JPH03503283A - 経皮性マルチポリマー薬剤デリバリーシステム - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 経皮性マルチポリマー薬剤デリバリーンステム発明の背景 実質的に一定速度での皮膚を通しての薬剤デリバリ−（ｄｅｌｉｖｅｒｙ）手段 として、医薬品、すなわち薬剤を含有する感圧接着剤を使用することはよく知ら れている。

公知のデリバリ−システムは感圧接着剤配合物への医薬品の配合を包含する。該 感圧接着剤は皮膚に効果的に接着し、皮膚を通して医薬品を感圧接着剤から移動 させ、患者の血流内に移動させねばならない。

硝酸塩の血管拡張薬のような経皮性の感圧接着剤配合物は、接着剤中に高濃度（ １０〜４０重量％）の医薬品を含有する。この種の高濃度の医薬品は、特に薬剤 が接着剤に対して、可塑剤、すなわち、溶媒として機能する場合、接着剤の所望 の接着性を著しく減少させる。その結果、接着剤の凝集強度が著しく減少する。

したがって、望ましくないことに、医薬品の添加により引きはがし粘着力、粘着 性および剪断抵抗が損なわれる。例えば、ポリマーの反応性官能基に架橋剤を配 合すると、配合物の剪断抵抗は増大するが、粘着性および引きはがし粘着力が犠 牲になる。

感圧接着剤に、現在市販されている硝酸塩の血管拡張剤を使用した結果、患者が 最初に使用した２４時間の間に、早くも部分的または全体的な剥離がしばしば生 じることが報告されている。低音が発汗し、運動し、またはかかる状態で予期さ れる通常の身体的活動を始めるにつれて、剥離が生じる。望ましくない剥離の結 果、医薬品のデリバリ−速度が減少し、もはや皮膚と接触していない装置の面積 に比例して全体の投与量が減少する。より強い接着剤、すなわち、耐汗性に加え て、より大きい引きはがし粘着力、剪断抵抗および粘着性を有する接着剤は、か かる望ましくない剥離に効果的に耐える。

本質的に粘着性である出発ポリマーとして、従来の接着剤を用いた。

発明の概要 本発明は薬剤の桂皮性デリバリ−に用いるのに適した皮膚用組成物に関し、該組 成物は配合物への医薬品の高配合を可能とするとともに許容される剪断力、粘着 性および引きはがし接着力を維持する。

本発明の皮膚用組成物は薬剤；酢酸ビニルおよびエチレンモノマーから構成され るマルチポリマー；ゴム−並びに粘着付与剤からなる。

マルチポリマーとゴムの比率は、好ましくは、約１．１〜約１０１であり、さら に望ましくは約１１〜５１であり、好ましくは約３１である。該マルチポリマー はコポリマーであるか、またはアクリルおよび／またはメタクリル酸モノマーを 含有するターポリマーである。該組成物は、架橋剤、可塑剤および酸化防止剤を 含有する感圧接着剤に用いられる他の公知成分をさらに含有または使用できる。

該組成物は、薬剤および実質的に非粘着性のポリマー、すなわち、マルチポリマ ーを、エラストマー、すなわち、ゴムおよび粘着付与剤と混合することにより調 製される。該組成物は、薬剤が可塑剤または溶媒として機能する場合でさえも、 その接着性を維持する。粘着付与剤は粘着力および接着力を増大させる。

組成物の構造は分析されていないが、２つのポリマーが結果として不均質配合と なり、エラストマーがマルチポリマー中に浸透するポリマー網状構造として機能 すると考えられる。

発明の詳細 な説明は経皮性薬剤のデリバリ−に適したマルチポリマー皮膚用組成物に関する 。本発明の皮膚用組成物は水分および生物学的流体による侵食にも抵抗性があり 、しかし強い引きはがし接着力、剪断抵抗および粘着質を有する。

本発明の皮膚用組成物は薬剤；酢酸ビニルおよびエチレンモノマーからなるマル チポリマー、並びにゴム粘着付与剤からなる。マルチポリマーとゴムの重量比は 、約１−１〜約１０＋１であり、さらに望ましくは！・１〜５１であり、好まし くは約３：ｌである。

本発明ンマルチボリマーは非常に僅かな引きはがし力または粘着性を示すが、比 較的多量の医薬品または医薬品を溶媒中に配合する結果、積極的な身体的活動お よび種々の環境条件に直面しても、長時間、皮膚と効果的に接着できる強い感圧 接着剤が得られる。

通常、このシステムは全感圧接着剤配合物への医薬品の高配合を可能にするとと もに所望の物性を維持する。当業者に明らかなごとく、所望により、ポリマーに 任意の反応性官能基として架橋剤を用いてもよい。このシステム用の架橋剤はカ ルボキシル基の架橋に用いられるものとして公知である。

本発明の経皮性薬剤デリバリ−システムは、片面上にライナーを有する一定の幾 何学形状を有する。該ライナーを取り除くと、薬剤担体として、また患者へのシ ステム適用手段として機能する感圧接着剤を露出する。該感圧接着剤は、適当に 着色され、張られた薬剤非浸透性材料により支持されている。適当なライナーお よび支持体としては、感圧接着剤とともに用いられる当業者に公知のものである 。

本発明の組成物は、適所で数日間、低い剥離発生率を維持するに充分な接着性を 有し、驚くべきことに、市販のアクリル酸ベースの経皮性薬剤デリバリ−システ ムと比べると薬剤デリバリ−速度が増大している。

