CN112826845A - 一种治疗骨病的中药复方外用凝胶剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种治疗骨病的中药复方外用凝胶剂及其制备方法，该中药复方外用凝胶剂是以三七、红花、丹参等组成的中药提取物、亲水性凝胶基质及其他辅料制备所得，其载药量为8%～16%。本发明基于各药物不同的特性，采用上述制备方法制成凝胶剂，解决了三七、红花和丹参等药物化学性质不稳定、易氧化变质、难溶于水以及一定程度的刺激作用等问题，具有通经活络、化瘀散结，消肿止痛，促进骨折愈合的作用特点，并且治疗周期短，费用低，制备工艺简单、高效、安全，适应工业化生产。

Description

一种治疗骨病的中药复方外用凝胶剂及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种治疗骨病的中药复方外用凝胶剂及其制备方法。
背景技术
骨病已经成为严重影响人类健康的重要疾病。随着我国老年社会的到来，多种与骨相关的疾病如骨折和骨质疏松等疾病发病率也逐年的增高。骨质疏松症（osteoporosis）为一种代谢性骨病，具有全身性的特点，其特征为骨量减少、骨的微结构破坏。当骨的有机物和无机物丧失时，骨的密度就会下降，而基质中的无机物和有机物丢失则使骨的抗压负载能力减弱，这些正是引发骨质疏松的主要原因。骨质疏松患者骨强度下降、骨折危险性增加。老年性骨质疏松已经成为一个世界性的健康问题。
因此，如何防治骨质疏松、缩短骨折愈合周期、提高愈合质量一直是骨生物医学界研究的重点和难点问题。对此生物医学界倾注了极大的关注去寻求积极的解决办法。
中医在治疗骨折骨裂方面以“跌打损伤，皆血瘀在内而不散也，血不活则瘀不能去，瘀不去则折不能续”和“瘀去、新生、骨合”为立论，充分利用活血化瘀接骨续筋的药物纠正因创伤引起的脏腑、经络、气血功能紊乱，以达到促进骨折愈合的目的。如三七（Panaxnotoginseng）为五加科植物三七的干燥块根，主要含有人参皂苷Rg1、Rb1、三七皂苷R1及三七素等成分，具有抑制血小板聚集、止血与活血双向调节等诸多作用，目前已经广泛应用于跌打损伤、活血化瘀等临床治疗中。又如红花（CarthamiiFlos）为菊科植物红花的干燥花，《神农本草经》列为中品，性温，味辛，归心、肝经，内含红花甙、羟基红花黄色素A等主要成分，具有活血通经、祛瘀止痛、解热消毒、消肿祛浮之功效。又如丹参（SalviaeMiltiorrhizae Radix et Rhizoma）是双子叶植物唇形科的干燥根及根茎，内含丹酚酸、丹参酮系列等化合物，具有通经化瘀、清心消烦、凉血活血之功效。此外，土鳖虫，断续，川穹，当归，没药，鸡血藤等中药在治疗骨折愈合等方面也有很好的临床效果，可以增加成骨细胞的增殖，促进细胞外基质的成熟和细胞外基质的矿化等。
虽然现在也有相关治疗骨折骨裂的中药制剂配方，但均存在病程长、恢复慢、痛苦大的问题，治疗效果均不理想。
凝胶剂是指药物与适宜的辅料制成的均一、混悬或乳剂型的乳胶稠厚液体或半固体制剂。中药和化学药物都可以制成凝胶剂。目前，很多中药和化学药物都开发出了凝胶制剂，如雪上一枝蒿、新疆紫草、冬虫夏草多糖等，具有很大的临床应用潜力。
发明内容
针对上述技术问题，本发明提供一种治疗骨病的中药复方外用凝胶剂，该中药复方外用凝胶剂可显著改善三七、丹参、红花、土鳖虫、断续、没药、鸡血藤等几味药材体外释放和透皮性能，进而提高其生物利用度，且技术可行、制备工艺简单。
为实现上述发明目的所采取的技术方案为：
一种治疗骨病的中药复方外用凝胶剂，其特征在于该中药复方外用凝胶剂是由以下重量配比的物质组成：中药提取物8%～16%，亲水性凝胶骨架5%～10%，保湿剂5%～15%，乙醇5%～10%，交联剂3%～10%，防腐剂0%～0.1%，促渗剂1%～5%，纯化水45%～62%；
其中，所述中药提取物为三七提取物、丹参提取物、红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物的混合物。
