KR100868377B1 - 진통항염증 국소 작용형의 팻치제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 점착 고체(PSA) 기제 중에 디클로페낙 나트륨, 피롤리돈 또는 그의 유도체, 다가알코올 지방산 에스테르 및 유기산을 함유하는 유성의 진통 항염증 국소 작용형의 팻치제를 개시한다. 본 발명의 팻치제는 다음의 효과를 가진다:

(1) 디클로페낙 나트륨이 효율 좋고, 또한 지속적으로 고체로부터 방출되어 경피 흡수되므로, 우수한 약효 약리효과를 지속적으로 얻을 수 있다.

(2) 팻치제는 그 자체 점착이 강하고, 안전성도 높다.

(3) 디클로페낙 나트륨은 고체내에 안정되어 존재한다.

Description

진통항염증 국소 작용형의 팻치제{ANALGESTIC ANTI-INFLAMMATORY PATCH FOR TOPICAL APPLICATION}

본 발명은 디클로페낙 나트륨의 방출성 및 경피흡수성이 높고, 국소에서 장시간 안정한 진통항염증 효과를 나타내는 디클로페낙을 유효성분으로 함유하는 팻치제로 관한 것이다.

디클로페낙 나트륨은 우수한 해열, 진통, 항염증 작용을 가지며, 이를 함유 하는 제제는 전신 작용을 목적으로 하는 경구제와 국소 작용을 목적으로 하는 외용제로 대별된다. 경구투여 시에 위장장해 등의 전신성의 위독한 부작용이 나타나므로, 이들 부작용을 경감하기 위하여 경피 흡수 국소 작용형 팻치제의 개발이 검토되고 있다. 디클로페낙 나트륨 등의 비스테로이드 진통항염증 팻치제의 가장 중요한 것은 팻치부위 바로 아래의 질환부에 약효성분을 효율적으로 지속적으로 경피 흡수시켜, 팻치부위의 바로 아래의 질환부에 도달시키는 것이다.

디클로페낙 나트륨은 물이나 유성 성분에 대해 용해성이 매우 나쁘기 때문에 외용제중에 용해 상태로 안정화시키고 팻치 부위에서 경피흡수를 촉진시키기 위한 여러 가지 연구가 이루어지고 있다. 예를 들면, 일본국 특개소 61-280426호 공보에는 디클로페낙 나트륨의 용해성의 향상과 경피흡수성의 향상을 위해 첨가제로서 유기산(시트르산)을 배합하는 것이 기재되어 있다. 또한, 일본국 특개평 4-193826호 공보에는 디클로페낙 나트륨의 경피흡수 촉진제로서 멘톨, 박하유 등의 정유 성분을 배합하는 것이 기재되어 있다. 그리고, 일본국 특개평 5-178763호 공보에는 난용성 약물 용해제로서 다가알코올 중쇄 지방산 에스테르를 배합하는 것이 기재되어 있다. 또한, 일본국 특개평 11-222443호 공보에는 디클로페낙 나트륨의 경피흡수 촉진제로서 1-멘톨과 피롤리돈류(피롤리돈 또는 그의 유도체의 적어도 l 종)을 배합하는 것이 기재되어 있다.

그러나, 이들의 디클로페낙 나트륨을 함유 외용제의 경피 흡수성은 충분히 만족할 수 있는 것은 아니고, 더 우수한 외용제가 요망되고 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 디클로페낙 나트륨의 양호한 방출성 및 경피흡수성의 양자를 구비한 팻치제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상술의 과제를 해결하기 위하여 예의 검토한 결과, 점착 고체 기제(Pressure Sensitive Adhesive, 이하, "PSA"라고도 한다)중에 디클로페낙 나트륨에 피롤리돈 또는 그의 유도체, 다가알코올 지방산 에스테르 및 유기산을 조합하여 배합하고, 다시 유성 팻치제로 하면 PSA중에 디클로페낙 나트륨이 안정에 용해되어 고체로부터의 방출성 및 경피흡수성이 우수하고, 또한 장시간 안정된 진통 항 염증 효과를 갖는 팻치제를 얻어지는 것을 발견하였다.