硝酸塩の血管拡張剤とともに用いられる他の種々のポリマー、すなわち、エチレ ン酢酸ビニルポリマー、ポリ酢酸ビニルホモポリマー、アクリル酸ベースのコポ リマー、ポリウレタンおよびブタジェンスチレンゴム以外のポリ酢酸ビニルコポ リマーで成功したことがなかった。２０重量％（乾量）のニトログリセリンを添 加すると、得られる組成物の特性は非粘着性フィルムから［粘着性（ｇｏｏｅｙ ）ｊ液体に変化する。酢酸ベースのホモポリマーおよびアクリル酸配合物でポテ ンシャル（ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）な接着フィルムを形成する場合、得られる配合 物は充分な接着性がないか、または耐湿性に劣っていた。

ゴム成分が不足する酢酸ビニル／ビニルエチレン・ポリマーは薬剤（または薬剤 およびそのための溶媒）併用時の構造的一体性を維持することができなかった。

ヒトの皮膚に露出すると、水分に抵抗できず、充分な接着性を持たなかった。

本発明は、薬剤を合音する、所望により酢酸ビニルおよびエチレンモノマーから なる架橋マルチポリマーの接着性が、かかるポリマーに使用される公知の粘着付 与剤に加えてゴムを添加することにより改良できるという知見に基づくものであ る。

本発明の皮膚用組成物は、例えば、適当な極性液体、好ましくは水のような極性 液体中で、マルチポリマー、薬剤、ゴムおよび粘着付与剤を混合し、得られた混 合物を注型し、例えば液体を蒸発させて液体を除去してフィルムを形成すること により調製できる。

酢酸ビニルおよびエチレンモノマーからなるマルチポリマーはコポリマーまたは ターポリマーであってもよい。したがって、酢酸ビニルおよびエチレンからなる コポリマーが使用できる。また、アクリル酸／ビニル・アセテート／エチレンも 使用できる。かかるターポリマーは実際には本発明の好ましい具体例である。し たがって、ターポリマーの第３モノマーは、アクリル酸またはメタクリル酸のよ うなアクリル酸、あるいはそのコポリマーである。

酢酸ビニル／ビニルエチレン・コポリマーおよびターポリマーは公知の商業的に 入手できる材料である。典型的に、かかるポリマーは全量に対して約４〜８重量 ％の酢酸ビニルおよび１５〜９０％のエチレンを有し、メルトインデックスは約 ０．１〜１０００ｇ／１０分である。メルトインデックスは、標準圧力下、標準 温度で標準の円筒状オリフィスを通して押出すことができるグラム数であり、し たがって分子量に反比例する。規格内で使用されるため、メルトインデックスは ＡＳＴＭ　Ｄ　　１２３８　６５ＤＰにより決定される。

好ましくは、酢酸ビニル／ビニルエチレン・コポリマーまたはターポリマーは約 ４重量％〜５０重量％の酢酸ビニルを含有し、メルトインデックスは約０５〜２ ５０９／ｌｏ分であり、密度は約０．９２０〜０９８０である。さらに好ましく は、該ポリマーは約４〜４０重量％の酢酸ビニルを含有し、メルトインデックス は約０．５〜２！Ｎ？／１０分である。カルボキシル化酢酸ビニル／ビニルエチ レン・ターポリマー中のアクリル酸モノマーの量は、望ましくは約０〜５％であ る。

前述のごとく、マルチポリマーは少なくとも約０〜５重量％のアクリル酸、約１ ５〜９０重量％のエチレンモノマーおよび約４〜８０重量％の酢酸ビニルモノマ ーから構成できることが理解されよう。

該酢酸ビニル／ビニルエチレン・マルチポリマーは薬剤に浸透できるため、ポリ マーを通しての拡散により薬剤の通過を可能にする。

通常、ポリマーを通しての薬剤の通過速度は、薬剤の溶解度に依存する。このこ とは、ゴムおよび他の薬剤に加え、特定の酢酸ビニル／ビニルエチレン・マルチ ポリマーの選択が、用いられる薬剤およびそれが添加される形態、すなわち、薬 剤単独であるかまたは薬剤と溶媒の併用であるかに依存することを意味する。組 成物を変えることにより、当業者に明らかなごとく、投与量デリバリ−速度が制 御できる。

マルチポリマー中の酢酸ビニルの百分率を変えることに加えて、アクリル酸の量 を変える変えることによりポリマーの特性を変えることができる。アクリル酸モ ノマーの量が多くなればなる程、カルボキシル基の数が多くなり、ポリマーがよ り親水性になる。

特定の酢酸ビニル／ビニルエチレン・マルチポリマーの選択は装置内に投入され る薬剤および薬剤の所望のデリバリ−速度によって大部分支配される。当業者は ポリマーからの薬剤のデリバリ−速度および特定の適用のためのポリマーと薬剤 の適当な組合せを容易に決定できる。ポリマーからの薬剤のデリバリ−速度を決 定するために種々の技術を用いることができる。該デリバリ−速度は、死体（ｃ ａｄａｖｅｒ）皮膚を通して、あるチャンバーから他のチャンバーへ移送される 薬剤の速度を測定し、得られたデータである薬剤のデリバリ−またはラテックス 速度を計算することにより容易に決定される。

ここで用いる「ゴム」なる用語は天然または合成の弾性ポリマーを意味する。本 発明において有効なゴムとしては、天然ラテックス（ポリイソプレン）およびカ ルボキシル化スチレン／ブタノエンポリマーが挙げられる。他の適当なゴムとし て、スチレン−イソプレン−スチレンブロックコポリマー、ポリブチレンおよび ポリイソブチレン、合成ポリイソプレン、並びにブチルゴムおよびシリコーンゴ ムのようなスチレンコポリマーが挙げられる。

