JPS6016922A - 経皮吸収性薬物の投与方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は経皮吸収性を有する薬物を皮膚又は粘膜よ＃）
吸収投与させるための方法に関するものであるＯ 従来、経皮吸収投与法の利用による薬物投与としては、
プラスチックフィルムなどの担持体面上に経皮吸収性薬
物を含有させた粘着性物質を設けた、いわゆる″テープ
製剤　が用いられているが、これらの剤型のものは単位
面積当シの薬物含有菖が定まっており、従って大量投与
を必要とする際には貼付面積を大きくする必要があった
が、経皮吸収に適している部位は限定されており、前記
のよう々大きな貼付面積を有する部位は胸部、背部及び
大腿部など数ケ所に限られ、貼付面積の小さな上腕内側
、耳後部などの経皮吸収性に優れる部位への貼付に難点
を有していた。さらに関節部位などの屈曲部のように、
過激な伸縮運動が生じる部位へ適用した場合、充分な追
従性を示さず、貼付使用時に脱離現象が生じていた。

また他の経皮吸収投与の方法としては、従来よシ軟膏や
クリーム剤による投与方法がある。しかしこれらの剤型
のものは屈曲部への適用や大量投与が可能である反面、
衣服などとの接触による薬物の損失が大きく、また上記
欠点を解消する目的で被覆材の利用が行なわれているが
、密着性不良によって充分な薬理効果が得られず、さら
に被覆材の接触による異和感があった。

そこで、本発明者らは上記問題点を解消し、薬理効果の
優れた投与手段について鋭意研究を重ねた結果、経皮吸
収性薬物を含有する高分子物質溶液を適用皮膚面上に塗
設し、該塗設面上を薬物非移行性、伸縮性及び皮膜形成
性を有する高分子物質の皮膜で密封することにより薬物
の損失が少なく、屈曲部での追従性や柔軟性、さらに皮
膚密着性に優れ、疾患治療に充分な薬理効果が得られる
ことを見い出した。

即ち、本発明は適用皮膚面上に経皮吸収性を有する薬物
を含有する高分子物質溶液、或いは該薬物と経皮吸収性
を促進する助剤を含有する高分子物質溶液を塗設し、こ
の上に上記薬物及び助剤が非移行性で、且つ伸び率が少
なくとも２０％である皮膜形成性高分子物質の溶液を、
前記塗設面を密封するように塗設することを特徴とする
疾患治療のための経皮吸収性薬物の投与方法を提供する
ものである。

更に本発明の他の態様は適用皮膚面上に経皮吸収性を有
する薬物を含有する高分子物質溶液、および経皮吸収性
を促進する助剤を含有する高分子物質溶液とを塗設、積
層し、この上に上記薬物及び助剤が非移行性で且つ、伸
び率が少なくとも２０％である皮膜形成性高分子物質の
溶液を前記塗設積層面を密封するように塗設することを
特徴とする疾患治療のための経皮吸収性薬物の投与方法
を提供するものである。

本発明の投与方法によれば、簡便に皮膚屈曲部位へ薬物
を投与することが出来ると共に、皮膜を皮膚面上で形成
させるので密着性が良＜、Ｏ，Ｄ、Ｔ。

療法（Ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　Ｄｒｅｓｓｉｎｇ　Ｔｅｃ
ｈｎｉｑｕｅ　）により望ましい薬理効果が得られる０
更に適用皮膚面上に形成された薬物含有高分子物質を薬
物非移行性で伸縮性ある高分子物質の皮膜で被覆する牟
め、薬物移行によるブルーミング現象が防止出来て衣服
の接触などによる薬物の損失がなく、また充分な伸縮性
を有し、密着性も良好であるため、屈曲部位などへの貼
付使用に際しても脱離現象は生じないものである。

本発明に使用される経皮吸収性薬物を含有せしめる高分
子物質、或いは該薬物と経皮吸収性を促進する助剤を含
有せしめる高分子物質としては、皮膚刺激性が低く低経
皮毒性であれば特に制限されない。例えば、天然ゴムや
合成ゴムの如きゴム系高分子物質、ポリ（メタ）アクリ
ル酸エステル系高分子物質、ポリアミド系高分子物質、
ポリウレタン系高分子物質、ポリエステル系高分子物質
、ポリビニル系高分子物質、ポリエーテル系高分子物質
などが挙げられる。なお、本発明において使用される高
分子物質は数平均分子量が５００から５００．０００の
範囲のものが望ましく、薬物の放出性や高分子物質の凝
集性、使用する薬物種など目的によって任意に数平均分
子量や種類が選ばれる。