즉, 본 발명은 PSA중에 디클로페낙 나트륨, 피롤리돈 또는 그의 유도체, 다가알코올 지방산 에스테르 및 유기산을 함유하는 유성의 진통 항염증 국소 작용형의 팻치제를 제공하는 것이다.

도 1은 피험 팻치제 중에 함유된 디클로페낙 나트륨의 용출성을 나타내는 그래프이다.

도 2는 피험 팻치제로부터 용출된 디클로페낙 나트륨 피부 투과성을 나타내는 그래프이다.

[발명의 실시의 형태]

본 발명의 팻치제에 있어서는 PSA중에 디클로페낙 나트륨, 피롤리돈 또는 그의 유도체, 다가알코올 지방산 에스테르 및 유기산을 함유한다. 여기서, 디클로페낙 나트륨은 본 발명 팻치제의 유효성분이고, 고체층중에 0.1∼5.0 중량%, 특히 0.5∼4.0 중량% 함유시키는 것이 바람직하다. 또한, 디클로페낙 나트륨은 고체층중에 피부 접촉 면적당 5∼2000㎍/㎠, 특히 50∼400㎍/㎠ 함유시키는 것이 바람직하다. 여기서, "PSA층"이라는 것은 지지체를 포함하지 않으며; 즉, "PSA층"이란 PSA에 상기 성분 및 다른 성분을 함유하는 층이다.

피롤리돈 또는 그의 유도체로서는 2-피롤리돈 및 N-알킬-2-피롤리돈을 들 수 있으며, 특히 2-피롤리돈 및 N-메틸-2-피롤리돈이 바람직하다. 이들의 피롤리돈 또는 그의 유도체는 디클로페낙 나트륨의 용해제로서 작용하는 것이며, PSA층 중에 0.5∼8.0 중량% , 특히 1.0∼5.0 중량% 함유시키는 것이 바람직하다.

다가알코올 지방산 에스테르의 예로서는 2∼4가 알코올의 지방산 에스테르, 예를 들면 글리세린 지방산 에스테르, 에틸렌글리콜 지방산에스테르, 프로필렌글리콜 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 펜타에스리톨 지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는 글리세린 모노-(C₆-C₁₈)지방산 에스테르, 에틸렌글리콜 모노-(C₆-C₁₈)지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 모노-(C₆-C₁₈ )지방산 에스테르, 소르비탄 모노-(C₆-C₁₈)지방산 에스테르, 프로필렌글리콜 디-(C₆-C ₁₈)지방산 에스테르, 펜타에리스리톨 테트라-(C₆-C₁₈)지방산 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 중, 글리세린지방산 에스테르 (예를 들면, 글리세릴 트리(카프릴·카프린산)), 에틸렌글리콜 지방산 에스테르, 펜타에리트리톨 지방산 에스테르(예를 들면, 펜타에리트리톨 테트라-2-에틸헥사노에트), 프로필렌글리콜 지방산 에스테르(예를 들면, 프로필렌 글리콜 모노카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트)가 보다 바람직하다. 이들 중, 더욱 더 프로필렌글리콜 지방산 에스테르가 바람직하다. 또 시판품으로서는 세프솔(Sefsol, Nikko Chemicals Co., Ltd.)를 들 수 있다. 이들 다가알코올 지방산 에스테르는 디클로페낙 나트륨의 경피 흡수 촉진제로서 작용하는 것이고, 이들을 2종이상을 병용하여도 좋고, PSA층 중에 0.2∼10.0 중량%, 특히 0.5∼5.0 중량% 함유시키는 것이 바람직하다.

유기산으로서는 C₃-C₆ 디카르복실산 또는 C₃-C₆ 트리카르복실산을 들 수 있으며, 이들중, 시트르산, 타르타르산, 숙신산이 바람직하다. 이들 유기산은 디클로페낙 나트륨의 경피흡수 촉진제로서 작용하는 것이고, 이것들은 2종이상을 병용하여도 좋고, PSA층 중에 0.05∼4.0 중량%, 특히 0.1∼2.0 중량% 함유시키는 것이 바람직하다.

