CN104997723A - 成膜凝胶组合物、其用途及药物成膜凝胶组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了成膜凝胶组合物、其用途及药物成膜凝胶组合物。成膜凝胶组合物包括以下成分:羟丙基纤维素、酯化剂、交联剂、和溶媒;其中,所述的酯化剂包括饱和脂肪羟基羧酸和单宁酸,所述的饱和脂肪羟基羧酸的化学通式为CnH2n+2-m-L(OH)m(COOH)L,其中n、m和L为整数,n≥1,m≥1,L≥1,m+L为2-5,n+L为2-6。该成膜凝胶组合物可用于制备治疗皮肤或口腔黏膜疾病的药物,或者作为药物载体制备药物成膜凝胶组合物。本发明的成膜凝胶组合物中不存在有药理活性的芳香族有机羧酸,不会对人体产生药理作用,不会引起人体的不良反应。
Description
技术领域
本发明涉及成膜凝胶组合物、其用途,及其作为药物载体制得的药物成膜凝胶组合物。
背景技术
人体皮肤由于受割伤、擦伤、切口和烫伤等引起的创伤性损伤和受细菌、真菌或病毒感染引起的皮肤炎症、口腔溃疡以及各种原因引起的局部组织的疼痛等,是人们日常生活中的常见病。临床上用于治疗皮肤和口腔黏膜疾病的局部用药物制剂通常为乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、酊剂、糊剂、含漱液喷剂等,当以上这些制剂在人体组织或口腔黏膜进行局部治疗时,由于患处及其周围组织的正常活动,如摩擦,汗液、唾液的分泌和冲洗等,会使这些药剂溶解和/或溶蚀、脱落,药剂与患处保持时间较短,使得疗效明显降低,并需每日多次用药。
成膜凝胶组合物是一种可生物黏附性剂型,特别适合于治疗各种浅表性皮肤和口腔黏膜疾病(如细菌、真菌、病毒感染引起的炎症),嘴唇皴裂、唇疱疹、烫伤、割伤和擦伤,未明原因引起的口腔溃疡,以及各种原因引起的局部组织的疼痛等,故又可称这类凝胶剂为生物黏附性成膜凝胶。有关这些局部成膜凝胶组合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Topalsky(USP6103266)等人公开。
上述现有技术中,一些局部成膜组合物,用水溶性黏附材料,如西黄蓍羧、阿拉伯胶、黄原胶、海藻酸钠、羧甲基纤维素钠、卡波姆等制成,例如Rencher(USP5192802)公开的黏附性组合物由羧甲基纤维素钠、黄原胶、海藻酸钠等组成。这种制剂所采用的黏附性材料大多为水溶性物质,在患处的滞留时间很短,很容易被唾液或体液从给药部位洗脱下来。
另一些局部成膜凝胶组合物,用芳香族有机羧酸,如水杨酸和单宁酸作为酯化剂,与黏附材料(例如:羟烷基纤维素)进行酯化反应形成疏水性的羟丙基纤维素酯,再通过交联剂交联,制备成疏水性的成膜凝胶。例如Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)公开的专利。据这些专利的报道,组合物中羟丙基纤维素均在3%以下,由于羟丙基纤维素含量较低,所形成的膜极薄,膜的机械强度和柔韧性也相对较差,黏附在皮肤表面的固体薄膜不易剥离取下。若采用较高含量的高黏度羟丙基纤维素,所制备的凝胶黏度太大,制备的工艺顺应性极差,而且凝胶的涂敷性和成膜性能相应地变的很差。
本发明的发明人之前公开的专利(申请号200510027226.1,公开号CN100500747C),研究一种有效保留时间长的成膜凝胶组合物,通过对交联剂的改进,取得了可在口腔黏膜处保留5小时,在皮肤患处保留8小时以上的好的效果。但是在酯化剂的选择方面,该专利也是以本领域常规的芳香族有机羧酸,如水杨酸等,作为酯化剂使用。
这类成膜凝胶组合物制得的凝胶剂具有较好的强度和柔韧性、易剥离,凝胶的涂敷性和成膜性较好。但是,发明人发现,这类成膜凝胶组合物的缺陷在于:酯化剂均为有药理活性的芳香族有机羧酸(水杨酸),虽然大部分的芳香族有机羧酸与羟丙基纤维素进行了酯化反应,但组合物中还是有不少以游离状态存在,这些活性药物可能会对人体产生药理作用,如在皮肤或口腔黏膜滞留时间过长可能会引起红斑,瘙痒、刺痛、皮疹或过敏,产生不良的副作用。而这类凝胶组合物主要用于制备护创制剂,应用于小型开放性皮肤创面或创口,这些创面或创口的愈合通常需要至少1-3天,芳香族有机羧酸产生不良副作用的可能性更大。