所述亲水性凝胶骨架为羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素（HPC）和泊洛沙姆（Poloxamer）中的一种或几种；所述保湿剂为甘油、丙二醇和山梨醇中的一种或几种；所述促渗剂为薄荷脑、樟脑和丁香油中的一种或几种；所述防腐剂为羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯中的一种或几种；所述交联剂为柠檬酸、木质素和乙二醛中的一种或几种；所述乙醇质量浓度为15～20%。
所述亲水性凝胶骨架优选为羟乙基纤维素；所述保湿剂优选为甘油；所述促渗剂优选为薄荷脑。
所述三七、丹参、红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤的提取物在中药复方外用凝胶剂的用量分别为：三七提取物2%～5%，丹参提取物0.5%，红花提取物1%～3%，土鳖虫提取物1～3%，断续提取物1～3%，没药提取物1～2%，鸡血藤提取物1～3%。
所述三七和丹参的提取物为醇提取物，所述红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤的提取物为水提取物。
上述治疗骨病的中药复方外用凝胶剂的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：
1）将亲水性凝胶骨架加入到纯化水中，在60～65℃连续搅拌1～1.5h，使其充分溶胀，然后加入交联剂，继续搅拌2～2.5h，得交联溶液；
2）将三七提取物和丹参提取物采用乙醇超声溶解，将红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物采用纯化水搅拌溶解，合并所有溶液，得药物混合溶液；
3）将保湿剂和上述药物混合溶液依次缓慢加入到过程1）所得的交联溶液中，搅拌均匀，然后在加热和搅拌的条件下缓慢多次加入促渗剂、防腐剂以及余量乙醇和纯化水，冷却至室温后继续搅拌30～60min，后调节pH4.5～6.5，即得橙红色半透明状凝胶剂。
所述三七提取物、丹参提取物、红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物的获得过程为：将三七和丹参分别采用乙醇回流提取，将红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤分别采用浸润煎煮提取，所得滤液浓缩后真空干燥得到粗提物，然后将粗提物加水溶解，采用大孔吸附树脂吸附、乙醇洗脱，收集的洗脱液真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.25～1.35，得到各自的提取物。
所述乙醇回流提取工艺为：将药物粉碎，用6～12倍量70%～80%浓度乙醇回流提取1～3次，每次0.5～1.5h，滤过，合并滤液即可。
所述浸润煎煮提取工艺为：将药物粉粹，用6～12倍量水浸泡0.5～1.5h ，后加热煎煮20～60min，滤过，滤渣用6～12倍量水加热煎煮20～60min，滤过，合并滤液即可。
所述大孔吸附树脂为D101 型大孔吸附树脂，柱径高比 1：7，湿法装柱，药液-柱体积比1：20，三七用70%浓度乙醇以3BV/h速度洗脱，红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤用5%浓度乙醇以3BV/h流速洗脱，丹参依次用68%浓度乙醇、80%浓度乙醇加压洗脱。
所述超声溶解时间为10～20min。
所述加热温度为40～45℃。
本发明具有以下技术优势：
1. 本发明所用凝胶骨架材料与交联剂能酯化生成新的化学键，并相互交联成紧密的网状结构，具有更高的水合程度，同时增加聚合物分子链的迁移率和距离，具有更好的粘弹性和延伸性，有利于其充分溶胀，促进药物的经皮渗透和吸收。
