CN1810842A - 一种长叶蜈蚣藻多糖提取物、其制备方法及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种长叶蜈蚣藻多糖提取物、其制备方法及其在制备抗血管生成和/或抗肿瘤药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种植物提取物,尤其是涉及一种长叶蜈蚣藻多糖提取物、其制备方法及其在制备抗血管生成和/或抗肿瘤药物中的用途。
背景技术
针对抗血管生成的生物治疗策略,尤其是直接针对肿瘤血管自身的治疗策略,具有药物易于到达肿瘤部位、不易产生耐药性及不受瘤种限制等优势,故这一策略被认为是最具前景的抗肿瘤策略之一,业已成为近年肿瘤生物治疗研究的热点。目前已开发的抗血管生成药物达30余种(Zetter,B.R.et al.Ann.Rev.Med.1998,49:407-424.),大多正在进行I/II期临床试验。他们在化学结构上各异,包括类固醇、多肽、抗生素和带负电荷的多糖如肝素、硫酸化类肝素等。研究发现肝素、硫酸化类肝素类极易与许多生长因子(如成纤维细胞生长因子FGF1、FGF2、血管内皮细胞生长因子VEGF、肝细胞生长因子等)结合(Digabreiele,A.D.et al.Nature,1998,393:812-817.)。除此之外,硫酸化类肝素对于肿瘤生长也有其他间接作用。
尽管肝素、硫酸化类肝素具有这些重要的功能,是很好的血管生成抑制剂,但其最大的缺点是常导致难以控制的出血,从而限制了其作为临床抗肿瘤血管生成抑制剂的广泛应用。目前科学家正试图通过两条途径来解决:一是通过化学降解或全合成的方式获得小分子量肝素类似物;一是从其他来源分离纯化获得具有高的血管生成抑制活性而没有或只有很低的抗凝血活性的多糖。在前一途径中科学家们发现了一些活性高于肝素的小分子量的肝素或硫酸化肝素,并全合成了活性远高于肝素的一些寡糖(Digabreiele,A.D.et al.Nature,1998,393:812-817;Ram,S.et al.Nature Review:Cancer.2002,2:521-528.),但通过该途径获得抗血管生成抑制剂的成本太高。
我们在对红藻中多糖成分的研究中发现长叶蜈蚣藻多糖不但具有抗凝血作用,而且还具有较强的抗血管生成作用和抗肿瘤作用。有关长叶蜈蚣藻多糖的结构及其抗肿瘤活性与抗血管生成活性均未见文献报道。
发明内容
本发明旨在提供一种具有抗血管生成和抗肿瘤作用的长叶蜈蚣藻多糖提取物。本发明还提供了一种制备长叶蜈蚣藻多糖提取物的方法。本发明还提供长叶蜈蚣藻多糖提取物在制备抗血管生成和/或抗肿瘤药物中的用途。
本发明的技术方案为:
一种长叶蜈蚣藻多糖提取物,含有如下重量比成份(重量单位为克):67~87%半乳糖、1~20%3,6-脱水半乳糖和1~7%6-甲基半乳糖。该提取物还含有0.5~6.5%木糖和0.5~6.5%葡萄糖。特别是,本发明的提取物含有如下重量比成分:77.2%半乳糖、10.5%3,6-脱水半乳糖、3.9%6-甲基半乳糖、3.5%木糖和3.5%葡萄糖。
本发明的蜈蚣藻多糖提取物可由如下方法制得:将长叶蜈蚣藻粉碎后用热水提取1~3小时,温度控制在90~100℃,溶液pH控制在5~7之间,得一提取液;
将所述提取液经离心后留上清液,搅拌下加入1~3倍量的乙醇,再次离心留沉淀物;和
将所述沉淀物溶于水后冷冻干燥得到蜈蚣藻多糖提取物。
优选将所述溶液的pH控制在6~7之间。
本发明的另一方面是提供了一种制备长叶蜈蚣藻多糖提取物的方法,包括如下步骤:
将长叶蜈蚣藻粉碎后用热水提取1~3小时,温度控制在90~100℃,溶液pH控制在5~7之间,得一提取液;
将所述提取液经离心后留上清液,搅拌下加入1~3倍量的乙醇,再次离心留沉淀物;和