因此,制备一种既能保证凝胶剂的机械强度、柔韧性、涂敷性和成膜性等诸多性能,同时不会对人体产生药理作用、引起不良反应的凝胶组合物,是亟待解决的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于克服现有技术中成膜凝胶组合物大多以芳香族有机羧酸作为酯化剂,该有药理活性的酯化剂不可避免的以游离态存在于成膜凝胶组合物中,从而对人体产生药理作用、引起不良反应的缺陷,提供一种成膜凝胶组合物及其用途,同时还提供该成膜凝胶组合物作为药物载体,制得的药物成膜凝胶组合物。本发明的成膜凝胶组合物中不存在有药理活性的芳香族有机羧酸,不会对人体产生药理作用,不会引起人体的不良反应。
本发明的目的之一在于,提供一种成膜凝胶组合物,所述的成膜凝胶组合物包括以下成分:羟丙基纤维素、酯化剂、交联剂和溶媒;其中,所述的酯化剂包括饱和脂肪羟基羧酸和单宁酸,所述的饱和脂肪羟基羧酸的化学通式为CnH2n+2-m-L(OH)m(COOH)L,其中n、m和L为整数,n≥1,m≥1,L≥1,m+L为2-5,n+L为2-6。
本发明中,所述的酯化剂为发明人大量研究后选择得到的酯化剂。所述的酯化剂较佳地为脂肪羟基羧酸和单宁酸的组合。
发明人特别想要说明的是:本发明酯化剂中饱和脂肪羟基羧酸的化学通式为CnH2n+2-m-L(OH)m(COOH)L,该化学通式与已公开专利(申请号200510027226.1,公开号CN100500747C)中权利要求1公开的交联剂饱和脂肪多元醇或醇酸的化学通式相同,但本领域技术人员均知晓在该通式的基础上结合其他的技术特征限定可知:二者实质上是不同的物质。进一步地,本发明中已经包括必要组分交联剂,此处的酯化剂更是作为与交联剂同等地位的必要组分存在,并且,本发明的酯化剂下位概念的与具体物质,CN100500747C的权利要求1公开的交联剂二者在下位概念上没有任何的交叉和重叠,也能够进一步辅证了本发明在该通式的基础上结合其他的技术特征限定实现了,其与CN100500747C的权利要求1公开的交联剂的实质性区别。
本发明中,较佳地,m≥1,L≥2。
本发明中,较佳地,所述的饱和脂肪羟基羧酸为化学通式为CnH2n+2-m-L(OH)m(COOH)L;其中n、m和L为整数,n≥1,m≥1,L≥1,m+L为2、3或5,n+L为2-6,或者,n、m和L为整数,n≥1,m≥3,L≥1,m+L为4,n+L为2-6。
所述的饱和脂肪羟基羧酸较佳地为乙醇酸、乳酸、苹果酸和柠檬酸中的一种或多种,更佳地为柠檬酸或苹果酸,进一步更佳地为柠檬酸。
所述的饱和脂肪羟基羧酸的化学通式中,
当n=1、m=1且L=1时,如乙醇酸,其结构式如下:
乙醇酸C2H4O3分子量为76.0;
当n=2、m=1且L=1时,如2-羟基乳酸或3-羟基乳酸,其结构式如下:
2-羟基乳酸C3H6O3分子量为90.08;
3-羟基乳酸C3H6O3分子量为90.08;
当n=2、m=1且L=2时,如苹果酸,其结构式如下:
苹果酸C4H6O5分子量为134.09
当n=3、m=1且L=3时,如柠檬酸,其结构式如下:
柠檬酸C6H8O7分子量为210.14。
本发明中,所述的羟丙基纤维素为发明人选择得到的一种特定的生物黏附材料(生物粘附材料)。所述的羟丙基纤维素为本领域常规的羟丙基纤维素;较佳地为低黏度羟丙基纤维素,或,低黏度羟丙基纤维素与高黏度羟丙基纤维素的组合;其中,所述的低黏度羟丙基纤维素的黏度为7-300mpa.s,较佳地为7-15mpa.s,更佳地为10-15mpa.s;所述的高黏度羟丙基纤维素的黏度为5,000-30,000mpa.s,较佳地为5,000mpa.s。所述的低黏度羟丙基纤维素的平均摩尔分子量较佳地为80,000-370,000,更佳地为80,000-140,000,进一步更佳地为80,000-95,000;所述的高黏度羟丙基纤维素的平均摩尔分子量较佳地为850,000-1,150,000。
本发明中,所述的低黏度羟丙基纤维素较佳地为美国亚什兰亚跨龙功能性材料部门生产的羟丙基纤维素Klucel GF(平均摩尔分子量370,00)、羟丙基纤维素Klucel JF(平均摩尔分子量140,000)、羟丙基纤维素Klucel LF(平均摩尔分子量95,000)和羟丙基纤维素Klucel EF(平均摩尔分子量80,000)中的一种或多种。所述的高黏度羟丙基纤维素较佳地为羟丙基纤维素Klucel MF和/或羟丙基纤维素Klucel HF。
以下,列出了上述具体的商品(商品名:)、黏度及其平均摩尔分子量的信息:
本发明中之所以优选包括了低黏度羟丙基纤维素的黏附材料,是因为发明人发现:该黏附材料可使凝胶中固体含量增加,同时凝胶的黏度保持在特定范围内,所制备的凝胶剂涂敷到皮肤表面后,形成一层略厚的固体薄膜,膜的机械强度和柔韧性好,如需停止给药,可直接剥离或用水稍加湿润即可剥离,提高了用药的顺应性,避免因不易取下而引起的可能不良副作用。并且,制备的工艺顺应性好,凝胶的涂敷性和成膜性能好。
