CN101138544B - 双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物,其特征在于包括如下重量百分比的组分:羟烷基纤维素0.5%~7%,酯化剂1%~10%,交联剂0.5%~5%,溶媒75%~90%,双氯芬酸或其盐0.1%~3%;其中,该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸,该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l,该n、m、l为整数,n≥m≥2,l≥0,m+l为4~8,n+l为4~8。本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物用于缓解机体局部组织疼痛及炎症,其涂敷在皮肤表面时会形成一层光滑、坚韧、耐磨、疏水的保护膜,与现有技术中的双氯芬酸或其盐的各种剂型相比,本凝胶组合物所形成的膜不易破裂、溶解和/或溶蚀,且膜具有维持时间长,药物持久释放的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种以双氯芬酸或其盐为药物活性成分的局部成膜凝胶组合物及其在缓解机体局部组织疼痛及炎症中的应用。
背景技术
局部骨、软组织炎症,如腱鞘炎、肩-手综合征和滑囊炎、关节周围病变、四肢与脊柱的骨关节炎;肌腱、韧带、肌肉和关节的创伤后炎症,如扭伤、劳损和挫伤;及各种疼痛是人们日常生活中常见症状及疾病。临床上用于治疗这些疾病的局部用药物制剂通常为以非甾体类抗炎镇痛药物,如双氯芬酸(Diclofenac acid)和其盐,如双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)、双氯芬酸钾(Diclofenac Potassium)、双氯芬酸二乙胺盐(DichofenacDiethylammon)等为活性成分的乳胶剂、凝胶剂、搽剂等。双氯芬酸或其盐制剂局部应用后其有效成分可以穿透皮肤、粘膜达到炎症区域,常作为局部抗炎、镇痛、抗风湿、抗痛风药物,适用于缓解局部的疼痛及炎症。但当以上这些制剂在皮肤组织进行局部治疗时,由于与衣服的磨擦、与外界的接触或汗液的分泌等使得这些药剂容易移位、脱落、以致消失。这些局部用产品与治疗部位的接触时间通常都较短,药物在患处的滞留时间亦很短,故使得疗效较低,每天需多次用药。
人们已研究了一些可在皮肤或潮湿的粘膜表面,如口腔粘膜表面形成一层黏附性膜的局部成膜凝胶组合物(成膜凝胶剂),通常又可称这类凝胶组合物为生物黏附性成膜凝胶组合物。这类局部成膜凝胶组合物黏附于机体局部,可提供一种持续释放药物的机构,从而提高疗效。有关这些成膜组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公开。
其中一类局部成膜组合物通常是用水溶性材料,如西黄蓍羧、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成,例如USP5192802公开的黏附性组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成。但这种制剂所采用的黏附性材料大多为水溶性物质,其在患处的滞留时间很短,很容易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。
另一类局部成膜凝胶组合物通常是用羟烷基纤维素与酯化剂反应形成在体温下不溶于体液中的羟烷基纤维素酯,再通过交联剂交联,制备成成膜凝胶。由于所采用交联剂的结构和性质的不同,这类成膜凝胶组合物所形成黏附膜的物理性能如柔韧性、黏附性、抗磨损以及膜在患处的维持时间差异很大。USP 5081158公开的局部成膜凝胶组合物由以下组分组成:1)羟丙基纤维素;2)无毒易挥发溶剂,如乙醇;3)酯化剂,如水杨酸和丹宁酸(又称单宁酸、鞣酸);4)交联剂,如硼酸;5)药物。水杨酸和丹宁酸作为酯化剂可与羟丙基纤维素上的羟基发生酯化反应形成羟丙基纤维素酯,羟丙基纤维素酯与硼酸交联后可产生以下效果:①若不加交联剂会形成二层膜,加了交联剂后可将这二层膜结合在一起;②交联后可形成较为坚韧、结实的膜。据USP 5906814的报道以及本发明人对该专利实施例的研究,发现用硼酸作交联剂所形成的膜比较厚而且脆弱,当应用到患处后会被体液或唾液溶蚀而引起膜破裂、脱落,如其在口腔粘膜上的滞留时间只有4~5个小时。USP5906814认为造成这种现象的原因可能与硼酸的结构性质有关,硼酸上的三个羟基可与羟丙基纤维素酯上的三个位点交联,由于硼酸上的三个羟基间距很近,所交联的三个位点只是被硼原子的空隙所分开,结果导致交联后的产物被紧紧地束缚在一起,形成了刚性、脆弱的不透明膜。而且,硼酸对很多个体的皮肤和粘膜有刺激性。