将所述沉淀物溶于水后冷冻干燥得到蜈蚣藻多糖提取物。
优选将所述溶液的pH控制在6~7之间。
本发明的另一方面是提供了长叶蜈蚣藻多糖提取物在制备抗血管生成和/或抗肿瘤药物中的用途。特别是在制备抗白血病、肺癌或S-180肉瘤的药物中的用途。
本发明各个方面的细节将在随后的章节中得以详尽描述。通过下文及其权利要求的描述,本发明的其他特点、目的和优势将会更为明显。
附图说明
图1长叶蜈蚣藻多糖提取物A(GLP)对血管新生抑制作用示意图
A不加药对照组;B GLP 25μg/egg;C GLP 50μg/egg
图2长叶蜈蚣藻多糖提取物A(GLP)对血管内皮细胞管腔形成抑制作用示意图
A不加药对照组,内皮细胞形成完整的管腔结构;
B GLP 0.313mg/ml,内皮细胞聚集性变差,细胞有伪足伸出,但未排列成管腔结构;
C GLP1.25mg/ml,内皮细胞散在且无变形,未有伪足伸出,无形成管腔的迹象;
图3长叶蜈蚣藻多糖提取物A(GLP)对血管内皮细胞迁移抑制作用示意图
A阴性对照; B阳性对照; C GLP 0.313mg/ml;
D GLP 1.25mg/ml; E GLP 2.5mg/ml; F GLP 5.0mg/ml;
具体实施方式
本发明的问世部分是基于这样一个发现:长叶蜈蚣藻多糖提取物具有抗血管生成和抗肿瘤作用。
本发明的长叶蜈蚣藻多糖提取物中可加入可药用载体以促进其给药。较佳的,本发明的药物组合物含有0.1-99.9%重量比的提取物。“可药用载体”不会破坏蜈蚣藻多糖提取物的药学活性,同时其有效用量,即能够起到药物载体作用时的用量对人体无毒。
“可药用载体”包括但不限于:离子交换材料、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、自乳化药物传递系统(SEDDS)如d-α-维生素E聚乙二醇1000琥珀酸酯、吐温(Tweens)或其他类似聚合介质等药物制剂用的表面活化剂、血清蛋白如人血清白蛋白、缓冲物质如磷酸盐、氨基乙酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸部分甘油酯混合物、水、盐、电解质如硫酸盐精蛋白、磷酸氢二纳、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、硅胶、硅酸镁等。聚乙烯吡咯酮、纤维素物质、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、聚丙稀酸酯、乙烯-聚氧乙烯-嵌段聚合物和羊毛酯、环糊精如α-、β-及γ-环糊精或其经化学修饰的衍生物如2-和3-羟丙基-β-环糊精等羟烷基环糊精或其他可溶性衍生物等均可用于促进本发明的长叶蜈蚣藻多糖提取物的药物传递。
其他可药用辅料如填充剂(如无水乳糖、淀粉、乳糖珠粒和葡萄糖)、粘合剂(如微晶纤维素)、崩解剂(如交联羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素和交联PVP)、润滑剂(如硬酯酸镁)、吸收促进剂、香味剂、甜味剂、稀释剂、赋形剂、润湿剂、溶剂、增溶剂和着色剂等也可加入本发明的药物组合物中。
上述蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物可通过肠道或者非肠道途径给药。肠道给药制剂包括丸剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮液或溶液。非肠道给药制剂包括注射剂、霜剂、膏剂、贴剂或喷雾剂。非肠道给药途径包括皮下、皮内、动脉、静脉、肌肉、关节、滑液、胸骨、鞘内、病灶内、颅内注射或滴注。其它给药途径可包括局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、舌下、粘膜、气管或尿道。蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物还可以通过气雾吸入或植入蓄积或针刺等方式给药。
蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物的口服制剂包括但不限于:胶囊、片剂、乳剂、水悬浮剂、胶体液、溶液、微胶囊、丸剂、锭剂、颗粒剂、粉剂。常用于片剂的可药用载体包括乳糖和玉米淀粉。通常还会加入硬脂酸镁等润滑剂。常用于胶囊剂的可药用载体包括乳糖和干玉米淀粉。当制成口服水悬浮剂和/或乳剂时,蜈蚣藻多糖提取物可悬浮或溶解于油相里并与乳化剂或悬浮剂相结合。如果需要,也可以加入一些甜味剂和/或香味剂和/或增色剂。
本发明的蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物可被制成无菌注射剂,如无菌水相或油相悬浮液。该悬浮液可按本领域的常规方法即使用适宜的分散剂或湿润剂(如Tween 80)及悬浮剂等制得。其还可以是在可肠道外给药的无毒稀释剂或溶剂中的水溶液或悬浮液,如在1,3-丁二醇中的溶液。相关的可用载体或溶剂包括甘露醇、水、林格氏液、等渗氯化钠等。另外,无菌的固定油常被作为溶剂或悬浮剂的媒介,因而包括合成甘油单酯或甘油二酯在内的多种柔和的固定油(bland fixed oil)均适用。脂肪酸,如十八烯酸及其甘油酯衍生物(如橄榄油或蓖麻油,特别是其聚氧乙烯基衍生物)等可用于制备所述注射剂。所述油溶液或悬浮液还可包含一种长链的乙醇稀释剂或分散剂或羧甲基纤维素或类似的其他分散剂,此类物质常用于制备可药用乳剂和/或悬浮剂。其它一些制剂常用的表面活性剂如Tweens或Spans和/或其他类似的乳化剂或生物利用度促进剂等也同样可用于制备本制剂。
本发明的蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物可制成栓剂通过直肠给药,方法是将蜈蚣藻多糖提取物与适宜的非刺激性赋形剂混合,后者在室温下为固体而在直肠温度下为液体,因而该栓剂可融解于直肠中并释放出活性成份。此类赋形剂包括但不限于:可可油、蜂蜡和聚乙烯。本发明的蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物的局部给药制剂(如油膏)可直接用于患处。此类局部制剂含有活性成份及可药用载体,后者包括但不限于:矿物油、液体石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯或聚氧丙稀化合物、乳化腊或水。另外,本发明的药物组合物还可制成洗剂或油剂。适用的载体包括但不限于:矿物油、三梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鲸腊酯、十六烷醇、2-十八烷醇、苯甲基乙醇或水。本发明的蜈蚣藻多糖提取物还可制成灌肠剂等用于直肠局部给药。局部透皮贴剂亦在本发明的保护范围之内。本发明的蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物亦可经鼻喷雾或者吸入给药,即按本领域的常规方法,使用苯甲基乙醇或其他防腐剂、吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他增溶剂或分散剂制得盐溶液。
