DE60017831T2

DE60017831T2 - Dermale zusammensetzungen

Info

Publication number: DE60017831T2
Application number: DE60017831T
Authority: DE
Inventors: David Houze; Juan Mantelle; David Kanios
Original assignee: Houze David Coconut Grove; Kanios David Miami; Noven Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Houze David Coconut Grove; Kanios David Miami; Noven Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1999-01-14
Filing date: 2000-01-12
Publication date: 2006-02-09
Anticipated expiration: 2020-01-13
Also published as: DK1061900T3; EP1061900B1; DE60017831T3; DK1061900T4; EP1061900A1; EP1061900B2; US8216606B2; US20060240087A1; DE60017831D1; AU3470600A; ATE288256T1; WO2000041538A2; ES2237415T3; PT1061900E; CA2331264C; ES2237415T5; WO2000041538A3; US20020058068A1; CA2331264A1

Description

Hintergrund der Erfindung
1. Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Verfahren zur dermalen Verabreichung von Wirkstoffen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ein Verfahren zu ihrer Verwendung. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf ein dermales Wirkstoffabgabematrixsystem für die dermale Anwendung von einem oder mehreren Wirkstoffen gerichtet, das eine Mischung aus zwei auf Acryl basierenden Polymeren mit unterschiedlichen Funktionalitäten und einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe einschließt.
2. Beschreibung des verwandten Standes der Technik
Die Verwendung einer dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung, z.B. eines Haftklebers, der ein Medikament enthält, nämlich einen Wirkstoff, als Mittel zur Verabreichung therapeutisch wirksamer Mengen des Medikamentes ist wohl bekannt. Solche bekannten Abgabezusammensetzungen beinhalten die Einarbeitung eines Medikaments in einen Träger, z.B. eine polymere und/oder Haftkleberformulierung, um eine Zusammensetzung des Medikaments und eines Polymers oder Haftklebers zu bilden, die auch als Reservoir für das Medikament dient. Wenn das Polymer ein Haftkleber ist, dient der Haftkleber auch dazu, die Zusammensetzung direkt an der Haut haften zu lassen ohne das Erfordernis für weitere Klebstoffe. Der Haftkleber muss wirksam an der Haut haften und die Migration des Medikaments aus dem Träger zu der Auftragsstelle und/oder durch die Haut und in den Blutstrom des lebenden Organismus zulassen.
Viele Faktoren beeinflussen den Aufbau und die Leistung von dermalen Wirkstoffabgabevorrichtungen, wie z.B. die gewünschte Abgaberate, die Dauer der Abgabe und die einzelnen Wirkstoffe selbst. Diese Faktoren werden im Detail in U.S.-Patent Nr. 5 474 783 (auf Noven Pharmaceuticals Inc., die Inhaberin der vorliegenden Erfindung übertragen) beschrieben.
Dermale Wirkstoffabgabezusammensetzungen basierend auf Acrylhaftkleberpolymeren sind auf dem Gebiet der dermalen Wirkstoffabgabe bekannt. Diese auf Acryl basierenden Polymere werden typischerweise direkt als Haftkleber verwendet, wie in U.S.-Patent Nr. 4 390 520 beschrieben. Sie können auch in Kombination mit anderen Polymeren verwendet werden, die Haftkleber sein können oder nicht, wie in U.S.-Patent Nr. 4 994 267 beschrieben (auf die Inhaberin der vorliegenden Anmeldung Noven Pharmaceuticals Inc. übertragen). Um ausreichende Abriebeigenschaften und eine ausreichende Wirkstoffabgabe zu schaffen, werden auf Acryl basierende Haftkleber typischerweise mit funktionellen Monomeren polymerisiert, um funktionelle Gruppen an dem auf Acryl basierenden Klebstoff bereitzustellen.
Indem die Menge jeder Art von zugegebenem Monomer variiert wird, können die adhäsiven und kohäsiven Eigenschaften und die Wirkstofflöslichkeit des entstehenden Polyacrylats verändert werden, wie es im Stand der Technik bekannt ist. Typischerweise ist das Polyacrylat aus mindestens 50 Gew.-% eines Acrylat- oder Alkylacrylatmonomers, 0 bis 20% eines funktionellen Monomers, das mit dem Acrylat copolymerisierbar ist, und 0 bis 40% anderer Monomere aufgebaut.
Ein Nachteil bei der Verwendung von auf Acryl basierenden Polymeren mit funktionellen Gruppen ist es, dass aufgrund der allgemeinen hohen Löslichkeit des Wirkstoffs in der Polymermatrix eine große Menge an Wirkstoff allgemein in die dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung eingearbeitet werden muss, um sie zu sättigen und einen ausreichenden Flux zur Haut des Verwenders zu schaffen. Ein weiterer Nachteil besteht darin, dass die funktionellen Gruppen Reaktionsstellen für unerwünschte Abbaureaktionen des Wirkstoffs mit der Polymermatrix liefern.
Ein Weg, um die Probleme einer hohen Wirkstoffbeladung und eines Abbaus zu überwinden, besteht darin, das auf Acryl basierende Polymer mit einem weiteren Polymer zu vermischen, das andere Löslichkeitsparameter hat, um die Löslichkeit und den Flux eines Wirkstoffs in der Mischung einzustellen. Mit anderen Worten entsteht ein Wirkstoffabgabesystem, das geringe Konzentrationen an Wirkstoff aufnehmen und in einer ausreichenden und kontrollierten Rate abgeben kann oder alternativ hohe Konzentrationen von Wirkstoffen beinhalten kann, während gute physikalische Klebstoffeigenschaften erhalten bleiben, indem Polymere selektiv vermischt werden.
Eine Mischung von Polymeren, die besonders geeignet sind, sind auf Acryl basierende Klebstoffe und Polysiloxane, wie in U.S.-Patent Nr. 5 474 783 beschrieben. Obwohl diese Mischungen allgemein gute Ergebnisse im Hinblick auf die Kontrolle des Flux und der Löslichkeit des Wirkstoffs in der Matrix liefern, sind Polysiloxanklebstoffe im Allgemeinen viel teurer als auf Acryl basierende Klebstoffe, was zu höheren Produktionskosten führt. Außerdem ist der verwendbare Löslichkeitsbereich für siliconhaltige Mischungen signifikant geringer als es manchmal erwünscht ist.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine matrixartige polymere dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung bereitzustellen, die einfach und billig ist. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine auf Acryl basierende polymere dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung bereitzustellen, bei der die Rate der Wirkstoffabgabe aus der dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung selektiv moduliert werden kann. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, eine dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung bereitzustellen, bei der die Wirkstoffbeladung oder Wirkstoffkonzentration in der Polymermatrix selektiv kontrolliert werden kann. Eine weitere Aufgabe besteht darin, eine auf Acryl basierende dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung bereitzustellen, die eine Kombination aus wünschenswerter Haftung an Säugetierhaut mit einer befriedigenden Wirkstoffkonzentration und Fluxerfordernissen aufweist.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Herstellung einer dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung bereitzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein Verfahren zur Modulation der Wirkstofflöslichkeit in einer dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung und des Wirkstoffflux aus einer Polymermatrix bereitzustellen.
Gemäß einem Aspekt der Erfindung wurde eine dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung bereitgestellt, die eine Mischung aus (a) einer Polymerzusammensetzung aus zwei oder mehr Polymeren, die (i) ein erstes auf Acryl basierendes Polymer im wesentlichen ohne funktionelle Gruppen und mit einem ersten Löslichkeitsparameter und (ii) ein zweites auf Acryl basierendes Polymer mit funktionellen Gruppen und einem zweiten Löslichkeitsparameter enthält, um eine auf Acryl basierende Polymerkombination bereitzustellen mit einer Nettofunktionalität, die proportional ist dem Verhältnis der verwendeten ersten und zweiten auf Acryl basierenden Polymeren und in solchen Anteilen vorhanden ist, dass ein Nettolöslichkeitsparameter geschaffen wird und (b) einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die in die Polymerzusammensetzung eingearbeitet sind, enthält.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird ein Verfahren bereitgestellt, um eine dermale Zusammensetzung herzustellen, das die folgenden Stufen aufweist: (1) dass eine Mischung hergestellt wird aus (a) einer Polymerzusammensetzung mit zwei oder mehr Polymeren, die (i) ein erstes auf Acryl basierendes Polymer im Wesentlichen ohne funktionelle Gruppen und mit einem ersten Löslichkeitsparameter und (ii) ein zweites auf Acryl basierendes Polymer mit funktionellen Gruppen und einem zweiten Löslichkeitspa rameter enthält, was eine auf Acryl basierende Polymerkombination liefert mit einer Nettofunktionalität, die proportional ist dem Verhältnis der verwendeten ersten und zweiten auf Acryl basierenden Polymeren und die in solchen Anteilen zugemischt wird, dass ein Nettolöslichkeitsparameter geschaffen wird und (b) einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die in die Polymerzusammensetzung eingearbeitet werden; (2) die Mischung zu einer Polymermatrix geformt wird und (3) die Polymermatrix getrocknet wird, um das Lösungsmittelsystem zu entfernen, um die dermale Zusammensetzung zu bilden.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer dermalen Zusammensetzung zur Kontrolle des Flux eines Wirkstoffs aus einer dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung bereitgestellt, was die Stufen aufweist, dass (a) mindestens zwei Polymere ausgewählt werden, die (i) ein erstes auf Acryl basierendes Polymer mit einer ersten Funktionalität und einem ersten Löslichkeitsparameter und (ii) ein zweites auf Acryl basierendes Polymer mit einer zweiten Funktionalität und einem zweiten Löslichkeitsparameter einschließen, wobei sich die ersten und zweiten Funktionalitäten in der Art und Menge der funktionellen Gruppen unterscheiden, was eine Polymerkombination mit einer Nettolöslichkeit für einen oder mehrere Wirkstoffe in der Zusammensetzung liefert, die proportional ist dem Verhältnis der verwendeten ersten und zweiten auf Acryl basierenden Polymer; (b) die mindestens zwei auf Acryl basierenden Polymere mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe vereinigt werden, um die dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung zu bilden, wobei der eine oder die mehreren Wirkstoffe einen Flux haben, der bestimmt wird durch die Nettolöslichkeit in der Zusammensetzung und sich unterscheidet von dem Flux einer Zusammensetzung, die nur aus ersten oder zweiten auf Acryl basierendem Polymer alleine hergestellt wurde.
Dieser und weitere Gegenstände sind leicht für den Fachmann auf diesem Gebiet aus der detaillierten Beschreibung von bevorzugten Ausführungsformen, die folgt, zu erkennen.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
1 ist eine grafische Darstellung des durchschnittlichen Flux von Haloperidol gegen die Zeit mit unterschiedlichen Anteilen von auf Acryl basierenden Polymeren mit sauren Funktionen und ohne Funktionen.
2 ist eine grafische Darstellung des durchschnittlichen Flux von Nikotin gegen die Zeit mit unterschiedlichen Anteilen von auf Acryl basierenden Polymeren mit sauren Funktionen und ohne Funktionen.
3 ist eine grafische Darstellung des durchschnittlichen Flux von Clonidin gegen die Zeit mit unterschiedlichen Anteilen von auf Acryl basierenden Polymeren mit sauren Funktionen und Hydroxyfunktionen.