ゴムエラストマーは、組成物に対して伸張性および弾性歪からの急速な回復のよ うなゴムの特性を付与する。特に好ましいエラストマーとしては、天然ラテック スに近い分子量分布または天然ゴムラテックスの分子量分布を有する合成ゴムが 挙げられる。

マルチポリマーとゴムの重量比は、好ましくは約１：０〜約１０１であり、好ま しくは約１．１〜５　ｌであり、さらに好ましくは３：１であり、選択されて用 いられるゴム量により、好ましくは２００〜３００　ｇ／ｃｍ’、さらに好まし くは３００〜５００　ｇ／ｃｙ２（ＡＳＴＭ　Ｄ　　２９７９）の粘着性および 約１〜３ボンド／インチ（ＡＳＴＭ　Ｄ　　９０３−４９）の接着力が得られる 。

一般に、組成物は示差走査型熱量計を用いて測定された約−７０℃〜−〇℃の間 でのガラス転移温度（Ｔ９）を有し、室温で感圧接着性である。

本発明を実施する場合、動物または植物中で集中的または組織的である薬理学的 反応を生じ得るいずれの薬剤を用いてもよい。本発明の新規の経皮性薬剤デリバ リーンステムにより投与できる活性薬剤は限定されるものではなく、例えば：ｌ 　ニトログリセリン、イソソルビドジニトレート、イソソルビドモノニトレート 、ジルチアゼム、ニフェジピン、キニンンサルフエート、プロ力インアミド、ク ロニジン、プロプラノロール等の心臓血管薬： ２、アンドロゲン、エストロゲンおよび妊娠促進薬のようなホルモン； ３　リドカイン、フェンタニル、フェンタニル類似体等の麻酔薬：４、サルチル 酸、アヘン製剤、オピオイドおよびそのための拮抗薬のような中枢神経系に作用 する鎮痛薬および薬剤：５、ビタミンおよびアミノ酸のような栄養剤。

６、ピロキノカン、インドメタシン、プレドニゾロンおよびステロイドのような 抗炎症薬； ７、クロロフヱニラミンマレエートおよびフェニルプロパツールアミンのような 抗ヒスタミン薬および感冒治療薬。

８　サルブタモールおよびテルブタリンのような呼吸薬；９、抱水クロラール、 ベンゾジアゼピンおよびノくルビツレートのような鎮静薬および催眠薬。

１０、構成物質および抗ウィルス性薬のような抗感染薬；１１、皮膚薬； １２　抗ガン薬； １３、抗糖尿病薬；および １４、食欲抑制薬 が挙げられる。本発明の範囲内で前記のものと同じまたは異なった薬理学的活性 を有する他の薬剤を用いてもよい。

組成物に配合される薬剤の量は、特定の薬剤、所望の治療効果および装置が治療 を施す時間間隔によって変化する。はとんどの薬剤では、皮膚を通しての薬剤の 通過は速度制限工程である。薬剤の量およびデリバリ−速度は、延長時間に対す る零のオーダーの時間依存性により特徴ずけられるデリバリ−を提供するように 典型的に選択される。システム内の薬剤の最小量は、装置が治療を施す時間間隔 で、薬剤が皮膚を通して通過する速度に基づいて選択される。有利には、システ ム内の薬剤量は約１〜約５０重量％の範囲で変化し、好ましくは２〜４０％であ る。

マルチポリマー中の薬剤は、最適デリバリ−特性を生じる形態に依存する異なっ た形態であり得る。したがって、薬剤はその遊離塩基または酸形態、すなわち、 塩、エステル、分子錯体からなる成分またはその医薬上許容される誘導体の形態 であり得る。

本発明で用いられる粘着付与剤は当業者に公知のものであり、■）脂肪族炭化水 素：２）混合脂肪族および芳香族炭化水素、３）芳香族炭化水素：４）置換芳香 族炭化水素：５）水添エステル：６）ポリテルペンおよび７）水添ウッドロジン が挙げられる。該粘着付与剤は極性基を有するものと極性基を有しないものに分 けることができる。

極性基を有する粘着付与剤として、天然ロジン、水添ロジンおよびグリセリンま たはペンタエリトリトールエステルのような誘導体が挙げられる。極性基を持た ない粘着付与剤として、ポリテルペン、および石油分解留分、主に炭素数５〜９ の分解留分を重合することにより得られるいわゆる石油ベースの粘着付与剤が挙 げられる。極性基を有する粘着付与剤はニトログリセリンと親和力を有し、極性 の粘着付与剤と非極性の粘着付与剤の混合物はニトログリセリンのデリバリ−速 度および化学的な関連化合物に影響を与える。

本発明の有効な架橋剤は、当業者に公知であるカルボン酸基を架橋するグループ であり、ｌ）メラミンホルムアルデヒド樹脂：２）ユリアホルムアルデヒド樹脂 ：３）フェノール樹脂：４）酸化亜鉛および酸化マグネシウム並びに５）重クロ ム酸アンモニウムが挙げられる。

任意の架橋剤を含有させることにより、三次元的な分子の格子網状構造を形成し 、可溶化または組成物の粘着性を妨害することなく構造一体性を増大させる機能 を果たす。

架橋剤は、有利には８５％のトリエチルメラミン誘導体である。

任意の架橋剤は、全体として、粘着ポリマー、ゴム、粘着付与剤、薬剤および架 橋剤を含有する組成物の全重量に対して約０．００１〜約２重量％の量を該組成 物中に含有する。メラミン誘導体は、好ましくはメラミンホルムアルデヒドポリ マーである。