USP 5906814公开了另一种局部成膜凝胶组合物,与USP 5081158的不同之处在于将月桂酸单甘酯取代硼酸作为交联剂,其他的组分基本保持不变。当羟丙基纤维素与酯化剂反应形成羟丙基纤维素酯后,用月桂酸单甘油酯交联后能形成较为柔韧的膜,可改善USP5081158膜的脆性。但我们发现用月桂酸单甘酯作交联剂制成的局部成膜凝胶组合物,其膜的柔韧性虽有所增强,但黏附在机体组织或粘膜上的时间则比较短,如在口腔粘膜上形成的膜易被体液或唾液溶蚀/溶解,使得膜过早地破裂、脱落,以致消失,其在口腔粘膜上的有效滞留时间只有3~4个小时,如在皮肤表面上形成的膜易被体液溶蚀/溶解,使得膜过早地破裂、脱落,以致较快消失。
因此,如采用上述现有成膜凝胶组合物的技术制备双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物,则其中的药剂与患处保持时间较短,影响疗效。
发明内容
本发明的目的旨在解决上述现有技术中的问题,提供一种柔韧性、黏附性、抗磨损性更好以及作用时间更长的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物。
本发明的上述目的通过下列技术方案来实现:本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物包括羟烷基纤维素、酯化剂、交联剂、溶媒、双氯芬酸或其盐;其中,该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸,该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l,该n、m、l为整数,n≥m≥2,l≥0,m+l为4~8,n+l为4~8。
本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物中各辅料组分的含量均可参照现有技术,如上述美国专利USP5081158和USP5906814公开的组分含量,药物的含量系采用临床的有效治疗剂量。但是本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物可较佳地选用如下重量百分比的含量:羟烷基纤维素优选0.5%~7%,更优选2%~5%;酯化剂优选1%~10%,更优选3%~8%;交联剂优选0.5%~5%,更优选1%~3%;而双氯芬酸或其盐,如其钠盐、钾盐、二乙胺盐等则取治疗有效量,应根据具体的待治病情、接受治疗的病人的年龄和生理状况、病情严重程度、疗程长短及药用部位等因素而确定,本发明优选0.1%~3%,更优选0.5%~1.5%;而溶媒可为75%~90%,实际操作时溶媒补足至100%即可,通常为80%~90%。
其中,本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物还可以含有5%以下的增强剂,较佳地为0.5-5%,更佳地为2%~3%。
本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物还较佳地包括渗透促进剂,如月桂氮卓酮(Azone)、薄荷醇、冰片、油酸、肉豆蔻酸异丙酯等,本发明优选1~3%的月桂氮卓酮。
在本发明的一较佳实施例的化学式中,n+l较佳地不超过6,相应地m+l通常也不超过6,即可为C4~C6饱和脂肪多元醇,如日常所用的一些糖醇;或含有二个以上羟基,且羟基和羧基数为4~6的C4~C6饱和脂肪醇酸。
如上式中n=2、m=2、l=2,如酒石酸,其结构式如下:
酒石酸 C4H6O6分子量为150.09
本发明另一较佳实施例的分子式中n=m为5~6,如木糖醇、甘露醇或山梨醇,其结构式如下:
甘露醇 C6H14O6分子量为182.17
山梨醇 C6H14O6分子量为182.17
木糖醇 C5H12O5分子量为152.15
本发明饱和脂肪多元醇或醇酸的分子量优选在122~250,更优选150~183之间。
本发明所述的羟烷基纤维素是指支链上至少含有1个以上羟基的纤维素,如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等,本发明优选羟丙基纤维素。
所述的酯化剂为能与羟烷基纤维素支链上的羟基发生酯化反应生成酯的物质,如有机羧酸,优选水杨酸、单宁酸或它们的混合物,最佳地为水杨酸和单宁酸的混合物。水杨酸和单宁酸都能单独地与羟丙基纤维素发生酯化反应,其中水杨酸除了可与羟烷基纤维素发生酯化反应外,水杨酸上的羟基还可与交联剂上的羟基以氢键的形式交联。