2.通过本发明制备的中药复方凝胶剂，为橙红色半固体凝胶，其pH为4.7～5.9，粘度值为118784～163835 cp，最高溶胀点时可膨胀11.89～18.49倍，持水率为98.40～99.10%，质地均匀细腻，涂展性好，流变行为表现为假塑性变形，且60℃、4℃条件下放置24h和4000 r·min-1离心10 min后均未见分层沉淀，颜色及澄清度亦未发生改变，具有良好的稳定性。
3.通过本发明制备的中药复方凝胶剂，所述凝胶剂作用持久、用药方便，无粘膜刺激性和皮肤致敏性，其主要活性成分三七总皂苷（PNS）含量为提取物的5%～10%，24h累积单位面积透皮量2318.37～3522.96 μg/cm2，稳态渗透速率为108.65～274.48 μg/cm2/h；羟基红花黄色素A（HSYA）含量为提取物的3%～5%，24h累积单位面积透皮量1208.04～1946.37 μg/cm2，稳态渗透速率为144.91～195.84 μg/cm2/h，具有较高的载药量和较好的皮肤透过性。
4.本发明所采用的制备方法，解决了三七、红花和丹参等药物化学性质不稳定、易氧化变质、难溶于水以及一定程度的刺激作用等问题，具有通经活络，化瘀散结，消肿止痛，促进骨折愈合的作用特点，且制备工艺简单、高效、安全，适应工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1的制备方法流程图。
图2为本发明凝胶剂的交联机制与药物分布图。
图3为本发明实施例1提供的一种凝胶剂与对比实施例1提供的一种软膏剂的流变曲线对比图（n=3）；(a)HEC gels：HEC凝胶剂(b)ointment：软膏剂。
图4为本发明实施例1提供的一种凝胶剂的溶胀曲线图。
图5为本发明实施例1提供的一种凝胶剂与对比实施例1提供的一种软膏剂中PNS和HSYA的体外释放曲线对比图(mean±SD，n=3)；(a) PNS：三七总皂苷 (b) HSYA：羟基红花黄色素A。
图6为本发明实施例1提供的一种凝胶剂与对比实施例1提供的一种软膏剂中PNS和HSYA的经皮渗透曲线对比图(mean±SD，n=6) ；(a) PNS：三七总皂苷 (b) HSYA：羟基红花黄色素A。
图7为本发明实施例1提供的一种凝胶剂与对比实施例1提供的一种软膏剂中PNS和HSYA的24h皮肤累积滞留量(mean±SD，n=6)；PNS：三七总皂苷，HSYA：羟基红花黄色素A，HEC gels：HEC凝胶剂，ointment：软膏剂。
具体实施方法
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清晰，通过以下实施例，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例，本发明的范围与核心内容依据权利要求书加以确定。
若无特殊说明，本发明所使用的实验方法为本领域的常规实验方法。
下述实施例中中药材饮片采用如下方式先行处理。
1、三七药材前处理
采用质量浓度70%乙醇回流提取，所得滤液浓缩后真空干燥得到粗提物；将粗提物加水溶解，用D101型大孔吸附树脂吸附、乙醇洗脱，富集有效部位成分，得到三七提取物。
具体过程为：取三七生药材粉碎，过60目筛，用10倍量质量浓度为70%的乙醇回流提取3次，每次1.5h，滤过，合并提取液，旋蒸浓缩后真空干燥，得到粗提物。
取D101型大孔吸附树脂，用质量浓度95%乙醇溶液饱和树脂至少24h，确定径高比1：7，湿法装柱，用水洗至中性且无醇味，备用。
将三七粗提物用质量浓度15%乙醇溶液溶解，超声20min使其充分溶解并去除气泡即得样品溶液，按照药液-柱体积比1:20，药液上柱，水洗除杂后，用70%乙醇以3BV/h速度洗脱，收集洗脱液，真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度1.30，得到三七提取物。
2、丹参药材前处理
采用质量浓度70%乙醇回流提取，所得滤液浓缩后真空干燥得到粗提物；将粗提物加水溶解，用D101型大孔吸附树脂吸附、乙醇洗脱，富集有效部位成分，得到丹参提取物。
