KR950013461B1 - 피부투과성 다중합체 약제 전달 시스템 - Google Patents

피부투과성 다중합체 약제 전달 시스템 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

피부투과성 다중합체 약제 전달 시스템
[발명의 상세한 설명]
[발명의 배경]
약제 전달의 수단으로서 약물 즉 약제를 함유하는 압감성 접착물은 잘 알려져 있다.
공지된 전달 시스템은 약제를 압감성 접착제제에 첨가시키는 것이다. 압감성 접착물은 효과적으로 피부에 밀착해서 압감성 접착물로부터 약물이 피부를 통해 환자의 혈관으로 이동하게 한다.
질산염 혈관확장제 같은 피부투과성 압감성 접착 제제는 접착물내에 약물을 고농도(10 내지 40중량%)로 포함한다. 이런 형태의 고농도의 약물은 접착물의 바람직한 접착 특성을 두드러지게 감소시킨다. 약제가 가소제로서 즉 접착물에 대한 용매로서 사용될 때 특히 그렇다. 그 결과 접착물의 응집력을 매우 감소시킨다. 즉, 탈피접착, 점착도 및 내전단은 약물 첨가로 인해 바람직하지 않다. 중합체의 반응성 작용기에 대한 교차 결합제를 첨가함으로써, 예컨대, 제제의 내전단을 향상시키지만 점착도 및 탈피접착을 감소시킨다.
압감성 접착물로 현재 시판되는 질산염 혈관 확장제를 사용함으로써 빠르면 환자에게 부착시킨 후 처음 24시간 동안 빈번하게 부분적인 또는 전체적인 탈피를 초래한다. 이런 탈피는 환자가 발한, 운동 또는 그런 상황에서 예상되는 정상적인 신체 작용시 발생한다. 바람직하지 못한 탈피는 악제 전달을 저하 및 부착물의 탈피된 면적에 비례하여 총투여량 감소를 일으킨다. 매우 강력한 접착물, 즉 높은 탈피접착, 내전단 및 점착도를 갖는 것 뿐만 아니라 내발한성 접착물은 그런 바람직하기 못한 탈피를 효과적으로 막는다.
종래의 접착물은 개시물질로서 본래 점성 물질인 것을 사용해 왔다.
[발명의 요약]
본 발명은 약제의 피부투과성 전달에 사용 적합한 피부 조성물에 관한 것인데, 그 조성물은 제제속에 많은 약물이 포함되도록 허용하며, 만족스러운 전단, 점착 및 탈피접착의 특성을 갖는다.
본 발명의 피부 조성물은 약제를 포함한다 : 다중합체는 비닐 아세테이트 및 에틸렌 단량체 : 고무 : 및 점성화제를 함유한다.
다중합체 및 고무는 바람직하게 각각 약 1:1 내지 약 10:1, 더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 5:1 그리고 가장 바람직하게는 약 3:1의 비율이다. 다중합체는 공중합체 또는 삼중합체인데 아크릴 및/또는 메타아크릴산 단량체를 포함한다. 조성물은 교차결합제, 가소제, 충진제 및 항상화제를 포함하는 압감성 접착물에 사용 공지된 다른 성분을 추가로 함유할 수도 있다.
약제 및 다중합체 같은 비점성 중합체를 고무와 점성화제 같은 탄성 중합체와 혼합함으로써 상기 조성물을 제조한다. 그 조성물은 약제가 가소제 또는 용매로 사용될 때에도 접착특성을 유지한다. 점성화제는 점성도 및 접착성을 증기시킨다.
조성물의 구조는 분석되지 않았지만, 두 중합체는 결국 불균일하게 혼합되며, 탄성 중합체가 다중합체에서 투과성 중합체 네트워크로서 작용한다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 피부투과성 약제 전달에 적합한 다중합성 피부 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 피부 조성물은 습기 및 생리액에 의한 부식을 막고, 강력한 탈피접착, 내전단 및 점성특성을 갖는다.
본 발명의 피부 조성물은 약제 : 비닐 아세테이트 및 에틸렌 단량체의 다중합체 : 고무 및 점성화제를 포함한다. 다중합체 및 고무는 바람직하게 각각 약 1:1 내지 10:1, 더욱 바람직하게는 1:1 내지 5:1, 그리고 가장 바람직하게는 약 3:1의 중량비이다.
본 발명의 다중합체가 탈피접착 또는 접착성이 미약한 것일지라도, 상대적으로 다량의 약물을 용매에 첨가함으로써, 맹렬한 신체 작용 및 다양한 환경 조건에도 불구하고 강력한 압감성 접착물이 장시간 동안 피부에 효과적으로 부착할 수 있게 한다.