4 ist eine grafische Darstellung des durchschnittlichen Flux von Scopolamin gegen die Zeit mit unterschiedlichen Anteilen von auf Acryl basierenden Polymeren mit sauren Funktionen und ohne Funktionen.
Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen
Der Ausdruck "dermal", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Abgabe, Verabreichung oder Anwendung eines Wirkstoffs über einen direkten Kontakt mit Gewebe, wie Haut oder Schleimhaut. Eine solche Abgabe, Verabreichung oder Anwendung ist auch bekannt als percutan, transdermal, transmucosal und buccal. In gleicher Weise soll "Haut" Schleimhaut einschließen, was weiterhin orale, buccale, nasale, rektale und vaginale Schleimhaut einschließt.
Der Ausdruck "dermale" Zusammensetzung, wie er hier verwendet wird, wird definiert als eine Zusammensetzung, die einen oder mehrere Wirkstoffe darin enthält. Die dermale Zusammensetzung wird auf einen dermalen Bereich aufgebracht, wie oben für die dermale Verabreichung oder Anwendung von einem oder mehreren Wirkstoffen beschrieben. Die dermale Zusammensetzung beinhaltet eine Polymermatrix, die einen oder mehrere Wirkstoffe darin enthält. Wie unten beschrieben, kann in einer bevorzugten Ausführungsform die Polymermatrix ein Haftkleber für die direkte Befestigung auf der Haut des Verwenders sein. Alternativ kann die Polymermatrix nicht-adhäsiv oder nicht-klebend sein mit einem getrennten Klebstoff, damit die Zusammensetzung an der Haut des Benutzers haftet.
Die Ausdrücke "Mischung" und "Gemisch", wie sie hier verwendet werden, sollen bedeuten, dass es keine oder im Wesentlichen keine chemische Reaktion oder Vernetzung (außer der einfachen H-Bindung) zwischen den verschiedenen Polymeren in der Polymermatrix gibt. Eine Vernetzung innerhalb einer einzelnen Polymerkomponente wird jedoch als vollständig im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung angesehen.
Der Ausdruck "Haftkleber" oder "druckempfindliches Adhäsiv", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf ein viskoelastisches Material, das sofort an den meisten Substraten beim Auftrag bei nur sehr geringem Druck haftet und permanent klebrig bleibt. Ein Polymer oder eine dermale Zusammensetzung ist ein Haftkleber im Sinne dieses Ausdrucks, wie er hier verwendet wird, wenn er die adhäsiven Eigenschaften eines Haftklebers per se hat oder als Haftkleber durch Vermischung mit Klebrigmachern, Weichmachern oder anderen Additiven wirkt.
Der Ausdruck "eine Polymerzusammensetzung aus zwei oder mehr Polymeren", wie er hier verwendet wird, wird definiert als physikalische Mischung bzw. physikalisches Gemisch von mindestens zwei Polymeren und kann drei oder mehr Polymere aufweisen. Die zwei oder mehr Polymeren schließen die hier beschriebenen auf Acryl basierenden Polymere ein und können gegebenenfalls weitere Polymere einschließen, wie unten genauer diskutiert.
Der Ausdruck "auf Acryl basierendes" Polymer, wie er hier verwendet wird, wird definiert als irgendein Polyacrylat, Polyacryl-, Acrylat- und Acrylpolymer. Die auf Acryl basierenden Polymere können irgendwelche Homopolymeren, Copolymeren, Terpolymeren und dgl. aus verschiedenen Acrylsäuren oder Estern sein. Die auf Acryl basierenden Polymere, die zur Durchführung der vorliegenden Erfindung geeignet sind, sind Polymere aus einem oder mehreren Monomeren von Acrylsäuren und anderen copolymerisierbaren Monomeren. Die auf Acryl basierenden Polymere schließen auch Copolymere von Alkylacrylaten und/oder Methacrylaten und/oder copolymerisierbaren sekundären Monomeren ein. Auf Acryl basierende Polymere mit funktionellen Gruppen, wie unten genauer beschrieben, werden mit funktionellen Monomeren copolymerisiert.
"Funktionelle Monomere oder Gruppen", wie sie hier verwendet werden, sind Monomereinheiten in einem auf Acryl basierenden Polymer, die reaktive chemische Gruppen haben, die die auf Acryl basierenden Polymere direkt modifizieren oder Stellen für weitere Reaktionen schaffen. Beispiele für funktionelle Gruppen schließen Carboxyl-, Epoxy- und Hydroxygruppen ein.
Der Ausdruck "Funktionalität", wie er hier verwendet wird, ist breit definiert als Maß für Art und Menge der funktionellen Gruppen, die ein spezielles auf Acryl basierendes Polymer hat. Diese Definition schließt auch auf Acryl basierende Polymere mit keinen oder im Wesentlichen keinen funktionellen Gruppen ein.
Der Ausdruck "nicht-funktionelles Acryl" bzw. "Acrylpolymer ohne funktionelle Gruppe", wie er hier verwendet wird, ist definiert als ein auf Acryl basierendes Polymer, das keine oder im Wesentlichen keine funktionellen reaktiven Einheiten hat, die in dem Acryl vorhanden sind. Dies sind im Allgemeinen Acrylester, die mit anderen Monomeren copolymerisiert werden können, die keine funktionellen Gruppen haben, wie Vinylacetat.
Der Ausdruck "Flux", wie er hier verwendet wird, ist definiert als die percutane Absorption von Wirkstoffen durch die Haut und wird durch das erste Diffusionsgesetz von Fick beschrieben: J = –D(dCm/dx),wobei J der Flux in g/cm²/s ist, D der Diffusionskoeffizient des Wirkstoffs durch die Haut in cm²/s ist und dC_m/dx der Konzentrationsgradient des aktiven Mittels quer durch die Haut ist.
Der Ausdruck "Matrix", wie er hier verwendet wird, ist definiert als eine Polymerzusammensetzung, die eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs darin beinhaltet. Die Matrix kann monolithisch, wie unten beschrieben, sein, oder es können getrennte Befestigungsmittel verwendet werden, um sie auf der Haut des Verwenders zu halten. Ein dermales Wirkstoffabgabesystem mit einer Matrix kann gegebenenfalls zusätzliche Wirkstoffzuführungsmittel enthalten für die kontinuierliche Ergänzung des Wirkstoffvorrats in der Matrix.
Der Ausdruck "monolithisch", wie er hier verwendet wird, wird definiert als eine Matrixvorrichtung, die adhäsiv, druckempfindlich oder in anderer Weise klebrig ist.
Der Ausdruck "Wirkstoff", wie er hier verwendet wird (und seine Äquivalente "aktives Mittel", "bioaktives Mittel", "Medikament" und "pharmazeutisches Mittel" oder irgendein ähnlicher Ausdruck) soll die breiteste Bedeutung haben und schließt jedes chemische oder biologische Material oder jede chemische oder biologische Verbindung ein, das/die mindestens eine therapeutische, prophylaktische, pharmakologische, physiologische, ästhetische, kosmetische oder andere gewünschte, gewöhnlich nützliche Wirkung, lokalisiert oder systemisch, bei einem lebenden Organismus induziert. Es ist anzumerken, dass die Wirkstoffe einzeln oder in Mischungen von zwei oder mehr Wirkstoffen verwendet werden können und in Mengen, die ausreichen, um je nach Bedarf eine Krankheit oder einen Zustand zu verhindern, zu heilen, zu diagnostizieren, zu lindern oder zu behandeln.
Wenn ein Wirkstoff in einer "therapeutisch wirksamen Menge" verwendet wird, wie es hier bezeichnet wird, soll dies die Konzentration des Wirkstoffs in der dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung bedeuten, die dazu führt, dass ein therapeutischer Pegel des Wirkstoffs an die Auftragstelle oder durch die Haut und in den Blutstrom abgegeben wird über den Zeitraum, über den die dermale Zusammensetzung verwendet werden soll, bevorzugt mit einer Kinetik nullter Ordnung. Eine solche Abgabe ist abhängig von einer großen Zahl von Variablen einschließlich dem Wirkstoff, dem Zeitraum, über den die einzelne Dosierungseinheit verwendet werden soll, der Fluxrate des Wirkstoffs aus dem System und einer Anzahl weiterer Variabler. Die Menge an Wirkstoff, die notwendig ist, kann experimentell bestimmt werden auf Basis der Fluxrate des Wirkstoffs durch das System und durch die Haut, wenn er mit oder ohne Verstärker verwendet wird. Wenn die notwendige Fluxrate bestimmt ist, wird das dermale Abgabesystem so entwickelt, dass die Abgaberate über den Zeitraum der therapeutischen Verwendung mindestens gleich ist der Fluxrate. Die Oberfläche des dermalen Abgabesystems beeinflusst natürlich auch die Abgabe des Wirkstoffs aus dem System durch die Haut.
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Erkenntnis, dass eine Polymermatrixwirkstoffzusammensetzung für die dermale Abgabe oder Anwendung mit guten Hafteigenschaften, kontrollierbarer Wirkstofflöslichkeit und Flux erhalten werden kann, indem zwei auf Acryl basierende Polymere, die unterschiedliche Funktionalitäten haben, physikalisch vermischt werden. Die Funktionalität eines der auf Acryl basierenden Polymere ist so, dass es eine hohe Wirkstofflöslichkeit oder Beladungserfordernisse hat. Die Funktionalität des anderen auf Acryl basierenden Polymers ist so, dass ein Wirkstoff eine geringere Löslichkeit hat, was eine relativ geringe Wirkstoffbeladung erfordert, um einen Flux zu erzeugen, der im Wesentlichen dem höher beladenen Polymer äquivalent ist.
Die Kombination dieser zwei auf Acryl basierenden Polymere führt zu einer dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung mit der Eigenschaft eines "Nettolöslichkeitsparameters". Der Nettolöslichkeitsparameter kann durch die Arten und Anteile der auf Acryl basierenden Polymere eingestellt werden. Dies liefert eine selektierbare Modulation der Abgaberate des Wirkstoffs, indem die Löslichkeit des Wirkstoffs in der auf Acryl basierenden Polymerzusammensetzung eingestellt wird.
Der Löslichkeitsparameter wurde definiert als die Summe aller intermolekularen Anziehungskräfte, die empirisch mit dem Ausmaß der gegenseitigen Löslichkeit vieler chemischer Arten in Beziehung stehen. Eine tief greifende Diskussion des Löslichkeitsparameters findet sich in U.S.-Patent Nr. 5 474 783. In anderen Worten bestimmt der Löslichkeitsparameter, wie viel eines Wirkstoffs in eine Polymermatrix eingearbeitet werden kann, bevor die Polymermatrix mit dem Wirkstoff gesättigt wird.
Ein weiterer zu beachtender Faktor bei der Formulierung der dermalen Zusammensetzung ist es, dass dann, wenn die dermale Zusammensetzung bei Raumtemperatur adhäsiv ist gemäß einer bevorzugten Ausführungsform, die Zusammensetzung eine gute Haftung auf der Haut und die Fähigkeit haben sollte, ohne erhebliche Beschädigung der Haut, Zurückhaltung von Klebstoff etc. abgeschält oder in sonstiger Weise entfernt zu werden. In anderen Worten muss die dermale Wirkstoffabgabe ausreichende Abriebeigenschaften aufweisen. Im Allgemeinen sollte die dermale Polymerwirkstoffabgabezusammensetzung eine Glasübergangstemperatur (T_g), gemessen unter Verwendung eines Differentialrasterkalorimeters, zwischen –70 und 0°C haben. Da dermale Wirkstoffabgabezusammensetzungen, die mit hohen Anteilen nicht funktioneller auf Acryl basierender Polymere hergestellt wurden, im Allgemeinen keine ausreichenden Abriebeigenschaften aufweisen, gibt es eine obere Grenze der Menge des nicht funktionellen auf Acryl basierenden Klebstoffs, der in die Zusammensetzung eingearbeitet wird. Diese obere Grenze hängt allgemein von dem Wirkstoff, der in die Zusammensetzung gegeben werden soll, der Wirkstoffbeladungsmenge, anderen Additiven, wie Verstärkern, und der Art des anderen verwendeten auf Acryl basierenden Klebstoffs ab. Die obere Grenze kann durch Routineversuche unter Verwendung der vorliegenden Beschreibung als Leitlinie bestimmt werden.