ポリマー、ゴム、薬剤、粘着付与剤および任意の架橋剤の種類および量を調節す ることにより、経皮性薬剤デリバリーノステムとして有効利用できる組成物を生 成できる。薬剤、ポリマー、ゴム、粘着付与剤および任意の架橋剤に相互作用に より、安定性、粘着力、摩耗性および単位面積当たりの薬剤デリバリ−を改良で きる。望ましい組成物は皮膚に対して非刺激性である。また、該組成物は、湿気 、発汗、運動、ノヤワーおよび／または入浴のような不利な条件にさらされた時 でさえも皮膚にしっかりと接着するように充分に接着性を有するべきであるが、 皮膚に刺激を与えたり、皮膚からはがず時にも者を実質的に不快にはしない。ま た、用いるすべての成分は薬剤と相溶できなければならない。

また、該組成物は体表面上に、または皮膚を通して薬剤デリバリ−を促進するも のとして知られた物質を含有する。この種の物質としては、薬剤の溶解性および 拡散性を改良する作用を有するものおよび経皮吸収性を改良するものを含む多種 多様な作用機序を有するものが挙げられる。例えば、角質層（皮膚）能力を改良 して水分を保ち、皮膚を軟化し、皮膚の浸透性を改良し、浸透助剤または毛胞開 放剤（ｏｐｅｎｅｒ）として機能し、あるいは境界層を有する皮膚の状態を改良 する。これらの物質の幾つかは１つ以上の作用機序を有し、また、薬剤の効能を 増大する。これらの放出促進剤の例として、薬剤の溶解性を増大させるノエヂレ ングリコール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールのようなグ リコール、薬剤の拡散性を増大するオリーブ油、スクアレンまたはラノリンのよ うな油、ケラチンの能力に影響を与えて水分を保持するアラントインのような尿 素または尿素誘導体、ケエラチン浸透性に影響を与えるツメチルデシルホスホキ シド、メチルオクチルスルホキシド、ツメチルラウリルアミド、ドデシルピロリ ドン、イソソルビトール、ジメヂルアセトニド、ジメチルホルホキンド、デシル メチルスルホキシドおよびジメチルホルムアミドのような極性溶媒、ケラチンを 軟化するサルチル酸、浸透助剤であるアミノ酸、毛胞子開放剤であるベンジルニ コチネート、皮膚および投与される薬剤の表面状態を改良するとともに良好な経 皮吸収性を有するラウリル硫酸塩のような高分子脂肪族表面活性剤が挙げられる 。その他の物質として、リノール酸およびアスコルビン酸、パンテノール、ブチ ル化ヒドロキントルエン、プロピルオレエート、およびプロピルまたはイソプロ ピルミリステートが挙げられる。

有効な組成物の特例として、本発明者らは、２．５〜３％のアクリル酸、２０％ の酢酸ビニルおよび７６〜７７％のエチレンからなり、約Ｏ℃のガラス転移温度 を有するカルボキシル化酢酸ビニルエチレンコポリマーが特に有効であり、天然 ゴムおよび粘着付与剤を併用したものが特に有効であることが判明した。

血管拡張薬のニトログリセリンのような幾つかの薬剤は、ある程度ポリマーに可 溶であるため、可塑剤として機能する。容易にポリマーに溶けない薬剤分子に対 して、薬剤およびポリマー用の補助溶剤を添加できる。レンチン、レチノール誘 導体、トコフェロール、ジプロピレングリコール、トリアセチン、プロピレング リコール、飽和および不飽和脂肪酸、鉱油、アルコール、ブチルベンジルフタレ ート等の補助溶媒は選択される薬剤の溶解性に応じて本発明で有効な補助溶媒で ある。本発明の接着性ポリマー／薬剤組成物は架橋剤と併用してもよい。

本発明の組成物は、経皮性組成物とともに用いられる公知の種々の増粘剤、充填 剤および他の添加剤を併用してもよい。

接着層は、該接着層からの活性成分の逃散を防ぐのに有効な材料により支持され ているが、支持層は活性成分を吸収すべきではない。

この支持層は、望ましくは酸素に対して透過性があり、適当な水蒸気透過速度を 宵するため、経皮性薬剤デリバリーソステムは皮膚をさらに自然な状態に維持す るように「気体通過（ｂｒｅａｔｈｅ）ｊする。しかし、該支持層は金属箔（例 えばアルミニウム）、ポリオレフィン（例えばポリエチレンまたはポリプロピレ ン）、ポリエステル（例えばポリエチレンテレフタレート）およびポリアミド（ 例えば参考のために引用した米国特許第４．２９１，０１５号に記載されたナイ ロン）のような閉塞材料（ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ　ｍａｔｅｒｉａｌ）であっても よい。

好ましくかつ最適な組成物は以下のとおりである。

硝酸塩の血管拡張薬 ｌｆｆ１９　　　　　　　　　　　に対する最適量　　　　好ましい範囲カルボ キソル化酢酸　　　　　約３０　　　　　　約２９〜３０粘着付与剤　　　　　 　　　　　１２　　　　　　　１０〜３０薬剤　　　　　　　　　　　　　　４ １　　　　　　　　１〜５０架橋剤　　　　　　　　　　　　１未Ｉｇ　　　　 　　　Ｏ〜５実施例 以下の実施例において、［エアフレックス（Ａ　ｉｒｆ　１ｅｘ）Ｊは、水性エ マルジョン中の任意のカルボキノル化酢酸ビニル／ヒニルエチレン・ポリマ一群 に対する米国ペンシルバニア州、アレンタウン（Ａ　Ｉ　Ｉｅｎｔｏｗｎ）にあ るエア・プロダクツ・アンド・ケミカルズ（Ａ　１ｒＰｒｏｄｕｃｔｓ　ａｎｄ 　Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ）社の商標名である。「エアフレックス４１６」はカルボ キシル化酢酸ビニル／ビニルエチレン・ターポリマーであり、以下の特性を有す る。

