JP3159688B2 - 経皮吸収テープ剤 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、局所麻酔剤を持続
的に経皮吸収させるのに適した経皮吸収テープ剤に関
し、更に詳細には、リドカイン等の局所麻酔剤を安定的
にかつ長時間にわたって皮膚から吸収させることがで
き、例えば、帯状疱疹（以下ＨＺと略す）あるいは帯状
疱疹後神経痛（以下ＰＨＮと略す）の痛みを軽減するた
めに利用できる経皮吸収テープ剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】ＨＺは水痘・帯状疱疹ウイルス（以下Ｖ
ＺＶと略）による疾患であり、約９５％の人は小児期に
初感染を経験し、治癒後終生免疫を獲得する。 しか
し、感染したＶＺＶ自体は全身の知覚神経節に潜伏す
る。 多くの人はＶＺＶ潜伏後も何ら症状をみないが、
一部の人は免疫機構の低下により、神経節に潜伏してい
たＶＺＶが再活性化して増殖し、神経領域に一致して片
側性、帯状に小水疱と神経痛が顕在化する。

【０００３】このＶＺＶの再活性化によるＨＺは主とし
て胸部、顔面に多発するが、皮疹は平均３週間程度で治
癒し、神経痛は１〜３ケ月で漸減する。 そして、高齢
者の場合ＰＨＮと呼ばれる難治性の神経痛が残存あるい
は再発することがあり、不眠など日常生活の妨げとな
る。 ＶＺＶに起因する疼痛は、急性期（帯状疱疹）痛
とＰＨＮに分けられるが、特にＰＨＮの有効な治療は極
めて困難であった。

【０００４】ＨＺの疼痛が軽度の場合は、ＮＳＡＩＤ
（非ステロイド性抗炎症剤）の内服で効果を示すことも
あるが、重度の疼痛には神経ブロックを施行する必要が
ある。又、ＰＨＮの場合、重度の疼痛に神経ブロックを
施行しても、１年以上の経過例への鎮痛効果は困難であ
る。 一般的に言ってＮＳＡＩＤの投与は無効であり、
三環系抗うつ剤、クロニジン経口投与、リドカインのイ
オントフォレーシス、０.０７５％カプサイシン軟膏、
２％アスピリン軟膏、リドカイン軟膏の塗布やインドメ
タシン貼付剤等の使用が試みられているが、決め手とな
り得る有効な治療法は殆どないのが現状である。

【０００５】リドカインの局所麻酔効果は広く知られて
おり、ＨＺやＰＨＮに対して、その疼痛緩和の治療は、
神経ブロックやイオントフォレーシスとして既に用いら
れている。 しかしながらこれらの方法では、その都度
の来院が必要であること、麻酔効果が不確実なこと、注
射による感染や電気ショックなどの不安感が問題となる
ことが多い。 従って、在宅での治療が可能であり、患
者に不安感を与えず、頻回の注射による感染の恐れもな
い有効な治療法の確立が望まれていた。

【０００６】それを実現する一つの方法として、注射や
点滴以外の、経口剤あるいは外用剤といった製剤による
治療法が考えられるが、一般に、経口剤については多く
報告されているように、長期使用に際しては胃腸障害等
の副作用の発現や、標的部位に到達する前に肝臓を経由
するためそこで一部分解を受ける（初回通過効果）とい
った問題があり、さらには投与後万一副作用などが発生
した場合に薬物の除去ができないなどの欠点があること
が知られている。

【０００７】そこで、これらの欠点を解決できる投与形
態として経皮投与に適する製剤が種々報告されている。
リドカインの外用剤としては、軟膏、ゼリー、スプレ
ー等が市販されているが、皮膚の表面麻酔については十
分な麻酔効果が得られていない。 またＨＺ及びＰＨＮ
に対して、院内製剤としてリドカインゲルが用いられる
事もあるが、塗布後にＯＤＴ（ 閉鎖密封療法 ： Occul
usive Dressing Technique ）が必要であり、簡便に用
いられ、しかも有効性のある貼付剤の開発が望まれてい
たが、現在まで上市されていない。

【０００８】ところで、特開平２−３００１３８号公報
にはリドカインを含み、「組成物の除去の後、持続する
長期の痛みを軽減効果を有することを特徴とする組成
物」が開示されている。 しかしこの製剤は、「リドカ
イン適用後４時間の間１時間ごとに評価した」という記
載しかないことからも伺えるように、せいぜい４時間程
度の効果しか期待されていない製剤であり、より長期に
わたって作用を有する製剤が求められている。