次に本発明に使用される薬物及び助剤が非移行性で、且
つ伸び率が少なくとも２０％である皮膜形成性高分子物
質としては、上記性質を有するものであれば前述の高分
子物質の中から選ぶこともできるが、伸び率や薬物及び
助剤の移行を防ぐという目的から、ガラス転移温度が３
２０に以下の単独重合体又は共重合体が好ましいもので
ある。

ガラス転移温度が３２０に以上の高分子物質ではその溶
液を塗設、皮膜化した際の皮膜は伸び率が比較的低いの
で柔軟性に欠は追従性に劣るために、皮膚面への適用中
での皮膜の割れや端末ハガレ、或いは脱離が生じる場合
があり、望ましい薬理効果を発揮し難い。ガラス転移温
度が３２０に以下の高分子物質としては、ポリ（メタ）
アクリル酸エステル系高分子が好適でアシ、例えば、（
メタ）アクリル酸エチルエステル、（メタ）アクリル酸
プロピルエステル、（メタ）アクリル酸ブチルエステル
、（メタ）アクリル酸ヘキシルエステル、（メタ）アク
リル酸ヘプチルエステル、（メタ）アクリル酸オクチル
エステル、（メタ）アクリル酸ノニルエステルなどの（
メタ）アクリル酸アルキルエステル類や、（メタ）アク
リル酸メトキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸エ
トキシエチルエステル、（メタ）アクリル酸メトキシブ
チルエステル、（メタ）アクリル酸エトキシブチルエス
テル、（メタ）アクリル酸エトキシプロピルエステルな
どの（メタ）アクリル酸アルコキシアルキルエステル類
を主成分とする単独重合体又は共重合体が挙げられる。

また酢酸ビニルやプロピオン酸ビニルの如きビニルエス
テル類も主成分に用いることが出来る。

前記主成分の単量体と共重合可能な他の単量体としては
、高分子物質のカラス転移温度が３２０に以下の範囲で
あれば任意の単量体が使用できる。

例えば、前記単量体同士の組み合わせや、（メタ）アク
リル酸、（メタ）アクリル酸ヒドロキシエチルエステル
、（メタ）アクリル酸ヒドロキシプロピルエステル、ビ
ニルピロリドン、ビニルピリジン、スチレンなどとの組
み合せが挙げられる。

これらの高分子物質は経皮吸収性薬物及び経皮吸収性を
促進する助剤を実質的に移行させガいという観点から、
分子→ノーイズの大きな官能基を有する単量体の共重合
化や、高分子量化による規制を行ない、又よシ完全に移
行を防ぐ場合は内部又は表面架橋剤による規制などの手
段を併用することにより、該皮膜形成性高分子物質内へ
の移行を防ぐことも出来る。さらに伸び率を２０％以下
とする観点から、必要に応じて上記高分子物質に軟化剤
や可塑剤添加などの手段による内部凝集力の調節を行な
い、望−！、１〜い柔軟性を付与することができる。

本発明において２種又は３種類の高分子物質溶液を調製
するだめの溶媒としては、前記に掲けた高分子物質の溶
剤で、且つ揮発性で低毒性のものであれば良く、例えば
エチルアルコールや、プロピルアルコール、酢酸エチル
、四塩化炭素などが挙げられる。前記の溶媒の量は高分
子物質溶液の溶液粘度が０．１〜５０ボイズで、固形分
濃度が２〜３０重景％と々るように調整するのが望まし
い。

更に本発明において使用される経皮吸収性薬物としでは
、高分子物質溶液に溶解して適用皮膚面に移行ないし吸
収することが可能なものでｓｂ、例えばプレドニゾロン
、吉草酸ベタメタシン、フルドロキシコルチド、フルオ
シノロンアセトニド、フルオシノニド、デキサメタシン
、プロピオン酸クロベタゾールの如きフルテコステロイ
ド類や、リドカイン、ペンシカインの如キ麻酔剤、ジフ
ェンヒドラミン、クロルフェニラミンの如き抗ヒスタミ
ン剤、ニトロメタシン、ナイスクチン、アセトスルファ
ミンの如き抗菌性物質、ヘンタマイシン、ビロールニド
リンの如き抗真菌剤、アセトアミノフェン、サリチル酸
メチル、フルフェナム酸、インドメタシン、ジクロフェ
ナックの如＠鎮痛消炎剤、尿素の如き角質軟化剤、ビタ
ミンＡ１オクトチアミンの如きビタミン剤など、また全
身外薬としてクロニジン、カリクレンの如き降圧剤、エ
リスロマイシン、テトラサイクリン、の如キ抗生物ｆｆ
、ジアゼパム、ロラゼパム、フルニトラゼパムの如き中
枢神経作用剤、ニトログリセリン、硝酸イソソルビド、
ニフェジピンの如＠血９１拡張剤、フエノバルビタール
の如き鎮静剤、パパベリン、臭化水素酸スコポラミンの
如き鎮痙剤、エストラジオール、プロゲステロンの如き
性ホルモン剤、インシュリンの如き抗糖尿剤などがある
。これらの経皮吸収性薬物は目的とする治療ないし投与
効果を得るために種類及び適量が選択されるが、平方セ
ンチメートル当、Ｑ０．５μｇ〜１，０００μｇの範囲
での使用が望ましい。