本发明所说的增强剂是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物质。本发明优选水不溶性的烷基纤维素,如乙基纤维素、醋酸纤维素、或它们的混合物等。
所述的溶媒是指可溶解成膜凝胶组合物中各种组分及其酯化产物和交联产物的溶剂。本发明所用的溶媒可为可挥发掉的醇溶剂,如乙醇、异丙醇任一种或其混合物;或醇溶剂与水;其不但能溶解和承载上述组分并有助于凝胶组合物在使用部位形成膜。
当然,根据需要,还可在凝胶组合物中加入各种添加剂,如抗氧剂:维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、叔丁基对羟基茴香醚等;螯合剂:乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐等;抑菌剂:山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等;色素:β-胡罗卜素、柠檬黄、亮蓝、日落黄、甜菜红等。
总之,除交联剂由本发明的饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外,本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物其余的各组分:如羟烷基纤维素、酯化剂及溶媒等的具体成分或含量均可参照现有技术。
本发明采用饱和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝胶组合物中作为交联剂,具有以下独特的优点:(1)本发明所用的交联剂分子量较小,较佳地如:木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150~183之间,为含有羟基、或羟基和羧基总数为4~8个的C4~C8碳烷,由于交联剂可交联的羟基或羧基基本无空间位阻,其与羟烷基纤维素酯交联后形成的氢键保持着合适的间距,使形成的膜具有较好的柔韧性。(2)本发明所用的交联剂为含有至少4个羟基的饱和脂肪多元醇,或含有至少2个羟基、且羟基与羧基总数至少为4的饱和脂肪醇酸,如酒石酸含二个羟基和二个羧基,山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5~6个羟基,由于这些交联剂具有较多的可交联基团可将多个羟烷基纤维素酯分子有效地交联在一起,形成内部结合力更强、质量更大的网络状复合物,使得整个交联后的产物保持稳定,从而有效地避免了用硼酸或月桂酸单甘酯作为交联剂所产生的上述缺陷。(3)本发明选用作为交联剂的饱和脂肪多元醇或醇酸,如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均为药用辅料或食品添加剂,生物相容性好,原料易得。
本发明的成膜凝胶剂的制备方法是:在一个装有搅拌装置的容器内加入适量(能溶解其中溶质)的溶媒,搅拌下依次加入双氯芬酸或其盐、酯化剂,使之溶解;慢慢加入羟丙基纤维素,使完全溶解/溶胀后继续搅拌使成均匀的凝胶状;然后依次加入交联剂(需要时可加入增强剂、渗透促进剂、添加剂),继续搅拌使凝胶完全均匀、透亮;补充溶媒使达到处方量,搅拌均匀,脱气,即得。
本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物由于采用了链上含有羟基、或羟基和羧基总数为4~8个的C4~C8碳烷作为交联剂,还可用水不溶性的烷基纤维素作为增强剂,使得其形成的膜比其它已知局部成膜组合物有更好的坚韧性、耐磨性、持久性和疏水性,其在患处的有效滞留时间更长。双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物在患处表面形成膜后,双氯芬酸或其盐由膜内向患处释放,使患处局部一直维持较高的、较长时间的浓度从而获得更好的抗炎、镇痛疗效。
本发明的另一目的是提供本发明的双氯芬酸或其盐成膜凝胶组合物在制备用于缓解机体局部组织疼痛及炎症药物中的应用。双氯芬酸或其盐具有消炎镇痛的作用,能抗御急慢性炎症反应,可使炎症肿胀显著减轻,适用于肌腱、韧带、肌肉和关节等的创伤性炎症,如扭伤、劳损、挫伤、腱鞘炎、局限性风湿性疾病等。
本发明的组合物可采用棉拭或直接用干净的手指将凝胶剂涂在皮肤患处,待溶媒挥发后可在患处形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水膜,通常情况下该膜可在皮肤表面有效保留8个小时以上。且本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物对其施用局部无刺激,安全性好。