具体过程为：取丹参生药材粉碎，过60目筛，用6倍量质量浓度为80%乙醇回流提取2次，每次0.5h，滤过，合并提取液，浓缩后真空干燥，得到粗提物。
取D101型大孔吸附树脂，用质量浓度95%乙醇溶液饱和树脂至少24h，确定径高比1：7，湿法装柱，用水洗至中性且无醇味，备用。
将丹参粗提物用质量浓度20%乙醇溶液溶解，超声10min使其充分溶解并去除气泡，得样品溶液，按照药液-柱体积比1:20，药液上柱。为减少丹参酮2A的分解，使用不透光的锡箱纸包裹树脂柱柱身，达到避光目的。水洗除杂后，先用依次用质量浓度68%乙醇以27BV/h速度洗脱，再用质量浓度80%乙醇以8 BV/h速度洗脱，回收80%乙醇洗脱液，真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度1.35，得到丹参提取物。
3、红花药材前处理
通过浸润煎煮提取，所得滤液浓缩后真空干燥得到粗提物；将粗提物加水溶解，用D101型大孔吸附树脂吸附、乙醇洗脱，富集有效部位成分，得到红花提取物。
具体过程为：取红花药材粉碎，过60目筛，加12倍量水，浸泡30min，后在煎煮20min，滤过；所得滤渣加10倍量水，继续煎煮20 min，滤过，合并滤液。滤液浓缩后真空干燥，得到粗提物。
取D101 型大孔吸附树脂，用质量浓度95%乙醇溶液饱和树脂至少24h，确定径高比1:7，湿法装柱，用水洗至中性且无醇味，备用。
将红花粗提物用水溶解，用磷酸调节pH4.0，得样品溶液，按照药液-柱体积比1:20，药液上柱，加水以3BV/h的流速洗脱除杂，再用质量浓度5%乙醇以3BV/h的流速洗脱，收集洗脱液，真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度1.25，得到红花提取物。
4、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤药材前处理
处理方法同上述3中红花药材前处理方法，最终得到各物质提取物。
上述三七、丹参、红花及其它药物的提取物为本研究制备中药复方外用纤维素凝胶剂的模型药物。
实施例1
处方：
物料 用途 用量（%）
中药提取物 主药 10.0
HEC 凝胶基质 8.0
甘油 保湿剂 5.0
15%乙醇 脂溶性药物溶剂 7.0
羟苯乙酯 防腐剂 0.1
柠檬酸 交联剂 5.0
薄荷脑 促渗剂 3.0
纯化水 水溶性药物溶剂 61.9
主药中，三七提取物3.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物2.0%、土鳖虫提取物1.0%、断续提取物1.0%、没药提取物1.0%和鸡血藤提取物1.5%。
具体工艺过程为：
1）将处方中HEC加入到纯化水中（纯化水用量为处方中纯化水总量的80%），在60℃温度条件下连续搅拌1h，使其充分溶胀，然后加入5.0%柠檬酸，继续搅拌2h，得HEC-柠檬酸交联溶液。
2）将三七提取物和丹参提取物采用15%乙醇超声处理15min；将红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物采用纯化水搅拌溶解；合并所有溶液，得药物混合溶液。
3）将甘油和上述药物混合溶液依次缓慢加入到过程1）所得HEC -柠檬酸交联溶液中，搅拌均匀，然后在加热（40℃）和搅拌的条件下缓慢多次加入薄荷脑、羟苯乙酯以及余量的15%乙醇和纯化水，冷却至室温后继续搅拌30min，后调节pH4.5，即得橙红色半透明状凝胶剂。
实施例2
处方：
物料 用途 用量（%）
药物 主药 16.0
HPMC 凝胶基质 10.0
山梨醇 保湿剂 10.0
15%乙醇 脂溶性药物溶剂 10.0
羟苯乙酯 防腐剂 0.1
乙二醛 交联剂 5.0
薄荷脑 促渗剂 1.9
纯化水 水溶性药物溶剂 47.0
主药中，三七提取物5.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物3.0%、土鳖虫提取物2.0%、断续提取物1.5%、没药提取物2.0%和鸡血藤提取物2.0%。
