KR100228514B1 - 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 케토프로펜 등과 같은 프로피온산 유도테 성분의 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제의 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 상기와 같은 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 비극성 고분자에 분산시키므로서 그 열역학적 활성도를 지속적으로 극대화시키고 필요시 용해보조 또는 흡수보조제로서 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알콜, 프로필렌 그리콜, 프로필렌 글리콜 지방산 에스테르, 올레인산, 올레인 알콜, 에칠렌글리콜 모노에칠에테르 또는 그 혼합물을 사용하여 활성성분의 피부투과도를 더욱 증가시킨 개선된 경피흡수제제 조성물에 관한 것이다.

Description

미스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제의 조성물

본 발명은 케토프로펜 등과 같은 프로피온산 유도체 성분의 비스테로이드성 소염진통제를 활성성분으로 하는 경피흡수제제의 조성물에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 상기와 같은 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 비극성 고분자에 분산시키므로서 그 열역학적 활성도를 지속적으로 극대화시키고 필요시 용해보조 또는 흡수보조제로서 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알콜, 프로필렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 지방산 에스텔, 올레인산, 올레인 알콜, 에칠렌글리콜 모노에틸에테르 또는 그 혼합물을 사용하여 활성성분으 피부투과도를 더욱 증가시킨 개선된 경피흡수제제 조성물에 관한 것이다.

케토프로펜 등의 활성성문은 비스테로이드성 소염진통제로서 관절염, 골관절염, 근육통 등에 사용되고 있으나, 다수의 환자에서 위장장애가 발생하고 그 반감기가 짧아서 하루34회 투여해야 하는 단점이 있다. 특히 관절염 환자는 약물을 지속적으로 장기간 투여해야 하기 때문에 부작용 발생 빈도가 높아 경구투여 이외의 방법을 이용한 제제를 개발할 필요가 있다.

일반적으로 경피흡수제제는 피부를 통하여 활성성분이 흡수되므로 위장장애를 방지할 수 있고 활성성분이 고분자 매트릭스로부터 일정속도로 지속적으로 방출되기 때문에 그 투여 횟수를 줄일 수 있는 장점이 있어서 상기와 같은 비스테로이드성 소염진통 활성 성분등외에도 여러 약물에 적용되고 있다. 이러한 경피흡수제제는 이외에도 간 초회통과 효과를 피할 수 있는 등 많은 장점을 가지고 있으나, 생체 방어 기전의 하나로서의 피부가 약물에 대한 극히 낮은 투과도를 가지고 있기 때문에 약효가 비교적 강력한 약물에만 적용되고 있는 실정이다.

현재 경피흡수제제로 시판되고 있는 약물은 스코폴라민, 니트로글리세린, 클로니딘, 펜타닐, 니코틴, 에스트라디올 등이 있으며 이들은 크게 매트릭스형과 저장층(Reservoir)형으로 나눌 수 있다. 매트릭스형은 약물을 고분자나 점착제에 분산시킨 것이며 저장층형은 약물의 방출을 제어막을 이용하여 조절하는 형식이다.

경피흡수제제의 가장 큰 단점은 앞서 언급한 바와 같이 유효활성약물의 피부를 통한 흡수율이 매우 낮기 때문에 이러한 제형의 제제화를 위해서는 흡수율을 증가시키는 방법이 필요하다. 특히, 케토프로펜 등과 같이 비교적 그 사용량이 높은 비스테로이드성 약물은 흡수율을 극대화 시키는 것이 매우 중요하다고 볼 수 있다.

한국특허공개 제 92-21137 호에서는 함수능이 다른 아크릴계 수지를 다층 구조로 만들고 피부와 접촉하는 점착층에 약물을 최대한 용해시켜 제조한 경피투여제제가 제안되어 있다. 그러나, 약물의 피부흡수는 단순히 용해도를 증가시키므로써 개선되는 것이 아니며 지속적으로 약물의 포화 농도를 유지시킬 수 있는 수단이 마련되어 있지 아니한 관계로 그 실효성이 떨어지는 문제가 있다.