이런 시스템은 일반적으로 압감성 접착물 제제의 총량에 다량의 약제를 허용하며, 바람직한 물리적 성질을 유지한다. 중합체의 반응성 작용기에 대한 교차결합제는 선택적으로 사용되는데 해당 기술분야의 기술자에게는 명백한 것이다. 이런 시스템에 대한 교차결합제는 카르복실기의 교차 결합시 사용되는 공지된 것들이다.
본 발명의 피부투과성 약제 전달 시스템은 정의된 구조적 형태인데, 한쪽면에 방출 라이너(liner)를 갖는 것이다. 라이너를 제거하면 약제 담체로서 작용하는 압감성 접착물을 노출시켜서, 시스템을 환자에게 적용시킨다. 압감성 접착물은 적절하게 착색되고 표지된 약제 불투과성 물질에 의해 지지된다.
바람직한 방출 라이너 및 지지물은 압감성 접착물과 함께 사용되며, 해당 기술분야에 공지된 것들을 포함한다.
본 발명의 조성물은 수일동안 적게 탈피되면서 제자리에 남아 있도록 충분한 접착특성을 갖고 있으며, 놀랍게도, 시판되는 아크릴 기재 피부투과성 약제 전달 시스템과 비교했을 때 약제 전달율을 증가시키는 것 같다.
질산염 혈관 확장제와 사용되는 다양한 형태의 중합체가 시도되었으나 성과는 없었다 : 에틸렌 비닐 아세테이트 중합체, 폴리비닐 아세테이트 단일 중합체, 아크릴기재 공중합체, 폴리우레탄 및 스티렌-부타디엔고무 이외의 폴리비닐 아세테이트 공중합체. 20중량%(무수) 정도의 낮은 함량으로 비트로글리세린을 첨가하여, 수득한 조성물은 비점성에서부터 "gooey"액체에 이르는 특성을 나타냈다. 비닐 아세테이트 기재 단일 중합체 및 아크릴제제와 함께 강력한 접착물 필름이 형성될 경우, 수득한 제제는 접착물 특성으로는 바람직하지 못하거나 그 제제는 습윤 저항능력이 부족했다. 고무성분이 부족한 비닐 아세테이트/에틸렌 중합체 시스템은 약제와 혼합되어 구조적 결합을 유지할 수 있었다(또는 약제 및 그것의 용매). 인체 피부에 노출되었을 때, 습윤 저항 능력이 있었지만, 접착특성이 충분치 않았다.
본 발명은 약제를 함유하고, 선택적으로 교차 결합된 비닐 아세테이트 및 에틸렌 단량체의 다중합체의 접착특성은 그런 중합체에 사용되도록 공지된 점성화제의 첨가와 함께 고무를 첨가함으로써 개선될 수 있음을 기초로 하고 있다.
본 발명에 의한 피부 조성물은 예컨대, 다중합체, 약제, 고무 및 점성화제를 적합한 액체, 바람직하게 물같은 극성 액체에서 혼합시키고, 그 혼합물을 예컨대 증발등에 의해 액체를 제거함으로써, 필름을 형성하여 제조된다.
비닐 아세테이트 및 에틸렌 단량체의 다중합체는 공중합체이거나 삼중합체일 수 있다. 즉, 비닐 아세테이트 및 에틸렌의 공중합체를 사용할 수 있다. 게다가, 아크릴산/비닐 아세테이트/에텔렌의 삼중합체도 사용할 수 있다. 그런 삼중합체는 사실, 본 발명의 바람직한 예이다. 즉, 삼중합체의 세번째 단량체는 아크릴산 또는 메타아크릴산 또는 그것의 공중합체 같은 아크릴산이다.
비닐 아세테이트/에틸렌 공중합체는 잘 알려져 있으며, 시판되는 물질이다. 전형적으로, 그런 중합체는 총 중량에 대해서 비닐 아세테이트 약 4 내지 80중량%를 포함하며, 용융지수는 10분당 약 0.1 내지 100g이다. 용융지수는 표준 온도, 표준압력하에서 표준 실린더 오리피스(orifice)를 통과하는 g수이며 분자량과 역비례한다.
본 명세서에서 사용된 것처럼, 용융지수를 표준 ASTM D 1238-65DP로 측정한다. 바람직하게, 비닐 아세테이트/에틸렌 공중합체 또는 삼중합체는 비닐 아세테이트 함량이 약 4 내지 50중량%이고, 용융지수는 10분당 약 0.5 내지 250g이며, 밀도는 약 0.920 내지 0.980이다.
더욱 바람직하게, 중합체는 4 내지 40중량%의 비닐 아세테이트를 갖는 용융 지수는 10분당 약 0.5 내지 25g이다. 카르복실화 비닐 아세테이트/에틸렌 삼중합체에서 아크릴산 단량체의 함량은 바람직하게 약 0 내지 5%이다.