Nicht funktionelle auf Acryl basierende Polymere können alle auf Acryl basierenden Polymere ohne oder im Wesentlichen ohne freie funktionelle Gruppen einschließen. Das auf Acryl basierende Polymer kann Homopolymere, Copolymere und Terpolymere einschließen. Die zur Herstellung der Polymeren verwendeten Monomere können Alkylacryl- oder Methacrylester, wie Methylacrylat, Ethylacrylat, Propylacrylat, Amylacrylat, Butylacrylat, 2-Ethylbutylacrylat, Hexylacrylat, Heptylacrylat, Octylacrylat, Nonylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat, Decylacrylat, Dodecylacrylat, Tridecylacrylat und die entsprechenden Methacrylester einschließen.
Auf Acryl basierende Polymere mit funktionellen Gruppen sind Copolymere oder Terpolymere, die zusätzlich zu den nicht funktionellen Monomereinheiten, wie oben beschrieben, weitere Monomereinheiten mit freien funktionellen Gruppen enthalten. Die Monomere können monofunktionell oder polyfunktionell sein. Diese funktionellen Gruppen schließen Carboxylgruppen, Hydroxygruppen, Aminogruppen, Amidogruppen, Epoxygruppen etc. ein. Bevorzugte funktionelle Gruppen sind Carboxylgruppen und Hydroxygruppen. Bevorzugte Monomere mit Carboxylfunktionen schließen Acrylsäure, Methacrylsäure, Itaconsäure, Maleinsäure und Crotonsäure ein. Bevorzugte hydroxyfunktionelle Monomere schließen 2-Hydroxyethylmethacrylat, 2-Hydroxyethylacrylat, Hydroxymethylacrylat, Hydroxymethylmethacrylat, Hydroxyethylacrylat, Hydroxyethylmethacrylat, Hydroxypropylacrylat, Hydroxypropylmethacrylat, Hydroxybutylacrylat, Hydroxybutylmethacrylat, Hydroxyamylacrylat, Hydroxyamylmethacrylat, Hydroxyhexylacrylat, Hydroxyhexylmethacrylat ein.
Diese funktionellen Monomere werden in das Copolymer oder Terpolymer in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 bis 12 Gew.-%, bevorzugter 0,1 bis 8 Gew.-% und noch bevorzugter 4 bis 8 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht des gesamten auf Acryl basierenden Polymers eingearbeitet.
Sowohl das auf Acryl basierende Polymer im Wesentlichen ohne funktionelle Gruppen als auch das auf Acryl basierende Polymer mit funktionellen Gruppen können gegebenenfalls weitere modifizierende Monomere einschließen. Diese modifizierenden Monomere können jedes verfügbare Monomer einschließen, das einer Vinylpolymerisation unterzogen werden kann. Z.B. kann die Einarbeitung von Styrolmonomeren verwendet werden, um die Glasübergangstemperatur zu erhöhen und sie werden manchmal verwendet, um die kohäsive Festigkeit zu verbessern. Die Copolymerisation von Vinylacetatmonomeren mit Acrylestern wird auch verwendet, um auf Acryl basierende Polymere zu bilden. Ethylen kann auch mit Acrylestern und Vinylacetat copolymerisiert werden, was geeignete auf Acryl basierende Polymere ergibt.
In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ist die dermale Zusammensetzung ein Haftkleber. Bevorzugter werden die adhäsiven Eigenschaften der dermalen Zusammensetzung durch eines oder beide der auf Acryl basierenden Polymere bereitgestellt, die Haftkleber sind.
Weitere Details und Beispiele für auf Acryl basierende Klebstoffe, funktionelle Monomere und Polymere, die keine funktionellen Gruppen haben und die für die Durchführung der Erfindung geeignet sind, werden in Satas, "Acrylic Adhesives", Handbook of Pressure-Sensitive Adhesive Technology, 2. Auflage, Seiten 396–456 (D. Satas, Herausgeber), Van Nostrand Reinhold, New York (1989); "Acrylic and Methacrylic Ester Polymers", Polymer Science and Engineering, Bd. 1, 2. Auflage, Seiten 234–268, John Wiley & Sons (1984); U.S.-Patent Nr. 4 390 520 und U.S.-Patent Nr. 4 994 267 beschrieben.
Bevorzugte auf Acryl basierende Klebstoffe, die im Handel erhältlich sind, schließen die auf Acryl basierenden Klebstoffe ein, die unter den Markennamen Duro-Tak 87-2287 (ein nicht vernetzter Vinylacetat-Acrylhaftkleber mit Hydroxyfunktionen), Duro-Tak 87-4098 (ein nicht funktioneller, nicht vernetzter Acrylhaftkleber), Duro-Tak 87-2852 (ein vernetzter auf Acryl basierender Haftkleber mit Carboxylfunktionen), Duro-Tak 87-2196 (Carboxyfunktionen, vernetzt), Duro-Tak 87-2296 (Carboxyfunktionen, vernetzt), Duro-Tak 87- 2194 (Carboxyfunktionen, vernetzt), Duro-Tak 87-2516 (Hydroxyfunktionen, vernetzt), Duro-Tak 87-2070 (Carboxy- und Hydroxyfunktionen, vernetzt), Duro-Tak 87-2353 (Carboxyfunktionen, nicht vernetzt), Duro-Tak 87-2154 (Carboxyfunktionen, vernetzt) und Duro-Tak 87-2510 (nicht funktionell, nicht vernetzt) ein, die alle von National Starch and Chemical Corporation, Bridgewater, New Jersey, vertrieben werden. Andere geeignete auf Acryl basierende Haftkleber schließen HRJ 4483, 10127 und 11588 (nicht funktionelle auf Acryl basierende Haftkleber), die von Schenectady International Inc., Schenectady, New York, vertrieben werden, ein. Weitere geeignete auf Acryl basierende Klebstoffe sind solche, die unter den Markenzeichen Gelva-Multipolymer Solution GMS 2480, Gelva 788, Gelva 737, Gelva 263, Gelva 1430, Gelva 1753, Gelva 1151, Gelva 2450 und Gelva 2495, die alle von Monsanto, St. Louis, Missouri, vertrieben werden, ein.
Die Arten der auf Acryl basierenden Polymere mit unterschiedlichen Funktionalitäten und deren Anteile in der dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung können breit variieren und hängen allgemein von der Löslichkeit des jeweiligen in die Polymermatrix einzuarbeitenden Wirkstoffs, dem erforderlichen Flux und der Dauer, über die die Zusammensetzung eine therapeutisch wirksame Menge des Wirkstoffs an die Haut des Benutzers abgeben soll, ab.
Der Anteil der beiden auf Acryl basierenden Polymere kann so eingestellt werden, dass die Sättigungskonzentration oder Wirkstoffbeladung des Wirkstoffs in der Zusammensetzung entweder erhöht oder vermindert wird und kann auch verwendet werden, um die Form der Fluxkurve zu modulieren. Die Sättigungskonzentration eines Wirkstoffs in einem ersten funktionellen auf Acryl basierenden Polymer kann z.B. gesenkt werden, indem ein nicht funktionelles auf Acryl basierendes Polymer oder ein weiteres auf Acryl basierendes Polymer, das entweder einen geringeren Anteil an funktionellen Gruppen oder andere funktionelle Gruppen aufweist, zugemischt wird.
Alternativ kann die Sättigungskonzentration in einem ersten funktionellen auf Acryl basierenden Polymer gesenkt werden, indem ein weiteres funktionelles auf Acryl basierendes Polymer zugemischt wird, das eine funktionelle Gruppe aufweist, die keine so große Affinität für den Wirkstoff hat, wie die funktionelle Gruppe in dem ersten funktionellen auf Acryl basierenden Polymer, was zu einer geringeren Löslichkeit führt. Diese Kombination von Acrylharzen oder Acrylpolymeren wird typischerweise verwendet, wenn ein nicht funktioneller auf Acryl basierender Haftkleber eine zu große Neigung aufweist, den Wirkstoff zu solubilisieren.
Diese Kombination aus einem nicht funktionellen auf Acryl basierenden Polymer oder einem funktionellen auf Acryl basierenden Polymer mit geringerer Löslichkeit mit einem funktionellen auf Acryl basierenden Polymer erzeugt eine größere thermodynamische Triebkraft und einen größeren Flux des Wirkstoffs aus der Zusammensetzung. Wie oben angegeben, gibt es im Fall der bevorzugten Ausführungsform, bei der die dermale Zusammensetzung ein Haftkleber ist, eine Adhäsionsgrenze für die Menge an nicht funktionellem auf Acryl basierenden Polymer, das in die Zusammensetzung eingearbeitet werden kann.
Umgekehrt kann die Sättigungskonzentration eines Wirkstoffs erhöht werden, indem der Anteil des funktionellen auf Acryl basierenden Polymers, das in die Zusammensetzung eingearbeitet wird, erhöht wird. Dies erzeugt eine größere Wirkstoffbeladungskapazität oder einen verminderten Flux, was abhängig von der Anwendung manchmal wünschenswert ist.
Exakte Anteile der verwendeten auf Acryl basierenden Polymere hängen allgemein von dem spezifischen Wirkstoff, der gewünschten Abgaberate und der Dauer der Wirkstoffabgabe ab. Der Fachmann auf diesem Gebiet kann leicht die Abgaberate des Wirkstoffs aus der dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung bestimmen, um eine geeignete Kombination der auf Acryl basierenden Polymere und des Wirkstoffs für eine spezielle Anwendung auszuwählen. Verschiedene Techniken können verwendet werden, um die Abgaberate des Wirkstoffs aus dem Polymer zu bestimmen. Beispielhaft kann die Abgaberate bestimmt werden, indem der Transfer des Wirkstoffs aus einer Kammer in eine andere über Kadaverhaut über die Zeit gemessen wird und aus den erhaltenen Daten die Wirkstoffabgabe oder Fluxrate berechnet wird.
Die Anteile an auf Acryl basierenden Polymeren hängen auch vom Gehalt der funktionellen Monomereinheiten in dem funktionellen Acrylpolymer ab. Z.B. erfordert eine dermale Zusammensetzung weniger funktionelles Acryl, das 20 Gew.-% funktionelle Gruppen enthält, als eines, das 0,5 Gew.-% funktionelle Gruppen enthält, um die gleiche Wirkung zu erzielen, die für Löslichkeit und Flux erforderlich ist. Breit ausgedrückt liegt die Menge an funktionellem Acryl im Allgemeinen in einem Bereich von etwa 1 bis 99 Gew.-% und bevorzugt 5 bis 95 Gew.-%, bevorzugter 20 bis 75 Gew.-%, noch bevorzugter 30 bis 65 Gew.-% bezogen auf den Gesamtpolymergehalt der dermalen Zusammensetzung. Die Menge an nicht funktionellem Acryl oder Acryl mit einer funktionellen Gruppe, die keine große Affinität für den Wirkstoff hat, liegt in einem Bereich von etwa 99 bis 1 Gew.-%, bevorzugt 95 bis 5 Gew.-%, bevorzugter 75 bis 20 Gew.-% und noch bevorzugter 30 bis 65 Gew.-% bezogen auf den Gesamtpolymergehalt der dermalen Zusammensetzung.
Andere natürliche oder synthetische Polymere, die Klebstoffe sein können oder nicht, können auch in der dermalen Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung enthalten sein. Z.B. kann Polyvinylpyrrolidon ("PVP") enthalten sein, um die maximale Konzentration des Wirkstoffs in der Zusammensetzung zu erhöhen. Die Verwendung von PVP in einer dermalen Zusammensetzung wird vollständig in Patent Nr. 5 656 286 beschrieben, das hier ausdrücklich in seiner Gesamtheit miteingeschlossen wird. Andere geeignete Polymere und Haftkleber schließen Polysiloxane und Kautschuke ein. Die Zugabe solcher anderen Polymere zu einer dermalen Zusammensetzung wird vollständig in Patent Nr. 5 474 783 beschrieben, das hier in seiner Gesamtheit miteingeschlossen wird.
Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirkstoffe können einen einzelnen Wirkstoff oder Mischungen von einem oder mehreren Wirkstoffen einschließen. Jeder Wirkstoff, der für die dermale Verabreichung mit Methoden, die schon im Stand der Technik bekannt sind und mit den Methoden der vorliegenden Erfindung geeignet ist, kann für die vorliegende Erfindung verwendet werden und weiterhin sind solche aktiven Mittel eingeschlossen, die später als Wirkstoffe etabliert werden und für die Abgabe mit der vorliegenden Erfindung geeignet sind. Diese Wirkstoffe schließen solche Kategorien und Arten von Wirkstoffen ein, die auf den Seiten ther-1 bis ther-28 des Merck Index, 12. Auflage, Merck und Co., Rahway, N.J. (1969) angegeben sind. Diese Literaturstelle wird hier durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit miteingeschlossen. Beispielhafte Wirkstoffe, die mit dem neuen dermalen Wirkstoffabgabesystem abgegeben werden können, schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein:

