空白对照组，B组为模型对照组；C组为为富马酸酮替芬口服给药组(0.1993mg/kg/天，以酮替芬计)；D组为酮替芬贴剂低剂量组(每3日1次，0.3mg/cm2，给药面积0.5cm2，透皮量0.03mg/24h)；E组为酮替芬贴剂高剂量组(每3日1次，0.5mg/cm2，给药面积0.5cm2，透皮量0.05mg/24h)。
1.2药品与试剂：卵白蛋白(Sigma，USA)、灭活百日咳杆菌(中国药品生物制品鉴定所血清室)、氢氧化铝溶胶(Sigma，USA)、大鼠γ干扰素(INF-γ)酶联免疫吸附测定(ELISA)试剂盒(晶美生物工程公司广州分公司)、大鼠IL-4ELISA试剂盒(晶美生物工程公司广州分公司)、酶标仪(ELX800Universal microplate Reader，Bio-TEKinstruments INS，USA)、富马酸酮替芬(浙江华海药业)、低剂量、高剂量本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂(自制)。
1.3大鼠过敏性鼻炎模型的建立(除A组外的其它四组均进行造模)
1.3.1全身致敏：乙醚麻醉大鼠.在大鼠左右前肢和后肢跖部分别注射0.1ml和0.2ml的抗原佐剂混悬液(每毫升含卵自蛋白1mg，百日咳杆菌1×1010个及氢氧化铝2mg)进行致敏。初次致敏5d后强化致敏，将0.5mg卵自蛋白溶解于1m1生理盐水注入大鼠背部。
1.3.2局部抗原攻击：初次致敏后第7d开始每天一次用卵白蛋白1mg/ml滴鼻，每次10μl。
2给药方法
在卵白蛋白致敏14d前进行，A组、B组生理盐水1ml灌胃，连续3天，每日1次；B组给予富马酸酮替芬片剂按0.1993mg/kg/天(以生理盐水2ml稀释)，分两次灌胃，连续给药3天；C组给予本发明的含酮替芬的低剂量贴剂1贴/3天(0.3mg/cm2，给药面积0.5cm2，透皮量0.03mg/24h)，D组给予本发明的含酮替芬的高剂量贴剂1贴/3天(0.5mg/cm2，给药面积0.5cm2，透皮量0.05mg/24h)。
每组的给药时间应在每天的卵白蛋白1mg/ml滴鼻前2h进行。
3观察指标及测定方法
3.1行为学评分：初次致敏后第7d开始，每天观察一次卵自蛋白生理盐水溶液1mg/ml，10μl滴鼻后大鼠打喷嚏及搔鼻的次数，观察时间均为30min。
观察指标：每次鼻激发后观察动物搔鼻动作、喷嚏、鼻溢等症状。采用叠加量化记分法记分，总分＞5分表示造模成功。鼻痒：无抓鼻为0分，轻度抓鼻为1分，频繁抓鼻为2分，抓鼻不止为3分；喷嚏:无喷嚏0分，打喷嚏1～3个为1分，4～10个为2分，＞11个为3分；鼻涕：无鼻涕为0分，流至前鼻孔为1分，超出前鼻孔为2分，涕流满面为3分。
3.2过敏性鼻炎大鼠外周血细胞因子检测：
3.2.1外周血采集及血浆分离：给药日，分别在给药前2h和给药后2、4、8、12、24、36、72、96小时自鼠尾静脉采血，每次0.5ml，将所采静脉血置于1.0ml经4％EDTA钠盐溶液处理的试管中。4℃下，将抗凝血3 000r/min离心5分钟，收集上清液于1.0ml试管中，置-20℃冰箱冻存，留待行细胞因子检测。
3.2.2细胞因子检测：上述血浆在37℃孵化箱中解冻，细胞因子检测具体步骤按试剂盒说明书进行，在酶标仪波长450nm(INF-γ)和490nm(IL-4)处读取吸光度(A)值，通过标准曲线换算成相应浓度，结果以pg/ml表示。
4采用SPSS10.0软件进行统计学分析，数据以x±s表示。用F检验进行两样本方差齐性检验，方差齐采用t检验比较两组间差异；方差不齐采用t’检验比较两组间的差异，P＜0.05表示差异有显著性意义。
5结果
5.1行为学评分：B、C、D、E组12只大鼠在第7～13d中均出现典型过敏性鼻炎症状，如频繁的抓鼻、打喷嚏和流清涕等，症状积分平均为5.7分(＞5分)，表明上述4组大鼠造模成功。而A组(空白对照)大鼠仅有轻微的抓鼻、打喷嚏，症状积分平均为2.12分，未出现典型过敏性鼻炎症状。
第14天给药后，至第17天C、D、E组大鼠搔鼻、喷嚏等的次数显著性减少，显示酮替芬片剂及低剂量、高剂量酮替芬贴剂对大鼠过敏性鼻炎症明有明显的抑制作用，并且低剂量、高剂量酮替芬贴剂72小时仅贴敷1次，可以保持3天治疗效果，大大优于口服给药的服药次数。各组的行为学评分统计结果见表4。
表4各组大鼠致敏后鼻部症状评分
注:与A组(第13天)比，△△P＜0.05；与每天的B组评分比，**P＜0.05。
5.2大鼠外周血IL-4浓度变化：过敏性鼻炎外周血Th2类细胞因子IL-4、IL-5、IL-13分泌增多。给药前B、C、D、E组大鼠外周血IL-4浓度明显增高，与空白对照组(A组)相比有统计学差异；给药后除B组外的C、D、E3组大鼠外周血IL-4浓度逐渐降低，C组4小时达到最低，然后上升，显示出口服给药的血药浓度变化较为明显。而贴剂组D组、E组给药后2、8、12、24、48、72小时均明显降低，与模型对照组(B组)在相应时间点比较，差异均具有显著性意义(P<0.05)(表5)，并且D组、E组大鼠外周血的IL-4浓度变化更为平稳，证明本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂可持续72小时给药，大鼠体内血药浓度平稳，疗效恒定。。