상기 언급한 것으로부터, 다중합체는 적어도, 아클리산 약 0 내지 5중량%, 에틸렌 단량체 15 내지 90중량%, 그리고 비닐 아세테이트 단량체 약 4 내지 80중량%로 구성된다.
비닐 아세테이트/에틸렌 다중합체는 약제에 투과되어 분산에 의해 약제가 중합체를 통과하도록 한다. 중합체를 통과하는 약제의 투과율은 그 안에서 약제의 용해도에 달려있다. 이것은 고무 및 다른 첨가제와 함께 특정 비닐 아세테이트/에틸렌 다중합체의 선택은 사용된 특정 약제 및 첨가된 형태(즉, 약제 단독 또는 약제+용매)에 달려 있다.
조성물을 변화시킴으로써, 약제 전달율을 조절할 수 있는데, 해당분야의 숙련자에게는 명백한 것이다.
다중합체에서 비닐 아세테이트 백분율을 변화시킬 뿐아니라, 중합체의 특성을 아크릴산의 함량으로 변화시킬 수 있다. 아크릴 단량체 함량이 높을수록 카르복실기수가 많아지며 중합체는 더욱 친수성화된다.
특정한 비닐 아세테이트/에틸렌 다중합체를 선택하는 것은 약제의 바람직한 전달율 뿐만 아니라 부착물내에 결합된 약제에 의해 대부분 조절된다. 해당분야의 기술자들은 쉽게 중합체로부터 약제의 전달율을 결정할 수 있으며, 중합체의 바람직한 혼합 및 특수적용을 위한 약제를 선택할 수 있다. 중합체의 약제 전달율을 측정하기 위해 다양한 기술을 사용할 수 있다. 전달율은 한 쳄버에서 사체피부를 통해 다른 쳄버로 전달되는 약제율을 측정하고 수득한 자료로부터, 약제 전달율 또는 용제율을 계산함으로써 용이하게 측정할 수 있다.
여기서 사용된 "고무"란 천연 또는 합성 탄성 중합체이다. 본 발명에 유용한 고무는 천연 라텍스(폴리이소프렌) 및 카르복실화 스티렌/부타디엔 중합체이다. 다른 바람직한 고무는 스티렌/이소프렌/스티렌 차단 공중합체, 폴리부틸렌 및 폴리이소부틸렌, 합성폴리이소프렌, 부틸고무 및 실리콘 고무와 같은 스티렌 공중합체이다.
고무 탄성 중합체는 신전성 및 탄성변형으로부터의 빠른 회복같은 고무의 특성을 조성물에 준다. 특히, 바람직한 탄성중합체는 천연고무 라텍스의 분자량 분포와 유사한 분포를 갖는 합성고무 또는 천연고무 라텍스 자체이다.
고무에 대한 다중합체의 중량비는 바람직하게 각각 약 1:0 내지 약 10:1이고 더욱 바람직하게는 약 1:1 내지 약 5:1이며 가장 바람직하게는 3:1인데, 사용된 고무의 함량은 200-800g/㎠ 및 더욱 바람직하게 300-500g/㎠의 점성 그리고 약 1-3파운드/선형인치(ASTM D 903-49)의 접착을 얻을 수 있도록 선택된다.
일반적으로, 상기 조성물은 유리전이 온도(Tg)을 갖는데, 차동 스캐닝 열량계를 사용하여 측정되며, 약 70℃ 내지 0℃ 사이이고 실온이고 압감성 접착물이어야 한다.
본 발명을 수행하는데 있어서, 동물과 식물에 국부 또는 전체의 약물 반응을 바타낼 수 있는 약제라면 어떤 것을 사용해도 좋다.
본 발명의 신구 피부 약제 전달 시스템으로 투여될 수 있는 활성 약제는 하기의 것을 포함하지만 하기의 것들로 제한되는 것은 아니다.
1. 니트로글리세린, 이소소르바이드디니트레이트, 이소소르바이드 모노나트레이트, 딜티아젬, 니페디핀, 퀴니딘 설페이트, 프로카인아미드, 클로니딘, 프로프라놀을 등과 같은 심장 혈관 약물.
2. 안드로겐, 에스트로겐 및 월경전기의 약제 같은 호르몬.
3. 라이도카인, 펜타닐, 펜타닐 유사체 같은 마취제.
4. 살리실산 유도체, 아편제, 아편양 제제 및 그것에 대한 길항제 같은, 중심 신경계에 작용성을 갖는 진통제 및 약제.
5. 비타민 및 아미노산 같은 영양제.
6. 피록시캄, 인도메타신, 프레드니실론 및 스테로이드 같은 소염제.
7. 클로르페니라민말리에이트 및 페닐프로판올아민 같은 항히스타민 및 감기치료제.
8. 살부타몰 및 테르부탈린 같은 호흡제.