1. α-Adrenerge Agonisten wie Phenylpropanolamin.
2. Analgetika und/oder Antimigränemittel, wie Acetaminophen, Acetylsalicylsäure, Buprenorphin, Codein, Fentanyl, Lisurid, Salicylsäurederivate und Sumatriptan.
3. Androgene Mittel, wie Fluoxymesteron, Methyltestosteron, Oxymesteron, Oxymetholon, Testosteron und Testosteronderivate.
4. Anästhetische Mittel, wie Benzocain, Bupivicain, Kokain, Dibucain, Dyclonin, Etidocain, Lidocain, Mepivacain, Prilocain, Procain und Tetracain.
5. Anoretika, wie Fenfluramin, Mazindol und Phentermin.
6. Antibakterielle Mittel (Antibiotika), einschließlich Aminoglycoside, β-Lactame, Cephamycine, Macrolide, Penicilline, Polypeptide und Tetracycline.
7. Antikrebsmittel, wie Aminolävulinsäure und Tamoxifen.
8. Anticholinerge Mittel, wie Atropin, Eucatropin und Scopolamin.
9. Antidiabetische Mittel, wie Glipizid, Glyburid, Glypinamid und Insuline.
10. Antipilzmittel, wie Chlortrimazol, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin und Triacetin.
11. Entzündungshemmende und/oder Corticoidmittel, wie Beclomethason, Betamethason, Betamethasondiproprionat, Betamethasonvalerat, Corticosteron, Cortison, Desoxycortocosteron und Deoxycortocosteronacetat, Diclofenac, Fenoprofen, Flucinolon, Fludrocortison, Fluocinonid, Fluradrenolid, Flurbiprofen, Halcinonid, Hydrocortison, Ibuprofen, Ibuproxam, Indoprofen, Ketoprofen, Ketorolac, Naproxen, Oxametacin, Oxyphenbutazon, Piroxicam, Prednisolon, Prednison, Suprofen und Triamcinolonacetonid.
12. Antimalariamittel, wie Pyrimethamin.
13. Anti-Parkinson- und/oder Anti-Alzheimermittel, wie Bromocriptin, 1-Hydroxytacrin, Levodopa, Lisaridpergolid, Pramipexol, Ropinirol, Physostigimin, Selegilin (Deprenyl und L-Deprenyl), Tacrinhydrochlorid und Terurid.
14. Antipsychotische Mittel und/oder Mittel gegen Angstzustände, wie Acetophenazin, Azapirone, Bromperidol, Chlorproethazin, Chlorpromazin, Fluoxetin, Fluphenazin, Haloperidol, Loxapin, Mesoridazin, Molindon, Ondansetron, Perphenazin, Piperacetazin, Thiopropazat, Thioridazin, Thiothixen, Trifluoperazin und Triflupromazin.
15. Antiulcerative Mittel, wie Enprostil und Misoprostol.
16. Antivirenmittel, wie Acyclovir, Rimantadin und Vidarabin.
17. Angstlösende Mittel, wie Buspiron, Benzodiazepine, wie Alprazolam, Chlordiazepoxid, Clonazepam, Clorazepat, Diazepam, Flurazepam, Halazepam, Lorazepam, Oxazepam, Oxazolam, Prazepam und Triazolam.
18. β-Adrenerge Agonisten, wie Albuterol, Carbuterol, Fenoterol, Metaproterenol, Rimiterol, Quinterenol, Salmefamol, Soterenol, Tratoquinol, Terbutalin und Terbuterol.
19. Bronchien erweiternde Mittel, wie Ephedrinderivate einschließlich Epiniphrin und Isoproterenol und Theophyllin.
20. Kardioaktive Mittel, wie Atenolol, Benydroflumethiazid, Bendroflumethiazid, Calcitonin, Captopril, Chlorothiazid, Clonidin, Dobutamin, Dopamin, Diltiazem, Enalapril, Enalaprilat, Gallopamil, Indomethacin, Isosorbiddinitrat und -mononitrat, Nicardipin, Nifedipin, Nitroglycerin, Papaverin, Prazosin, Procainamid, Propranolol, Prostaglandin E₁, Quinidinsulfat, Timolol und Verapamil.
21. Das zentrale Nervensystem stimulierende Mittel, wie Dextroamphetamin, Methylphenidat und Nicotin.
22. Cholinerge Mittel, wie Acetylcholin, Arecolin, Bethanechol, Carbachol, Cholin, Methacolin, Muscarin und Pilocarpin.
23. Östrogene, wie konjugierte Östrogenhormone, Equilenin, Equilin, veresterte Östrogene, 17β-Östradiol, Östradiolbenzoat, 17β-Östradiolvalerat, Östradiol-17β-cypionat, Östriol, Östron, Östropipat, 17β-Ethinylöstradiol und Mestranol.
24. Muskelrelaxantien, wie Baclofen.
25. Narkotikaantagonisten, wie Nalmfene und Naloxon.
26. Progestationsmittel, wie Chlormadinon und Chlormadinonacetat, Demegeston, Desogestrel, Dimethisteron, Dydrogesteron, Ethinylestrenol, Ethisteron, Ethynodiol und Ethynodioldiacetat, Gestoden, 17α-Hydroxyprogesteron, Hydroxygesteroncaproat, Medroxyprogesteron und Medroxyprogesteronacetat, Megestrolacetat, Melengestrol, Norethindron und Norethidronacetat, Norethynodrel, Norgesteron, Norgestrel, 19-Norprogesteron, Progesteron, Promegesteron und Ester davon.