【０００９】一方、特開平４−３０５５２３号公報に
は、ＨＺの疼痛及びＰＨＮ治療用の外用貼付剤が開示さ
れている。 この外用貼付剤は、水溶性高分子物質、水
及び保水剤を必須成分とする、いわゆる水系のパップ基
剤にリドカインまたはその塩を含有させた製剤である。
この公報中においては、水分は薬物の透過性を向上さ
せる作用を持つとしているが、実際にはリドカインは水
に余り溶解せず、リドカインを大量に添加すると水溶性
基剤中で結晶が析出することがあるため、その薬理効果
には疑問がある。 また、リドカインに代えてその塩を
利用することも考えられるが、リドカイン塩自体は水に
溶けやすいものの、皮膚からは吸収され難い物質であ
る。 従って、この公報に開示の製剤は、実際の薬物の
吸収に関して満足できるとは言い難いものと評価され
る。

【００１０】更に、本発明者は、スチレン−イソプレン
−スチレンブロック共重合体および粘着付与成分を含有
する膏体基剤に、有効成分としてのリドカインと、放出
調節剤としての、流動パラフィン、高級脂肪酸および植
物油からなる群より選ばれた油成分を配合し、これを柔
軟な支持体上に担持させたことを特徴とする持続性疼痛
緩和用貼付剤を見出しているが（特開平１０−１４７５
２１号公報）、この製剤の疼痛緩和効果の持続性は２４
時間までしか確認されておらず、より長時間にわたって
安定にリドカイン等の局所麻酔剤を放出することのでき
る製剤が求められていた。

【００１１】優れた貼付特性を備えた経皮吸収製剤を得
るためには、有効性、安全性が確認されていることは勿
論であるが、経皮吸収製剤の基本である良好に皮膚に接
着し、かつ剥がすときに角質層を剥離することなく、ま
た剥離時の痛みがないことなど貼付剤特有の特性を具備
していなければならない。 特に本疾患の痛みは長期に
わたる場合が多く、痛い箇所の皮膚への反復投与が考え
られるので皮膚刺激の原因となる角質層剥離の少ないこ
とが必要である。 このように、実用に耐える経皮吸収
製剤を調製するためには、粘着力、投錨力、凝集力その
他のパラメータをバランス良く設定する必要がある。
しかし、今まで十分に満足のゆく特性を備えた経皮吸収
製剤が提供されているとは言い難いのが実状であった。

【００１２】

【発明が解決しようとする課題】このように、現在ＨＺ
あるいはＰＨＮなどの持続性疼痛を緩和するのに適した
実用性のある貼付剤が提供されているとは言い難い状況
下において、より薬効、安全性および貼付特性の優れた
経皮吸収製剤の開発が求められていた。

【００１３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、リドカイ
ンをはじめとする局所麻酔剤を有効成分とする実用性の
高い経皮吸収製剤を得べく研究を行った。

【００１４】ところで、経皮吸収製剤である貼付剤は、
水溶性高分子物質、水及び保水剤などからなる水系基剤
のパップ剤とスチレン−イソプレン−スチレンブロック
共重合体、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共
重合体、ポリブテン、ポリイソプレン、ブチルゴム、天
然ゴム等のゴム系重合体をベースとした油系（非水系）
基剤のテープ剤の２つのタイプにほぼ大別されるが、本
発明者らの予備検討の結果、パップ剤は、粘着力が比較
的低く、長時間患部に保持することが難しいため、本発
明の目的にそぐわず、また水を含有するため、主成分で
あるリドカインの放出性・経皮吸収性に劣る面があるこ
とを知った。 また、適用後の水分の揮散による性状の
変化（薬物放出性および粘着力にも影響する）が起こる
ので長時間の貼付には適さない等といった点で油系の基
剤に比べて問題を含んでいることも知った。 さらに、
外部からの刺激により疼痛が増長することがあるＨＺあ
るいはＰＨＮには、患部を冷却するという刺激もまた好
ましくないので、むしろ水分を含まない油性基剤のテー
プ剤が好ましいと判断された。

【００１５】しかしながら、単に前記したゴム系重合体
を油系基剤としてリドカイン等の局所麻酔剤を配合した
テープ剤としたところで、持続的な経皮吸収性や十分な
粘着性は得られず、持続性疼痛に対する実用的な経皮吸
収製剤を得るためには、さらに工夫が必要であった。

【００１６】そこで本発明者は、非水系の経皮吸収製剤
において、リドカイン等の局所麻酔剤の更に長時間の持
続的な効果の発現と、角質を剥すことなく反復長期使用
可能である、ＨＺあるいはＰＨＮの疼痛緩和に適合した
製剤を得べく鋭意検討を重ねた結果、スチレン−イソプ
レン−スチレンブロック共重合体と粘着付与成分として
脂環族飽和炭化水素樹脂を含む膏体基剤に、放出調節剤
として流動パラフィン、およびブチルゴムを配合して膏
体を調製し、これに有効成分としてのリドカイン等局所
麻酔剤を配合することによって、その目的が達成される
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。