전술한 바와 같이, 다가알코올 지방산 에스테르와 유기산은 모두 디클로페낙 나트륨의 경피흡수 촉진제로서 작용하는 것이고, 다가알코올 지방산 에스테르와 유기산의 중량비는 1: 20∼200: 1, 특히, 1: 4∼50: 1로 하는 것이 바람직하다. 또한, 이들 다가알코올 지방산 에스테르와 유기산의 합계 함유량은 고체층중, 0.25∼14 중량%, 특히, 0.6∼7 중량%가 바람직하다.

이들 성분을 함유시키는 PSA는 기본적으로 PSA 기제와 점착 부여제를 조합하여 구성된다. PSA 기제로서는 스틸렌·이소프렌·스틸렌 블록 공중합체 (SIS)가 바람직하다. 이 SIS는 예를 들면, 칼리플렉스 TR-1107(Cariflex TR-1107) 또는 TR-1117(Cariflex TR-1117)의 상품명(Shell Kagaku K.K.)으로 시장에서 입수 가능하다. 고체 기제의 고체층중의 함유량은 10∼50 중량%, 특히 10∼40 중량%가 바람직하다.

점착 부여제로서는 로진 에스테르 수지, 폴리테르펜 수지, 테르펜페놀 수지, 석유 수지 등을 들 수 있지만, 그 중에서도 로진 에스테르 수지, 특히 저비점 유분을 제거하고, 다시 수소 첨가한 로진 에스테르 수지(예를 들면, 에스테르검 HG, Arakawa Chemical Industries, Ltd.)가 바람직하다. 또, YS 레진(폴리테르펜 수지, Yasuhara Yushi Kogyo Co., Ltd.), YS 폴리스타(테르펜 페놀 수지, Yasuhara Yushi Kogyo Co., Ltd.), 퀸톤(석유 수지, Nippon Zeon Co., Ltd.), 아르콘(석유 수지, Arakawa Chemical Industries, Ltd.), 에스코렛트(석유 수지, Exxon Corp.) 등을 이용할 수가 있다. 점착 부여제의 PSA층 중의 함유량은 5∼50 중량%, 특히, 5∼30 중량%가 바람직하다.

본 발명의 팻치제로는 다시 1-멘톨, 박하유 등의 정유 성분, 또 유동 파라핀 등의 연화제, 노화방지제, 충전제(무기 화합물) 기타의 것을 임의에 배합할 수 있다. 더욱이, 본 발명의 팻치제에는 디클로페낙 나트륨 이외의 약효성분, 예를 들면, 케토프로펜, 인도메타신, 플루루비프로펜, 글리콜릴 살리실레이트, 메틸 살리실레이트, 캡사이신, 노닐 바닐릴아미드, 토코페놀 아세테이트, 펠로덴드론 껍질 엑기스, 아에스쿨러스 히포카스타늄 종자 엑기스 등을 배합하여도 좋다. 여기서, 연화제는 고체층중에 30∼70 중량%, 특히 40∼60 중량% 함유시키는 것이 바람직하다. 또한, 정유 성분은 고체층중에 0.2∼5.0 중량%, 특히 0.5∼3.0 중량% 함유시키는 것이 바람직하다.

본 발명 팻치제의 PSA층은 전술한 바와 같이 유성이고, 실질적으로 물을 함유하지 않는 것이며, 종래의 파프제와는 기본적으로 다른 것이다.