Besonders bevorzugte Wirkstoffe schließen Alprazolam, Captopril, Clonidin, Clonaazepam, Enalapril, Fluoxetin, Haloperidol, Ketoprofen, Loratadin, Methimazol (antihyperthyroid), Methylphenidat, Methyltestosteron, Nicotin, Nitroglycerin, Pramipexol, Ropinirol, Selegilin (Deprenyl und L-Deprenyl), Scopolamin und Testosteron ein.
Die Wirkstoffe und Mischungen davon können in der Zusammensetzung in verschiedenen Formen vorhanden sein, abhängig davon, was die optimalen Abgabeeigenschaften liefert. So kann der Wirkstoff in der freien basischen Form oder in Form von Salzen, Estern oder anderen pharmakologisch annehmbaren Derivaten oder als Prodrug, in Form von Komponenten von molekularen Komplexen oder als Kombinationen davon vorliegen. Freie Baseformen von Wirkstoffen, die eine größere Affinität für die sauren (Carboxyl) funktionellen Gruppen in einem auf Acryl basierenden Polymer mit Carboxylfunktionen haben, sind bei einigen Anwendungen bevorzugt.
Wie oben angegeben, kann mit der vorliegenden Erfindung mit der gleichen Beladung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe in der dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung ein größerer Flux des Wirkstoffs/der Wirkstoffe erreicht werden. Anders ausgedrückt führt die Verwendung einer geringeren Beladung oder Konzentration des Wirkstoffs in der dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung zu einem vergleichbaren Flux wie bei üblichen auf Acryl basierenden dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzungen. Die Konzentration des in die dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung eingearbeiteten Wirkstoffs variiert abhängig von dem Wirkstoff, der Zusammensetzung der auf Acryl basierenden Polymere, dem erforderlichen Flux oder der gewünschten therapeutischen Wirkung und der Dauer, über die die dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung eine Therapie liefern soll.
Für die meisten Wirkstoffe ist die Passage der Wirkstoffe durch die Haut oder Schleimhaut der geschwindigkeitsbeschränkende Schritt in der Abgabe. Somit werden die Menge an Wirkstoff und die Abgaberate typischerweise so ausgewählt, dass eine Abgabe ge schaffen wird, die durch eine Zeitabhängigkeit pseudo-nullter Ordnung über einen längeren Zeitraum gekennzeichnet ist. Die minimale Menge an Wirkstoff in dem System wird ausgewählt basierend auf der Menge an Wirkstoff, die durch die Haut oder Schleimhaut in der Zeitspanne passiert, für die die Vorrichtung eine Therapie liefern soll. Normalerweise kann die Wirkstoffmenge in dem System von etwa 0,1 bis 40 Gew.-%, bevorzugt 0,5 bis 20 Gew.-% und optimalerweise 1 bis 10 Gew.-% variieren basierend auf dem Gesamttrockengewicht der dermalen Zusammensetzung.
Die dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung kann auch ein oder mehrere Mittel enthalten, von denen bekannt ist, dass sie die Abgabe des Wirkstoffs durch die Haut oder Schleimhaut beschleunigen. Diese Mittel wurden als Penetrationsverstärker, Beschleuniger, Adjuvanzien und Absorptionsförderer bezeichnet und werden kollektiv hier als "Verstärker" bezeichnet. Einige Beispiele für Verstärker sind einwertige Alkohole, wie Ethanol und Isopropyl-, Butyl- und Benzylalkohole oder zweiwertige Alkohole, wie Ethylenglycol, Diethylenglycol oder Propylenglycol, Dipropylenglycol und Trimethylenglycol oder mehrwertige Alkohole, wie Glycerin, Sorbit und Polyethylenglycol, die die Wirkstofflöslichkeit verstärken; Polyethylenglycolether von aliphatischen Alkoholen (wie Cetyl, Lauryl, Oleyl und Stearyl) einschließlich Polyoxyethylen-(4)-laurylether, Polyoxyethylen-(2)-oleylether und Polyoxyethylen-(10)-oleylether, die im Handel erhältlich sind unter dem Markenzeichen BRIJ^® 30, 93 bzw. 97 von ICI Americas Inc. und andere, wie BRIJ^® 35, 52, 56, 58, 72, 76, 78, 92, 96, 700 und 721; pflanzliche, tierische und Fischfette und Öle, wie Oliven- und Rizinusöle, Squalen und Lanolin; Fettsäuren, wie Olein-, Linol- und Caprinsäure; Fettsäureester, wie Propyloleat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Glycolpalmitat, Glycollaurat, Dodecylmyristat, Isopropylmyristat und Glycolstearat, die die Wirkstoffdiffusionsfähigkeit verstärken; Fettsäurealkohole, wie Oleylalkohol und seine Derivate; Fettamide, wie Oleamid und seine Derivate; Harnstoff und Harnstoffderivate, wie Allantoin, die die Fähigkeit von Keratin, Feuchtigkeit zurückzuhalten, beeinflussen; polare Lösungsmittel, wie Dimethyldecylphosphooxid, Methyloctylsulfoxid, Dimethyllaurylamid, Dodecylpyrrolidon, Isosorbit, Dimethylacetonid, Dimethylsulfoxid, Decylmethylsulfoxid und Dimethylformamid, die die Keratinpermeabilität beeinflussen; Salicylsäure, die Keratin erweicht; Aminosäuren, die Penetrationshilfsstoffe sind; Benzylnicotinat, das ein Haarfollikelöffner ist und aliphatische Tenside mit höherem Molekulargewicht, wie Laurylsulfatsalze, die den Oberflächenzustand der Haut verändern und Ester von Sorbit und Sorbitanhydrid, wie Polysorbat 20, das im Handel erhältlich ist unter dem Markennamen Tween^® 20 von ICI Americas Inc., ebenso wie andere Polysorbate, wie 21, 40, 60, 61, 65, 80, 81 und 85. Weitere Verstärker schließen Enzyme, Ascorbinsäure, Panthenol, butyliertes Hydroxytoluol, Tocopherol, Tocopherolacetat, Tocopheryllinoleat ein.
Die dermalen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können auch ein oder mehrere Lösungsmittel oder Co-Lösungsmittel enthalten. Solche Lösungsmittel und Co-Lösungsmittel sind solche, die im Stand der Technik bekannt sind und nicht toxische pharmazeutisch annehmbare Substanzen sind, bevorzugt Flüssigkeiten, die die Eigenschaften der Polymerzusammensetzung oder die Löslichkeit der aktiven Mittel in den verwendeten Zusammensetzungen nicht wesentlich negativ beeinflussen. Das Lösungsmittel und Co-Lösungsmittel kann für das aktive Mittel oder für die Polymerzusammensetzung oder für beides sein. Das Lösungsmittel ist bevorzugt ein mehrwertiger Alkohol oder eine Kombination von mehrwertigen Alkoholen.
Der Ausdruck "mehrwertiger Alkohol" bedeutet irgendeinen organischen Polyalkohol und schließt Dipropylenglycol, Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerin, Butylenglycol, Hexylenglycol, Polyoxyethylene, Polypropylenglycol, Sorbit, Ethylenglycol und dgl. ein. Andere geeignete Lösungsmittel schließen Fettsäuren, wie Ölsäure, Linolsäure, Caprinsäure und dgl.; Polyethylen, Polypropylen und Ether von Fettsäuren ebenso wie Fettester, z.B. Isopropylmyristat oder Fettalkohole ein. Weitere geeignete Lösungsmittel schließen pflanzliche, tierische und Fischöle, wie Rizinusöl, Rapsöl, Safloröl, Lebertran und Lanolin, Mineralöl, Lecithin, Tocopherol und Tocopherylacetat und andere nicht toxische, nicht flüchtige Lösungsmittel, die allgemein in transdermalen oder transmucosalen Zusammensetzungen verwendet werden, ein.
Die oben erwähnten mehrwertigen Alkohole können solche mit 2 bis 6 alkoholischen Hydroxylgruppen einschließen. Solche mehrwertigen Alkohole schließen Glycole, Triole und Polyole mit 4 bis 6 alkoholischen Hydroxylgruppen ein. Typische Glycole sind Glycole mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen, z.B. Ethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, Polyethylenglycol (durchschnittliches Molekulargewicht etwa 200 bis 8.000, bevorzugt etwa 200 bis 6.000) etc. ein. Beispiele für Triole schließen Glycerin, Trimethylolpropan etc. ein. Solche Polyole sind z.B. Sorbit, Polyvinylpyrrolidon etc. Diese mehrwertigen Alkohole können entweder einzeln oder in Kombination (bevorzugt zwei oder drei) verwendet werden. So kann z.B. Glycerin oder Dipropylenglycol allein oder eine Mischung entweder von Glycerin oder Dipropylenglycol mit Butylenglycol angewendet werden.
Von den mehrwertigen Alkoholen sind solche, die eine geringe Flüchtigkeit aufweisen, wie Dipropylenglycol, Glycerinpropylenglycol, Butylenglycol und Sorbit allgemein bevorzugt.
Obwohl die genaue Menge der mehrwertigen Alkohole oder Fettsäuren, Ester, Ether oder Alkohole, die in dermalen Zusammensetzungen verwendet werden, von der Art und Menge anderer Komponenten abhängt und daher nicht allgemein angegeben werden kann, kann der Anteil in einem Bereich von bis zu etwa 30 Gew.-% und bevorzugt etwa 3 bis etwa 15 Gew.-% und bevorzugter etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht der dermalen Zusammensetzung liegen.
Einige Wirkstoffe, z.B. Nitroglycerin, Nicotin und Selegilin, wirken als Weichmacher in der Polymermatrix, da sie in einem gewissen Ausmaß in den die Matrix bildenden Polymeren leicht löslich sind. Für Wirkstoffe, die nicht leicht löslich sind oder für die eine Sättigung oder Übersättigung des Wirkstoffs erwünscht ist, kann ein Co-Lösungsmittel zugegeben werden. Der Ausdruck "Co-Lösungsmittel", wie er hier verwendet wird, soll solche Lösungsmittel und andere Mittel einschließen, die die Löslichkeit eines Wirkstoffs in der Polymermatrix erhöhen. Co-Lösungsmittel schließen Lecithin, Retinolderivate, Tocopherol, Dipropylenglycol, Triacetin, Propylenglycol, gesättigte und ungesättigte Fettsäuren, Mineralöl, Siliconfluide, Alkohole, Butylbenzylphthalat, Butylenglycol, Glycerin und dgl. ein. Die Co-Lösungsmittel sind in einer Menge von bis zu etwa 30 Gew.-%, bevorzugter etwa 2 bis etwa 15 Gew.-% und bevorzugter etwa 3 bis etwa 10 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht der dermalen Zusammensetzung vorhanden.
Zusätzlich zu den obigen Inhaltsstoffen können auch verschiedene pharmazeutisch annehmbare Additive und Hilfsstoffe eingearbeitet werden, die dem Fachmann auf diesem Gebiet zur Verfügung stehen. Diese Additive schließen klebrig machende Mittel, wie aliphatische Kohlenwasserstoffe, gemischte aliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffe, aromatische Kohlenwasserstoffe, substituierte aromatische Kohlenwasserstoffe, hydrierte Ester, Polyterpene und hydrierte Holzharze ein. Zusätzliche Additive schließen Bindemittel, wie Lecithin, das die anderen Inhaltsstoffe "bindet", oder rheologische Mittel (Verdicker), die Silicon enthalten, wie gebranntes Siliciumdioxid, Sand mit Reagenzienqualität, gefälltes Siliciumdioxid, amorphes Siliciumdioxid, kolloidales Siliciumdioxid, pyrogenes Siliciumdioxid, Silicagel, Quarz und teilchenförmige kieselsäurehaltige Materialien ein, die im Handel erhältlich sind als Syloid^®, Cabosil^®, Aerosil^® und Whitelite^® zu dem Zweck, die gleichmäßige Konsistenz oder kontinuierliche Phase der fertigen Zusammensetzung zu verbessern. Weitere Additive und Hilfsstoffe schließen Verdünnungsmittel, Stabilisatoren, Füllstoffe, Tone, Puffermittel, Vernetzungsmittel, Biozide, Feuchthaltemittel, Antireizmittel bzw. reizhemmende Mittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Aromastoffe, Farbstoffe, Pigmente und dgl. ein. Solche Additive oder Hilfsstoffe werden typischerweise in Mengen bis zu 25 Gew.-% und bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 10 Gew.-% bezogen auf das Trockengewicht der dermalen Zusammensetzung verwendet.
Die erfindungsgemäßen dermalen Zusammensetzungen können hergestellt werden, indem zwei oder mehr Polymere, in Pulverform oder in flüssiger Form, mit dem aktiven Mittel, mit oder ohne weitere Inhaltsstoffe vermischt werden. Wenn ein Haftkleber verwendet wird, wird typischerweise ein flüchtiges Lösungsmittel mit geringerem Molekulargewicht, z.B. ein organisches Lösungsmittel mit dem Haftkleber vorgesehen, z.B. ein Acrylkleber. Typische Flüssigkeiten zur Verwendung als flüchtige Lösungsmittel im Unterschied zur Emulsions-(typischerweise wässrigen)-Polymerisation, entweder einzeln oder in Kombination mit anderen flüchtigen und nicht flüchtigen Lösungsmitteln sind flüchtige polare und nicht polare organische Flüssigkeiten, wie Alkanole mit niedrigem Molekulargewicht (z.B. Isopropanol und Ethanol), aromatische Verbindungen, wie Benzolderivate (z.B. Xylol und Toluol), Alkane und Cycloalkane mit niedrigem Molekulargewicht (z.B. Hexan, Heptan und Cyclohexan) und Alkansäureester, wie Ethyl- oder Butylacetat.
Bevorzugt wird die Mischung bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck gegossen und anschließend werden die flüchtigen Lösungsmittel verdampft, z.B. durch Verdampfung bei leicht erhöhter Temperatur, um die Matrix zu bilden. Die nicht flüchtigen oder höher siedenden Lösungsmittel, wie Polyole, die in der dermalen Zusammensetzung verwendet werden, bleiben darin zurück.
Eine einzelne Einheit oder Vorrichtung (oft als "Abgabesystem" bezeichnet), die die vorliegende Erfindung aufweist, kann in jeder dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannten Art und Weise hergestellt werden. Eine beispielhafte allgemeine Methode zur Herstellung ist wie folgt:

1. Geeignete Mengen des Polymers, der Wirkstoffe und/oder des/der Haftkleber, Lösungsmittel, Co-Lösungsmittel, Verstärker, Additive und Hilfsstoffe werden vereinigt und sorgfältig und gleichmäßig in einem Gefäß vermischt.
2. Die Matrix wird dann zu einem Beschichtungsschritt überführt, wo sie auf eine Trennschicht mit kontrollierter spezifischer Dicke aufgetragen wird. Die aufgetragene Zusammensetzung wird dann durch einen Ofen geleitet, um alle flüchtigen Verarbeitungslösungsmittel abzutreiben.
3. Die auf die Trennschicht aufgetragene Zusammensetzung wird dann mit einer Verstärkung bzw. Schutzfolie (Schicht) in Kontakt gebracht und auf Walzen aufgerollt.
4. Abgabesysteme geeigneter Größe und Form werden aus dem Walzenmaterial hergestellt und dann in Beutel verpackt.

Die Reihenfolge der Arbeitsschritte, die Menge der Inhaltsstoffe und Ausmaß und Dauer der Bewegung oder des Vermischens können wichtige Prozessvariable sein, die von den spezifischen Polymeren, aktiven Mitteln, Lösungsmitteln oder Co-Lösungsmitteln, Verstärkern und Additiven und Hilfsstoffen, die in der Zusammensetzung verwendet werden, abhängen. Diese Faktoren können vom Fachmann auf diesem Gebiet eingestellt werden, wobei zu beachten ist, dass ein solubilisiertes aktives Mittel erzielt wird und ein gleichmäßiges Produkt bereitgestellt wird. Es wird angenommen, dass eine Anzahl anderer Methoden, z.B. andere Methoden zur Beschichtung der Rückenschicht, die im Stand der Technik wohl bekannt sind, wie ein Mayer-Rakel, Tiefdruck, Walzen-Rakelmaschine, Extrusion, Gießen, Kalandern und Formen oder Veränderung der Reihenfolge bestimmter Stufen ausgeführt werden können und auch wünschenswerte Ergebnisse liefern.
Die Rückenschicht bzw. Verstärkung, die typischerweise für Wasser undurchlässig ist, dient dazu, die bioadhäsive Zusammensetzung, die darauf aufgebracht ist, in einer definierten Größe und Form zurückzuhalten und festzuhalten, einen Verlust an aktivem Mittel oder an Verstärkern an die Umgebung zu verhindern, die einzelne Einheit oder das einzelne Abgabesystem (im Zusammenhang mit der Trennauskleidung) transportierbar zu machen und allgemein einen Schutz zu liefern sowohl vor als auch nach dem Aufbringen der Einheit oder des Systems auf einen Patienten.
Geeignete Materialien, die einzeln, in Kombination, als Laminate oder als Co-Extrudate verwendet werden können, um die Rückenschicht zu bilden, sind im Stand der Technik wohl bekannt und schließen Filme oder Folien aus Polyethylen, Polyester, Polypropylen, Polyurethan, Polyolefin, Polyvinylalkohol, Polyvinylchlorid, Polyvinyliden, Polyamid, Vinylacetatharzen, BAREX^®, Ethylen/Vinylacetat-Copolymeren, Ethylen/Ethylacrylat-Copolymeren, Filme mit Metalldampfabscheidung oder Folien davon, Kautschukfolien oder Filme, expandierte synthetische Harzfilme oder Folien, Non-Wovens, Textilien, Gestricke und Gewirke, Stoffe, Folien und Papiere ein.
Die Rückenschicht hat allgemein eine Dicke im Bereich von 2 bis 1.000 μm und die Matrix wird allgemein auf der Rückenschicht in einer Dicke im Bereich von 12 bis 250 μm abgelagert. Die Rückenschicht kann pigmentiert sein, z.B. so gefärbt sein, dass sie entweder an die Stelle des Auftrags angepasst ist oder sich umgekehrt leicht davon unterscheidet und/oder kann einen Druck, eine Markierung und andere Mittel der Identifizierung und/oder Nachweisbarkeit der Einheit oder des Systems selbst enthalten. Die Rückenschicht kann weiterhin undurchsichtig oder im Wesentlichen undurchsichtig gemacht werden (d.h. verhindern, dass Licht bestimmter Wellenlänge hindurchtritt), z.B. durch Metallisierung, durch Füllstoffe, Tinten, Farbstoff und dgl., um fotoempfindliche aktive Mittel, wie Ketoprofen, vor einem Abbau zu schützen und/oder fotoallergische Reaktionen oder Reizungen an dem Patienten zu verhindern.
Die Trennauskleidung oder der Abziehstreifen soll auch den Verlust an aktivem Mittel und/oder Verstärkern an die Umgebung verhindern und die einzelne Einheit oder das Abgabesystem (in Zusammenhang mit der Rückenschicht) transportierbar machen ebenso wie allgemein die dermale Zusammensetzung vor einer Kontaminierung und dgl. schützen, bis sie auf den Patienten aufgebracht wird. Die Trennauskleidung bzw. Trenn- oder Abziehschicht ist typischerweise auch undurchlässig und okklusiv und muss mit den jeweiligen Polymeren oder aktiven Mitteln kompatibel sein, damit sie die endgültige Anwendung und therapeutische Wirkung der Zusammensetzung nicht stört.
Geeignete Materialien, die einzeln, in Kombination, als Laminat oder als Co-Extrudate verwendet werden können, um die Trennschicht zu bilden, sind auch im Stand der Technik wohl bekannt und schließen jedes Material ein, das für die Rückenschicht geeignet ist. Wenn die Trennschicht aus einem Material aufgebaut ist, das normalerweise sich nicht leicht abtrennt (d.h. nicht leicht von der bioadhäsiven Zusammensetzung entfernt oder getrennt werden kann), z.B. Papier, kann ein Beschichtungsmaterial, wie Silicon, auf die Trennschicht mit irgendwelchen üblichen Mitteln aufgebracht werden. Bevorzugte Trennschichten sind Filme, die im Handel erhältlich sind von DuPont, Wilmington, Delaware, unter der Markenbezeichnung Mylar^® und mit Fluorpolymer (Silicon) beschichtete Filme, die im Handel erhältlich sind von Rexam Release, Oak Brook, Illinois, mit dem Markennamen FL2000^® und MRL2000^® und von 3M Corporation, St. Paul, Minnesota, unter dem Markenzeichen ScotchPak^® 1012 oder 1022.
Die Konfiguration einer einzelnen Einheit oder eines Abgabesystems der vorliegenden Erfindung kann irgendeine Form sein, bevorzugt nach Bedarf oder Wunsch eine definierte geometrische Form und Größe (d.h. Oberfläche des Auftrags). Die Form wird mit üblichen Techniken, z.B. durch Schneiden oder Stanzen erhalten, und solche Techniken werden z.B. in den U.S.-Patenten Nr. 5 032 207, 5 405 486 und 5 656 285 beschrieben. Die vorgesehene Auftragsstelle ist ein wichtiger Faktor bei der Bestimmung der Größe und Form einer einzelnen Einheit oder eines einzelnen Abgabesystems der vorliegenden Erfindung und kann vom Fachmann auf diesem Gebiet nach Bedarf eingestellt werden, um eine Therapie zu bewirken. Typischerweise sollte die Größe 100 cm² nicht überschreiten. Bevorzugte Größen liegen in einem Bereich von etwa 0,1 cm² bis etwa 60 cm² und ein bevorzugterer Bereich ist etwa 1,5 cm² bis etwa 30 cm² und optimalerweise etwa 2,0 cm² bis etwa 10 cm².
Die dermalen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten bevorzugt die aktiven Mittel solubilisiert darin und haften nach Entfernung der Trennschicht direkt auf der Haut.
Alternativ kann die dermale Zusammensetzung ein mehrschichtiges Abgabesystem sein, das eine Klebeschicht einschließt, die direkt auf der Haut haftet nach Entfernung der Trennschicht und wobei das aktive Mittel anfangs in einer oder mehreren weiteren Schichten solubilisiert oder enthalten ist und wobei die anderen Schichten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Polymerzusammensetzungen sein können oder nicht.
Gemäß einem weiteren Aspekt kann die dermale Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung ein Abgabesystem vom Reservoirtyp sein, das an der Haut mithilfe von peripheren oder unterbrochenen Klebeschichten oder Streifen befestigt ist, wobei das aktive Mittel in einem oder mehreren getrennten Matrixreservoir- oder Depotbereichen solubilisiert oder enthalten ist. Die peripheren oder unterbrochenen Klebeschichten oder Streifen können Ausführungsformen der Polymerzusammensetzungen der Erfindung aufweisen oder nicht aufweisen.
Beispiele
In den Beispielen 1 bis 4 und in Vergleichsbeispiel 1 wird die Wirkung von Acrylfunktionen auf den Haloperidolflux bestimmt. Haloperidol und andere Nichtpolymerkomponenten eines dermalen Abgabesystems werden in der angegebenen Reihenfolge formuliert, um einen Masterbatch zu liefern. Masterbatch (alle Mengen sind in Gramm angegeben)