즉, 일반적으로 약물의 피부를 통한 흡수 과정은 단순 확산에 의하여 일어나며 이때의 약물 흡수율은 통상 약물의 농도 구배에 비례한다고 하나, 보다 정확하게는 다음 식과 같이 Fick의 법칙에 따라 약물의 화학포텐샬에 비례한다.

J : 단위 시간에 단위 면적당 투과된 약물의 양

: 약물의 화학포텐샬

χ: 막의 두께

또한, 화학포텐샬과 열역학적 활성도 사이에는 다음과 같은 관계가 성립된다.

= + RTlna

여기서,

: 표준상태에서의 화학포텐샬

R : 기체상수

T : 절대온도

a : 열역학적활성도

그리고, 열역학적활성도와 농도사이에는 다음과 같은 관계식이 성립된다.

a = r' C

여기서,

r' : 활성도계수

C : 농도이다.

상기 식에 따르면 , 약물의 농도가 낮을 때에는 활성도계수 가 1이 되어 열역학적 활성도와 농도 사이에 직선관계가 성립하나 어느 정도 이상이 되면 활성도계수가 감소하여 직선 관계가 성립되지 않는다. 약물의 열역학적 활성도는 포화용액일 때 최대가 되며 이때의 값을 1이라 한다. 그러므로 약물의 흡수량을 극대화하기 위하여는 제제를 사용하는 기간동안 계속적으로 포화농도를 유지해 주어야 한다.

이와 함께 단순 확산 이외에 약물이 피부를 통과하는 또 하나의 기전은 용매에 의한 운반작용이다. 이를 위하여 피부 투과가 용이하며 다량의 약물을 운반할 수 있는 용매의 선택이 필요하다.

그 외에도 종래에 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 경피투여제제에 적용시킨 예로서 일본특허공개 평 7-233050 호는 비스테로이드성 소염진통제와 근육이완제를 활성성분으로 하는 외용 첩부제 조성물에 대하여 기술하고 있으나, 사용하는 접착제 특성에 따른 효능변화에 대하여는 기술되지 않았다. 또 일본특허공개 평 6-135828 호에서는 분말상 폴리아크릴산과 수용성 고분자를 기제로 하는 외용 첩부제 조성물에 대하여 개시하고 있으나, 여기서는 활성성분의 열역학적 활성도를 고려하지 않음으로서 높은 피부투과도는 기대하기 힘들다.

한편, WO 93/04677에서는 고분자 기제로 스티렌-이소프렌-스티렌 공중합체를 사용하고 엘-멘톨과 로진 에스텔 유도체를 적절히 혼합하므로서 비스테로이드성 소염진통제의 용해제 및 방출촉진제로 작용할 수 있음을 기술하고 있다. 그러나, 엘-멘톨은 사람에 따라 자극성을 나타낼 수 있으며, 또 여기서의 조성물은 사용된 지지체의 종류에 따라 그 효능이 크게 달라질 수 있는 단점이 있다.

본 발명은 상기한 바와 같은 단점들을 보완하고자 경피흡수 또는 단순확산의 이론적 근거를 바탕으로 상기한 비스테로이드성 소염진통 활성성분의 경피흡수를 크게 증진시켜 생체내 이용율을 향상시킬 수 있는 새로운 경피흡수제제를 개발하기위해, 비극성 고분자를 기제로한 점착층에 비스테로이드성 약물을 분산시키고 필요에 따라서는 그 활성약물에 대한 용해도가 50/이상이며 피부 투과도가 비교적 양호한 용매를 용해보조 및 흡수보조제로 추가 첨가하므로서 활성성분의 경피흡수를 현저하게 증가시킨 개선된 경피흡수제제의 조성물을 제공하는데 그 목적이 있다.