본 발명의 팻치제는 상기 PSA층을 유연한 지지체상에 펼침으로써 제조할 수 있다. 여기서, 지지체로서는 PSA층이 이면에 침투하지 않는 유연한 시트상 물질이면, 종류를 불문하고 사용할 수 있다. 본 발명에서 사용 가능한 시트상 물질을 구 체적으로 예시하면, 직포, 부직포 등 이외에, 폴리올레핀 필름, 폴리비닐알코올 필름, 염화비닐 필름, 우레탄 알로이 및 우레탄·염화비닐 공중합체 필름, 에틸렌·비닐아세테이트 필름 등의 플라스틱 필름, 아크릴 또는 폴리스티렌 폴리부타디엔과 폴리이소프렌과의 블렌드로 이루어진 발포체 필름, 상기 필름에 금속을 증착한 필름, 또는, 이들 각 필름의 2종이상을 적층한 시트 등을 들 수 있다. 지지체의 두께는 통상 약 1000㎛ 이하, 바람직하기로는 30∼700㎛의 범위로 하는 것이 적당하다.

이와 같이 얻어진 본 발명의 팻치제는 진통 항염증을 필요로 하는 부위, 예를 들면 각 관절, 근육, 경부 등의 염증 부위의 피부상에 붙임으로써 사용할 수 있다.

다음에 실시예를 들어 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 하등 이들에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1∼4

표 1에 나타낸 PSA 기제와 연화제를 가열식 혼련기를 사용해 반죽하고, 여기에 점착 부여제를 가하고, 다시 반축했다. 이어서, 피롤리돈, 다가알코올 지방산 에스테르와 시트르산의 혼합액에 디클로페낙 나트륨을 용해시켜, 상기의 반죽물에 가하여 균일하게 될 때까지 반죽한 것을 지지체 상에 도포 전연하여 PSA층을 형성시켰다. 이렇게 한 후, PSA층을 라이너로 피복하고, 소망의 사이즈에 절단하여 팻 치제를 얻었다.

(중량%)

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
PSA 기재 SIS 폴리이소부틸렌	28.5 2.0	28.5 -	38.0 -	30.0 4.0
점착부여제 에스테르검 HG*1)	12.0	12.0	20.0	25.0
연화제 유동 파라핀	50.1	50.1	33.8	32.7
용해제 2-피롤리돈	4.0	4.0	2.0	1.0
흡수촉진제 세프졸*2) 시트르산	2.0 0.4	2.0 0.4	4.0 0.2	3.0 0.3
점착력 조정제 1-멘톨	-	2.0	1.0	3.0
약효성분 디클로페낙 나트륨	1.0	1.0	1.0	1.0

*1: 수소 첨가 로진 에스테르 수지(Arakawa Chemical Industries, Ltd.)

*2: 글리세린 지방산 에스테르(Nikko Chemicals Co., Ltd.)

시험예 1 (용출시험 )

일본 약국방 용출 시험기를 이용하여 Paddle Over Disk법에 준하여 디클로페낙 나트륨의 팻치제로부터 경시적 용출량을 측정했다. 피험 팻치제를 5cm × 5cm 로 절단하고, 테프론 메쉬에 붙인 후, 시계 접시에 끼워 고정했다. 이것을 액온 32℃의 pH 7.2의 인산 완충액 900㎖에 넣고, 약면보다 25㎜ 위에서 패들을 회전시켜, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8시간 경과후, 패들과 액면의 중간으로부터 1㎖를 채취하고, 이 액을 고속 액체 크로마토그래피에 의해 디클로페낙 나트륨의 정량을 행했다.

피험 팻치제로서 상기 실시예 1∼4의 본 발명 팻치제 및 하기 표 2에 나타낸 처방으로 실시예 1∼4와 동일하게 하여 조제한 비교 팻치제를 이용했다.