具体实施方式
以下实施例用于描述本发明,但不作为对本发明的限制。
下列实施例中的各种组分原料均为常规市售产品。其中未特殊说明的百分比均为重量百分比。
实施例1~14及对照实施例
分别将表1中实施例1-14及对照实施例(以“*”表示的实施例)中各用量的双氯芬酸或其盐(对照实施例中不加)和酯化剂搅拌溶解在可溶解量的溶媒中,搅拌下慢慢加入羟丙基纤维素,使完全溶解/溶胀后,继续搅拌使形成均匀的凝胶状;然后加入交联剂(需要时可加入增强剂及渗透促进剂),继续搅拌使完全均匀;补充剩余量的溶媒,使达到处方量,搅拌均匀,脱气,即得本发明双氯芬酸或其盐及空白对照的局部成膜凝胶组合物各100克。
表1
实验结果表明双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物外观呈透亮的黄棕色,能在皮肤组织上形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水膜。
试验实施例1
对实施例1的双氯芬酸二乙胺盐局部成膜凝胶剂进行影响因素和稳定性考察,结果表明本品在光照(4500Lux)、高温(40℃)条件下各10天的影响因素试验、加速试验(30℃、RH 75%)6个月和室温留样(25℃、RH 60%)6个月的稳定性考察,其性状、均匀性、药物含量、有关物质等与原始数据比较均无明显变化,结果见表2。
表2
试验实施例2
取实施例2~14制得的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物、按美国专利USP5081158的实施例1方法制备的样品,简称USP Gel-A,配方中加入双氯芬酸二乙胺盐(配方w/w:双氯芬酸二乙胺盐1.16%、羟丙基纤维素2.5%、水杨酸2.5%、单宁酸7%、硼酸1%、乙醇85.84%)、按美国专利USP5906814的实施例Gel D方法制备的样品,简称USP Gel-B,用双氯芬酸二乙胺盐取代苯佐卡因(配方w/w:双氯芬酸二乙胺盐1.16%、羟丙基纤维素1.5%、水杨酸2.0%、月桂酸单甘酯5.0%、乙二胺四乙酸二钠盐0.05%、维生素E 0.1%、乙醇90.19%等)进行体外皮肤黏附性能、溶蚀现象和滞留时间的比较,后两者作为对照。
取3×4cm大小、新鲜的大鼠背部皮肤,修剪去粘膜内侧的血管和结缔组织,用生理盐水浸泡、洗涤,晾干;将内径16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上,分别将以上样品涂布到模圈内,用平板刮平,于室温下自然干燥成膜后,取出模圈,将该皮肤固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部,按中国药典溶出度测定法(第二法)操作,900mL蒸馏水、转速200rpm。观察载玻片上膜的情况,结果见表3。
表3.体外黏附性能、溶蚀时间和滞留时间的比较
以上的结果表明USP Gel-A、USP Gel-B和本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物均能在粘膜上形成一层黏附膜,但USP Gel-A、USP Gel-B的膜在水中会被溶蚀、破损。本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物形成的膜具有极强的生物黏附性和疏水性,即使在水中放置10个小时以上,膜基本保持完整并且仍紧紧黏附在粘膜上。
试验实施例3
取实施例1、13的双氯芬酸二乙胺盐局部成膜凝胶组合物、上述USPGel-A、USP Gel-B的样品进行大鼠皮肤黏附性能、破损状况和滞留时间的比较。
将16只实验大鼠,随机分成4组,每组4只,剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮尽表面的细毛,用酒精消毒,干燥后,分别将4个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的皮肤上,面积均为9cm2,在每个区域内涂以约150mg的样品,4个样品均能在皮肤表面形成一层固体黏附膜。每隔1小时用潮湿的羊毛刷在膜的表面轻轻地来回刷5次,观察膜的黏附性能、破损状况和在皮肤上的滞留时间,结果见表4。
表4.皮肤黏附性能、破损状况和滞留时间的比较