9. 클로랄하이드레이트, 벤조디아제핀 및 바비튜레이트 같은 진정제 및 수면제.
10. 항균제 및 항비루스제 같은 항 감염제.
11. 피부치료제.
12. 항암제.
13. 항 당뇨제 및
14. 식욕 감퇴제.
상기와 동일한 또는 상이한 생리활성을 갖는 다른 약제.
조성물에 포함되는 약제의 함량은 약제 특이성, 원하는 치료효과, 및 치료를 제공하는 부착물의 일정시간에 따라 달라진다. 대부분의 약제에 있어서, 피부를 통과하는 약제의 경로가 속도를 제한하는 단계이다. 즉, 장시간 동안 영차의 시간 의존성을 특징으로 하는 전달 시스템을 제공하도록 전형적으로 약제의 함량 및 방출 속도를 선택한다.
치료용 부착물의 일정 지속시간에서 약제가 피부를 통과하는 속도를 기준으로 시스템의 최소 약제량을 정한다. 시스템에서 약제의 함량은 편의에 따라 약 1 내지 50중량%이고 바람직하게 2 내지 40중량%이다.
다중합체에 있어서 약제는 여러 형태일 수 있는데, 최적 방출 특성을 나타내는 형태에 달려 있다. 즉, 약제는 그들의 유리 염기 또는 산의 형태로, 염, 에스테르 또는 에테르 분자 복합체 성분 또는 그것의 약학적 허용유도체의 형태이다.
본 발명에 사용되는 점성화제는 해당 기술 분야에 공지되어 있는데, 다음과 같은 것들을 포함한다 ; 1) 지방족 탄화수소 ; 2) 지방족 및 방향족의 혼합탄화수소 ; 3) 방향족 탄화수소 ; 4) 치환된 방향족 탄화수소 ; 5) 수소화 에스테르 ; 6) 폴리테르펜 및 7) 수소화 목재 송진.
점성화제는 극성기를 함유하는 것과 함유하지 않는 것으로 분류된다. 극성기를 함유하는 점성화제는 천연송진, 수소화 송진 및 글리세린 또는 펜타에리트리톨에스텔 같은 그것의 유도체이다. 극성기를 갖지 않는 점성화제는 폴리테르펜과 주로 C5-C9크래킹 부분인 석유 크래킹 부분을 중합시킴으로써 제조된 소위 석유 기재 점성화제이다.
극성기를 갖는 점성화제는 니트로글리세린에 대한 친화력을 갖고, 극성 및 비극성 점성화제의 혼합물은 니트로글리세린 및 화학적으로 관련된 화합물에 대한 방출속도에 영향을 미친다.
본 발명의 유용한 교차 결합제는 카르복실산기를 교차 결합시키기 위한 해당 기술분야에 공지된 군인데 다음과 같다 ; 1) 멜라민 포름 알데히드 수지 ; 2) 우레아 포름알데히드 수지 ; 3) 페놀수지 ; 4) 글리옥살 ; 5) 산화아연 및 산화 마그네슘 ; 및 6) 중크롬산 암모늄.
교차 결합제의 선택적 포함은 3차원 분자 격자 네트워크를 형성하며, 그것은 용해도 또는 조성물의 접착제 특성을 방해하지 않고 구조적 결합을 증가시킨다.
교차 결합제는 편리하게 85%의 트리에틸멜라민 유도체이다. 대체로 선택적인 교차 결합제는 조성물내에 약 0.01 내지 약 2중량% 정도로 존재하는데, 상기 %는 접착 중합체, 고무, 점성화제, 약제 및 교차 결합제를 포함하는 조성물 총 중량에 대한 것이다. 멜라민 유도체는 바람직하게 멜라민-포름알데히드 중합체이다.
중합체, 고무,약제,점성화제 및 선택적 교차 결합제의 형태 및 함량을 조절함으로써, 피부투과성 약제 전달 시스템으로서 효과적으로 사용될 수 있는 조성물을 제조할 수 있다. 약제, 중합제, 고무, 점성화제 및 선택적 교차 결합제의 상호 작용으로 안정도, 접착력, 피복성 및 단위 면적당 전달 약제량을 높일 수 있다. 바람직한 조성물은 피부에 손상을 입히지 않는다. 더구나, 조성물은 습기, 발한, 운동, 샤워 및/또는 목욕 같은 불리한 상태일때에도 피부에 견고하게 접착될 수 있도록 접착력이 있어야 하지만 너무 접착력이 커서 피부에 손상을 주거나 피부에서 제거할 때 환자에게 실제 불편을 주어서는 안된다. 사용된 모든 성분은 약제와 상용성이어야 한다.