固形分　　　　　　　　　　最小５２％粘度（ｃｐｓ）　　　　　　　　１５０ ０〜２５００ｐＨ３，５〜５ 密度　　　　　　　　　　８８ボンド／ガロン同じタイプの「エアフレックス４ ２６」は以下の特性を有する。

粘度（２０ｒｐｍＸｃｐｓ）　　　１，０００−１，５００ｐＨ４，５〜５０ Ｔｇ（Ｔ：）　　　　　　　　　　　　−５〜０固有粘度　　　　　　　　　　 ０．３〜０．４トルエン中 膨張係数　　　　　　　　　１７．５〜２２．５「エアフレックス４００Ｊ、ｒ エアフレックス４０５」および［エアフレックス４６５ＤＥＶＪは、水性エマル ジョンとして供給された酢酸ビニル／ビニルエチレン・コポリマーに対する米国 ペンシルバニア州、アレンタウン（Ａ　ｌｌｅｎｔｏｗｎ）にあるエア・プロダ クツ・アント・ケミカルズ（Ａｉｒ　Ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ａｎｄ　Ｃｈｅｍｉｃ ａｌｓ）社の商標名である。

エアフレックス４００は以下の特性を有する。

粘度　　　　　　　１９００〜２８００ｃｐｓ（２Ｏｒｐｍ、　７７°Ｆ）Ｔ９ 　　　　　　　　　　　　　　０℃ｐｒ−ｒ　　　　　　　　　　　　　　４． ０〜５．０密度　　　　　　　　　　８．９ボンド／ガロンエアフレツクス４０ ５は以下の特性を有する。

粘度　　　　　　　　　３００−２００ｃｐｓ（２ｏｒｐｍ、　２５°Ｃ）Ｔｇ 　　　　　　　　　　　　　　　７１’Ｃ１Ｈ５０〜６．０ 密度　　　　　　　　　　９．０ボンド／ガロンエアフレツクス４６５ＤＥＶは 以下の特性を有する。

粘度　　　　　　　　８００−１３００ｃｐｓ（２Ｏｒｐｍ、　７７°Ｆ）密度 　　　　　　　　　９０ボンド／ガロンハルテツクス（Ｈａｒｔｅｘ）　Ｉ　０ ３は、防腐剤として０．０３６％のジメチルジチオカルバミド酸ナトリウムおよ び０．０３６％の酸化亜鉛を含有する低アンモニアの天然ラテックス（ゴム）に 対するファイヤストーン・ンンセティック・ラバー・アンド・ラテックス（Ｆ　 ｉ　ｒｅ−ｓｔｏｎｅ　５ｙｎｔｈｅｔｉｃ　Ｒｕｂｂｅｒ　ａｎｄ　Ｌａｔｅ ｘ）社の商用名である。このラテックスの特性は以下のとおりである。

全固形分　　　　　　　　　６２．１±０３６１．５分 乾燥ゴム含有量（％）　　　　　６００分子５−ＤＲＣ（％）　　　　　　最大 １．７５全アル力リ度　　　　　　　　０．２４±０．０２（％ＮＨ，乾量） ＫＯＨ数　　　　　　　　　　０．５５±０．０５機械的安定度　　　　　　１ ４００±３００揮発性脂肪酸（％）　　　　　　最大０．０５ｐ）（９，８±０ ２０ スラッノ含有量（重量％）　　　最大００３ＰＳＡ５７８Ａは、殺菌剤および安 定剤を含有するカルポキンル化スチレン／ブタジェンに対する米国ミシガン州の ミツドランド（Ｍｉｄｌａｎｄ）にあるダウケミカル（Ｄｏｖ　Ｃｈｅｍｉｃａ ｌ）社の商標名である。

配合物は沸点ｉｏｏ℃、２０℃での水銀蒸気圧１７．５ＲＩＬ、　Ｔ９−４４℃ 、８０°Ｆでの蒸気密度０．６２４であり、乳白色の液体を有するエマルノロン 形態で供給され、比重が０．９８０〜１．０４０である。

ニトログリセリンはインペリアル・ケミカル・インダストリーズ（Ｉｍｐｅｒｉ ａｌ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）社から入手できるエタノール 溶液中のグリセリルトリニトレートとして供給できる。

「エクソン（Ｅｘｘｏｎ）　ｌ　０８　ＡＪエマルジョノは、ガラス転移温度４ ０℃、ｐＨ７，０および平均粒径０．３３ミクロン、並びにアニオン粒子電荷を 有する脂肪族石油樹脂の粘着付与剤に対する米国カリフォルニア州のベトン・ラ ウン（Ｂｅｔｏｎ　Ｒｏｕｇｅ）にあるエクソン・ケミカル（Ｅｘｘｏｎ　Ｃｈ ｅｍｉｃａｌ）社の商標名である。

「エクソン１０９ＡＪエマルジヨンは、ガラス転移温度（Ｔ９）３７℃、ｐＨ７ ，０を有し、平均粒径０．５ミクロンおよびアニオン粒子電荷を有する、水性エ マルジョン中の混合された芳香族／脂肪族石油樹脂粘着付与剤に対する米国カリ フォルニア州のベトン・ラウンにあるエクソン・ケミカル社の商標名である。