具体工艺过程为：
1）将处方中HPMC加入到纯化水中（纯化水用量为处方中纯化水总量的80%），在65℃温度条件下连续搅拌1.5h，使其充分溶胀，然后加入5.0%乙二醛，继续搅拌2.5h，得HPMC-乙二醛交联溶液。
2）将三七提取物和丹参提取物采用15%乙醇超声处理10min；将红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物采用纯化水搅拌溶解；合并所有溶液，得药物混合溶液。
3）将山梨醇和上述药物混合溶液依次缓慢加入到HPMC -乙二醛交联溶液中，搅拌均匀，然后在加热（45℃）和搅拌的条件下缓慢多次加入薄荷脑、羟苯乙酯以及余量的15%乙醇和纯化水，冷却至室温后继续搅拌40min，后调节pH6.5，即得橙红色半透明状凝胶剂。
实施例3
处方：
物料 用途 用量（%）
药物 主药 8.0
HPC 凝胶基质 5.0
丙二醇 保湿剂 15.0
20%乙醇 脂溶性药物溶剂 5.0
羟苯丁酯 防腐剂 0.1
木质素 交联剂 10.0
樟脑 促渗剂 5.0
纯化水 水溶性药物溶剂 51.9
主药中，三七提取物2.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物1.0%、土鳖虫提取物1.0%、断续提取物1.5%、没药提取物1.0%和鸡血藤提取物1.0%。
具体工艺过程为：
1）将处方中HPC加入到纯化水中（纯化水用量为处方中纯化水总量的80%），在63℃温度条件下连续搅拌1h，使其充分溶胀，然后加入10.0%木质素，继续搅拌2h，得HPC-木质素交联溶液。
2）将三七提取物和丹参提取物采用20%乙醇超声处理10min；将红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物采用纯化水搅拌溶解；合并所有溶液，得药物混合溶液。
3）将丙二醇和上述药物混合溶液依次缓慢加入到HPC -木质素交联溶液中，搅拌均匀，然后在加热（40℃）和搅拌的条件下缓慢多次加入樟脑、羟苯丁酯以及余量的20%乙醇和纯化水，冷却至室温后继续搅拌50min，后调节pH5.0，即得橙红色半透明状凝胶剂。
实施例4
物料 用途 用量（%）
药物 主药 8.0
Poloxamer 凝胶基质 15.0
甘油 保湿剂 5.0
15%乙醇 脂溶性药物溶剂 7.9
羟苯乙酯 防腐剂 0.1
木质素 交联剂 1.5
乙二醛 交联剂 1.5
丁香油 促渗剂 1.0
纯化水 水溶性药物溶剂 62.0
主药中，三七提取物2.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物1.5%、土鳖虫提取物1.0%、断续提取物1.0%、没药提取物1.0%和鸡血藤提取物1.0%。
具体工艺过程为：
1）将处方中Poloxamer加入到纯化水中（纯化水用量为处方中纯化水总量的80%），在65℃温度条件下连续搅拌1.0h，使其充分溶胀，然后加入1.5%木质素和1.5%乙二醛，继续搅拌2.5h，得Poloxamer-木质素-乙二醛交联溶液。
2）将三七提取物和丹参提取物采用15%乙醇超声处理10min；将红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物采用纯化水搅拌溶解；合并所有溶液，得药物混合溶液。
3）将甘油和上述药物混合溶液依次缓慢加入到Poloxamer -木质素-乙二醛交联溶液中，搅拌均匀，然后在加热（45℃）和搅拌的条件下缓慢多次加入丁香油、羟苯乙酯以及余量的15%乙醇和纯化水，冷却至室温后继续搅拌60min，后调节pH5.0，即得橙红色半透明状凝胶剂。
实施例5
物料 用途 用量（%）
药物 主药 14.0
HEC 凝胶基质 8.0
Poloxamer 凝胶基质 2.0
山梨醇 保湿剂 4.0
甘油 保湿剂 6.0
20%乙醇 脂溶性药物溶剂 8.0
羟苯丁酯 防腐剂 0.1
乙二醛 交联剂 5.0