【００１７】すなわち、本発明は、スチレン−イソプレ
ン−スチレンブロック共重合体５〜５０重量％、脂環族
飽和炭化水素樹脂１〜６０重量％、流動パラフィン５〜
６０重量％およびブチルゴム１〜３０重量％を含む非水
性膏体基剤１００重量部に、有効成分として局所麻酔剤
１〜３０重量部を配合した膏体を、支持体に担持させた
ことを特徴とする経皮吸収テープ剤を提供するものであ
る。

【００１８】

【発明の実施の形態】本発明の経皮吸収テープ剤は、粘
着主成分であるスチレン−イソプレン−スチレンブロッ
ク共重合体（以下、「ＳＩＳ」ということがある）及び
粘着付与成分である脂環族飽和炭化水素樹脂を含む非水
性膏体基剤中に、局所麻酔剤と流動パラフィン並びにブ
チルゴムを配合して膏体を調製し、これを常法により支
持体上に担持させることにより製造される。

【００１９】膏体基剤成分であるＳＩＳは、貼付剤とし
て必要な粘着性を発揮させるために欠くことができない
成分である。 このＳＩＳはすでに膏体基材として市販
されているものであり、本発明においてはこのような市
販のものを利用することができる。 このＳＩＳ基剤の
配合量は、膏体重量の５〜５０％が好ましく、１０〜４
０％がより好ましい。 ５％より少ないと凝集力が低下
し、貼付時に糊残りする等の問題が生ずることがあり、
５０％を越えると硬くなり過ぎて粘着不良を生ずること
がある。

【００２０】また、非水性膏体基剤成分中に含まれる脂
環族飽和炭化水素樹脂は、粘着付与成分として粘着基剤
と組み合わせることによりはじめて粘着性を生み出す樹
脂である。 この粘着付与成分が含まれないと、粘着力
が発生せずテープ剤としての機能を果たし得ない。 本
発明において具体的に利用しうる脂環族飽和炭化水素樹
脂の例としては、アルコンＰシリーズ、アルコンＭシリ
ーズ（共に荒川化学製）等として販売されているものが
挙げられる。 この脂環族飽和炭化水素樹脂の配合量
は、１〜６０％が好ましく、特に１０〜５０％が好まし
い。 この樹脂の量が、１％より少ないと接着力がなく
なり剥がれ易くなり、６０％を超えると接着力が強すぎ
て剥離時に痛みが生じ、角質層の剥離が起こり皮膚刺激
の原因となることがある。

【００２１】更に、流動パラフィンは油成分として、リ
ドカイン等局所麻酔剤の膏体からの放出を調節すると共
に、膏体の粘着剤を軟化させるもので、これを配合する
ことにより、長時間にわたる局所麻酔剤の放出と、テー
プ剤の柔軟な物性を与えるものである。 従って、この
油成分抜きでは、ＨＺや、ＰＨＮなどの疾患に対して有
効な、長時間安定に粘着し、その間リドカイン等の局所
麻酔剤を放出するという弾性ある柔軟なテープ剤を得る
ことはできない。 流動パラフィンの配合量は、膏体重
量の５〜６０％が好ましく、１０〜４０％がより好まし
い。 ５％より少ないと、リドカイン等局所麻酔剤の長
時間にわたる放出能力と皮膚への追従性が低下し、６０
％を越えると柔らかくなりすぎ、凝集力がなくなり、貼
付時に糊残りが生じることがある。

【００２２】更にまた、本発明の経皮吸収テープ剤にお
いて利用されるブチルゴムは、ＳＩＳのみでは不十分で
ある膏体の柔軟性を好ましい状態に改質し、流動パラフ
ィンによる膏体の凝集力の低下を抑えるために添加され
るものである。 前記の流動パラフィンとブチルゴムを
併用することにより、リドカイン等の局所麻酔剤の長時
間にわたる膏体よりの放出と適度な粘着力を確保し、か
つ角質層の剥離を抑制するものである。 この目的のた
めに本発明において利用されるブチルゴムの分子量は４
０万程度が好ましい。 また、ブチルゴムの配合量は１
〜３０％が好ましく、特に５〜１５％が好ましく、そう
することで、ぬれ性の高い良好な粘着力の膏体が得られ
るのである。

【００２３】かくして得られる膏体中へ配合することの
できる、有効成分である局所麻酔剤としては、リドカイ
ン、プロカイン、オキシプロカイン、ジブカイン、テト
ラカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プロピトカイ
ンおよびそれらの塩等が挙げられる。 これら局所麻酔
剤の配合量は、膏体組成物中、１〜３０重量％（以下、
単に「％」という）が好ましく、特に５〜２０％が好ま
しい。