상기 조성물은 또한 피부면이나 피부속으로 약제의 방출을 가속화하는, 공지된 첨가물을 포함할 수 있다. 이런 종류의 첨가물은 다중합체내에 약제의 용해도 및 분산을 향상시키는 기능을 갖는 것과 경피 흡수를 촉진시키는 기능을 포함한다. 예컨대, 각질층(표피)이 습기를 보유하는 능력을 변화시킴으로서, 피부를 부드럽게 해주고, 피부 투과력을 증진시키고, 침투 보조제 또는 모낭구(opener)로서 작용하고 또는 경계층을 포함하는 표피 상태를 변화시킨다. 이들 첨가제중 몇몇은 하나 이상의 작용 메커니즘을 갖고, 약제의 효율성을 증대시키기도 한다.
이들 방출 촉진제의 몇몇에는 약제의 용해도를 증가시키는 디에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 같은 글리콜 ; 약제 분산을 증진시키는 올리브오일, 스쿠알렌 또는 라놀린 같은 오일 ; 습윤을 보유하도록 케라틴의 효능에 영향을 미치는 알란토인 같은 우레아 및 우레아 유도체 ; 케라틴 투과성에 영향을 주는 디메틸데실 포스폭사이드, 메틸옥틸설폭사이드, 디메틸라우릴아미드, 도데실피롤리돈, 이소소르비톨, 디메틸-아세토나이드, 디메틸설폭사이드, 데실메틸설폭사이드 및 디메틸포름아미드 ; 케라틴을 연화시키는 살리실산 ; 침투 보조제인 아미노산 ; 모낭구인 벤질 니코티네이트 ; 및 피부 표면 상태를 약제가 투여되었을 때 우수한 경피 흡수력을 갖도록 변화시킬 라우릴 설페이트염 같은 고분자량 지방족 계면활성제이다. 다른 첨가제는 리놀레산과 아스코르브산, 판테놀, 부틸화 히드록시톨루엔, 프로필 올리에이트 및 프로필 또는 이소프로필 미리스테이트이다.
유용한 조성물의 대표적 예로서, 발명자들은 유리전이 온도가 대략 0℃이며, 2.5 내지 35%의 아크릴산, 20%의 비닐 아세테이트 및 76 내지 77%의 에틸렌으로 구성된 카르복실화 비닐 아세테이트 에틸렌 공중합체가 특히 유용한데, 특히 천연 고무 및 점성화제와 홉합된 상태일 때 유용하다는 것을 발견했다.
혈관 확장제 니트로글리세린 같은 약제는 그것들이 중합체에 어느 정도 용해되므로 가소제 역할을 한다. 중합체에 쉽게 용해되지 않는 약제를 위해, 약제와 중합체에 대한 조-용매를 첨가한다. 조-용매(예컨대,레시틴, 레티놀유도체, 토코페놀, 디프로필렌글리콜, 포화 및 불포화 지방산, 미네랄오일, 알코올, 부틸벤질프탈레이트 등)은 선택된 약제의 용해도에 따라 상기 발명에서 유용하다.
본 발명의 접착물 중합체/약제 조성물은 교차 결합제와 혼합되기도 한다.
본 발명의 조성물은 피부투과성 조성물과 사용된다고 공지된 다양한 농후제, 충진제 및 첨가제와 함께 혼합될 수 있다.
접착제층은 활성 성분이 접착제층으로부터 빠져나가지 못하도록 유용한 물질로 지지된다 ; 그러나 지지층이 활성 성분을 흡수해서는 안된다. 이런 지지층은 바람직하게 예컨대 산소에 대해서, 선택적 투과성이며, 적합한 물-증기 투과율을 갖는 것이어서 피부투과성 약제 전달 시스템은 피부로 하여금 더욱 천연의 상태를 유지하도록 "숨을 쉬게한다". 그러나 지지층은 폐색성 물질인데, 예컨대, 금속박(예 : 알루미늄), 폴리올레핀(예 : 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌), 폴리에스테르(예 : 폴리에틸렌 테레프탈레이트) 및 폴리아미드(예 : 나일론, 미합중국 특허 제4 ,291,015호에 참고로 기술되어 있음)이다.
바람직한 최적 조성물은 다음과 같다.
[표]
Figure kpo00001
[실시예]
하기 실시예에서, "Airflex"란 수용성 유제중의 선택적 카르복실화 비닐 아세테이트/에틸렌 중합체류를 말하는데, Air Products and Chemicals Inc., Allentown, PA의 상표명이다. "Airflex 416"은 카르복실화 비닐아세테이트/에틸렌 삼중합체이며 하기 특성을 갖는다 ;
고체 최소 52%
점성도(cps) 1500-2500
pH 3.5 내지 5
밀도 8.8ℓbs/gal.