进一步研究后,发明人发现:无药理活性的非芳香族的饱和脂肪羟基羧酸,作为酯化剂使用,可以与生物黏附材料羟丙基纤维素进行了酯化反应,生成的物质,其效果与芳香族有机羧酸(水杨酸)与生物黏附材料反应后生成的疏水性酯化产物相当。具体而言:所述的饱和脂肪羟基羧酸至少含有一个以上羧基和一个羟基,该饱和脂肪羟基羧酸上的羧基,与羟丙基纤维素侧链的羟基发生酯化反应,形成疏水性的酯化产物。并且进一步的,饱和脂肪羟基羧酸与羟丙基纤维素剩余的羟基以氢键的方式进行交联使得凝胶体系更为稳定。
本发明的技术方案中不含有芳香族有机羧酸。一个优选的技术方案可以为:一种成膜凝胶组合物,所述的成膜凝胶组合物由以下成分组成:羟丙基纤维素、酯化剂、交联剂和溶媒;其中,所述的酯化剂包括饱和脂肪羟基羧酸和单宁酸,所述的饱和脂肪羟基羧酸的化学通式为CnH2n+2-m-L(OH)m(COOH)L,其中n、m和L为整数,n≥1,m≥1,L≥1,m+L为2-5,n+L为2-6。
本发明中,所述的成膜凝胶组合物较佳地还包括增塑剂。所述的增塑剂为本领域常规的增塑剂,较佳地包括水溶性增塑剂和/或水不溶性的增塑剂;其中,所述的水溶性增塑剂为甘油、乙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯中的一种或多种;所述的水不溶性增塑剂为柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二乙酯中的一种或多种。本领域技术人员均了解:所述的水溶性增塑剂可溶于乙醇、异丙醇等有机溶剂,但不溶于水。
本发明中,酯化后的羟丙基纤维素涂敷后会形成一层疏水性的固体薄膜,所述的增塑剂,与其余成分协同,能够进一步增加该固体薄膜的柔韧性和伸展性(伸展性在增塑剂作用下能够增加2倍以上),减少固体薄膜的脆性,使固体薄膜更加不易破裂。
本发明的另一个优选的技术方案:一种成膜凝胶组合物,所述的成膜凝胶组合物由以下成分组成:羟丙基纤维素、酯化剂、交联剂、增塑剂和溶媒;其中,所述的酯化剂包括饱和脂肪羟基羧酸和单宁酸,所述的饱和脂肪羟基羧酸的化学通式为CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)L,其中n、m和L为整数,n≥1,m≥1,L≥1,m+L为2-5,n+L为2-6。
本发明中,所述的交联剂为本领域常规的交联剂,较佳地为饱和脂肪多元醇,更佳地为多羟基饱和脂肪多元醇,进一步更佳地为木糖醇、甘露醇和山梨醇中的一种或多种。其中,所述的木糖醇、甘露醇和山梨醇的分子式如下所示:
木糖醇C5H12O5分子量为152.15
甘露醇C6H14O6分子量为182.17
山梨醇C6H14O6分子量为182.17
本发明中,所述的交联剂上含有5-6个可交联的羟基,以氢键形式与多个酯化后的羟丙基纤维素酯分子上的羟基有效交联在一起,形成内部结合力更强的网络状复合物,交联后的产物的物理性能保持稳定,而且所形成的膜更为光滑、柔韧。
本发明中,所述的溶媒为本领域常规的溶媒,较佳地为挥发性醇,或挥发性醇与水的组合。所述的挥发性醇较佳地为乙醇和/或异丙醇。本发明中,所述的挥发性醇能溶解和承载成膜凝胶组合物中的任意成分,并有助于凝胶组合物在涂敷于皮肤或口腔黏膜后,随着溶媒的快速挥发而在应用部位形成固体薄膜。
本发明的成膜凝胶组合物中各成分的含量为本领域常规的含量。
本发明的一较佳的实施例中:所述的羟丙基纤维素的含量为1%-25%,其中所述的低黏度羟丙基纤维素的含量为1%-20%,所述的高黏度羟丙基纤维素的含量为0%-5%;所述的酯化剂的含量为1%-15%;所述的交联剂的含量为0.5%-3%;所述的增塑剂的含量为0.5%-5%;所述的溶媒的含量为余量。
本发明的一更佳的实施例中:所述的羟丙基纤维素的含量为3%-15%,其中所述的低黏度羟丙基纤维素的含量为7%-15%,所述的高黏度羟丙基纤维素的含量为1%-4%;所述的酯化剂的含量为5%-12%;所述的交联剂的含量为1%-3%;所述的增塑剂的含量为1%-4%;所述的溶媒的含量为余量。
本发明的一进一步更佳的实施例中:所述的羟丙基纤维素的含量为5%-15%,所述的低黏度羟丙基纤维素的含量为8%-12%,其中所述的高黏度羟丙基纤维素的含量为1%-2%;所述的酯化剂的含量为7%-10%;所述的交联剂的含量为1%-2%;所述的增塑剂的含量为2%-3%;所述的溶媒的含量为余量。