【００２４】なお、上記膏体組成物においては、膏体の
厚みなどを保持したり、膏体が柔軟になりすぎ支持体へ
浸透するのを防止するために充填剤を添加することもで
きる。 充填剤としては、例えば、カオリン、酸化チタ
ン、タルク、炭酸カルシウム、珪酸塩、珪酸、アルミニ
ウム水和物、硫酸バリウム、硫酸カルシウム等が挙げら
れる。

【００２５】また、本発明の膏体組成物中には、必要に
応じ一般のテープ剤に使用されるジブチルヒドロキシト
ルエン等の抗酸化剤、ハッカ油等の香料等を添加するこ
とができる。

【００２６】本発明の経皮吸収テープ剤は、前記のよう
に、上記必須成分を混合溶解して膏体組成物とし、これ
を柔軟な支持体上に担持せしめることにより、テープ剤
等として調製される。 その一例を示せば、まず、ＳＩ
Ｓ及びブチルゴム基剤、流動パラフィンおよび脂環族飽
和炭化水素樹脂と、必要に応じて添加する充填剤および
任意成分を加熱下に溶融混合し、そこに局所麻酔剤を加
えて混合し、十分溶解させる。 次いで、この膏体を柔
軟な支持体に展延し、放冷した後、必要に応じて剥離紙
を貼り合わせ、適当な面積に裁断することにより調製で
きる。

【００２７】ここで用いられる支持体は、経皮吸収テー
プ剤をテープ剤等として可動部位へ貼付したときの皮膚
の動きに対する追従性を付与するため、柔軟なフィルム
状またはシート状の素材を用いることが好ましい。 好
適な素材としては、例えば、不織布、塩化ビニルフィル
ム、ニット、綿布、ポリウレタンフィルム等を例示で
き、この中でも特に不織布、ニットが好ましい。 支持
体上に形成される膏体の厚みは、５０〜５００μｍ、特
に１００〜３００μｍ程度が好ましい。

【００２８】斯くして得られる本発明の経皮吸収テープ
剤の好ましい態様としては、例えばリドカインの含量が
５〜２０％、スチレン−イソプレン−スチレンブロック
共重合体の含量が１０〜４０％、流動パラフィン（油成
分）の含量が１０〜４０％、およびブチルゴムが５〜１
５％であり、脂環族飽和炭化水素樹脂（粘着付与成分）
の含量が２０〜５０％である膏体を、不織布（支持体）
に１００〜３００μｍの厚さで形成したテープ剤が挙げ
られる。

【００２９】以上説明した本発明の経皮吸収テープ剤
は、ＨＺあるはＰＨＮといった疾患のみならず、高周波
治療やレーザー治療の際の痛み、シミ、ホヤケの治療時
・バイオプシーの際の痛み、熱傷の植皮時や水いぼの治
療時の痛みに対しても優れた効果を有するものである。
また、上記以外にも、術後の疼痛、歯の治療の際の疼
痛等にも使用可能であろう。

【００３０】本発明の経皮吸収テープ剤を利用する局所
麻酔剤の経皮的な投与には、静脈穿刺時などの疼痛緩和
を目的とする場合と、ＨＺやＰＨＮの痛みなどの緩和を
目的とする場合がある。 しかし、両者の疼痛緩和のコ
ンセプトには大きな相違がある。

【００３１】即ち、前者の場合、製剤にはまず即効性が
求められ、静脈穿刺などの処置の時にのみ疼痛緩和の効
果が発揮できればよい。 一方、後者の場合では、即効
性よりむしろ如何に長時間の痛みを抑えることができる
かという、効果の持続性が求められる。 そのために
は、効果だけでなく粘着力についても、前者はせいぜい
１時間程度の持続でよいが、後者の場合、長時間の持続
性が求められ、患部へ長時間固着しなければならない。
効果の持続時間は、できるだけ長い方が好ましく、ま
たテープ剤の貼り替えはできるだけ少ない方が良く、例
えばさわるだけで痛みが走るといったアロディニアなる
症状には特にそのことが患者にとって有用である。

【００３２】本発明の経皮吸収テープ剤は、疼痛緩和効
果の持続性に優れているだけでなく、適用部位への粘着
性、追従性にも優れるという特性を持つ上、角質層の剥
離を抑制するという効果をも有するものである。 従っ
て、ＨＺあるいはＰＨＮの疼痛緩和の目的には極めてふ
さわしい製剤といえるものである。