동일형의 중합체. "Airflex 426"은 다음 특성을 갖는다 :
점성도(20rpm)(cps) 1,000-1,500
pH 4.5-5.0
Tg(℃) -5 내지 0
고유 점성도 0.3-0.4
톨루엔중에서 팽창 지수 17.5-22.5
"Airflex 400", "Airflex 405: 및 Airflex 465 DEV"는 수용성 유제로 공급되는 비닐아세테이트/에틸렌 공중합체류인데, Air Products and Chemicals Inc., Allentown, PA의 상표명들이다.
Airflex 400는 하기 특성을 갖는다:
점성도 1900-2800cps @20rpm(77oF)
Tg 0oC
pH 4.0 내지 5.0
밀도 8.9ℓ b/gal.
Airflex 405는 하기 특성을 갖는다 :
점성도 300-200cps @20rpm(25oC)
Tg 71oC
pH 5.0 내지 6.0
밀도 9.0ℓ b/gal.
Airflex 465 DEV는 하기 특성을 갖는다:
점성도 800-1300CPS @20rpm(77oC)
Tg -5oC
pH 4.5 내지 5
밀도 9.0ℓb/gal.
Hartex 103은 방부제로서 0.036%의 나트륨 디메틸디티오 카르바메이트 및 0.036%의 산화아연을 함유하는 저량 암모니아 천연 라텍스(고무)인데 Firestone synthetic Rubber and Latex Company의 상표명이다.
이런 라텍스는 하기 특성을 갖는다.
총 고체 62.1±0.3
최소 61.5
무수 고무 함량 % 최소 60.0
TS-DRC, % 최대 1.75
총 알칼리성, NH
수분 중량% .24±02
KOH 수 0.55±0.05
기계적 안정도, sec. 1400±300
휘발성 지방산 % 최대 0.05
pH 9.80.20
술러지 함량, 중량% 최대 0.03
PSA 578A는 살균제와 안정화제를 함유하는 카르복실화 스티렌/부타디엔인데, Dow Chemical, Midland, MI의 상표명이다. 상기 체제는 비등점 100℃, 20℃에서 증기압 17.5mm/Hg, -44℃에서의 Tg,80℉에서 증기밀도 0.624이며, 유체중의 우유빛 흰색 액체로 공급되며, 비중은 0.980-1.040이다.
니트로글리세린은 에탄올 용액중의 클리세릴 트리니트레이트로 시판되는데, Imperial Chemical Industries제품이다.
"Exxon 108A" 유제는 유리전이 온도=40℃, pH=7.0, 평균 입자크기=0.33미크론이고 음이온 전하입자를 갖는 지방족 석유 수지 점성화제인데, Exxon Chemical Company, Baton Rouge, LA의 상표명이다.
"Exxon 109A" 유제는 유리전이온도(Tg)=37℃, pH=7.0, 평균입자크기 0.5미크론이며 음이온 전하입자를 갖는 수용성 유제중의 혼합된 방향족/지방족 석유수지 점성화제인데, Exxon Chemical Company, Baton Rouge, LA의 상표명이다.
"Noven 109A"는 무수수지 Exxon 109A, 톨루엔 70부 그리고 트리톤 X-100 7부로 된 140부의 혼합형인데, Noven Pharmaceuticals, Inc., Miami, Florida의 상표명이다. 트리톤 X-100은 수용성, 무수, 비이온성 계면활성제 옥틸펜옥시 폴리에톡시에탄올인데, 평균 10몰의 에틸렌 옥사이드를 포함하며, 25℃에서 점성도240cps(Brookfield), 유동점=7℃ 또는 45℉, 25℃에서 비중=1.065 및 밀도=8.91ℓb/갤론이고 Rohm 및 Haas Company의 상표명이다.
"Exxon 346"는 Tg=25℃, pH=7.0, 평균 입자 크기=0.35미크론이고 음이온 전하 입자를 갖는 방향족/지방족 혼합된 석유 수지 점성화제인데, Exxon Chemical Company의 상표명이다.
"Flexbond 150"은 점성화제로의 기능을 하는 압감성 유제인 폴리비닐 아세테이트 중합체인데, Air Products and Chemicals, Inc., Allentown, PA의 상표명이다.
"Aerotex 3730" 수지는 밀도=10.5ℓ bs/갤론인 카르복실기를 포함하는 다양한 작용기에 대한 멜라민 포름알데히드 교차 결합제인데, American Cyanamid, Wayne, NY의 상표명이다.
"Santicizer 160"은 부틸 벤질 프탈레이트인데, Monsamto, st. Louis, MO의 상표명이다.
실시예에 사용된 모든 중합체 성분은 수용성 유제로 공급되는데, 고체 %는 다음과 같다.
Figure kpo00002
접착물을 제조하는 일반적인 방법은 하기 단계로 구성된다.