表5各组大鼠给药前后血浆IL-4浓度变化(单位：pg/ml)
采血时间 A组 B组 C组 D组 E组
给药前2h 7.74±2.15 52.41±2.15△△ 49.62±3.57△△ 48.26±3.68△△ 53.16±2.69△△
给药后2h 6.87±1.72 50.66±3.56 32.32±2.69** 30.21±1.69** 25.33±2.47**
给药后4h 6.19±2.47 48.36±4.03 16.47±2.85** 19.12±2.75** 13.08±1.74**
给药后8h 8.56±3.69 54.57±3.47 18.32±3.74** 17.25±2.76** 12.25±3.68**
给药后12h 7.15±2.07 47.36±2.58 21.24±1.67** 16.52±3.85** 13.47±2.13**
给药后24h 6.58±3.14 55.39±3.14 28.63±2.57** 17.13±2.46** 12.01±3.47**
给药后36h 8.03±1.69 58.36±2.36 22.43±2.69** 19.26±2.63** 14.58±3.74**
给药后48h 7.67±2.47 49.25±3.87 27.42±3.47** 18.58±1.47** 12.35±4.13**
给药后60h 6.47±1.14 50.63±3.77 23.36±1.57** 17.36±3.06** 13.69±1.45**
给药后72h 7.41±3.11 51.89±2.84 34.26±3.54** 19.36±2.68** 15.85±1.85**
给药后96h 8.32±2.63 53.21±1.99 46.21±2.36** 27.96±4.14** 22.36±1.44**
注:与A组(给药前2h)比，△△P＜0.05；与每个采取时间点的B组数据比，**P＜0.05。
5.3大鼠外周血INF-γ浓度的变化：过敏性鼻炎外周血Th2类细胞因子IL-4、IL-5、IL-13分泌增多，并抑制INF-γ的产生。给药前B、C、D、E组大鼠外周血INF-γ浓度明显偏低，与空白对照组(A组)相比有统计学差异；给药后给药后除B组外的C、D、E 3组NF-γ浓度逐渐升高，C组8小时达到最高，然后下降，到24小时下降到接近模型对照组(B组)水平，显示出口服给药的血药浓度变化较为明显。而贴剂组D组、E组给药后2、8、12、24、48、72小时均明显提高，与模型对照组(B组)在相应时间点比较，差异均具有显著性意义(P<0.05)(表6)，并且D组、E组的INF-γ浓度变化更为平稳，证明本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂可持续72小时给药，大鼠体内血药浓度平稳，疗效恒定。
表6各组大鼠给药前后血浆INF-γ浓度变化(单位：pg/ml)
注:与A组(给药前2h)比，△△P＜0.05；与每个采取时间点的B组数据比，**P＜＜0.05。
实施例12：本发明的含酮替芬的缓释透皮贴剂对实验性过敏性哮喘模型的药效
评价结果
1实验材料及方法
将60只豚鼠随机分为5组即空白对照组(A)、模型对照组(B)、口服给药组(C)、酮替芬贴剂低剂量组(D)、酮替芬贴剂高剂量组(E)每组12只。
按照林清华主编的《免疫学实验》及吕国平等介绍的哮喘豚鼠模型进行造模。B、C、D、E各组豚鼠腹腔内注射抗原液1ml(每毫升含100mg卵清白蛋白+100mg氢氧化铝+5*l09个灭活百日咳杆菌疫苗)致敏，空白对照组以生理盐水代替抗原液。2周后分别把各组豚鼠置于半密闭鼠笼中雾化吸入5％的卵清白蛋白生理盐水激发哮喘，半小时后50只豚鼠绝大多数出现不同程度的喘息症状，空白对照组以生理盐水代替卵清白蛋白雾化吸入，未出现喘息症状。每日激发1次，共8天，建立哮喘疾病模型。
模型评估：喷雾时观察豚鼠反应，如出现竖毛、呼吸困难、喷嚏、干呕或咳嗽3声等现象中两种或两种以上者，或抽搐、虚脱或死亡现象之一者，判定为造模成功。
2、给药方法
豚鼠造模成功后次日开始给药。A组、B组生理盐水1ml灌胃，连续3天，每日2次；B组给予富马酸酮替芬片剂按0.1717mg/kg/天(以生理盐水2ml稀释)，分两次灌胃，连续给药3天；C组给予本发明的含酮替芬的低剂量贴剂1贴/3天(0.3mg/cm2，给药面积0.5cm2，透皮量0.03mg/24h)，D组给予本发明的含酮替芬的高剂量贴剂1贴/3天(0.5mg/cm2，给药面积0.5cm2，透皮量0.05mg/24h)。