次に、この発明において用いられる経皮吸収性を促進す
る助剤は、単純には身体面に対する薬物の放出を促進す
るものと定義することができるが、これには高分子物質
内での薬物の溶解性や拡散性を良くする機能を有するも
の、また角質の保水能、角質軟化性、角質浸透性（ルー
ズ化）、浸透助剤や毛孔開孔剤としての働らき、皮膚の
界面状態を変える機能の如き経皮吸収性を良くする機能
を有するもの、さらに上記の両機能を併有し、あるいは
これらの機能に加えて薬物の薬理効果をより高くする薬
効促進の機能をも有しているものなどが包含される。

これら経皮吸収性を促進する助剤の具体例としては、た
とえばジエチレングリコール、プロピレングリコール、
ポリエチレングリコールの如きグリコール類（主に薬物
溶解性）、オリーブ油、スクアレン、ラノリンなどの油
脂類（主に薬物拡散性）、尿素、アラントインの如き尿
素誘導体（主に角質の保水ｍ）、ジメチルデシルホスホ
キシド、メチルオクチルスルホキシド、ジメチルラウリ
ルアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトール、ジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドなどの極性溶剤（主に角質浸透性）、サリ
チル酸（主に角質軟化性）、アミ／　ｌ？　（主に浸透
助剤）　、ニコチン酸ベンジル（主に射孔開孔剤）、ラ
ウリル硫酸ソーダ（主に皮膚の界面状態を変える機能）
、サロコール（経皮吸収性良好な薬物と併用）などが挙
げられる。その他ジイソプロピルアジペート・、フタル
酸エステル、ジエチルセバケートの如き可塑剤、流動パ
ラフィンの如き炭化水素類、各種乳化剤、エトキシ化ス
テアリルアルコール、グリセリンの高級エステルエーテ
ル、ミリスチン酸イソプロピル、ラウリン酸エチルなど
を挙けることが出来る。

上記経皮吸収性を促進する助剤の含有量は一般に高分子
物質に対して３〜５０重駕％＆！疫とすることができる
。

本発明における投与手段としては、皮膚面上への塗設に
際し、へケ塗りや拭き塗り、噴霧、散布などを目的に応
じて用いることが出来る。投与に際し、あらかじめ薬物
の合歓設定された薬物含有高分子物質溶液の一定量を皮
膚面に塗シ付けるか、又は単位時間当りの薬物の噴霧投
与嵐を設定した後、噴叙時間の調節を行ない投与量を決
定する０加圧型噴震投与の場合、溶媒の他に一般に使用
されている゛１フレオン（Ｆｒｅｏｎ　）”と呼ばれる
プロペラントを本目的のために併用でき、薬物の大量投
与が最も簡便に行なえる点から、特に鎮痛消炎剤などの
局所薬に効果的である。

本発明における経皮吸収性薬物の塗設形態としては、皮
膚面上に経皮吸収性を有する薬物を含有させた高分子物
質溶液を塗設後、皮膜形成外や特定の物性を備えた高分
子物質溶液を該塗設面全面を被覆するように密着塗設し
て密封する二層形態とされる。更によシ効果的に薬物を
経皮吸収させるために薬物含有高分子物質溶液中に経皮
吸収促進能を有する助剤の添加が望ましく、即効性と薬
物の多量放出性を必要とする発作抑制などの疾患治療に
おいて非常に効果的である。

又、発明の他の態様としては経皮吸収性を有する薬物を
含有させた高分子物質溶液、及び経皮吸収性を促進する
助剤を含有させた高分子物質溶液を適用皮膚面」二に逐
次、又はその逆に塗設積層し、この上に皮膜形成性や特
定の物性を備えた高分子物質溶液を塗設して密封する三
層形態とされる。