1. 약 pH 5에서 고무, 점성화제 및 다중합체의 적합량을 혼합하여 용기내에서 완전히 혼합시킨다 ;
2. 단계 1의 혼합물을 중합체와 물의 혼합물이 균일해질 때까지 적합한 양의 중류수에서 혼합한다 ;
3. 균일한 혼합물을 약제 또는 약제와 조-용매가 첨가된 용기로 옮긴다 ;
4. 약제를 균일한 혼합물에 첨가하고 혼합물과 약제가 부드럽고 균일하게 혼합될 때까지 교반한다 ;
5. 제를 포함하는 균일한 혼합물은 다시 접착물 혼합 용기로 옮겨진다 ;
6. 약제를 포함하는 혼합물을 교차 결합제 및 선택적 첨가성분과 혼합하고, 중합체 사슬이 교차 결합을 시작하도록 완전히 교반시킨다 ;
7. 약제를 포함하는 교차 결합성 비닐 아세테이트 기재 접착물을 피복시킨다 ;
8. 약제를 포함하는 접착 조성물은 방출 라이너상으로 피복되어 접착물층을 이룬다. 접착 조성물이 방출 라이너상에 피복되었을 때, 그 유니트를 오븐에 통과시켜서, 혼합과정에서 포함된 물 및/또는 용매를 제거하며 ; 용매를 완전히 제거한 후에, 접착물 성분으로 된 층을 지지물에 결합시켜서 그 유니트를 권취하여 저장한다.
단계의 수, 성분의 함량, pH 및 교반 또는 혼합량 및 시간은 성분들이 엉기거나 응집되지 않도록 하는데 중요한 요소이다. 이런 요소는 해당 분야의 기술자들에 의해 조절 가능하며, 균일한 혼합을 제공해야 한다. 몇 단계의 변형을 포함하는 많은 다른 방법들이 수행 가능하며 바람직한 결과를 줄 것이라 생각된다. 여러 가지 형상뿐 아니라, 제조된 투여 유니트의 크기도 다양하다. 1 내지 200cm2의 표면적이 고려되며, 바람직한 크기는 5, 10, 15, 20, 30, 40 및 60㎠이다. 본 발명은 바람직하지 않은 특성을 나타내는 함량보다는 많지 않게, 필요한 투여량을 전달하는데 충분한 함량의 약제를 결합시킨다.
[실시예]
하기 실시예에서 %는 중량(무수)이다.
[실시예 1]
카르복실화 비닐 아세테이트 에틸렌 공중합체(Airflex 416)을 암모니아 수용액으로 pH 5.0으로 조절한다. 이 혼합물을 서서히 교반하면서 고무에 첨가한다. 서서히 점성화제를 첨가하고 교반한다. 이어서, 약제를 서서히 첨가하고 교반한다. 최종적으로, 교차 결합제를 첨가하고 그 혼합물을 교반한다. 수득한 혼합물을 상기 단계 8에 상술한 대로 방출 라이너상에 피복시킨다.
수득한 조성물은 하기 함량으로 성분을 포함한다.
Figure kpo00003
하기 실시예에 있어서, 적합한 량의 개시물질에 실시예 1의 방법을 수행하여 하기 성분을 갖는 조성물을 제조한다.
[실시예 2]
Figure kpo00004
[실시예 3]
Figure kpo00005
[실시예 4]
Figure kpo00006
[실시예 5]
Figure kpo00007
[실시예 6]
Figure kpo00008
[실시예 7]
Figure kpo00009
[실시예 8]
Figure kpo00010
[실시예 9]
Figure kpo00011
[실시예 10]
Figure kpo00012
[실시예 11]
Figure kpo00013
[실시예 12]
Figure kpo00014
[실시예 13]
Figure kpo00015
[실시예 14]
니트로 글리세린에 바람직한 조성물은 공중합체가 Airflex 416, 고무는 Hartex 103, 점성화제는 Noven 109A 그리고 교차 결합제는 Aerotes 3730인 실시예 전에 상술된 표에 나타난 최적량을 갖는 것이다.
[실시예 15]
Figure kpo00016
[실시예 16]
실시예 15와 동일한 제제를 가소제 함량을 30.4%로 낮추고 프로필렌 글리콜을 5.7부로 에스트라디올에 대한 용매로서 첨가하는 것외에는 같은 방법으로 제조한다.
본 발명의 투여 유니트는 다양한 방법으로 제조된다.
여러단계에 의해 접착물을 형성하는 것이 특히 중요한데, 필요하다면, 적당한 교반 및 조절로 성분들이 엉기거나 응집되지 않도록 한다. 접착물층이 형성된 후에, 이층을 구성하는 조성물을 해당분야에 공지된 방법으로 지지층과 접촉시켜서 피부투과성 투여 시스템을 제조한다. 피부투과성 투여 시스템은 다음과 같은 방법으로 제조 가능하다.