제1도는 본 발명에 따른 경피흡수제제 조성물을 함유하는 매트릭스형 경피흡수제제의 일예를 나타내는 단면 구조도이고,

제2도는 본 발명에 따른 경피흡수제제 조성물을 함유하는 매트릭스형 경피흡수제제의 또다른 예를 나타내는 단면 구조도이다.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

1,11 : 이형지 2,12 : 배면층

3,13a,13b,13c : 기질층

본 발명은 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 고분자 기제에 함유시켜서 된 경피흡수제제 조성물에 있어서, 점착성 비극성 고분자기제에 프로피온산유도체 성분 중에서 선택된 하나 또는 그 이상의 비스테로이드성 소염진통 활성성분이 분산 되어 있는 것을 그 특징으로 한다.

이와같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.

케토프로펜 등 프로피온산유도체 성분의 비스테로이드성 소염진통 활성성분은 그 물리화학적 특성상 아크릴계 고분자에 비교적 높은 친화성을 가지고 있어서 그 고분자 내에 잔존하려는 경향이 있기 때문에 피부와 접촉시켰을 때 활성성분이 피부로 이동하는 속도가 느려서 고분자기제에 적용시 피부흡수율을 높히려면 흡수촉진제의 사용이 불가피하다. 그렇다고하여 단순히 흡수촉진제를 혼합사용 한다고하더라도 그 사용에 한계성이 있어서 다른 종류의 고분자를 이용할 필요가 있다.

따라서, 본 발명에서는 종래와는 달리 고분자 기제로서 여러 가지 성분을 적용시켜 연구한 결과 비극성 고분자를 사용하게 되면 케토프로펜 등의 활성성분의 열역학적 활성도가 극대화되고 고분자기제와의 물리화학적 성질의 차이로 인해 제제로부터의 방출속도가 극대화되며, 특히 비스테로이드성 약물의 경피투여 흡수조건을 향상시켜서 높은 생체내 이용율을 얻을 수 있음을 알게 되었다.

본 발명에 따르면, 프로피온산유도체 성분으로는 예컨대, 케토프로펜을 비롯하여 플루비프로펜, 롤소프로펜, 프라노프로펜 등이 사용 가능하며 비극성 고분자로는 관능기가 없는 비극성 고분자 물질이 그 물리화학적 특성면에서 더욱 바람직하다. 이러한 비극성 고분자로서는 예컨대, 천연고무, 부칠고무, 폴리이소부칠렌 등이나 폴리스티렌, 폴리이소프렌, 폴리부타디엔, 폴리에칠렌/부칠렌 또는 폴리에칠렌/프로필렌의 공중합체나 이들의 공중합체를 사용할 수 있으나, 이외에도 상기 예시한 고분자와 용해도 상수가 유사한 다른 고분자들도 사용할 수 있다.

또한, 본 발명에 따르면 앞에서도 언급한 바와 같이 비극성 고분자의 선택으로 생체내 이용율이 크게 증가되지만, 더욱 더 놀라운 것은 겨이게 더하여 활성성분에 대한 용해도가 50/이상이며 그 자체의 피부투과도 또한 비교적 양호한 용매를 첨가시켜 주게 되면 비스테로이드성 약물의 용해속도를 향상시켜 줌은 물론 용매에 의한 운반작용으로 약물의 흡수율도 높여줌으로서 생체내 이용율을 더욱 증진시킬 수 있다는 점이다.

이렇게 용해 보조 및 흡수보조제로 사용될 수 있는 적당한 용매의 예로서는 지방산, 지방산 에스테르, 지방산 알콜, 프로필렌 글리콜 또는 그 지방산 에스테르 및 에칠렌글리콜 모노에칠에테르 중에서 선택된 하나 또는 2이상의 혼합물이 사용될 수 있으며, 위에 예시된 용매 이외에도 비교적 친유송을 가지며 50/이상의 용해도를 나타내는 용매는 모두 사용할 수 있다.

본 발명에서는 생체내 이용율을 더더욱 증가시키기 위하여 이미 잘알려진 알킬 설폭사이드, 아존, 피롤리돈 유도체, 비이온성 빛 이온성 계면활성제, 지방상, 지방산 에스테르 등의 흡수보조제를 첨가할 수도 있다.