本態様において、皮膚に直接的に接触する層が薬物含有
高分子物質の場合、即効性を必要としないが有効血中濃
度が比較的高く、効率的に多量投与する必要のある薬物
において助剤の拡散移動に伴なう皮膚面への６押し出し
効果パにより非常に効果的に薬物が吸収投与される。ま
た皮膚面に直接的に接触する層が助剤含有高分子物質の
場合、あらかしめ皮膚面が助剤によりルーズ化され、経
皮吸収活性が高められたのち薬物が経皮吸収されるので
、遅効性ではあるが持続性が必要な発作予防薬のような
疾患治療において効果的である。これらの塗設形態は治
療効果及び薬物放出様式によって任意に選ぶことが出来
る。更に前記のように薬物含有高分子物質と助剤含有高
分子物質を別々に塗設することによシ、仮に共存化で薬
物の分解が促進されるような組み合わせや、共存させる
ことにより薬物の溶解性が極度に低下するような組み合
わせであっても適用することが可能となる。

本発明の投与方法によって薬物を皮膚面に簡便に、且つ
効果的に適用することが出来て、充分な密着性やＯＤＴ
療法により早期治癒、及び予防が容易に行なえる。また
追従性に優れているため、屈曲部位や過激な伸縮運動が
生じる部位へも効果的に適用出来る。

以下に本発明の実施例を示し、さらに詳しく内容を説明
するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものでは
なく、本発明の技術的思想を逸脱しない範囲において種
々の変形が可能である。

又各実施例に記載の伸び率は、各高分子物質ザンプルを
断面積２Ｘ１０（Ｊに作製し、テンシロン引張試験機に
てチャック間距離２ｃｍ、引張スピード３００　ｖｒｔ
ｘ／１ｍｇで測定した値である。

実施例１ （Ａ）：ホリアクリル酸エトキシエチルエステル（ガラ
ス転移温度：　Ｔｇ＝２２３Ｋ　）　７ｇと硝酸イソソ
ルビド０．５．９　を酢酸エチル９３ｇに溶解し、経皮
吸収性薬物含有の溶液粘度が４ポイズとガる高分子物質
溶液を作成した。

ノ）：ポリアクリル酸エチルエステル（Ｔ、ｌｉ’＝２
４９Ｋ）１０ｇ　をエチルアルコール９０ｇに溶解し、
溶液粘度３ボイズの皮膜形成性高分子物質の溶液を作成
した。（皮膜の伸び率１５０％） ｔ゛ 適用−皮膚面上１ｏ　Ｘ　１０　（ｒＪ）の面積にハケ
を用い・て（５）液を８ｇ塗設し、次に（Ａ）液の塗設
面を密封するようにの）液を１０．９塗設し皮膜化した
。

本実施例における皮膚接着性、薬物の安定性、使用感及
び薬効については第１表に示した。

実施例２ （Ａ）　ニアクリル酸２−エチルヘキシルエステル／メ
タクリル酸（９０／１０重量％）の共重合体（Ｔｇ＝２
３６Ｋ　）　１０）ｉｌ、フルオシノニド０．０２．！
１７、及びラノリン２ｇを四塩化炭素９０　ｇに混合溶
解し、経皮吸収性薬物および経皮吸収性を促進する助剤
を含有する溶液粘度３ボイズの高分子物質を作成した。

このようにして作成した薬物含有高分子物質溶液に噴霧
剤としてフレオンガスを使用してエアゾール型にした（
設定薬物含量約５０μｇ／秒）。

（Ｂ）　：メタクリル酸ブチルエステル／酢酸ビニル（
６５／３５重量％）共重合体（Ｔｇ＝２９７Ｋ）を酢酸
エチルに溶解し、固形分濃度が１０重責％となるように
調製して溶液粘度２ボイズの皮膜形成性高分子物質溶液
を作成し７た。このようにして作成した皮膜形成性高分
子物質溶液に噴霧剤としてフレオンガスを使用してエア
ゾール型にした（設定高分子物質含量的０．０５ｇ／秒
）ｏ（皮膜の伸び率５５％） 適用−皮膚面上ｓ　ｘ　ｓ　（Ｊ）の面積に（Ａ）液を
４秒間噴震し、次に（Ａ）液の塗設面を密封するように
０３）液を４秒間塗設し皮膜化した０ 本実施例における皮ＰＭ接着性、薬物の安定性、使用感
及び薬効については第１表にボした。