以上百分比均为占整个成膜凝胶组合物的质量百分比。
本发明中,所述的成膜凝胶组合物较佳地还包括抗氧剂。所述的抗氧剂为本领域常规的抗氧剂,较佳地为维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种。
本发明中,所述的成膜凝胶组合物较佳地还包括螯合剂。所述的螯合剂为本领域常规的螯合剂,较佳地为乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠盐中的一种或多种。
本发明中,所述的成膜凝胶组合物较佳地还包括抑菌剂。所述的抑菌剂为本领域常规的抑菌剂,较佳地为山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇中的一种或多种。
本发明中,所述的成膜凝胶组合物较佳地还包括色素。所述的色素为本领域常规的色素,较佳地为β-胡罗卜素、柠檬黄、亮蓝、日落黄和甜菜红中的一种或多种。
上述的抗氧剂、螯合剂、抑菌剂和色素的用量为本领域常规的用量,一般可选择药剂学教科书中公开的常规用量。
本发明的目的之二是提供上述成膜凝胶组合物在制备治疗皮肤或口腔黏膜疾病的药物中的应用。特别是在制备浅表性皮肤疾病或保护小型皮肤创伤中的用途。本发明的成膜凝胶组合物可制备成涂膜剂应用于上述领域。
本发明所述的成膜凝胶组合物应用到机体组织表面时,会形成一层光滑、柔韧、耐磨、疏水的固体保护薄膜,生物黏附性是其具有的优越特性之一。该成膜凝胶组合物可直接涂敷于皮肤或口腔黏膜的患处或创口处,从而形成一层固体保护膜以隔离或屏蔽患处,有效防止外界异物再次接触伤口引起的刺激或感染,并促进伤口愈合。所说的伤口是指机体组织连接的中断,伴或不伴物质的损失,由机械或物理原因造成的细胞损坏,可为机械伤口、热伤口、化学伤口以及辐射伤口等由外在因素造成的损伤,例如割伤、擦伤、刺伤、撕裂伤、咬伤、叮伤、抓伤、冻伤及烫伤等,以及充血相关的伤口、注射处或手术伤口、糖尿病、口腔溃疡。所说的保护、隔离或屏蔽伤口是指凝胶覆盖在伤口及其周围,干燥后的凝胶会在皮肤表面形成一层光滑、柔韧、持久的疏水性固体薄膜。该膜具有一定厚度,作为物理屏障可防止外界异物接触伤口,膜具有疏水性,当遇到水或唾液也不会被洗脱或溶蚀掉,仍保持其原来的状态。所说的促进伤口愈合是指覆盖在伤口处的膜具有良好的透气和透湿性,可使伤口与外界气候环境保持一致,现有伤口愈合理论已证明一定的湿润环境更有利于伤口愈合。
本发明的目的之三在于,提供如上所述的成膜凝胶组合物在药物成膜凝胶组合物中作为药物载体的用途。
本发明的目的之四在于,提供一种药物成膜凝胶组合物。所述的药物成膜凝胶组合物包括有效量的药物活性成分及作为药物载体的本发明的成膜凝胶组合物。本发明的药物成膜凝胶组合物除了具有上述载体成膜凝胶组合物的屏障作用外,还具有加入的各种药物活性成分的作用,可用来治疗相应的疾病或症状,特别是局部皮肤或黏膜的损伤和疾病,如皮肤、软组织或黏膜的红、肿、热、痛、痒、破溃、出血、皮疹等症状,及炎症、肿瘤、溃疡、外伤、免疫性或过敏性疾病等。
例如:所述的药物可为局部麻醉剂(如苯佐卡因、利多卡因、普鲁卡因、达克罗宁等)、消炎镇痛剂(双氯芬酸二乙胺、布洛芬、吲哚美辛等)、抗生素【包括抗细菌药(莫匹罗星、红霉素、氧氟沙星、环丙沙星、克林霉素、氯霉素、新霉素等)、抗真菌药(如盐酸特比萘芬、硝酸益康唑、克霉唑、咪康唑、伊曲康唑、干扰素、制霉菌素等)和抗病毒药(病毒唑、碘苷、阿昔洛韦、阿糖胞苷等)】、止血剂(云南白药、氨甲苯酸等)、血管收缩剂(如伪麻黄碱等)、激素(氢化可的松、地塞米松、曲安奈德等)、消毒剂(苯扎氯铵、醋酸氯己定、苯扎溴铵等)、抗过敏剂(马来酸氯苯那敏、氯雷他定、苯海拉敏等),其它局部用药(氨来呫诺、异维A酸、磺胺嘧啶银、聚维酮碘、鬼臼毒素、斑蝥素等)。所述药物还可以包括各种中药活性成分,如莪术油、正红花油、积雪苷和大蒜油中的一种或多种。
本发明中,所述的药物可以以固体或液体形态添加到所述的成膜凝胶组合物中。
本领域技术人员均知道:所述的药物取有效治疗剂量,应根据创伤类型、有效抑菌浓度等因素确定;所述的药物成膜凝胶组合物中,各组合的含量同前所述,在添加药物后,将溶媒的含量补足至100%,即可。
本发明的成膜凝胶组合物或药物成膜凝胶组合物可采用棉拭或直接用干净的手指将成膜凝胶组合物涂在皮肤患处上,当溶媒快速挥发后可在患处形成一层光滑、柔韧、耐磨、持久、疏水的固体保护薄膜。