1. Toluol 17,55

2. Ethanol 17,80

3. Ölsäure 1,50

4. Dipropylenglycol 2,51

5. Brij 52 2,04

6. Haloperidol 5,00

Insgesamt 46,40 Gramm
Dem Masterbatch werden die folgenden auf Acryl basierenden Polymere in den angegebenen Mengen zugefügt (alle Mengen sind angegeben in Gramm Lösung, d.h. Feststoffe und Lösungsmittel):
DT 87-2196 (Acryl-PSA mit Carboxyfunktionen, 45% Feststoffgehalt), hergestellt von National Starch Inc.
HRJ 4483 (Acryl-PSA ohne funktionelle Gruppen, 50% Feststoffgehalt) – hergestellt von Schenectady, International Inc.
Tabelle 1
Die Mischungen werden auf einer mit Silicon beschichteten Trennschicht unter Verwendung eines Gardner-Applikators mit fixiertem Spalt auf eine Dicke von 20 μm gezogen. Die beschichtete Trennschicht wird 5 Minuten bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 85°C in einem Umluftofen getrocknet. Die beschichtete Trennschicht wird dann mit einer 3M 1012-Rückenschicht laminiert.
Die Wirkung der Acrylfunktionen auf den kumulativen Haloperidolflux ist in 1 gezeigt. Für die Zwecke dieses Diagramms sind nur die Beispiele 2 und 4 und Vergleichsbeispiel 1 aufgetragen. Wie das Diagramm deutlich zeigt, reduziert das Erhöhen der Menge an nicht funktionellem Acrylharz in der dermalen Zusammensetzung die Löslichkeit des Haloperidols, was zu einer größeren thermodynamischen Treibkraft führt. Als Ergebnis der erhöhten thermodynamischen Treibkraft steigt der Flux des Haloperidols durch die Haut an.
In den Beispielen 5 bis 8 und in Vergleichsbeispiel 2 wurde die Wirkung von funktionellen Gruppen am Acrylharz auf den Nicotinflux bestimmt. Nicotin wurde mit den folgenden Acrylpolymeren in der gezeigten Reihenfolge und mit den gezeigten Mengen vereinigt. Alle Mengen sind in Gramm gezeigt:
Duro-Tak 87-2852 (Acryl-PSA mit Carboxyfunktionen, 34% Feststoffgehalt), hergestellt von National Starch Inc.
Duro-Tak 87-2097 (Acryl-PSA ohne funktionelle Gruppen, 42,5% Feststoffgehalt), hergestellt von National Starch Inc.
HRJ 4483 (siehe Beispiele 1 bis 4).
Tabelle 2
Die Mischungen werden wie in den Beispielen 1 bis 4 hergestellt, außer dass die beschichtete Trennschicht in einem Umluftofen bei 50°C 5 Minuten lang getrocknet wurde. Die Wirkung der Acrylfunktionen auf den Nicotinflux ist in 2 gezeigt. Für die Zwecke dieses Diagramms wurden nur die Beispiele 5 bis 7 und das Vergleichsbeispiel 2 aufgetragen. Wie das Diagramm zeigt, führt das Erhöhen der Menge an nicht funktionellem Acrylharz zu steigendem Flux.
In den Beispielen 9 bis 14 und Vergleichsbeispiel 3 wurde die Wirkung der Funktionalität von Acrylharz auf den Clonidinflux bestimmt. Clonidin wurde mit den folgenden Acrylpolymeren in der gezeigten Reihenfolge und den gezeigten Mengen vereinigt. Alle Mengen sind in Gramm gezeigt:
Duro-Tak 87-2852 (Acryl-PSA mit Carboxyfunktionen, 34 Gew.-% Feststoffgehalt), hergestellt von National Starch Inc.
Duro-Tak 87-2287 (Vinylacetatacryl-PSA mit Hydroxyfunktionen, 32 Gew.-% Feststoffgehalt)
Tabelle 3
Die Mischungen wurden auf einer mit Silicon beschichteten Trennschicht unter Verwendung eines Gardner-Applikators mit fixiertem Spalt auf eine Dicke von 15 μm gezogen. Die beschichtete Trennschicht wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 85°C in einem Umluftofen getrocknet. Die beschichtete Trennschicht wurde dann auf eine 3M 1012-Rückenschicht laminiert. Die Wirkung verschiedener Acrylfunktionalitäten auf den Clonidinflux ist in 3 gezeigt. Aus Gründen der Klarheit wurden nur die Beispiele 9 bis 11 und das Vergleichsbeispiel 3 aufgetragen. Wie 3 deutlich zeigt, erhöht sich der Flux des Clonidins, wenn der Anteil an Acrylharz mit Hydroxyfunktionen, in dem Clonidin eine geringere Löslichkeit hat, erhöht wird.
In den Beispielen 15 bis 20 wurde die Wirkung der Acrylfunktionalität auf den Scopolaminflux bestimmt. 0,6 g Scopolamin, 0,3 g Ölsäure und 0,2 g Dipropylenglycol wurden mit den folgenden Acrylpolymeren in der gezeigten Reihenfolge und den gezeigten Mengen vereinigt. Alle Mengen sind in Gramm gezeigt:
Duro-Tak 87-2852 (Acryl-PSA mit Carboxyfunktionen, 34 Gew.-% Feststoffgehalt), hergestellt von National Starch Inc.
Duro-Tak 87-2097 (Acryl-PSA ohne funktionelle Gruppen, 42,5% Feststoffgehalt) – hergestellt von National Starch Inc.
Duro-Tak 87-2296 (vernetztes Acryl-PSA mit Carboxyfunktionen, 45 Gew.-% Feststoffgehalt), hergestellt von National Starch Inc.
Tabelle 4
Die Mischungen wurden auf einer mit Silicon beschichteten Trennschicht unter Verwendung eines Gardner-Applikators mit fixiertem Spalt auf eine Dicke von 15 μm gezogen. Die beschichtete Trennschicht wurde 5 Minuten bei Raumtemperatur und 5 Minuten bei 85°C in einem Umluftofen getrocknet. Die beschichtete Trennschicht wurde dann auf 3M 1012^® oder eine Dow Chemical Saranex^® 2050-Rückenschicht laminiert. Die Wirkung verschiedener Acrylfunktionalitäten auf den Scopolaminflux ist in 4 gezeigt zusammen mit einem im Handel erhältlichen Produkt Transderm Scopolamin^TM, das von Ciba Geigy, Inc., erhältlich ist. 4 zeigt deutlich, dass ein Erhöhen der Menge an Acrylharz mit Carboxyfunktionen den Flux des Scopolamins senkt. 4 zeigt auch die Wirkung, die ein vernetztes Acrylharz im Vergleich zu einem nicht vernetzten Acrylharz auf die Löslichkeit und den Flux eines Wirkstoffs hat.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung ergeben sich für den Fachmann auf diesem Gebiet bei Beachtung der Beschreibung und Durchführung der hier offenbarten Erfindung.