薄荷脑 促渗剂 1.0
丁香油 促渗剂 3.0
纯化水 水溶性药物溶剂 48.9
主药中，三七提取物5.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物3.0%、土鳖虫提取物1.0%、断续提取物1.5%、没药提取物2.0%和鸡血藤提取物1.0%。
具体工艺过程为：
1）将处方中HEC和Poloxamer加入到纯化水中（纯化水用量为处方中纯化水总量的80%），在63℃温度条件下连续搅拌1.0h，使其充分溶胀，然后加入5.0%乙二醛，继续搅拌2.0h，得HEC-Poloxamer-乙二醛交联溶液。
2）将三七提取物和丹参提取物采用20%乙醇超声处理10min；将红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物采用纯化水搅拌溶解；合并所有溶液，得药物混合溶液。
3）将山梨醇、甘油和上述药物混合溶液依次缓慢加入到HEC-Poloxamer-乙二醛交联溶液中，搅拌均匀，然后在加热（45℃）和搅拌的条件下缓慢多次加入薄荷脑、丁香油、羟苯丁酯以及余量的20%乙醇和纯化水，冷却至室温后继续搅拌50min，后调节pH4.8，即得橙红色半透明状凝胶剂。
实施例6
物料 用途 用量（%）
药物 主药 14.0
HPMC 凝胶基质 5.0
Poloxamer 凝胶基质 2.0
HPC 凝胶基质 3.0
甘油 保湿剂 7.0
15%乙醇 脂溶性药物溶剂 8.0
羟苯丙酯 防腐剂 0.1
乙二醛 交联剂 5.0
柠檬酸 交联剂 5.0
樟脑 促渗剂 5.0
纯化水 水溶性药物溶剂 45.9
主药中，三七提取物4.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物3.0%、土鳖虫提取物2.0%、断续提取物2.0%、没药提取物1.0%和鸡血藤提取物1.5%。
具体工艺过程为：
1、将处方中HPMC、Poloxamer和HPC加入到纯化水中（纯化水用量为处方中纯化水总量的80%），在65℃温度条件下连续搅拌1.5h，使其充分溶胀，然后加入5.0%乙二醛和5.0%柠檬酸，继续搅拌2.0h，得HPMC-Poloxamer- HPC-乙二醛-柠檬酸交联溶液。
2、将三七提取物和丹参提取物采用15%乙醇超声处理10min；将红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤提取物采用纯化水搅拌溶解；合并所有溶液，得药物混合溶液。
3、将甘油和上述药物混合溶液依次缓慢加入到HPMC-Poloxamer- HPC -乙二醛-柠檬酸交联溶液中，搅拌均匀，然后在加热（40℃）和搅拌的条件下缓慢多次加入樟脑、羟苯丙酯以及余量的15%乙醇和纯化水，冷却至室温后继续搅拌50min，后调节pH5.5，即得橙红色半透明状凝胶剂。
对比实施例1软膏剂
物料 用量（%）
中药提取物 10.0
硬脂酸 10.0
单硬脂酸甘油酯 6.0
白凡士林 4.0
液体石蜡 4.0
尼泊金乙酯 0.1
三乙醇胺 3.0
甘油 5.0
月桂氮酮 3.0
十二烷基硫酸钠 1.0
纯化水 53.9
主药中，三七提取物3.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物2.0%、土鳖虫提取物1.0%、断续提取物1.0%、没药提取物1.0%和鸡血藤提取物1.5%。
具体工艺过程为：
1.主药中各提取物照前法提取后得到。
2.将处方中硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林和液体石蜡，混合后80℃水浴加热溶化，作为油相；将处方中三七、丹参、红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤提取物、三乙醇胺、甘油、月桂氮酮、尼泊金乙酯、十二烷基硫酸钠和纯化水混合后80℃水浴加热至完全溶解，作为水相；
3.将水相加入油相中搅拌，于85℃乳化5min即得。