本发明的成膜凝胶组合物或药物成膜凝胶组合物,具有保护受损创面的作用,同时从膜内释放到创面的药物又可用来治疗相关的皮肤或口腔黏膜疾病。
本发明的目的之五在于,提供如上所述的成膜凝胶组合物的制备方法。所述的制备方法的工艺步骤和条件为本领域常规的工艺步骤和条件。所述的制备方法较佳地包括以下步骤:
将所述的酯化剂加入所述的溶媒,溶解;搅拌条件下加入所述的羟丙基纤维素,继续搅拌使其分散和溶涨,并形成均匀透明的凝胶状;搅拌条件下加入所述的交联剂,搅拌均匀后再加入所述的溶媒,搅拌均匀,脱气,即可;
其中,当所述的成膜凝胶组合物中包括增塑剂时,在加入所述的交联剂时,加入所述的增塑剂。
所述的制备方法更佳地包括以下步骤:1、在容器内加入适量溶媒,加入酯化剂,搅拌使之溶解;2、搅拌均质下,慢慢加入羟丙基纤维素,使羟丙基纤维素一接触到溶媒后即可分散到溶媒中,待完全分散和溶涨后,继续用刮壁式搅拌桨搅拌,直至形成均匀透明的凝胶状;3、搅拌下加入交联剂和增塑剂,继续搅拌使完全均匀,补充剩余溶媒至全量,搅拌均匀,脱气,即可。
在制备本发明的含药成膜凝胶涂膜剂组合物时,通常可将药物与酯化剂一同加入溶媒中,也可以在最后阶段将药物进入到凝胶中,通过强力搅拌,使药物完全均匀地溶入凝胶组合物中。
在符合本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于:本发明的成膜凝胶组合物具有良好的机械强度、柔韧性、伸展性,在关节处使用时,不受关节活动影响、也不妨碍关节活动,无紧绷感;遇水后仍可保持柔韧性,不会脆裂,延长作用时间;去除时可完整剥下;皮肤创伤处可有效维持10个小时以上,在口腔黏膜表面可有效维持5个小时以上。同时,本发明的成膜凝胶组合物中不存在芳香族有机羧酸,能够从根本上杜绝了对人体产生药理作用的可能,不会引起人体的不良反应。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明,但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,按照常规方法和条件,或按照商品说明书选择。
以下实施例中的百分比均为占组合物的重量百分比。
实施例1-5及对比例1
实施例1-5及对比例1的成膜凝胶组合物的成分及其含量如表1所示:
表1实施例1-5及对比例1的成膜凝胶组合物的成分及其含量
实施例6-20
实施例6-20的成膜凝胶组合物的成分及其含量如表1所示:
表2实施例6-20的成膜凝胶组合物的成分及其含量
上表中的羟丙基纤维素均为美国亚什兰亚跨龙功能性材料部门生产的羟丙基纤维素Kluce。
实施例1-20,根据表1和表2中各实施例和对比例的组分,含量分别按照下列方法制备成膜凝胶护创膜1000克:
1、在容器内加入适量溶媒,加入酯化剂,搅拌使之溶解;
2、搅拌均质下,慢慢加入羟丙基纤维素,使羟丙基纤维素一接触到溶媒后即可分散到溶媒中,待完全分散和溶涨后,继续用刮壁式搅拌桨搅拌,直至形成均匀透明的凝胶状;
3、搅拌下加入交联剂和增塑剂,继续搅拌使完全均匀,补充剩余溶媒至全量,搅拌均匀,脱气,即得。
实施例21-26
实施例21-26的药物成膜凝胶组合物的成分及其含量如表3所示:
表3实施例21-26的药物成膜凝胶组合物的成分及其含量
制备方法:
以苯扎氯铵、盐酸特比奈芬、莪术油、苯佐卡因、莫匹罗星、醋酸地塞米松为模型药物,先将药物溶解在溶媒中将表3中组分按实施例1-5的制备方法分别制得药物成膜凝胶组合物各1000克;其中,先将药物溶解在溶媒中,之后的制备步骤同表1。药物与酯化剂一起加入溶媒中。
表3中制得的药物成膜凝胶组合物外观呈透明的半固体凝胶状,均能在皮肤或黏膜表面形成一层光滑、坚韧、耐磨、黏附持久的疏水固体薄膜。
效果实施例1
成膜凝胶组合物的酯化效果的考察。
将实施例1-5和对比例1制备得到的成膜凝胶组合物进行体外固体剩余率的测定,考察酯化剂的酯化效果。取约4×4cm干净的正方形塑料薄膜,称重,置平板玻璃上,在塑料薄膜上置上述中空塑料模圈,取适量凝胶涂布模圈内,用平板刮去多余凝胶,小心快速移开模圈,立即称重塑料薄膜,记录凝胶净重,置室温下自然干燥。将其置于两层碟网中间,涂膜的面朝上,放入到900mL水中,温度37℃,转速100rmp,照中国药典2010年版二部附录XD释放度测定法(第三法)操作。于12小时时停止搅拌,取出薄膜,用滤纸吸干膜表面水分后,将其在自然条件下干燥12个小时左右,称重,记录膜的固体重量,由以下公式计算出膜固体剩余率:
膜固体剩余率%=(膜的固体重量/所涂凝胶净重)/处方固体含量×100%