「ノーベン（Ｎｏｖａｎ）　１０９　Ａ　Ｊは、１４０部の無水樹脂エクソン１ ０９Ａ、７０部のトルエンおよび７部のトリトン（Ｔｒｉｔｏｎ）Ｘ　−１００ の組合せに対する米国フロリダ州、マイアミ（Ｍｉａｍｉ）にあるノーベン・フ ァーマノユーティカルズ（Ｎｏｖｅｎ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ）社の 商標名である。トリトンｘ−ｔｏｏは、平均１０モルの酸化エチレンを有し、粘 度２４０　ｃｐｓ（２５℃、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆ　１ｅｌｄ）） 、比重１．０６５（２５℃）および密度８．９ボンド／ガロンを宵する水溶性で 無水のノニオン性表面活性剤、オクチルフェノキンポリエトキシエタノールに対 するローム・アンド・ノｈ−ス（Ｒｏｈｍ　ａｎｄ　Ｈａａｓ）社の商標名であ る。

「エクソン３４６」は、Ｔ９２５℃、ｐＨ７、０、平均粒径０．３５ミクロンお よびアニオン粒子電荷を有する混合された芳香族／脂肪族石油樹脂粘着付与剤に 対するエクソン・ケミカル社の商標名である。

［フレックスボンド（Ｆｌｅｘｂｏｎｄ）　１５０　Ｊは、粘着付与剤として機 能し得る感圧エマルシヨンであるポリ酢酸ビニルポリマーに対する米国ペンソル バニア州のアレンタウンにあるエア・プロダクツ・アンド・ケミカルズ社の商標 名である。

「エアロテックス（Ａｅｒｏｔｅｘ）　３７３０　Ｊ樹脂は、密度１０．５ボン ド／ガロンを有するカルボキシル基を有する、種々の官能基のためのメラミンホ ルムアルデヒド架橋剤に対する米国ニューヨーク州のウニイン（買ａｙｎｅ］こ あるアメリカン・シアナミ・ソド・ウニイン（八ｍｅｒｉｃａｎＣｙａｎａｍｉ ｄ　Ｗａｙｎｅ）社の商標名である。

［サンチサイザ−（Ｓａｎｔｉｃｉｚｅｒ）　ｌ　６０　Ｊは、ブチルベンジル フタレートに対する米国ミズーリ州のセントルイス（Ｓｔ、　Ｌｏｕｉｓ）にあ るモンサンド（Ｍｏｎｓａｎｔｏ）社の商標名である。

実施例において用いられるすべての重合体成分は、固形分（％）が以下のごとく である水性エマルジョンとして供給される。

駄　　　　　　　　　　　　　　固形分（％）エアフレックス４００　　　　　 　　　　５５％エアフレックス４０５　　　　　　　　　５５エアフレツクス４ １６　　　　　　　　　５２エアフレツクス４２６　　　　　　　　　６０エア フレツクス４６５　　　　　　　　　６６ハルテツクス１０３　　　　　　　　 　６１．５ＰＳＡ５７８Ａ　　　　　　　　　　　　４．９エクソン１０８Ａ　 　　　　　　　　　　５７エクソン１０９Ａ　　　　　　　　　　　５７エクソ ン３４６　　　　　　　　　　　５７ノーベン１０９Ａ　　　　　　　　　　　 ３５フレツクスボンド！５０　　　　　　　５５エアロテツクス３７３０　　　 　　　　　８３接着剤の一般的な調製方法は以下のとおりである。

１、適量のゴム、粘着付与剤およびマルチポリマーをｐｉ（約５で合し、容器中 で互いに充分に混合する。

２．ついで、工程１の混合物を、ポリマーおよび水の均質混合物が得られるまで 適量の純水中で混合する。

３、薬剤、または薬剤および補助溶媒が添加される容器に均質混合物を移す。

４、ついで、薬剤を該均質混合物に添加し、混合物および薬剤が滑らかで均質な ミックス（ｍｉｘ）を形成するまで撹拌を行う。

５　薬剤を含有する均質ミックスを接着剤混合容器に移す。

６、ついで、薬剤を含有するミックスを架橋剤およびさらに任意の成分と合し、 重合体鎖の架橋が開始するように充分撹拌する。

７、薬剤を含有する架橋可能な酢酸ビニルベースの接着剤をコーティング操作に 移す。

８、薬剤を含有する接着剤組成物は、今や剥離ライナー上にコーティングされる 接着層を作成するための形態にある。接着剤組成物を剥離ライナー上にコーティ ングすると、混合手順中に含有されｒ二水および／または溶剤を追い出すために ユニットをオーブン中を通過させ、この操作が完了すると、溶媒を除去し、接着 成分層を支持材に接合し、該ユニットを貯蔵のためにロールに巻き取る。

工程の順序、成分量、ｐＨ１撹拌または混合の量および時間は、成分が凝固した り、互いに凝集するのを防止するのに重要である。

これらの因子は、滑らかで均質なミックスを提供する目的に専心しながら、当業 者によって調節できる。工程順序の変更が幾つかある多くの他の方法も実施する ことができ、それにより、所望の結果が得られることは明らかである。種々の形 状に加えて、製造される１回分のユニットは種々の寸法であってよい。１〜２０ ０ｃｍ２の表面積が予定され、現在予定されている好ましい寸法は、５、ｌ０１ １５．２０．３０．４０および６０ｃｍ’である。本発明は、所望の投与量を放 出するのに充分であり、望ましくない特性を生じる量より多くない量の薬剤の配 合を可能しする。