【００３３】

【作用】経皮吸収テープ剤の粘着主成分として、生ゴム
系、アクリル系ゴム等、他の物質を用いても膏体は得ら
れるが、リドカイン等局所麻酔剤の放出性の検討の結
果、ＳＩＳが最も好ましいことがわかった。 しかし、
ＳＩＳのみでは膏体の柔軟性が不十分であるため、これ
を一般的な手法で改質しようとすると、分子量が２０万
程度しかないＳＩＳでは支持体へ膏体が浸透してしまい
粘着性が低下する現象が生じた。 この現象を抑制する
ために、分子量の高いゴムとして分子量４０万以上のブ
チルゴムを配合し、膏体基剤の物性を改善したものであ
る。また、このブチルゴムの配合は、放出抑制剤として
の流動パラフィンの配合による膏体の凝集力の低下を抑
えるために有効なものであった。

【００３４】これに対し、リドカインを膏体に溶解させ
るための手段として特開平２−３００１３８号公報には
サリチル酸メチル、サリチル酸グリコールなどのサリチ
ル酸エステル類を溶媒として用いる例が開示されている
が、本発明の製剤に用いたところ、該エステル類が膏体
から分離して粘着不良を生じ、製剤としての形をなさず
使用できなかった。

【００３５】このように、本発明の経皮吸収テープ剤
は、ＳＩＳに対するブチルゴムの配合により、膏体の柔
軟性と、膏体の凝集力を両立させ、局所麻酔剤の持続的
な放出と長時間貼付した場合の皮膚に対する安全性を確
立したのである。

【００３６】

【実施例】以下、実施例、比較例および試験例を挙げて
説明するが、本発明はこれらの実施例等に何ら制約され
るものではない。 なお、実施例又は比較例中「部」は
特に断らない限り「重量部」を意味する。

【００３７】実 施 例 １ 下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調
製した。 （ 処 方 ） リドカイン ５部 スチレン−イソプレン−スチレン ２２部 ブロック共重合体^* ブチルゴム^** ５部 脂環族飽和炭化水素樹脂^*** ３３部 流動パラフィン ３０部 酸化チタン ５部 抗酸化剤 ０.１部 * クレイトン Ｄ−１１０７（シェル化学社製） ** ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製） *** アルコン Ｐ−１００（荒川化学社製）

【００３８】（ 製 法 ）スチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体以下の各成分を加熱下において溶
融し、リドカインを加え混合した。 次いで、不織布上
に展延し、放冷した。 これにポリエチレンテレフタレ
ートフィルムを貼り合わせて適当な大きさに裁断してリ
ドカインを１.０７ｍｇ／ｃｍ^２含有するテープ剤を得
た。

【００３９】実 施 例 ２ 下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調
製した。 （ 処 方 ） リドカイン １０部 スチレン−イソプレン−スチレン ２５部 ブロック共重合体^* ブチルゴム^** ５部 脂環族飽和炭化水素樹脂^*** ３１部 流動パラフィン ２４部 酸化亜鉛 ５部 抗酸化剤 ０.１部 * クレイトン Ｄ−１１０７（シェル化学社製） ** ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製） *** アルコン Ｐ−１００（荒川化学社製）

【００４０】（ 製 法 ）実施例１と同様にしてリドカ
インを２.１４ｍｇ／ｃｍ^２含有するテープ剤を得た。

【００４１】実 施 例 ３ 下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調
製した。 （ 処 方 ） リドカイン ２０部 スチレン−イソプレン−スチレン ２６部 ブロック共重合体^* ブチルゴム^** ５部 脂環族飽和炭化水素樹脂^*** ３０部 流動パラフィン １４部 酸化チタン ５部 抗酸化剤 ０.１部 * クレイトン Ｄ−１１１１（シェル化学社製） ** ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製） *** アルコン Ｍ−１００（荒川化学社製）

【００４２】（ 製 法 ）実施例１と同様にしてリドカ
インを４.２８ｍｇ／ｃｍ^２含有するテープ剤を得た。

【００４３】比 較 例 １ 下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調
製した。 （ 処 方 ） リドカイン １０部 スチレン−イソプレン−スチレン ３４部 ブロック共重合体^* ブチルゴム^** ７部 脂環族飽和炭化水素樹脂^*** ４２部 酸化亜鉛 ７部 抗酸化剤 ０.１部 * クレイトン Ｄ−１１１２（シェル化学社製） ** ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製） *** アルコン Ｐ−９０（荒川化学社製）

【００４４】（ 製 法 ）スチレン−イソプレン−スチ
レンブロック共重合体およびブチルゴム以下の各成分を
加熱下において溶融し、リドカインを加え混合した。
次いで、不織布上に展延し、放冷した。 これにポリエ
チレンテレフタレートフィルムを貼り合わせて適当な大
きさに裁断してリドカインを２.１４ｍｇ／ｃｍ^２含有
するテープ剤を得た。