实验结果如4所示。
表4成膜凝胶组合物的酯化效果的考察结果
组别 | 溶蚀状况 | 黏附时间 | 膜固体剩余率% |
对比例1 | 10hr后,膜有部分溶蚀,但仍保持完整 | >10hr | 41.7 |
实施例1 | 10hr后,膜有部分溶蚀,但仍保持完整 | >10hr | 40.2 |
实施例2 | 10hr后,膜有部分溶蚀,但仍保持完整 | >10hr | 40.7 |
实施例3 | 10hr后,膜有部分溶蚀,但仍保持完整 | >10hr | 41.6 |
实施例4 | 10hr后,膜有部分溶蚀,但仍保持完整 | >10hr | 43.5 |
实施例5 | 10hr后,膜有部分溶蚀,但仍保持完整 | >10hr | 44.1 |
固体剩余率反映了膜的酯化程度和酯化效率。由表4可知:本发明采用的饱和脂肪羟基羧酸的酯化效果与水杨酸相近,其中苹果酸和柠檬酸的酯化效果优于水杨酸。因此,饱和脂肪羟基羧酸可以替代水杨所作为酯化剂,同时没有药理活性,从而避免了可能出现的不良反应。
效果实施例2
成膜凝胶组合物的体外黏附性能(粘附性能)、疏水性和持久性的考察。
将上述实施例6-20制备得到的成膜凝胶组合物进行体外黏附性能、疏水性和持久性的考察。
取3×3cm大小,新鲜的巴马小型猪的皮肤,修剪去皮肤内侧的脂肪和肌肉组织,用生理盐水浸泡、洗涤,晾干;取内径16mm、厚0.6mm的模圈固定在皮肤上,分别将凝胶剂涂布到模圈内,用平板刮平,于室温下自然干燥后取出模圈,将该皮肤固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部,按中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法(第二法)操作,900mL蒸馏水、转速200rmp。观察皮肤上膜的黏附性能、溶蚀现象、在皮肤上的滞留时间等情况。固体剩余率照效果实施例1中方法测定,结果如5所示。
表5体外黏附性能、疏水性和持久性的考察结果
由表5可知:本发明的成膜性凝胶护创膜所形成的膜具有极好的生物黏附性和疏水性,可在水中放置12hr以上,膜仍完整、紧密地黏附在皮肤表面,其中酯化剂含量在6-12%之间的凝胶,其固体剩余率指标中最优,表明酯化的效果最好。
效果实施例3
药物成膜凝胶组合物的体外皮肤黏附性能、溶蚀现象、滞留时间以及膜物理性能的考察。
考察一:
取实施例21制得的苯扎氯铵成膜凝胶组合物、实施例22制得的盐酸特比奈芬成膜凝胶组合物、实施例24制得的苯佐卡因成膜凝胶组合物、市售的美国Zila Parmacuticals Inc.的Zilactin-B成膜凝胶组合物(USP5081158专利产品)、按USP5906814的实施例制备的样品(简称USP Gel),进行体外皮肤黏附性能、溶蚀现象、滞留时间以及膜物理性能的考察。
取3×3cm大小、新鲜的巴马小型猪的皮肤,修剪去皮肤内侧的脂肪和肌肉组织,用生理盐水浸泡、洗涤,晾干;取内径16mm、厚0.6mm的模圈固定在皮肤上,分别将凝胶剂涂布到模圈内,用平板刮平,于室温下自然干燥后取出模圈,将该皮肤固定在载玻片上。将以上的载玻片以45°角固定在溶出仪容器的底部,按中国药典2010年版二部附录XC溶出度测定法(第二法)操作,900mL蒸馏水、转速200rmp。观察皮肤上膜的黏附性能、溶蚀现象、在皮肤上的滞留时间等情况。实验结果如6可知。
表6体外皮肤黏附性能、溶蚀现象、滞留时间及膜物理性能的考察结果
由表6可知:Zilactin-B和USP Gel均能在皮肤上形成一层黏附膜,但在水中会被溶蚀、破损,且其耐磨性和柔韧性也较差。本发明的苯扎氯铵成膜凝胶组合物、盐酸特比奈芬成膜凝胶组合物、苯唑卡因成膜凝胶组合物形成的膜均具有极强的生物黏附性和疏水性,以及良好的耐磨性和柔韧性。
考察二:
实施例21的苯扎氯铵成膜凝胶组合物、实施例22的苯佐卡因成膜凝胶组合物、Zilactin-B、USP Gel的样品进行大鼠皮肤黏附性能、溶蚀情况和滞留时间的考察。
将16只实验大鼠,随机分成4组,每组4只,剪掉大鼠背部的毛并用剃须刀刮尽表面的细毛,用酒精消毒,干燥后,分别将4个样品以涂薄层的方式涂在已处理过的皮肤上,4个样品均能形成一层黏附膜。观察膜的黏附性能、溶蚀情况和在皮肤上的滞留时间(以膜面积消失1/2计),结果如7所示。
表7皮肤黏附性能、溶蚀现象及滞留时间的考察结果
由表7可知:4个样品均能在皮肤上形成一层黏附膜,但在皮肤上的滞留时间,本发明的苯扎氯铵成膜凝胶组合物和酮康唑成膜凝胶组合物明显优于Zilacting-B和USP Gel。