일반적으로, 접착 테이프를 제조하는 공지된 방법을 본 발명의 조성물에 사용한다. 공지된 방법으로는 카렌다 피복법, 고온용융 피복법, 용액 피복법, 유제피복법 및 방사선 경화 피복법이다. 니트로글리세린 같은 폭발성 약제를 다룰 때, 폭발 또는 퇴화하는 위험을 최소화하는데 용액 또는 유제피복법이 바람직하다.
카렌다 피복법에 있어서, 다중합체, 고무, 점성화제 및 다른 성분들을 개방로올, 혼련기, 내부 혼합기등을 사용하여 균일하게 혼련한다.
고점성 물질은 높은 온도에서 혼련되어야 하는데, 고전단율(1103 내지 5103sec-1)하에서 일반적으로 90℃ 내지 120℃이다.
고온 용융 피복법에서, 열가소성 물질을 접착물에 첨가하여, 접착물은 고속으로 피복된다. 유제피복법에서, 성분들의 유제를 적합한 피복헤드에 첨가하여 과량의 용매를 제거한다. 용액 피복법은 실제 유제피복법과 동일한데, 혼합물이 유제상태라기보다 용액 상태이다.
접착물에 대한 지지류는 폴리에틸렌의 가소성 필름, 비닐 아세테이트 수지, 에틸렌/비닐알콜, 에틸렌/비닐 아세테이트 공중합체, 폴리비닐클로라이드, 폴리우레탄등이고 금속박, 예컨대 알루미늄 박이며, 부직포, 직물 및 직물 또는 제지로 구성된 라미네이트필름이다. 지지물은 바람직하게 2 내지 1,000마이크로 미터의 두께이이서, 다루기 편리하며 느낌도 좋다. 지지물상의 필름 같은 접축물질의 총 두께는 12 내지 250마이크로미터이다. 총 두께가 14마이크로미터 이하인 조성물은 다루기 곤란하다.

Claims (14)

  1. 약제, 비닐 아세테이트와 에틸렌 단량체를 포함하는 다중합체, 고무 및 점성화제를 함유하며, 고무에 대한 다중합체의 중량비가 약 1:1 내지 약 10:1인 접착성 피부 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 다중합체는 카르복실화 비닐 아세테이트/에틸렌 삼중합체이고 고무는 폴리이소프렌인 피부 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 약제가 실온에서 고형 또는 액체이고, 경피 흡수성이 있으며 상기 조성물에 용해 또는 분산되는 피부 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 약재의 중량이 피부 조성물 중량에 대해서 약 1 내지 50중량%인 피부 조성물.
  5. 약제, 카르복실화 비닐 아세테이트/에틸렌의 교차 결합된 다중합체, 고무 및 점성화제를 함유하며, 다중합체 및 고무의 비율이 각각 약 1:1 내지 약 10:1인 피부 조성물.
  6. 제 5 항에 있어서, 교차 결합제가 중합성 물질의 유리카르복실기를 교차 결합시키는 것으로 공지된 교차 결합제 군으로부터 선택되는 피부 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 교차 결합제가 멜라민 포름알데히드 수지, 우레아 포름알데히드 수지, 페놀 수지, 에폭시수지, 글리옥살, 산화아연, 산화마그네슘 및 중크롬산 암모늄으로 구성된 군으로부터 선택되는 피부 조성물.
  8. 제 5 항에 있어서, 다중합체가 에틸렌, 비닐 아세테이트 및 아크릴산의 삼중합체인 피부 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서, 삼중합체에 있어서 에틸렌, 비닐 아세테이트 및 아크릴산의 중량%가 각각 대략 15 내지 90:4 내지 80 및 0 내지 5인 피부 조성물.
  10. 제 8 항에 있어서, 에틸렌, 비닐 아세테이트 및 아크릴산의 함량이 각각 대략 77%, 20% 및 3%인 피부 조성물.
  11. 제 5 항에 있어서, 카르복실화 비닐 아세테이트 에틸렌 공중합체와 천연 고무가 각각 약 3:1의 비율인 피부 조성물.
  12. 약 20 내지 약 39중량%의 카르복실화 비닐 아세 테이트 에틸렌 공중합체, 약 5 내지 약 20중량%의 천연고무, 약 10 내지 약 39중량%의 점성화제, 약 1 내지 약 50중량%의 약제 그리고 0 내지 약 2중량5의 교차 결합제를 함유하는 피부 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서, 약 30중량%의 카르복실화 비닐 아세테이트 에틸렌 공중합체, 약 11중량%의 천연고무, 약 12중량%의 점성화제, 그리고 41중량%의 약제를 함유하는 피부 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 약제가 니트로 글리세린 또는 에스트라디올인 피부 조성물.
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