또한, 사용된 고분자의 종류에 따라 가소제나 점착력을 증진제를 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용할 수 있는 가소제는 사용된 고분자오 용해도상수가 유사하여야 하며 이미 널리 알려진 물질들을 사용할 수 있다. 그 예로서는 폴리부텐, 파라핀계 확스, 석유 오일, 코올타르 증류액, 송진, 프탈레이트 등을 들 수 있다. 점착력 증진제 역시 이미 널리 알려진 성분을 사용할 수 있으며, 그 예로서는 로진 및 그 유도체, 탄화수소계 수지, 방향족 수지, 혼합성 수지, 테르펜계 수지 및 저분자량의 폴리이소부칠렌 등을 들수 있다.

이와 같이 본 발명에 따라 구성된 상기한 성분들의 혼합물은 통상의 매트릭스형 경피투여제제에 이용되고 있는 배면층이나 아형지에 도포하여 경피투여제제로 제조하는데, 배면층이나 이형지는 이미 널리 알려져 상업화된 제품을 사용할 수 있다.

한편, 본 발명에서 사용되는 각 성분들의 사용량에 대하여 좀더 구체적으로 설명하면, 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 이형지와 배면층을 제외한 전체경피투여제제 조성물 중에 0.130 중량로 함유할 수 있으나 0.520 중량함유할 경우보다 좋은 효과를 기대할 수 있다. 활성성분의 함량이 0.1보다 적으면 임상효과를 기대하기 어려우며 30가 넘으면 그 이상의 임상효과는 기대할 수 없다.

활성성분을 가용화시키고 흡수를 증진시키기 위해 추가로 첨가하는 용해보조 및 흡수보조제인 용매는 기제와 기제에 첨가되는 모든 성분의 전체 조성중에 0.0135 중량함유할 수 있으나, 가장 적합하게는 0.115 중량함유할 수 있다. 만일, 용매의 양이 0.01미만이 되면 피부 투과 증진 효과가 미약하며 35이상이 되면 점착력이 저하도어 그 상품 가치가 떨어진다. 가소제는 고분자 기제의 특성에 따라 그 양을 적절히 조절하여야 되나 통상 0.160 중량까지 사용할 수 있으나 가장 적합하게는 140 중량함유하는 것이 좋다. 가소제의 양이 0.1미만이면 고분자 기제으 유연성이 떨어지며 60보다 과량이면 피부 부착성이 부적합해진다.

또한, 사용하는 고분자 기제의 종류에 따라 점착력 증진제를 첨가할 필요가 있으며 이대 0.170 중량가 되도록 사용하는 것이 가능한, 가장 적합하게는 160 중량가 되도록 사용하는 것이 좋다. 점착력 증진제가 0.1미만이면 점착력이 떨어져서 피부에 잘 붙지 않을 수 있으며 70보다 과량이면 피부로부터 떼어내기가 어렵고 피부에 잔류될 수 있어서 적절하지 못하다. 또 고분자 기재 및 비스테로이드성 활성성분의 산화에 의한 분해를 방지하기 위하여 부틸레이티드 하이드록시 톨루엔, 부틸레이티드 하이드록시 아니솔, 토코페롤 등의 이미 잘알려진 항산화제를 0.0015 중량가 되도록 첨가할 수 있으나, 가장 접합하게는 0.012중량로 첨가하는 것이 좋다. 만일, 항산화제 양이 0.001미만이면 항산화 효과를 기대하기 힘들며 5보다 많으면 더 이상의 산화 효과가 기대되지 않는다.

위에 기술된 성분 이외는 비극성 고분자 기제를 사용하여 100 중량가 되도록 하는 바, 만일 기제와 약물 및 다른 첨가성분의 전체량 중에서 고분자 기제의 중량 비율이 너무 낮으면 점착력이 저하되고 활성성분 저장능력이 떨어지므로 바람직하지 못하다. 따라서, 이 경우에는 고분자 기제의 중량 비율을 증가시켜야만 본 발명의 목적을 달성할 수 있다.