效果实施例4
药物成膜凝胶组合物的耐磨性和柔韧性的考察。
将实施例21制得的苯扎氯铵成膜凝胶组合物、实施例22制得的盐酸特比奈芬成膜凝胶组合物、实施例24制得的苯佐卡因成膜凝胶组合物、Zilactin-B、USP Gel(同效果实施例3所述)的样品,进行耐磨性和柔韧性的考察。
按照效果实施例1的固体剩余率方法制备膜片,模圈为4cm×3cm的长方形中空模圈。待自然干燥后将膜从塑料薄膜上完整剥下,剥下后的膜两端固定在仪器夹具上,匀速拉伸直至膜断裂(拉伸速度10mm·min-1)。按下式计算膜的抗拉强度和断裂伸长率。
抗拉强度:
式中σ为膜的抗拉强度(MPa);F为膜断裂前所承受的最大拉力(N);S为膜初始横截面积(mm2)。抗张强度可反映材料的耐磨性。
断裂伸长率:
式中δ为膜的断裂伸长率,Lt、L0分别为膜拉伸后长度与原始长度(cm)。断裂伸长率反映了膜的柔韧性。
实验结果如8所示。
表8耐磨性和柔韧性的考察结果
实施例 | 抗张强度/MPa | 断裂伸长率% |
Zilactin-B | 0.37±0.59 | 0.34±0.20 |
USP Gel | 0.22±1.13 | 0.37±0.20 |
实施例21 | 1.24±0.20 | 1.69±0.10 |
实施例22 | 1.89±0.10 | 1.54±0.10 |
实施例24 | 2.01±0.20 | 1.59±0.10 |
抗拉强度反应膜的机械强度及耐磨性,抗拉强度越大,表明膜的耐磨性越好。断裂伸长率可反映膜的柔韧性,断裂伸长率越大,则膜的柔韧性越好。由表8可知:本发明的成膜性凝胶涂膜剂的耐磨性和柔韧性明显好于Zilactin-B和USP Gel。
效果实施例6
药物成膜凝胶组合物的在人体皮肤的黏附性和剥离性的考察。
实施例21的苯扎氯铵成膜凝胶组合物、实施例22的苯佐卡因成膜凝胶组合物、实施例25的莫匹罗星成膜凝胶组合物、Zilactin-B、USP Gel的样品进行载体黏附性和剥离性的考察。
分别将凝胶剂涂抹于手指及手腕关节皮肤上,成膜后,观察膜附着于皮肤的强弱程度以及从上述部位剥离的情况。
以膜边缘不起翘、膜表面不龟裂为黏附性好;
以膜边缘略有起翘、膜有较轻微龟裂为附着一般;
以边缘明显起翘、膜有明显龟裂为附着差。
以膜可一次性完整剥离去除为剥离性好;
以剥离4-5次方可去除为剥离性一般;
以需剥离多次才能去除干净为剥离性差。
考察结果如表9所示。
表9在人体皮肤的黏附性和剥离性的考察结果
黏附性 | 剥离性 | |
Zilactin-B | 一般 | 差 |
USP Gel | 一般 | 差 |
实施例21 | 好 | 好 |
实施例22 | 好 | 好 |
实施例25 | 好 | 好 |
结果表明,本发明的成膜凝胶组合物所成的膜涂敷到人体皮肤表面后,所成的膜有良好的柔韧性,不影响关节活动,并且随关节活动不破裂,易从皮肤上去除,在关节处应用的效果好于Zilactin-B、USP Gel所成的膜。
Claims (13)
1.一种成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的成膜凝胶组合物包括以下成分:羟丙基纤维素、酯化剂、交联剂和溶媒;其中,所述的酯化剂包括饱和脂肪羟基羧酸和单宁酸,所述的饱和脂肪羟基羧酸的化学通式为CnH2n+2-m-L(OH)m(COOH)L,其中n、m和L为整数,n≥1,m≥1,L≥1,m+L为2-5,n+L为2-6。
2.如权利要求1所述的成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的酯化剂为饱和脂肪羟基羧酸和单宁酸的组合;
较佳地,m≥1,L≥2;
较佳地,所述的饱和脂肪羟基羧酸为化学通式为CnH2n+2-m-L(OH)m(COOH)L;其中:n、m和L为整数,n≥1,m≥1,L≥1,m+L为2、3或5,n+L为2-6;或者,n、m和L为整数,n≥1,m≥3,L≥1,m+L为4,n+L为2-6;
所述的饱和脂肪羟基羧酸较佳地为乙醇酸、乳酸、苹果酸和柠檬酸中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的羟丙基纤维素为低黏度羟丙基纤维素,或低黏度羟丙基纤维素与高黏度羟丙基纤维素的组合;
其中,所述的低黏度羟丙基纤维素的黏度为7-300mpa.s,较佳地为7-15mpa.s,更佳地为10-15mpa.s;所述的高黏度羟丙基纤维素的黏度为5,000-30,000mpa.s,较佳地为5,000mpa.s;