寒監財 以下の実施例において、％は重量（乾量）％である。

カルホキノル化酢酸ビニルエチレンコポリマー（エアフレックス４１６）を水性 アンモニアでｐＨ５，０に調整する。この混合物をゴムにゆっくりと添加し、撹 拌する。ついで、粘着付与剤をゆっくりと添加し、撹拌する。最後に、任意の架 橋剤を添加し、混合物を撹拌する。得られる混合物を、前記工程８に記載の剥離 ライナー上にコーティングする。

得られる組成物は、以下に記載した量の成分を含有する。

底ａ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　里員！カルホキノル化酢酸ビニ ルエチレン　　　　　　　３１．４コポリマー（エアフレックス４１６） ゴム（ＰＳＡ５７８Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　８．８粘着付与剤（ ノーベン１０９Ａ）　　　　　　　　　　１２．６薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　　４１．２水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　５０以下の実施例では、実施例１の方法を適量 の出発材料とともに用い、以下の成分を有する組成物を得る。

カルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　　　２８．３コポリマー（エアフ レックス４１６） ゴム（ハルテックス１０３）　　　　　　　　　　　　　１０．０粘着付与剤（ エクソン３４６）　　　　　　　　　　　１８．５薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　３８．０架橋剤（エアロテックス３７３０）　　　　　 　　　　　０．２水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　５．０カルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　　　２８８コポリマ ー（エアフレックス４１６） ゴム（ＰＳＡ５７８Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　８．２粘着付与剤（ エクソン３４６）　　　　　　　　　　　１９．０薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　３８９架橋剤（エアロテックス３７３０）　　　　　　 　　　　０．１水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　５．Ｏカルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　　　２９．６コボリ マー（エアフレックス４１６） ゴム（ＰＳＡ５７８Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　８．３粘着付与剤（ フレックスボンド＋５０）　　　　　　　１８．７薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　　３８．０架橋剤（エアロテックス３７３０）　　　　 　　　　　　０．４水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　５．０実施例５ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　　　２８．９コポリマー（エアフ レックス４１６） ゴム（ハルテックス＋０３）　　　　　　　　　　　　　１０．２粘着付与剤（ フレックスボンド１５０）　　　　　　　１８．３薬剤にトログリセリン）３７ ．１ 架橋剤（エアロテックス３７３０）　　　　　　　　　　０．５水　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．Ｏカルボキシル化酢酸ビ ニルエチレン　　　　　　　２８．３コポリマー（エアフレックス４１６） ゴム（ハルテックス１０３）　　　　　　　　　　　　　１０．０粘着付与剤（ エクソン１０９Ａ）　　　　　　　　　　１８．６薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　　３８０架橋剤（エアロテックス３７３０）　　　　　 　　　　　０．１水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　５．０カルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　　　２８．６フボリマ ー（エアフレックス４＋６） ゴム（ハルテックス＋０３）　　　　　　　　　　　　　　５．１ゴム（ＰＳＡ ５７８Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　４．０粘着付与剤（エクソン＋０ ９Ａ）　　　　　　　　　　１８．８薬剤にトログリセリン）　　　　　　　　 　　　　　３８４架橋剤（エアロテックス３７３０）　　　　　　　　　　０． １水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５０実 施例８ カルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　　　２８．８コポリマー（エアフ レックス４１６） ゴム（ＰＳＡ５７８Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　　８．２粘着付与剤（ エクソン１０８Ａ）　　　　　　　　　　１９．０薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　　　３８．９架橋剤（エアロテックス３７３０）　　　 　　　　　　　０．１水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　５．０カルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　　　２９０コ ポリマー（エアフレックス４１６） ゴム（ハルテックス１０３）　　　　　　　　　　　　　１０．３粘着付与剤（ フレックスボンド＋５０）　　　　　　　１８．４薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　　３７３水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　５０酢酸ビニルエチレン　　　　　　　　　　　　 　　３９．５コポリマー（エアフレックス４６５） ゴム（ハルテックス１０３）　　　　　　　　　　　　　１１．０帖着付与剤（ エクソン＋０９Ａ）　　　　　　　　　　２０．５薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　　２４０水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　５６０酢酸ビニルエチレン　　　　　　　　　　　　 　　５３５コポリマー（エアフレックス４００） ゴム（ＰＳＡ５７８Ａ）　　　　　　　　　　　　　　　１４．３薬剤にトログ リセリン）　　　　　　　　　　　　　２７２水　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　５０酢酸ビニルエチレン　　　　　　　　　 　　　　　３５．０コポリマー（エアフレックス４０５） ゴム（ハルテックス１０３）　　　　　　　　　　　　　１１．７粘着付与剤（ エクソン＋０９Ａ）　　　　　　　　　　２１．８薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　　２６．５水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　５．Ｏカルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　 　　３４０コポリマー（エアフレックス４１６） ゴム（ハルテックス＋０３）　　　　　　　　　　　　　１２．１粘着付与剤（ エクソン１０９Ａ）　　　　　　　　　　２２．４薬剤にトログリセリン）　　 　　　　　　　　　　　　２６５水　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　５０実施例Ｉ４ 二）・ログリセリン用の好ましい組成物は、コポリマーのエアフレックス４１６ 、ゴムのハルテックス１０３、粘着付与剤のノーベン＋０９Ａおよび架橋剤のエ アロテックス３７３ｏを、ちょうど１つ前の実施例に記載された表に示す最適量 含有する組成物である。

カルボキシル化酢酸ビニルエチレン　　　　　　　２８２コポリマー（エアフレ ックス４１６） ゴム（ハルテックス１０３）　　　　　　　　　　　　　１ｏ、。

粘着付与剤（エクソン１．０９Ａ）　　　　　　　　　　１８．６可塑剤（サン チサイザー）　　　　　　　　　　　　３６．１薬剤（エストラジオール）１． ９ 架橋剤（エアロテックス３７３０）　　　　　　　　　　０．２水　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　５．０実施例１６ 可塑剤の量を３０４％に減少させ、溶媒としてプロピレングリコールをエストラ ジオールに５．７部添加すること以外は実施例１５と同じ配合物を調製する。