(중량%)

	비교예 1	비교예 2	비교예 3	비교예 4	비교예 5	비교예 6
SIS 폴리이소부틸렌 에스테르검 HG 유동파라핀 피롤리돈 세프솔 시트르산 1-멘톨 디클로페낙 Na	28.5 2.0 12.0 54.0 - - - 2.5 1.0	28.5 2.0 12.0 50.0 4.0 - - 2.5 1.0	28.5 2.0 12.0 54.5 - 2.0 - - 1.0	28.5 2.0 12.0 56.1 - - 0.4 - 1.0	28.5 - 12.0 58.5 - - - - 1.0	28.5 - 12.0 52.5 4.0 2.0 - - 1.0

비교예 1: 일본국 특개평 4-198326호 기재의 팻치제

비교예 2: 일본국 특개평 11-222443호 기재의 팻치제

비교예 3: 일본국 특개평 5-178763호 기재의 팻치제

비교예 4: 일본국 특개소 61-280426호 기재의 팻치제

얻어진 디클로페낙 나트륨량을 팻치제에서 용출한 비율(%)로 환산하였다. 결과를 도 l에 나타낸다. 도 중의 Mean는 평균치를, SD는 표준 편차를, n은 는 피험수를 각각 나타낸다.

그 결과, 본 발명의 팻치제는 비교예 1∼6의 어느 팻치제보다 4배 이상의 높은 용출율을 나타내는 것이 판명되었다.

시험예 2 (피부 투과성 시험 )

헤어레스 랫트(체중 170g)를 펜토바르비탈 마취하, 복부의 털을 제모하여 복부 피부를 적출했다. 이 적출 피부를 세로형 셀(유효 투과면적: 2.83㎠, 셀 용량: 16㎖)에 장착하고, 피부상에 직경 1.9㎝의 팻치제를 붙였다. 그 다음에, 셀을 37℃로 가온하면서, 셀내의 리시버 액을 전자 교반기로 교반하고, 일정시간마다 리시버액 0.5㎖를 채취하여 액중의 디클로페낙 나트륨 농도를 측정했다.

실시예 l, 2 및 비교예 1∼6의 각 팻치제로부터 랫트 복부 피부 적출부를 투과한 디클로페낙 나트륨의 누적 투과량을 도 2에 나타낸다. 도 2로부터 본 발명의 팻치제의 누적 투과량은 비교예 1∼6의 어느 팻치제보다 약 3배 이상의 높은 누적투과량을 나타내는 것이 판명되었다.

시험예 l 및 2로부터 본 발명의 팻치제는 종래의 기술로는 충분한 성능이 기대할 수 없었던 디클로페낙 나트륨의 방출성 및 경피 흡수성을 현저하게 촉진시키는 것이 가능해져, 전신성 부작용의 경감화 등에 기여하는 임상상 유용한 팻치제이다.

본 발명의 팻치제는 다음의 효과를 가진다:

(1) 디클로페낙 나트륨이 효율 좋고, 또한 지속적으로 고체로부터 방출되어 경피 흡수되므로, 우수한 약효 약리효과를 지속적으로 얻을 수 있다.

(2) 팻치제는 그 자체 점착이 강하고, 안전성도 높다.

(3) 디클로페낙 나트륨은 고체내에 안정되어 존재한다.

Claims (5)

1. 점착 고체(PSA) 기제 중에 (A)디클로페낙 나트륨, (B)2-피롤리돈 또는 N-메틸-2-피롤리돈, (C)다가알코올 지방산 에스테르 및 (D)시트르산, 주석산 또는 숙신산을 함유하는 유성의 진통 항염증 국소 작용형의 팻치제.
2. 삭제
3. 제 1항에 있어서, 점착 고체(PSA) 기제가 스틸렌·이소프렌·스틸렌 블록 공중합체 및 점착 부여제를 함유하는 팻치제.
4. 제 1항에 있어서, 고체(PSA)중에 디클로페낙 나트륨을 0.1∼5.0 중량%, 피롤리돈 또는 그의 유도체를 0.5∼8.0 중량%, 다가알코올 지방산 에스테르를 0.2∼10.0 중량%, 유기산을 0.05∼4.0 중량% 함유하는 팻치제.
5. 제 1항에 있어서, 점착고체 기제가 스틸렌·이소프렌·스틸렌 블록 공중합체를 고체(PSA)층중 10∼50 중량%, 점착 부여제를 고체(PSA)층중 5∼50 중량% 함유하는 팻치제.

Images