对比实施例2软膏剂
物料 用量（%）
中药提取物 16.0
硬脂酸 13.0
单硬脂酸甘油酯 6.0
白凡士林 4.0
液体石蜡 3.0
尼泊金乙酯 0.1
三乙醇胺 3.0
甘油 5.0
月桂氮酮 3.0
十二烷基硫酸钠 1.0
纯化水 45.9
主药中，三七提取物5.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物3.0%、土鳖虫提取物2.0%、断续提取物1.5%、没药提取物2.0%和鸡血藤提取物2.0%。
具体工艺过程为：
1. 主药中各提取物照前法提取后得到。
2.将处方中硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林和液体石蜡，混合后80℃水浴加热溶化，作为油相；将处方中三七、丹参、红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤提取物、三乙醇胺、甘油、月桂氮酮、尼泊金乙酯、十二烷基硫酸钠和纯化水混合后80℃水浴加热至完全溶解，作为水相；
3. 将水相加入油相中搅拌，于85℃乳化5min即得。
对比实施例3软膏剂
物料 用量（%）
中药提取物 8.0
硬脂酸 10.0
单硬脂酸甘油酯 6.0
白凡士林 5.0
液体石蜡 8.0
尼泊金乙酯 0.1
三乙醇胺 5.0
甘油 6.0
月桂氮酮 3.0
十二烷基硫酸钠 1.5
纯化水 47.4
主药中，三七提取物2.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物1.0%、土鳖虫提取物1.0%、断续提取物1.5%、没药提取物1.0%和鸡血藤提取物1.0%。
具体工艺过程为：
1. 主药中各提取物照前法提取后得到。
2.将处方中硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林和液体石蜡，混合后80℃水浴加热溶化，作为油相；将处方中三七、丹参、红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤提取物、三乙醇胺、甘油、月桂氮酮、尼泊金乙酯、十二烷基硫酸钠和纯化水混合后80℃水浴加热至完全溶解，作为水相；
3. 将水相加入油相中搅拌，于85℃乳化5min即得。
对比实施例4软膏剂
物料 用量（%）
中药提取物 14.0
硬脂酸 8.0
单硬脂酸甘油酯 5.0
白凡士林 4.0
液体石蜡 10.0
尼泊金乙酯 0.1
三乙醇胺 4.0
甘油 5.0
月桂氮酮 2.0
十二烷基硫酸钠 1.5
纯化水 46.4
主药中，三七提取物5.0%，丹参提取物0.5%，红花提取物3.0%、土鳖虫提取物1.0%、断续提取物1.5%、没药提取物2.0%和鸡血藤提取物1.0%。
具体工艺过程为：
1. 主药中各提取物照前法提取后得到。
2.将处方中硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、白凡士林和液体石蜡，混合后80℃水浴加热溶化，作为油相；将处方中三七、丹参、红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤提取物、三乙醇胺、甘油、月桂氮酮、尼泊金乙酯、十二烷基硫酸钠和纯化水混合后80℃水浴加热至完全溶解，作为水相；
3. 将水相加入油相中搅拌，于85℃乳化5min即得。
以下是本发明中药复方外用凝胶剂的质量研究实验。
1、中药复方外用凝胶剂流变学研究
取实施例1制备的凝胶剂和对比例1制备的软膏剂适量，使用BROOKFIELD数显型流变仪，选择4号转子和适当的转速，记录相应转速下的粘度，粘度单位：浬泊（cp）。并以剪切率为横坐标，以粘度为纵坐标，调节转速由低到高、由高到低绘制流变图。结果见表1、图3。
表1 HEC凝胶剂的粘度（n=3）
处方 转速（rpm） 粘度（cp）
HEC gels （HEC凝胶剂） 1 118784