试验结果显示,4个样品均能在皮肤上形成一层黏附膜。但USP Gel-B的膜易被溶解,5hr时膜基本消失,USP Gel-A在7hr时膜基本消失。实施例1的局部成膜凝胶组合物所形成的膜比实施例13的双氯芬酸二乙胺盐局部成膜凝胶组合物(不含增强剂)所形成的膜在皮肤表面的滞留时间长,说明实施例1的处方中加入乙基纤维素作为增强剂能延长膜的滞留时间;本发明实施例1、13的双氯芬酸二乙胺盐局部成膜凝胶组合物形成的膜无论在溶蚀状况和滞留时间上明显优于USP Gel-A及USP Gel-B两个对照样品。
试验实施例4
观察实施例1的双氯芬酸二乙胺盐局部成膜凝胶组合物对患有关节疼痛患者的镇痛效果。
1、评价指标患者对关节痛的评估以可视模拟分度表(VAS100mm),从0(不痛)-100(严重疼痛)对关节疼痛进行评价。研究者对患者关节压痛的评价按4级评分(0=无压痛;1=轻度压痛;2=中度压痛,重压时回缩;3=重度压痛,轻压时回缩)。
2、疗效判断标准疗效的评价指标包括:
1)主要指标:患者对关节痛的评价(VAS值);次要指标:关节压痛程度[每改善(减轻)1级按照改善33%计算]。
2)综合疗效评定标准为:主要指标改善≤20%,或主要指标改善≥20%、但两项次要指标改善均≤33%为无效;主要指标改善在20%~50%之间,同时有一项次要指标改善≥33%为有效;主要指标改善>50%,或主要指标改善>20%、同时两项次要指标改善均≥33%为显效。
将6位在其它方面都健康的指关节疼痛患者的手指洗净、消毒,在患者指关节疼痛周围涂以双氯芬酸二乙胺盐局部成膜凝胶制剂每日2次,疗程均为1周,结果见表5。
表5.治疗前后主要疗效评价指标的变化
治疗前 | 治疗后 | |
病人评价关节痛(VAS,mm) | 71.8±18.6 | 36.0±23.4<sup>*</sup> |
研究者评价关节压痛 | 1.70±0.70 | 0.93±0.64<sup>*</sup> |
注*:P<0.001
经治疗后,患者对关节痛的评估和研究者对患者关节压痛的评价得到明显改善,同时,试验结果表明本发明的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶剂形成的膜具有极好的疏水性,在体平均维持时间约8~10个小时。
试验实施例5
观察实施例1的双氯芬酸二乙胺盐局部成膜凝胶剂(试验样品)和对照实施例的成膜凝胶剂(对照样品)对豚鼠皮肤单次和多次给药后的局部刺激反应。
方法:取豚鼠12只,平均分成两组,分别为单次给药组和多次给药组。预先将豚鼠背部的毛修剪干净,用酒精消毒后,在豚鼠预先已标记出的两个区域内分别涂以试验样品和对照样品,单次给药组为0.3g/豚鼠/天;多次给药组为0.3g/豚鼠/天,连续7天,分别于末次给药后24hr观察涂药部位是否有红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部刺激反应。
试验结果显示:本发明双氯芬酸二乙胺盐局部成膜凝胶剂对豚鼠单次和多次给药组的涂药部位未见有红肿、充血、渗出、变性或坏死等局部刺激反应,试验组与对照组之间无显著性差异,安全性好。
Claims (10)
1.一种双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物,其特征在于包括如下重量百分比的组分:羟烷基纤维素0.5%~7%,酯化剂1%~10%,交联剂0.5%~5%,溶媒75%~90%,双氯芬酸或其盐0.1%~3%;其中,该酯化剂为水杨酸和/或单宁酸,该交联剂为饱和脂肪多元醇或醇酸,该饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l,该n、m、l为整数,n≥m≥2,l≥0,m+l为4~6,n+l为4~6。
2.根据权利要求1所述的组合物,其特征在于该羟烷基纤维素为2%~5%,酯化剂为3%~8%,交联剂为1%~3%,溶媒为80%~90%,双氯芬酸或其盐0.5%~1.5%。
3.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于所述的组合物还包括0.5~5%的增强剂。
4.根据权利要求3所述的组合物,其特征在于该增强剂为乙基纤维素和/或醋酸纤维素,其含量为2%~3%。
5.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于还包括1~3%的月桂氮卓酮。
6.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于该n=m=l=2。
7.根据权利要求6所述的组合物,其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为酒石酸。
8.根据权利要求1或2所述的组合物,其特征在于该n=m为5~6。