本发明的蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物还可通过植入给药。采用植入给药方式可达到在给药对象体内持续,定时释放本发明的蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物的效果。另外,植入给药还能在局部组织和器官定位给药(Negrin et al.,Biomaterials 22(6):563,2001)定时释放技术亦可用于本发明蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物的给药中,如基于聚合体技术的定时释药胶囊、缓释技术和制剂包裹技术(如聚合体和脂质体)等。
贴剂同样包括在本发明的范围之内。其包括基层(如聚合体、布、纱和绷带)和本发明的药物组合物。基层的一边可设有一保护层以防止活性成份的流出。所述贴剂还可含有一用于固定的粘合剂,后者可以是一种自然的或者合成的物质,当其与给药对象的皮肤接触时可暂时粘附于皮肤上。粘合剂可以是防水的。
当本发明的蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物和制剂可与一种或多种附加的治疗药物或预防药物混合。附加药剂可作为独立的剂型与本发明的蜈蚣藻多糖提取物、及其药物组合物分别给药。附加药剂也可和本发明的蜈蚣藻多糖提取物及其药物组合物一起以单一剂型给药。
为了便于理解本发明,特列举以下实施例。其作用应被理解为是对本发明的诠释而绝非对本发明的任何形式的限制。上文所列的各参考文献均以全文引入本申请作为参考。
实施例1制备蜈蚣藻多糖提取物A(GLP)
长叶蜈蚣藻300g粉碎,然后加入90℃水6升提取1小时,期间加入冰醋酸控制提取液的pH值为6.2。离心得上清液5升,搅拌下加入95%乙醇15升,离心,弃去上清液。沉淀物溶于水3升,冷冻干燥得长叶蜈蚣藻多糖30g(A提取物,GLP)。
实施例2制备蜈蚣藻多糖提取物B
长叶蜈蚣藻1.5kg粉碎,然后加入沸水50升提取2小时,期间加入冰醋酸控制提取液的pH值为6.8。离心得上清液浓缩至30升,搅拌下加入95%乙醇60升,离心,弃去上清液。沉淀物溶于水10升,冷冻干燥的长叶蜈蚣藻多糖160g(B提取物)。
实施例3制备蜈蚣藻多糖提取物C
长叶蜈蚣藻1.0kg粉碎,然后加入70℃水30升提取3小时,期间加入冰醋酸控制提取液的pH值为5.5。离心得上清液浓缩至15升,搅拌下加入95%乙醇15升,离心,弃去上清液。沉淀物溶于水10升,冷冻干燥的长叶蜈蚣藻多糖105g(C提取物)。
实施例4长叶蜈蚣藻多糖提取物A(GLP)体外/体外抑制肿瘤细胞生长实验
经实验证实:GLP对小鼠白血病肿瘤细胞生长具有明显的抑制作用,在1mg/ml时抑制率为100%。GLP对人肺腺癌肿瘤细胞的生长同样具有明显的抑制作用,在1mg/ml时抑制率为95.3%。
实验小鼠移植S-180肉瘤后第二天按200mg/kg、100mg/kg、50mg/kg静脉给药,连续7天,测定实验组与对照组平均瘤重,结果表明200mg/kg时GLP对小鼠移植性S-180肉瘤具有明显的抑制作用(p<0.01)(表1)。
表1 GLP对小鼠S-180肉瘤的抑制作用
组别 | 剂量(mg/kg) | 平均瘤重±SD | 抑瘤率(%) | P值 |
对照组(NS) | 1.86±0.40 | ----- | ----- | |
GLP | 50 | 1.50±0.61 | 19.4 | >0.05 |
GLP | 100 | 1.39±0.34 | 25.3 | >0.05 |
GLP | 200 | 0.56±0.21 | 52.1 | <0.01 |
5-FU | 75 | 0.53±0.25 | 71.5 | <0.01 |
实施例5 长叶蜈蚣藻多糖提取物A(GLP)对血管新生抑制实验(CAM)