본 발명에 따라 상기의 성분들을 적절하게 배합한 후에는 첨부한 제1도 및 제2도에서 도시한 바와 같이 이형지(1)와 배면층(2) 상이에 기제와 약물 또는 여기에 상기의 첨가제의 하나 또는 그 이상이 혼합물을 도포하여 단층구조의 기질층(3)을 형성하거나 또는 동일한 방법으로 이형지(11)와 배면층(12) 사이에 다수의 기질층(13a,13b,13c)을 예컨대 25층의 다층 구조로 도포하거나 중첩시켜서 제조한다. 본 발명에 의하면 제2도와 같이 다층 구조로 제조할 시에는 활성성분을 1개 층에만 넣을 수도 있고 여러층에 넣을 수도 있다.

위와 같이 기질층(3,13a,13b,13c)을 형성하는 방법을 좀더 상세히 설명하면, 도포하고자 하는 혼합물을 지방족탄화수소 및 톨루엔, 할로겐화된 용매 등에 녹이거나 가열하여 녹인 후 일정두께로 이형지(1)에 도포하여 배면층(2)에 전사하거나 배면층(2)에 직접 도포한다. 이때 용매를 사용하여 녹인 경우에는 용매를 모두 휘발시켜 건조한 후 사용한다. 만일 다층 구조로 제조할 시에는 이형지(11)에 도포한 후 차례로 배면층(12)에 전사하여 적층하거나 배면층(12)에 직접 적층한다. 이때, 모든 경우에 있어서 배면층(2,12)의 반대쪽은 제1도 및 제2도에서와 같이 이형지(1,11)가 부착되어 있어서 사용할 때 이형지(1,11)를 떼어내고 환부에 부착한다. 이와 같이 본 발명에 따라 제조된 경피투여제제의 최종제품 형태는 이형지(1,11)와 배면층(2,12) 사이에 약물 또는 약물과 적당한 첨가제가 함유된 고분자 매트릭스 형태의 기질층(3,13a,13b,13c)이 끼워져 있는 구조로 이루어져 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 보다 상세히 설명한다. 그러나 본 발명이 실시예에 국한되거나 실시예에 의해 한정되지 아니한다.

[실시예 1]

케토프로펜 3g을 클로로포름에 녹이고 폴리이소부칠렌 28g 과 광유 14g을 헥산에 녹인 후 두 용액을 혼합한다. 혼합된 용액에 프로필렌글리콜 모노라우레이트 1.5g 과 부칠레이티드 하이드록시 톨루엔 28을 가하고 서로 완전히 혼화할 때까지 저어준다. 완전히 혼화가 되면 이형지에 건조 후 두께 가 70되도록 도포하고 50에서30분간 건조하여 활성성분이 함유된 기질층을 만든다.

위와 같은 방법으로 폴리이소부칠렌 28g, 광유 14g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 1.5g 과 부칠레이티드 하이드록시 톨루엔 28을 혼합하여 헥산에 녹인 다음 이형지에 건조 후 두게 가 70되도록 도포하고 50에서 30분간 건조하여 활성성분이 함유되지 않은 중간의 기질층을 만든다.

또 같은 방법으로 폴리이소부칠렌 28g, 광유 14g, 프로필렌글리콜 모노라우레이트 1.5g 과 부칠레이티드 하이드록시 톨루엔 28을 혼합하여 헥산에 녹인다음 이형지에 건조 후 두께가 70되도록 도포하고 50에서 30분간 건조한 후, 배면층에 전사하고 그 위에 상기에서 제조한 중간 기질층 및 활성성분 함유 기질층을 차례로 전사시킨다.

이때 활성성분이 함유된 기질층에 붙어있는 이형지는 사용할때까지 그대로 붙여두며 70크기로 잘라서 최종 제품을 얻는다.