3观察指标及测定方法
3.1引喘潜伏期测定：各组均在首次给药2h、24h、48h、72h时引喘一次，观察引喘潜伏期(引喘潜伏期大于360s者，按360s计算)。
3.2各组均在首次给药72h后进行血中白细胞总数及分类和肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数及炎细胞分类测定。
3.2.1血中白细胞总数及分类：氯氨酮100mg/kg麻醉豚鼠，固定于手术台上，暴露以及，穿刺取血2ml置于预加2％肝素钠抗凝剂的试管中，计数白细胞总数及其分类；
3.2.2肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数及炎细胞分类：分离气管，作“V”形切口，行气管插管，每次注入Hank’s液2mL作肺泡灌洗，重复3次，要求回收率大于75％且无血液混入。将所收集的BALF离心(2000r/min离心20min)，取细胞沉淀，用1ml Hank’s液重新混悬，计数细胞总数，并涂布进行瑞色染色，油镜下计数300个细胞，进行白细胞分类。
4结果
4.1引喘潜伏期
豚鼠以卵蛋白激发引喘第1天，模型对照组(B组)引喘期为144.2s，而空白对照组(A组)豚鼠在5min内没有出现喘息症状。给药后，各给药组均可延长引喘潜伏期，与模型对照组相比有显著性差异(P＜0.05)见表7，表明酮替芬片剂及本发明的含酮替芬的高、低剂量贴剂对急性发作期哮喘症状均有对抗作用。
表7各组豚鼠给药后引喘潜伏期的变化(单位：秒)
引喘时间 A组 B组 C组 D组 E组
给药前 360 144.2±1.23△△ 121.3±1.11△△ 140.9±4.23△△ 128.2±2.24△△
首次给药后2h 360 136.9±2.14 227.0±1.81** 246.4±2.69** 279.7±1.89**
首次给药后24h 360 125.7±1.78 242.1±3.23** 250.9±2.01** 262.7±3.24**
首次给药后48h 360 116.3±2.56 230.5±1.24** 257.1±3.54** 270.3±2.54**
首次给药后72h 360 128.7±2.35 198.6±2.87** 263.3±2.47** 272.6±1.58**
注:与A组(给药前)比，△△P＜0.05；与每个引喘时间点的B组数据比，**P＜0.05。4.2血中白细胞总数及分类变化
经过反复引喘后，模型对照组(B组)血中白细胞总数及各种炎细胞总数均明显高于空白对照组(A组)(P<0.05)，而C、D、E组的血中白细胞总数及各种炎细胞总数与则明显低于模型对照组(B组)(P<0.01)。见表8。
表8血中白细胞总数及分类变化(×108/L，n＝12)
组别 白细胞总数 嗜酸性粒细胞 中性粒细胞 淋巴细胞
A组 23.69±1.88 - 8.69±2.45 13.25±1.36
B组 62.54±2.74 6.23±1.36 24.19±3.39 30.58±2.33
C组 35.16±3.25** 2.14±4.18** 14.26±2.44** 16.58±2.13**
D组 38.36±3.69** 2.07±2.55** 15.47±3.25** 18.69±3.26**
E组 31.89±2.27** 1.87±2.17** 12.25±2.71** 15.21±1.22**
注:与模型对照组B组数据比，**P＜0.05。
4.3肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数及炎细胞分类变化
经过反复引喘后，模型对照组(B组)豚鼠肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数及各种炎细胞总数均明显高于空白对照组(A组)(P<0.05)，而C、D、E组的豚鼠肺泡灌洗液(BALF)中白细胞总数及各种炎细胞总数与则明显低于模型对照组(B组)(P<0.01)。见表9。
表9肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数及炎细胞分类变化(×108/L，n＝12)
组别 白细胞总数 嗜酸性粒细胞 中性粒细胞 淋巴细胞
A组 6.23±3.69 - 2.36±3.20 3.13±1.42
B组 16.58±2.09 5.07±1.47 4.13±1.13 5.98±2.61
C组 8.33±2.14** 1.47±2.58** 2.36±4.23** 3.52±2.79**
D组 8.55±3.26** 1.67±3.02** 2.63±3.54** 3.30±3.58**
E组 7.26±3.02** 1.04±3.49** 2.27±2.96** 2.96±1.69**