実施例３ （Ａ）：ポリアクリル酸エトキシプロピルエステル（’
Ｌ９＝２１８Ｋ　）　１０５’とクロニジン０．２ｇを
エチルアルコール１２５ｇに溶解し、経皮吸収性薬物を
含有する溶液粘度２ボイズの高分子物質溶液を作成した
。

（Ｂ）：ポリイソブチレン（分子′ｌＡ３５，０００　
）（ＴＮ＝２００Ｋ）９．８ｇとクロタミトン０．２ｇ
を四塩化炭素１００ｇに溶解して経皮吸収性を促進する
助剤を含有する溶液粘度４ポイズの高分子物質溶液を作
成した。

Ｃ）　：　７クリル酸ノニルエステル／アクリル酸（９
５７５重基％）から成る単量体混合物を塊状重合法によ
り調製して高分子量化を図った共重合体（Ｔ、！１ｌｌ
＝２２０Ｋ）を四塩化炭素／エチルアルコール（７０７
３０重量％）の混合溶媒に溶解し１固形分濃度が１０重
量％となるように調製して溶液粘度３ボイズ皮膜形成性
高分子物質溶液を作成した。

（皮膜の伸び率２８０％） 適用−皮膚面上５　ｘ　５　（ｅＪ）の面積に（Ａ）液
を１．５ｇハケにより塗設し、次に（Ａ）液の塗設面上
に（Ｂ）液を２．５ｇハケにより塗設した後、前記塗設
面全体を密封するように０液を２．５ｇ塗設し皮膜化し
た０本実施例における皮膚接着性、薬物の安定性、使用
感及び薬効については第１表に示し７た。

実施例４ 実施例３における塗設類を（Ｂ）、　（Ａ）、　Ｃ）と
した−以外は実施例３と同様の投与を行なった。

第　１　表 薬効 皮膚接着性薬物安定性　用　感 （％）　試験法　判定時間 ０　９１　Ｑ　血中濃度 １　（ｎ９贋ｌ）　９８　７０　４３ ０　９８　０　蒼白度 ２　３３２．５ ０　９３　△　血圧低下 ３　（ｔＪｎＨｆ）　］０６　７０　６８１）、３）各
実施例において右肘屈曲部への適用時の皮膚接着性及び
使用感（異和感）を以下の基準で示した。

○：良好、△：普通、×：悪い ２）薬物の初期含有域を１００％　とし５０℃×３ケ月
保存後の薬物含有率を示した。

４）ウサギ（体重２　ｋｇ　）の背部を除毛して除毛部
位に本実施例の投与方法にて塗設し、所定時間後に３　
ｗｌづつ採血を行い、血漿を分離し、これを２．ｄのｎ
−ヘキ雪ンで抽出して遠心分離し、不活性ガス下で０．
５ｍｌに濃縮する。さらに１　ａｔのアセｌ、ニトリル
で抽出して、アセトニトリル層を不活性ガス下で乾固し
、これを１００μｌのベンゼンに溶解し、ガスクロマト
グラフィーで測定した。記載値は平均にて示した。

５）上腕部内側の皮膚面に６嚇間適用後、剥離除去し、
所定時間留に以下の判定基準で薬効を調べた。

３：適用部位かはつきシと白い。

２：周辺部分が不明瞭である。

１：全体的に不明瞭である。

０：適用部位の区別が出来ない。

６）ラット（体重２００〜２５０　ｇ　）の背部を除毛
して除毛部位に本実施例の投与方法を適用し、所定時間
後の尾動脈汁を測定した。記載値は平均値で示した。

特許出願人 日東電気工業株式会社 代表者上方三部 １２２

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）適用皮膚面上に経皮吸収性を有する薬物を含有す
   る高分子物質溶液、或いは該薬物と経皮吸収性を促進す
   る助剤を含有する高分子物質溶液を塗設し、この上に上
   記薬物及び助剤が非移行性で、且つ伸び率が少なくとも
   ２０％である皮膜形成性高分子物質の溶液を前記塗設面
   を密封するように塗設することを特徴とする経皮吸収性
   薬物の投与方法。
2. （２）適用皮膚面上に経皮吸収性を有する薬物を含有す
   る高分子物質溶液、および経皮吸収性を促進する助剤を
   含有する高分子物質溶液とを塗設、積１−シ、この上に
   上記薬物及び助剤が非移行性で、且つ伸び率が少なくと
   も２０％である皮膜形成性高分子物質の溶液を前記塗設
   積層面を密封するように塗設することを特徴とする経皮
   吸収性薬物の投与方法。