Claims

Dermale Zusammensetzung enthaltend eine Mischung aus: (a) einer Polymerzusammensetzung mit zwei oder mehr Polymeren, die enthält: (i) ein erstes auf Acryl basierendes Polymer im wesentlichen ohne funktionelle Gruppen und mit einem ersten Löslichkeitsparameter und (i) ein zweites auf Acryl basierendes Polymer mit funktionellen Gruppen und einem zweiten Löslichkeitsparameter, um eine auf Acryl basierende Polymerkombination bereitzustellen mit einer Nettofunktionalität, die proportional ist dem Verhältnis der verwendeten ersten und zweiten auf Acryl basierenden Polymeren und in solchen Anteilen vorhanden ist, dass ein Nettolöslichkeitsparameter geschaffen wird und (b) einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die in die Polymerzusammensetzung eingearbeitet sind.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das erste auf Acryl basierende Polymer eine geringere Wirkstofflöslichkeit liefert, als das zweite auf Acryl basierende Polymer.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei das erste auf Acryl basierende Polymer in einer Menge vorhanden ist, die einen Flux von einem oder mehreren Wirkstoffen in der dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung liefert, der größer ist, als bei einer Zusammensetzung, die nur auf dem zweiten auf Acryl basierenden Polymer basiert.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Menge des zweiten auf Acryl basierenden Polymers in einem Bereich von 5 bis 95 Gew.-% liegt und die Menge an erstem auf Acryl basierenden Polymer im Bereich von 95 bis 5 Gew.-% liegt, jeweils bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Polymers.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Menge des zweiten auf Acryl basierenden Polymers im Bereich von 20 bis 75 Gew.-% liegt und die Menge des ersten auf Acryl basierenden Polymers im Bereich von 75 bis 20 Gew.-% liegt, jeweils bezogen auf das Gesamttrockengewicht des Polymers.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das zweite auf Acryl basierende Polymer vorbestimmte funktionelle Gruppen aufweist.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das zweite auf Acryl basierende Polymer Carboxyl- und/oder Hydroxygruppen als funktionelle Gruppen aufweist.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei das zweite auf Acryl basierende Polymer in einer solchen Menge vorhanden ist, dass eine vorbestimmte Sättigungskonzentration in der dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung geschaffen wird.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die funktionellen Gruppen von Monomereinheiten geliefert werden, die funktionelle Gruppen enthalten, die in das zweite auf Acryl basierende Polymer in einer Menge von 0,1 bis 20 Gew.-% eingearbeitet sind, bezogen auf das Trockengewicht des zweiten auf Acryl basierenden Polymers.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 9, wobei die funktionellen Monomere in das zweite auf Acryl basierende Polymer in einer Menge von 0,1 bis 8 Gew.-% eingearbeitet sind, bezogen auf das Trockengewicht des zweiten auf Acryl basierenden Polymers.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die mindestens zwei Polymere im wesentlichen nur das erste und zweite auf Acryl basierende Polymer enthalten.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei das zweite auf Acryl basierende Polymer Carboxygruppen als funktionelle Gruppen enthält.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der oder die Wirkstoffe Haloperidol oder Clonidin einschließen.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 13, wobei das auf Acryl basierende Polymer mit funktionellen Carboxylgruppen 0,1 bis 10 Gew.-% Monomereinheiten mit Carboxylfunktionen aufweist.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 14, wobei das auf Acryl basierende Polymer mit Carboxylfunktionen ein vernetztes auf Acryl basierendes Vinylacetatpolymer ist.
Dermale Zusammensetzung nach Anspruch 12, wobei der/die Wirkstoffe Nikotin einschließen.
Dermales Systeme nach Anspruch 16, wobei das auf Acryl basierende Polymer mit Carboxylfunktionen 0,1 bis 12 Gew.-% Monomereinheiten mit Carboxylfunktionen aufweist.
Dermales System nach Anspruch 16, wobei die Monomereinheiten mit Carboxylfunktionen Acrylsäure sind.
Dermales System nach Anspruch 6, wobei der Wirkstoff Scopolamin einschließt.
Dermales System nach Anspruch 19, wobei das zweite auf Acryl basierende Polymer Carboxylgruppen aufweist.
Verfahren zur Herstellung einer dermalen Zusammensetzung, das die folgenden Stufen aufweist: (1) dass eine Mischung hergestellt wird aus (a) einer Polymerzusammensetzung mit zwei oder mehr Polymeren, die enthält: (i) ein erstes auf Acryl basierendes Polymer im wesentlichen ohne funktionelle Gruppen und mit einem ersten Löslichkeitsparameter und (ii) ein zweites auf Acryl basierendes Polymer mit funktionellen Gruppen und einem zweitem Löslichkeitsparameter, um eine auf Acryl basierende Polymerkombination bereitzustellen mit einer Nettofunktionalität, die proportional ist dem Verhältnis der verwendeten ersten und zweiten auf Acryl basierenden Polymeren und in solchen Anteilen zugemischt wird, dass ein Nettolöslichkeitsparameter geschaffen wird und (b) einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die in die Polymerzusammensetzung eingearbeitet sind; (2) die Mischung zu einer Polymermatrix geformt wird und (3) die Polymermatrix getrocknet wird, um das Lösungsmittelsystem zu entfernen, um die dermale Zusammensetzung zu bilden.
Verfahren nach Anspruch 21, wobei das erste auf Acryl basierende Polymer einen selektierbaren kleineren Löslichkeitsparameter liefert.
Verfahren nach Anspruch 21, das weiterhin die Stufe aufweist, dass ein Gerüstmaterial auf eine Seite der Zusammensetzung aufgebracht wird, wobei das Gerüstmaterial für den darin enthaltenen Wirkstoff im wesentlichen undurchlässig ist.
Verfahren nach Anspruch 23, das weiterhin die Stufe aufweist, dass eine Trennschicht auf eine Oberfläche der Zusammensetzung gegenüberliegend dem Gerüstmaterial aufgebracht wird.
Verfahren, um den Flux eines Wirkstoffs aus einer dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung zu kontrollieren, das die Stufen aufweist, dass (a) mindestens zwei polymere Polymere ausgewählt werden, die (i) ein erstes auf Acryl basierendes Polymer im wesentlichen ohne funktionelle Gruppen und mit einem ersten Löslichkeitsparameter und (ii) ein zweites auf Acryl basierendes Polymer mit funktionellen Gruppen und einem zweiten Löslichkeitsparameter einschließen, was eine Polymerkombination liefert mit einer Nettolöslichkeit für einen oder mehrere Wirkstoffe in der Zusammensetzung, die proportional ist dem Verhältnis der verwendeten ersten und zweiten auf Acryl basierenden Polymere; (b) die mindestens zwei auf Acryl basierenden Polymere mit einer therapeutisch wirksamen Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe kombiniert werden, um die dermale Wirkstoffabgabezusammensetzung zu bilden, wobei der oder die Wirkstoffe einen Flux haben, der durch die Nettolöslichkeit in der Zusammensetzung vorbestimmt ist und sich unterscheidet von dem Flux einer Zusammensetzung, die nur aus dem ersten oder zweiten auf Acryl basierenden Polymer alleine erzeugt wurde.
Verwendung einer dermalen Zusammensetzung mit einem ersten auf Acryl basierenden Polymer mit vorbestimmten funktionellen Gruppen, einem zweiten auf Acryl basierenden Polymer mit davon verschiedenen vorbestimmten funktionellen Gruppen, wobei die Mengen an ersten und zweiten auf Acryl basierenden Polymeren ausgewählt werden auf Basis einer vorbestimmten Menge eines oder mehrerer Wirkstoffe, die in die Polymerzusammensetzung eingearbeitet sind, um den Flux des oder der Wirkstoffe aus einer dermalen Wirkstoffabgabezusammensetzung zu kontrollieren.
Verwendung nach Anspruch 26, wobei das erste auf Acryl basierende Polymer eine erste funktionelle Gruppe enthält und das zweite auf Acryl basierende Polymer eine zweite funktionelle Gruppe enthält, wobei die ersten und zweiten funktionellen Gruppen voneinander verschieden sind.
Verwendung nach Anspruch 27, wobei die erste funktionelle Gruppe eine Monomereinheit mit einer Hydroxyfunktion ist und die zweite funktionelle Gruppe eine Monomereinheit mit einer Carboxylfunktion ist.
Verwendung nach Anspruch 28, wobei der oder die Wirkstoffe Clonidin einschließen.
Verwendung nach Anspruch 29, wobei das auf Acryl basierende Polymer mit Carboxylfunktionen 0,1 bis 12 Gew.-% carboxyhaltige Monomereinheiten einschließt und das auf Acryl basierende Polymer mit Hydroxyfunktionen 0,1 bis 10 Gew.-% hydroxyhaltige Monomereinheiten einschließt.
Verwendung nach Anspruch 29, wobei die carboxyhaltigen funktionellen Monomereinheiten Acrylsäure sind und die hydroxyhaltigen Monomereinheiten 2-Hydroxyethylacrylat sind.