注:与模型对照组B组数据比，**P＜0.05。
药效学研究结果表明：相贴剂组(D组、E组)每3日给药1次、口服给药组(B组)每日给药2次的引喘潜伏期同哮喘模型组(B组)相比，差异均有显著性(P<0.05)。证实了本发明的含酮替芬的缓释贴剂具有显著的缓释作用。嗜酸性粒细胞数明显升高是支气管哮喘的主要特征，与哮喘气道炎症及气道高反应性呈正相关。本结果表明：贴剂治疗组(D组、E组)血中白细胞总数及嗜酸性粒细胞计数同模型对照组(B组)相比，均有显著性差异(P<0.05)；肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数及嗜酸性粒细胞同模型组(B组)相比，差异有显著性。

Claims (9)

1.一种含酮替芬的缓释透皮贴剂，其特征在于，所述缓释透皮贴剂由背衬层、含药储库层、防粘保护层构成，所述的含药储库层，由酮替芬，高分子黏性材料或压敏胶，透皮促进剂，抗氧剂生育酚或其酯，鲨烷以及溶剂制备而成，其中每平方厘米透皮贴剂含高分子黏性材料或压敏胶3.0～15.0mg，占缓释透皮贴剂重量的70.0～95.0％；每平方厘米含透皮促进剂0～0.7mg，占缓释透皮贴剂重量的0～10.0％；每平方厘米含生育酚或其酯0.001～0.05mg，占缓释透皮贴剂重量的0.01～0.7％；每平方厘米含鲨烷0.01～0.3mg，占缓释透皮贴剂重量的0.3～5.0％；每平方厘米含酮替芬的量以酮替芬碱计为0.2～1.5mg。
2.根据权利要求1所述的缓释透皮贴剂，其特征在于，其中高分子黏性材料或压敏胶选自：水溶性丙烯酸压敏胶、脂溶性丙烯酸压敏胶，有机硅类压敏胶，聚异丁烯压敏胶，透皮促进剂选自：氮酮、油酸、肉豆蔻酸异丙酯。
3.根据权利要求2所述的缓释透皮贴剂，其特征在于，由以下重量配比的原料制备而成：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀，②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层，③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
4.根据权利要求3所述的缓释透皮贴剂，其特征在于，由以下重量配比的原料制备而成：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂；或
配方如下：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂；或
配方如下：
①将酮替芬、氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入脂溶性丙烯酸酯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
5.根据权利要求2中所述的缓释透皮贴剂，其特征在于：由以下重量配比的原料制备而成：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、油酸、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入硅橡胶压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
6.根据权利要求1中所述的缓释透皮贴剂，其特征在于：由以下重量配比的原料制备而成：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、肉豆蔻酸异丙酯、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入硅橡胶压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
7.权利要求1中所述的缓释透皮贴剂的制备方法，其特征在于，由以下重量配比的原料制备而成：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、水性氮酮、生育酚或其酯、鲨烷溶解于乙醇中，加入水溶性丙烯酸压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
8.权利要求1中所述的缓释透皮贴剂的制备方法，其特征在于，由以下重量配比的原料制备而成：
按下述制备工艺进行制备：
①将酮替芬、生育酚或其酯、鲨烷溶解于丙酮中，加入聚异丁烯压敏胶混合均匀；②将混匀的胶浆涂于背衬材料，面积10000cm2，加热烘干，再覆盖上保护层；③按需要尺寸切割，包装，即制成含酮替芬的缓释透皮贴剂。
9.权利要求1所述的缓释透皮贴剂在制备治疗过敏性鼻炎，过敏性支气管哮喘的药物中的应用。
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