【００４５】比 較 例 ２ 下に示す処方および製法により、経皮吸収テープ剤を調
製した。 （ 処 方 ） リドカイン １０部 スチレン−イソプレン−スチレン ２５部 ブロック共重合体^* ブチルゴム^** ２９部 脂環族飽和炭化水素樹脂^*** ３１部 酸化亜鉛 ５部 抗酸化剤 ０.１部 * クレイトン Ｄ−１１０７（シェル化学社製） ** ＩＩＲ−０６５（エクソン化学社製） *** アルコン Ｐ−１００（荒川化学社製）

【００４６】（ 製 法 ）比較例１と同様にしてリドカ
インを２.１４ｍｇ／ｃｍ^２含有するテープ剤を得た。

【００４７】比 較 例 ３ 下に示す処方および製法により、ゲル製剤を調製した。 （ 処 方 ） リドカイン １０部 ポリソルベート２０ １２部 カルボマー９４０ ０.９部 ジイソプロパノールアミン ０.８部 プロピレングリコール ７６.３部

【００４８】（ 製 法 ）上記成分を均一になるまで十
分に混合して、ゲル状の製剤を得た。

【００４９】比 較 例 ４ 下に示す処方および製法により、パップ剤を調製した。

【００５０】（ 製 法 ）精製水にＤ−ソルビトールお
よびポリアクリル酸を加え混合した。 そこに、プロピ
レングリコールおよびリドカインを混合溶解した液を更
に加えて混合した。 この混合物に、グリセリンにポリ
アクリル酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナ
トリウム、水酸化アルミニウム、パラオキシ安息香酸メ
チルおよびパラオキシ安息香酸プロピルを分散させた液
を加え、均一になるまで十分に混合した。 得られた膏
体を不織布上に展延し、ポリエチレンテレフタレートフ
ィルムを貼り合わせ、適当な大きさに裁断してリドカイ
ンを５ｍｇ／ｃｍ^２含有するバップ剤を得た。

【００５１】比 較 例 ５ 不活性ガス雰囲気下でフラスコ内にアクリル酸オクチル
エステル９３部と、アクリル酸７部を仕込み、重合開始
剤として過酸化ベンゾイル０.１部を添加し、酢酸エチ
ル中で温度を６０℃に維持しつつ重合して、アクリル系
感圧性接着剤溶液Ａ（固形分３８.９％）を得た。

【００５２】この溶液の固形分４０部に対してリドカイ
ン６０部を加え、酢酸エチルを加えて全固形分３５％の
溶液を得た。 得られた溶液をポリエステル製剥離紙に
乾燥後の厚みが２０μｍとなるように塗布し、これを１
００℃で５分間乾燥させ、リドカイン６０％含有感圧性
接着剤層を得た。 得られたリドカイン含有感圧性接着
剤層を厚み１２μｍのポリエステル製支持体に貼り合わ
せた後、室温で２４時間放置し、感圧性接着剤層中のリ
ドカインを結晶化させ、テープ剤を得た。

【００５３】試 験 例 １ 貼 付 試 験：健康な成人の、皮膚の動きの比較的大
きい部分である側胸部（ＨＺの好発部位）に、実施例１
〜３、比較例１、２、４及び５で得られたテープ剤ない
しはパップ剤（１０ｃｍ×７ｃｍの大きさに裁断したも
の）を貼付した。 貼付後１２時間、２４時間および４
８時間後の貼付状態を調べた。 結果を表１に示す（ｎ
＝２０）。

【００５４】

【表１】

【００５５】表１から明らかなように、実施例１〜３は
４８時間後までよく皮膚に粘着しており、皮膚刺激性も
ほとんどみられなかった。 比較例１、２、４及び５は
粘着性にやや劣り、皮膚刺激性も若干みられた。

【００５６】試 験 例 ２ 薬 物 動 態 試 験 ：モルモットにおけるリドカインの
皮膚中動態を測定した。モルモットの側腹部を、バリカ
ン及びシェーバーを用いて除毛し、水で湿らせた脱脂綿
で清拭し、水気を除いた後に、実施例２で得られた製剤
を投与した。投与部位は、保護テープを用いて固定し
た。

【００５７】（ 結 果 ）リドカインの皮膚中動態の結
果を図１に示す。 図１から明らかなように、皮膚中濃
度は貼付後速やかに上昇し、４８時間後まで高いレベル
で推移した。

【００５８】試 験 例 ３ ヒ ト 局 所 麻 酔 作 用 試 験 ：実施例２および比較
例５のテープ剤のヒトにおける麻酔効果を検討した。
直径２３ｍｍに調製したテープ剤ないし経皮製剤をヒト
の上腕内側に貼付し、剥離直後、貼付部位を３箇所マン
ドリン線（２５Ｇ×７０ｍｍ針）で刺し、未貼付部位と
の痛みの程度を比較した。