受精鸡胚若干枚置于38℃、湿度为95%的孵化箱中孵化6天(气室端向上),静置15分钟后在静置鸡胚的上方划一2×2cm大小的开窗位置,然后用剪刀磨切开窗,吹去蛋壳上磨切的粉尘,揭去开窗处的蛋壳。用虹膜刀切破壳膜,暴露出绒毛尿囊膜。将GLP 5ul加在经高压消毒的0.5×0.5cm大小的Whatman滤纸上,然后将滤纸放在尿囊膜血管较少部位,设置相应的溶媒及不加药对照。灭菌透明胶带封窗后放入孵化箱中孵化两天。揭开透明胶带,用镊子轻轻夹开Whatman滤纸。解剖显微镜下观察血管新生情况,并摄像。随着给药浓度的增加,血管分支新生有明显的减少趋势(箭头所示为新生小血管),当给药浓度达到50μg/egg时,大血管右侧加药处同左侧相比,血管新生数量有明显减少,血管抑制能力为++,无血管新生区大于6mm(附图1)。
实施例6长叶蜈蚣藻多糖提取物A(GLP)对血管内皮细胞管腔形成实验
4℃预冷的Matrigel 60μL/孔加入96孔板,37℃细胞培养箱稳定40分钟待其凝固。HMEC用完全培养液稀释并种入96孔板(5×108cells.L-1、5×104cells.well-1),GLP用生理盐水溶解,设5个浓度(5、2.5、1.25、0.625和0.313mg/ml),每个浓度设两个复孔,并设置相应的不加药空白对照。孵育8小时后在相差显微镜下拍照观察管腔网络形成状况。结果表明GLP在1.25mg/ml时无形成管腔迹象(附图2)。
实施例7长叶蜈蚣藻多糖提取物A(GLP)对内皮细胞迁移实验
1%明胶处理的transwell经无血清的MCDBl31培液于培养箱中平衡1小时后,上室加入100μl用serum-free MCDBl31稀释的5×104/孔的HMEC及不同浓度的GLP,下室加入0.6ml serum-free的MCDBl31培液及20%FCS刺激迁移,同时设置相应阴性及阳性对照,置于CO2培养箱中作用8小时,然后弃去孔中培液,用90%酒精常温固定30分钟,0.1%结晶紫常温染色10分钟,清水漂净,用棉签轻轻擦掉上层未迁移细胞,显微镜(Olympus,DP50,Japan)。下观察并拍照,最后用10%乙酸100μl/孔抽提10分钟,于600nm处测定OD值。
抑制率计算公式为:
抑制率(%)=[(OD值给药组-OD值无刺激阴性对照)/(OD值不加药阳性对照-OD值无刺激阴性对照)]×100%
随着GLP作用浓度的增大,迁入Transwell下室的细胞数呈减少趋势。当浓度达到2.5mg/ml时,抑制率达到60%,5mg/mlGLP抑制率为81.1%,同批实验10-5M Suramin抑制率为25.9%,放大倍率×100(附图3)。
实施例8 血管内皮细胞增殖实验
使用SRB法测定,即将HMEC或HUVEC细胞(1×108cells.L-1,1×104cells.well-1)置入96孔板培养24小时使之贴壁后加药,GLP用生理盐水溶解,设5个浓度(5,2.5,1.25,0.625和0.313mg/ml),每个浓度设三个复孔,并设相应的调零孔及空白对照。药物作用72小时后,倒掉培养液,加入100μ10%三氯醋酸(TCA)/孔于4℃固定1小时,倒掉固定液,用蒸馏水洗5次,自然干燥。再加入100μL 4mg/ml SRB(Sigma)/孔,室温染色15分钟,弃之,用1%冰醋酸(HAC)洗5次,自然干燥。最后加入150μL Tris base buffer(10mM)/孔,摇匀。酶标仪(VERSAmax)540nm波长下测定OD值。
抑制率(%)=(OD值对照孔-OD值给药孔)/OD值对照孔×100%
根据各浓度抑制率,采用LOGIT法计算半数抑制浓度IC50。以上每个实验重复3次,求出3次实验的平均IC50值作为抑制能力的最终指标。根据实验结果计算得GLP对微血管内皮细胞HMEC-1增殖的影响IC50平均值为0.86mg/ml(表2)。
表2 GLP对微血管内皮细胞HMEC-1增殖的影响
浓度(mg/ml) | 5 | 2.5 | 1.25 | 0.625 | 0.3125 | IC50(mg/ml) |