9.根据权利要求8所述的组合物,其特征在于该饱和脂肪多元醇或醇酸为木糖醇、甘露醇或山梨醇。
10.根据权利要求1或2所述的双氯芬酸或其盐局部成膜凝胶组合物在制备用于缓解机体局部组织疼痛及炎症的药物中的应用。
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Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5081158A (en) * | 1988-05-02 | 1992-01-14 | Zila Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and in situ methods for forming films on body tissue |
US5906814A (en) * | 1995-12-07 | 1999-05-25 | The Andrew Jergens Company | Topical film-forming compositions |
CN1240454A (zh) * | 1996-12-18 | 2000-01-05 | 科尔加特·帕尔莫利弗公司 | 交联马来酸酐共聚物的制备方法 |
CN1249930A (zh) * | 1998-10-07 | 2000-04-12 | 江苏省药物研究所 | 双氯芬酸钾凝胶、软膏及制备方法 |
CN1462187A (zh) * | 2001-05-23 | 2003-12-17 | 株式会社脱苦海 | 供局部使用的止痛抗炎贴剂 |
CN1502369A (zh) * | 2002-10-25 | 2004-06-09 | 法尔马卡有限公司 | 基于非类固醇消炎药的生物粘性药物组合物 |
CN1555787A (zh) * | 2003-12-31 | 2004-12-22 | 中山市中健药物研究所 | 双氯芬酸钠透皮贴片 |
CN1652763A (zh) * | 2002-05-10 | 2005-08-10 | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 | 用于局部治疗口咽腔疾病的基于双氯芬酸的组合物 |
CN1742715A (zh) * | 2004-09-04 | 2006-03-08 | 林冶 | 双氯芬酸二乙胺凝胶剂 |
-
2006
- 2006-09-06 CN CN2006100308624A patent/CN101138544B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5081158A (en) * | 1988-05-02 | 1992-01-14 | Zila Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and in situ methods for forming films on body tissue |
US5906814A (en) * | 1995-12-07 | 1999-05-25 | The Andrew Jergens Company | Topical film-forming compositions |
CN1240454A (zh) * | 1996-12-18 | 2000-01-05 | 科尔加特·帕尔莫利弗公司 | 交联马来酸酐共聚物的制备方法 |
CN1249930A (zh) * | 1998-10-07 | 2000-04-12 | 江苏省药物研究所 | 双氯芬酸钾凝胶、软膏及制备方法 |
CN1462187A (zh) * | 2001-05-23 | 2003-12-17 | 株式会社脱苦海 | 供局部使用的止痛抗炎贴剂 |
CN1652763A (zh) * | 2002-05-10 | 2005-08-10 | 方济各安吉利克化学联合股份有限公司 | 用于局部治疗口咽腔疾病的基于双氯芬酸的组合物 |
CN1502369A (zh) * | 2002-10-25 | 2004-06-09 | 法尔马卡有限公司 | 基于非类固醇消炎药的生物粘性药物组合物 |
CN1555787A (zh) * | 2003-12-31 | 2004-12-22 | 中山市中健药物研究所 | 双氯芬酸钠透皮贴片 |
CN1742715A (zh) * | 2004-09-04 | 2006-03-08 | 林冶 | 双氯芬酸二乙胺凝胶剂 |
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