【００５９】（ 結 果 ）結果を図２示す（ｎ＝５）。
実施例２の製剤では無感覚レベルの麻酔効果は５４時
間まで持続し、実際の治療域である無痛のレベルでは２
４時間後以降も持続し、７２時間まで持続した。 一
方、比較例５の製剤は、せいぜい２４時間までしか効果
は持続しなかった。

【００６０】このことから、効果の持続時間が短いと、
反復して何回も貼付しなければならず皮膚の角質層をは
ぎ取り、ただれ、発赤などのテープ剤特有の副作用も予
想されるため、これを避ける意味でも本発明の持続性経
皮吸収テープ剤は極めて有用であるということが示され
た。

【００６１】試 験 例 ４ 血 中 動 態 試 験 ：剥離後の血中動態を確認するため
に、実施例２のテープ剤を使用し、モルモット単回貼付
試験を行った。 ２４時間貼付後剥離し、剥離後２４時
間まで血中動態を調べた。 同時に、４８時間貼付し続
けた場合と比較した。

【００６２】（ 結 果 ）その結果を図３に示す。 製
剤剥離後は血漿中濃度は速やかに消失し、貼付を続行す
れば４８時間迄血漿中濃度が維持されることが確認され
た。 このことは、先に述べたように注射剤や経口剤な
どと異なり、万一副作用が発生した場合は、剥離すれば
直ちに血中濃度が低下し、好ましいことを意味する。

【００６３】試 験 例 ５ 連 続 貼 付 試 験 ：実施例２の本発明テープ剤と比較
例５で調製したテープ剤を１日１回２４時間毎に貼り替
え、４日間連続貼付を行い、リドカインの血中濃度を測
定した。 比較例５の製剤は１日１回及び２回貼り替え
とし、２回貼り替え群は１０時間及び２４時間後に貼り
替えを行った。 貼り替えは４日間、同一箇所に実施し
た。

【００６４】（ 結 果 ）結果を図４に示す。 連続貼
付試験では、テープ剤の貼り替えにより、薬物動態の差
が確認された。 比較例５の貼り替え後の血中リドカイ
ン濃度は急激に上昇したのに対し、実施例２はほぼ一定
の血中濃度を維持した。 リドカインの経皮吸収性に
は、皮膚角質層が関与するため、貼り替え等により角質
層のバリア機能が低下した皮膚に貼付した場合、血中濃
度が急激に上昇するおそれがあり、安全性が問題となる
が、実施例２は比較例５と比べ角質層に対する影響が小
さいことが示され、本発明品がより安全性に優れている
ことがわかった。

【００６５】試 験 例 ６ 角 質 剥 離 試 験：実施例２の本発明テープ剤と
比較例５で調製したテープ剤について、それらの角質剥
離性を調べた。すなわち、両テープ剤を健常人の上腕に
３時間貼付した後、除去した。除去した製剤を測定用テ
ープに転写し、エタノールで脱脂を行い、染色液で角質
を染色した後、ドデシル硫酸ナトリウム水溶液に浸漬
し、溶出する染色物質の量を吸光度により測定した。吸
光度は除去した製剤に付着した角質の量に比例すること
から、その吸光度を角質剥離量とした。

【００６６】（ 結 果 ）結果を図５に示す。この図か
ら明らかなように、実施例２のテープ剤は比較例５のテ
ープ剤よりも角質剥離量が少ないことがわかった。すな
わち、本発明のテープ剤は皮膚刺激性の原因となる角質
剥離が少なく、皮膚安全性に優れていることが示され
た。

【００６７】試 験 例 ７ Ｈ Ｚ お よ び Ｐ Ｈ Ｎ に 対 す る 臨 床 試 験 ：
ＨＺまたはＰＨＮによる疼痛を訴える患者１１名に対
し、局所麻酔剤としてリドカインを用いた本発明経皮吸
収テープ剤を１日２回づつ（１回あたり１枚）、３〜７
日間貼付し、疼痛の緩解効果を試験した。

【００６８】（ 結 果 ）結果を下記の表２に示す。本
発明の経皮吸収テープ剤は、末梢神経痛の疼痛軽減に有
用な薬剤であることが判明した。

【００６９】

【表２】

【００７０】試 験 例 ８ 高 周 波 治 療 の 際 の 疼 痛 緩 解 試 験 ：５名の
シミ除去を行う患者をパネラーとし、疼痛緩解試験を行
った。すなわち、局所麻酔剤としてリドカインを用いた
本発明経皮吸収テープ剤を高周波によるシミの除去を行
う１時間前に患者の治療部位に貼付した。治療直前にテ
ープ剤をはがし、高周波によるシミの除去を行ったとこ
ろ、痛みを感じることなくシミに対する治療を行うこと
ができた。