抑制率(%) | 85.113 | 68.878 | 72.536 | 47.814 | 29.763 | 0.605 |
85.691 | 76.949 | 77.930 | 39.220 | 22.519 | 0.727 | |
80.303 | 58.873 | 53.424 | 41.207 | 35.031 | 1.247 |
GLP对脐静脉内皮细胞HUVEC增殖的影响IC50平均值为0.63mg/ml(表3)。
表3 GLPA对脐静脉内皮细胞HUVEC增殖的影响
浓度(mg/ml) | 5 | 2.5 | 1.25 | 0.625 | 0.3125 | IC50(mg/ml) |
抑制率(%) | 86.866 | 85.957 | 65.748 | 54.911 | 41.901 | 0.481 |
88.123 | 87.554 | 80.546 | 69.163 | 53.763 | 0.253 | |
53.474 | 64.013 | 46.328 | 41.337 | 27.844 | 1.17 |
实验结果表明:GLP对血管内皮细胞生长的抑制率存在较好的量效关系。
本发明所涉及的多个方面已做如上阐述。然而,应理解的是,在不偏离本发明精神之前提下,本领域技术人员可对其进行等同变换和修饰。它们的范围也包括在所附的权利要求中。
Claims (16)
1.一种长叶蜈蚣藻多糖提取物,含有如下重量比成份:半乳糖67~87%、3,6-脱水半乳糖1~20%和6-甲基半乳糖1~7%。
2.权利要求1的提取物,它还含有木糖0.5~6.5%和葡萄糖0.5~6.5%。
3.权利要求1或2的提取物,它含有如下重量比成分:半乳糖77.2%、3,6-脱水半乳糖10.5%、6-甲基半乳糖3.9%、木糖3.5%和葡萄糖3.5%。
4.权利要求3的提取物,其特征在于,它可由如下方法制得:
将长叶蜈蚣藻粉碎后用热水提取1~3小时,温度控制在90~100℃,溶液pH控制在5~7之间,得一提取液;
将所述提取液经离心后留上清液,搅拌下加入1~3倍量的乙醇,再次离心留沉淀物;和
将所述沉淀物溶于水后冷冻干燥得到蜈蚣藻多糖提取物。
5.权利要求4的提取物,其中所述溶液pH控制在6~7之间。
6.一种具有抗血管生成作用的长叶蜈蚣藻多糖提取物,其特征在于,它可由如下方法制得:
将长叶蜈蚣藻粉碎后用热水提取1~3小时,温度控制在90~100℃,溶液pH控制在5~7之间,得一提取液;
将所述提取液经离心后留上清液,搅拌下加入1~3倍量的乙醇,再次离心留沉淀物;和
将所述沉淀物溶于水后冷冻干燥得到蜈蚣藻多糖提取物。
7.权利要求6的提取物,其中所述溶液pH控制在6~7之间。
8.权利要求6或7的提取物,其特征在于,所述提取物含有半乳糖、3,6-脱水半乳糖、6-甲基半乳糖、木糖和葡萄糖。
9.一种制备长叶蜈蚣藻多糖提取物的方法,包括如下步骤:
将长叶蜈蚣藻粉碎后用热水提取1~3小时,温度控制在90~100℃,溶液pH控制在5~7之间,得一提取液;
将所述提取液经离心后留上清液,搅拌下加入1~3倍量的乙醇,再次离心留沉淀物;和
将所述沉淀物溶于水后冷冻干燥得到蜈蚣藻多糖提取物。
10.权利要求9的方法,其中所述溶液pH控制在6~7之间。
11.权利要求1的长叶蜈蚣藻多糖提取物在制备抗血管生成药物中的用途。
12.权利要求1的长叶蜈蚣藻多糖提取物在制备抗肿瘤药物中的用途。
13.权利要求12的用途,其中所述肿瘤为白血病、肺癌或S-180肉瘤。
14.权利要求6的长叶蜈蚣藻多糖提取物在制备抗血管生成药物中的用途。
15.权利要求6的长叶蜈蚣藻多糖提取物在制备抗肿瘤药物中的用途。
16.权利要求15的用途,其中所述肿瘤为白血病、肺癌或S-180肉瘤。
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