本発明の投与単位は多くの方法により製造できる。必要であれば、任意成分の凝 固および凝集を防止するために適当に撹拌し、ｐＨ調整を行いながら、連続工程 で接着層を形成することが重要である。

該接着層を形成した後、経皮性投与システムを製造するため、当業者に公知の方 法で該層を包む組成物を支持層と接触させて配置できる。経皮性投与システムは 以下のごとく製造できる。

一般に、本発明の組成物には、接着テープを製造する公知の方法が使用できる。

これら公知の方法として、カレンダーコーティング法、ホットメルトコーティン グ法、溶液コーティング法、エマルジョンコーティング法および放射線硬化コー ティング法が挙げられる。

ニトログリセリンのような爆発性の薬剤を取り扱う場合は、爆発または崩壊の危 険性を最小限にするために溶液またはエマル′）ジンコーティング法が好ましい 。

カレンダーコーティング法では、開放形ロール、ニーダ−１密閉式ミキサー等を 用い、マルチポリマー、ゴム、粘着付与剤および他の成分が均質に混練される。

高粘度材料は、高剪断速度（ｌｘｔｏ３−５　Ｘ　Ｉ　Ｏ”’５ｅｅ−’）下、 通常、９０〜１２０℃の高温で混練しなければならない。ホットメルトコーティ ング法では、高熱可塑性を有する物質を接着剤に添加し、該接着剤を高速度でコ ーティングする。

エマルジョンコーティング法では、成分のエマルジョンを適当なコーティング頭 部に添加し、過剰の溶媒を除去する。溶液コーティング法は、混合物がエマルジ ョン中ではなく溶液中にあることを除き、実質的にエマルジョンコーティング法 と同じである。

接着剤用の支持部材として、ポリエチレン、酢酸ビニル樹脂、エチレン／ビニル アルコール、酢酸エチレン／ビニルコポリマー、ポリ塩化ビニル、ポリウレタン 等のプラスチックフィルム、金属フィルム、例えば、アルミニウムフィルム等、 不織布、並びに布または紙および塩基性フィルムから構成される布−ラミネート フィルムが挙げられる。支持材は、良好な取扱適性および「風合い」を持たせる ため、好ましくは２〜１，０００ミクロンの厚さを有する。支持部材上のフィル ム状接着材の全厚さは、好ましくは、１２〜２５０ミクロンの範囲である。１４ ミクロン未満の全厚さを有する複合材製品は取扱適性が悪い。

国際調査報告 国際調査報告 Ｓ＾　２７３７４

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. １．薬剤、酢酸ビニルおよびエチレンモノマーを含有するマルチポリマー、ゴム 並びに粘着付与剤からなり、該粘着付与剤とゴムの重量比が約１：１〜約１０： １である粘着性皮膚用組成物。
2. ２．該マルチポリマーがカルボキシル化酢酸ビニル／ビニルエチレン・ターポリ マーであり、該ゴムがポリイソプレンである請求項１記載の皮膚用組成物。
3. ３．該薬剤が室温で固体または液体であり、経皮的に吸収でき、組成物中で溶解 または分散される請求項１記載の皮膚用組成物。
4. ４．該薬剤の重量が皮膚用組成物の全重量に対して約１〜５０重量％である請求 項３記載の皮膚用組成物。
5. ５．薬剤、カルボキシル化酢酸ビニル／ビニルエチレンからなる架橋マルチポリ マー、ゴムおよび粘着付与剤からなり、該マルチポリマーとゴムの比率が約１： １〜約１０：１であることを特徴とする皮膚用組成物。
6. ６．該架橋剤が高分子物質の遊離カルボキシル基を架橋する公知の物質群から選 択される請求項５記載の皮膚用組成物。
7. ７．該架橋剤がメラミンホルムアルデヒド樹脂、ユリアホルムアルデヒド樹脂、 フェノール樹脂、エポキシ樹脂、グリオキサ−ル、酸化亜鉛、酸化マグネシウム および重クロム酸アンモニウムよりなる群から選択される請求項５記載の皮膚用 組成物。
8. ８．該マルチポリマーがエチレン、酢酸ビニルおよびアクリル酸からなるターポ リマーである請求項５記載の皮膚用組成物。
9. ９．該ターポリマー中のエチレン、酢酸ビニルおよびアクリル酸の単位が、各々 、略１５〜９０、４〜８０および０〜５である請求項８記載の皮膚用組成物。
10. １０．エチレン、酢酸ビニルおよびアクリル酸の量が、各々、略７７％、２０％ および３％である請求項８記載の皮膚用組成物。
11. １１．カルボキシル化酢酸ビニルエチレンコポリマーと天然ゴムの比が約３：１ である請求項５記載の皮膚用組成物。
12. １２．重量比で、約２０％〜約３９％のカルボキシル化酢酸ビニルエチレンコポ リマー、約５％〜約２０％の天然ゴム、約１０％〜約３０％の粘着付与剤、約１ ％〜約５０％の薬剤および０％〜約２％の架橋剤からなることを特徴とする皮膚 用組成物。
13. １３．約３０％のカルボキシル化酢酸ビニルエチレンコポリマー、約１１％の天 然ゴム、約１２％の粘着付与剤および４１％の薬剤からなる請求項１２記載の組 成物。
14. １４．該薬剤がニトログリセリンまたはエストラジオールである請求項１３記載 の組成物。