【００７１】

【発明の効果】本発明の経皮吸収テープ剤は、リドカイ
ンを定量的に効率よく放出させることができるため効果
の持続性に優れ、かつ角質層の剥離が少ないため連続貼
付による角質層のバリア機能を低下させない。 したが
って、ＨＺあるいはＰＨＮの疼痛緩和の目的には極めて
ふさわしい、安全性の高い製剤である。また、上記目的
以外にも、高周波治療やレーザー治療の際の痛み、シ
ミ、ホヤケの治療時・バイオプシーの際の痛み、熱傷の
植皮時や水いぼの治療時の痛みに対しても優れた緩解効
果を有し、利用価値の高いものである。

【図面の簡単な説明】

【図１】 実施例２の製剤を貼付した後のリドカイン皮
膚中濃度推移を示した図である。

【図２】 実施例２及び比較例５の製剤を貼付した後の
局所麻酔効果の推移を示した図である。

【図３】 実施例２の製剤について、２４時間貼付後剥
離させた場合と、４８時間連続貼付した場合のリドカイ
ン血漿中濃度の推移を示した図である。

【図４】 実施例２及び比較例５の製剤を連続貼付した
時のリドカイン血漿中濃度の推移を示した図である。

【図５】 実施例２及び比較例５の製剤を貼付した場合
に剥離する角質の量を示した図である。 以 上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｐ 23/02 Ａ６１Ｐ 23/02 (72)発明者 坂本 勇 佐賀県鹿島市大字納富分2596番地１ 祐 徳薬品工業株式会社内 (72)発明者 瀧口 邦雄 兵庫県神戸市垂水区川原１−２−10 (72)発明者 豊嶋 洋悦 奈良県奈良市学園中四丁目540−10−112 (56)参考文献 特開 平10−147521（ＪＰ，Ａ) 特開 平10−95729（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−215850（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−126157（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−48250（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−321624（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−299215（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−297069（ＪＰ，Ａ) 特開 平１−297059（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−246327（ＪＰ，Ａ) 特開 平２−300138（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) A61K 9/00 - 9/72 A61K 47/00 - 47/48 ＣＡ（ＳＴＮ) ＷＰＩ（ＤＩＡＬＯＧ)

Claims (9)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
   ク共重合体５〜５０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１
   〜６０重量％、流動パラフィン５〜６０重量％およびブ
   チルゴム１〜３０重量％を含む非水性膏体基剤１００重
   量部に、有効成分として局所麻酔剤１〜３０重量部を配
   合した膏体を、支持体に担持させたことを特徴とする経
   皮吸収テープ剤。
2. 【請求項２】 局所麻酔剤の効果が２４時間ないし７２
   時間にわたり持続する請求項第１項記載の経皮吸収テー
   プ剤。
3. 【請求項３】 長時間連続して貼付しても角質層の剥離
   が少ないものである請求項第１項または第２項記載の経
   皮吸収テープ剤。
4. 【請求項４】 帯状疱疹あるいは帯状疱疹後神経痛の痛
   みを軽減するための、効果持続性に優れたものである請
   求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の経皮吸収テ
   ープ剤。
5. 【請求項５】 高周波治療もしくはレーザー治療の際の
   痛み、シミもしくはホヤケの治療時の痛み、バイオプシ
   ーの際の痛み、熱傷の植皮時の痛み、または水いぼの治
   療時の痛みを軽減するための、効果持続性に優れたもの
   である請求項第１項ないし第３項の何れかの項記載の経
   皮吸収テープ剤。
6. 【請求項６】 局所麻酔剤がリドカイン、プロカイン、
   オキシプロカイン、ジブカイン、テトラカイン、ブピバ
   カイン、メピバカイン、プロピトカインおよびそれらの
   塩から選ばれたものである請求項第１項ないし第５項の
   何れかの項記載の経皮吸収テープ剤。
7. 【請求項７】 局所麻酔剤がリドカインである請求項第
   １項ないし第５項記載の経皮吸収テープ剤。
8. 【請求項８】 スチレン−イソプレン−スチレンブロッ
   ク共重合体５〜５０重量％、脂環族飽和炭化水素樹脂１
   〜６０重量％、流動パラフィン５〜６０重量％およびブ
   チルゴム１〜３０重量％を含む非水性膏体基剤。
9. 【請求項９】 長時間連続して貼付しても角質層の剥離
   が少ないものである請求項第８項記載の非水性膏体基
   剤。