[실시예 2]

케토프로렌 3g을 클로로포름에 녹이고 폴리이소부칠렌 28g 과 광유 14g을 헥산에 녹인 후 두 용액을 혼합한다. 혼합된 용액에 부칠레이티드 하이드록시톨루엔 28을 가하고 서로 완전히 혼화할 때까지 저어준다. 완전히 혼화가 되면 이형지에 건조 후 두께가 70되도록 도포하고 50에서 30분간 건조하여 활성 성분이 함유된 기질층을 만든다.

위와 같은 방법으로 폴리이소부칠렌 28g, 광유 14g 과 부칠레이티드 하이드록시 톨루엔 28을 혼합하여 헥산에 녹인다음 이형지에 건조 후 두께가 70되도록 도포하고 50에서 30분 간 건조한 후 배면층에 전사하고 그 위에다 상기에서 제조한 활성성분 함유 기질층을 전사시킨다. 이때 활성 성분 함유 기질층에 붙어있는 이형지는 사용할때까지 그대로 붙여두며 70크기로 잘라서 최종 제품을 얻는다.

[실험예]

상기에서 제조한 제품등에 대하여 무모마우스의 피부를 이용하여 피부 투과도를 측정하였다. 여기서 현재 시판되고 있는 케토톱을 실시예 제품들과 동일 조건으로 규격화하여 대조예로 사용하였다.

실험은 약 812 주령의 무모마우스 피부에 시험하고자 하는 제품을 그 면적이 2되도록 원형으로 잘라 부착한 후 확산실험을 위하여 특별히 제작된 플루오뜨루(Flow-through) 확산장치에 올리고 2.5 시간 간격으로 20 시간동안 시료를 받아 고속액체크로마토르라피(HPLC)를 이용하여 정량한 후 시간에 따른 약물 투과량을 계산하였다. 이때 수용체 용매는 pH=7.4 인산염 완충액을 사용하였으며 온도는 37로 유지하였다. 고속액체크로마토그라피의 이동상으로는 메탄올 : 물 : 인산(800 : 199 : 1) 혼액을 사용하였으며 고정산은 Zorbax Rx C8을 사용하며 자외부 250 nm에서 측정하였다. 이때 단위시간당 단위면적당 투과된 약물양의 평균은 다음 표 1과 같다.

상술한 바와 같이 본 발명에 따른 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 함유하는 경피투여제제 조성물의 경우 종래의 제품과 달리 그 고분자 기제의 성분으로 비극성 고분자 물질을 사용함으로 인해 피부 투과효과가 우수하게 되고, 또 필요에 따라서 첨가제로서 용해보조 및 흡수보조제, 가소제, 접착력증진제 중에서 선택된 하나 이상의 성분을 혼합하여 사용하므로서 종래에 비하여 활성성분의 피부투과도를 현저하게 증가시킨 효과가 있는 것이다.

Claims (4)

1. 비스테로이드성 소염진통 활성성분을 비극성 고분자 기제에 함유시키고 통상의 첨가제를 포함하는 경피흡수제제 조성물에 있어서, 활성성분으로서 케토프로펜 315 중량, 비극성 폴리이소부틸렌, 폴리스티렌-부타디엔 또는 폴리스틸렌-부타디엔-폴리스티렌 블록공중합체 2070 중량, 지방산에스테르 또는 지방산 알콜 0.115 중량, 가소재 530 중량, 점착력 증진제 2060 중량, 그리고 항산화제 0.012 중량로 이루어진 것을 특징으로 하는 경피흡수제제의 조성물.
2. 제1항에 있어서, 상기 가소제는 폴리부텐, 파라핀계 왁스, 석유 오일, 코올타르 중류액, 송진 및 프탈레이트 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 경피흡수제제의 조성물.
3. 제1항에 있어서, 상기 점착력 증진제는 로진 및 그 유도체, 탄화수소계 수지, 방향족 수지 및 혼합성 수지, 테르펜계 수지 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 경피흡수제제의 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 항산화제는 부틸레이티드하이드록시톨루엔, 부틸레이티드하이드록시아니솔 또는 토코페롤인 것을 특징으로 하는 경피흡수제제의 조성물.