所述的低黏度羟丙基纤维素的平均摩尔分子量较佳地为80,000-370,000,更佳地为80,000-140,000;所述的高黏度羟丙基纤维素的平均摩尔分子量较佳地为850,000-1,150,000。
4.如权利要求1所述的成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的成膜凝胶组合物中不含有芳香族有机羧酸。
5.如权利要求1所述的成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的成膜凝胶组合物还包括增塑剂。
6.如权利要求5所述的成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的增塑剂包括水溶性增塑剂和/或水不溶性的增塑剂;其中,所述的水溶性增塑剂为甘油、乙二醇、聚乙二醇、柠檬酸三乙酯和三乙酸甘油酯中的一种或多种;所述的水不溶性增塑剂为柠檬酸三丁酯、邻苯二甲酸二乙酯和癸二酸二乙酯中的一种或多种。
7.如权利要求1-6中任一项所述的成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的交联剂为饱和脂肪多元醇,较佳地为多羟基饱和脂肪多元醇,更佳地为木糖醇、甘露醇和山梨醇中的一种或多种;
所述的溶媒为挥发性醇,或挥发性醇与水的组合;所述的挥发性醇较佳地为乙醇和/或异丙醇。
8.如权利要求1-6中任一项所述的成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的羟丙基纤维素的含量为1%-25%,其中,低黏度羟丙基纤维素的含量为1%-20%,高黏度羟丙基纤维素的含量为0%-5%;所述的酯化剂的含量为1%-15%;所述的交联剂的含量为0.5%-3%;所述的增塑剂的含量为0.5%-5%;所述的溶媒的含量为余量;
较佳地,所述的羟丙基纤维素的含量为3%-15%,其中,低黏度羟丙基纤维素的含量为7%-15%,高黏度羟丙基纤维素的含量为1%-4%;所述的酯化剂的含量为5%-12%;所述的交联剂的含量为1%-3%;所述的增塑剂的含量为1%-4%;
更佳地,所述的羟丙基纤维素的含量为5%-15%,其中,低黏度羟丙基纤维素的含量为8%-12%,高黏度羟丙基纤维素的含量为1%-2%;所述的酯化剂的含量为7%-10%;所述的交联剂的含量为1%-2%;所述的增塑剂的含量为2%-3%;
所述百分比均为占整个成膜凝胶组合物的质量百分比。
9.如权利要求1-6中任一项所述的成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的成膜凝胶组合物还包括抗氧剂;所述的抗氧剂较佳地为维生素E、维生素C、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠和叔丁基对羟基茴香醚中的一种或多种;
所述的成膜凝胶组合物还包括螯合剂;所述的螯合剂较佳地为乙二胺四乙酸二钠和乙二胺四乙酸钙钠盐中的一种或多种;
所述的成膜凝胶组合物还包括抑菌剂;所述的抑菌剂较佳地为山梨酸及其盐、苯甲酸及其盐、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和三氯叔丁醇中的一种或多种;
所述的成膜凝胶组合物还包括色素;所述的色素较佳地为β-胡罗卜素、柠檬黄、亮蓝、日落黄和甜菜红中的一种或多种。
10.如权利要求1-9中任一项所述的成膜凝胶组合物在制备治疗皮肤或口腔黏膜疾病的药物中的应用。
11.如权利要求1-9中任一项所述的成膜凝胶组合物在药物成膜凝胶组合物中作为药物载体的用途。
12.药物成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的药物成膜凝胶组合物包括药物活性成分和如权利要求1-9中任一项所述的成膜凝胶组合物。
13.如权利要求12所述的药物成膜凝胶组合物,其特征在于:所述的药物包括局部麻醉剂、消炎镇痛剂、抗生素、止血剂、血管收缩剂、激素、消毒剂、抗过敏剂、中药活性成分和其它局部药物中的一种或多种,其中,所述的其他局部药物包括氨来呫诺、异维A酸、磺胺嘧啶银、聚维酮碘、鬼臼毒素和斑蝥素中的一种或多种;所述的中药活性成分包括莪术油、正红花油、积雪苷和大蒜油中的一种或多种。
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