Ointment（软膏剂） 1 90628
表1结果表明，在相同转速下，HEC凝胶剂的粘度大于软膏剂。由图3可知，随着剪切速率的增高，凝胶和软膏粘度均降低，为剪切变稀的非牛顿流体，呈现一种假塑性行为，即假塑性变形。它们在剪切过程中发生稀化而不是粘度升高，这种剪切稀化行为是理想的外用制剂特性。表明相同载药量下HEC凝胶剂具有更好的粘附性。
2、中药复方外用凝胶剂溶胀性研究
取实施例1制备的凝胶剂适量，置于培养皿中，干燥至恒重。切取1×1cm的干燥后的凝胶片置于培养皿中，称重，质量记作W0，将培养皿中加入10ml的纯化水，每隔30、60、90、120、150min，用注射器吸取培养皿中液体介质，去除凝胶表面水分，称重，记作Ws，并补充10ml纯化水，以溶胀时间（time）为横轴，溶胀率为纵轴，绘制溶胀曲线。结果见图4。
溶胀率计算公式：Wr（%）=(Ws-W0)/W0×100%
其中，Wr：溶胀率，Ws：水化溶胀后的质量，W0：水化溶胀前凝胶干燥片的质量。
由图4可知，在一定时间内，随时间的增加，溶胀率逐渐增加，到达最高点后呈下降趋势。说明HEC凝胶剂有较好的溶胀性能。
3、中药复方外用凝胶剂持水性研究
取实施例1制备的凝胶剂适量，置于5ml超滤管中，称取上半部分（带有滤膜的部分）质量，记为M0。于4000r/min的转速下离心10min，称取滤膜段质量，记为M1。
持水率计算公式：Mr（%）=M1/M0×100%
其中，Mr：持水率，M0：离心前重量，M1：离心后重量。Mr值越大，持水性越好，保湿性越好。结果见表2。
表2 HEC凝胶剂持水率
处方 离心前重量M<sub>0</sub>（g） 离心后重量M<sub>1</sub>（g） 持水率Mr（%）
HEC gels 5.670 5.633 98.90
实验结果表明，HEC gels持水性较好，具有较好的保湿性，在使用、存储和运输的过程中或能够较好地保持水分。
4、中药复方外用凝胶剂体外释放研究
分别取实施例1制备的凝胶剂和对比例1制备的软膏剂各三份，每份1ml，置于透析袋中，两头扎紧，固定于溶出仪的搅拌桨上，溶出杯中盛装900ml的pH7.4磷酸盐缓冲液作为释放介质，外循环水，开启溶出仪，温度设置37℃ ，转速50r·min-1，于不同时间点取样10ml，并补充等量且等温的释放介质，利用UV和HPLC分别测定两种制剂中不同时间点PNS（三七总皂苷）和HSYA（羟基红花黄色素A）的释放量。以释放率对时间作图，体外释放曲线见图5。
由图5可知，PNS和HSYA在HEC凝胶剂中释放速度均高于软膏剂，12h内两种指标性成分在不同制剂组中几乎释放完全，本实验通过透析袋进行体外释放考察，HEC 凝胶基质是一种线性高分子材料，在药物释放于溶液介质的过程中，凝胶基质遇水不断溶胀，直至溶解，因此药物在凝胶剂中释放速度较快且一定时间内能够达到完全释放。
5、中药复方外用凝胶剂初步稳定性实验
（1）耐寒稳定性
按照实施例1平行制备HEC凝胶剂3批：20181023，20181024，10181025，分别于低温（4 ℃）条件下放置，24h后未见分层沉淀，颜色及澄清度亦未发生改变。
（2）耐热稳定性
3批样品分别于高温（60 ℃）条件下放置，24h后未见分层沉淀，颜色及澄清度清度亦未发生改变。
（3）离心稳定性
3批样品经 4000 r·min-1离心10 min 后，未见分层沉淀，颜色及澄清度亦未发生改变。
（4）放置稳定性
HEC凝胶剂在温度为40℃±2℃，相对湿度75%±5%条件下放置30d，分别于0、15、30d取样，观察外观并检测制剂中指标性成分HSYA和PNS的含量，结果见表3。
表3指标性成分含量测定结果（n=3）
Time(d) PNS content(%) HSYA content(%)
0 1.40 0.75
15 1.42 0.73
30 1.37 0.74
平均 1.40 0.74
RSD（%） 1.80 1.35
实验结果表明：一定时间内外观未发生明显变化，指标性成分含量测定的 RSD 分别为1.8%和1.35%，表明该制剂的初步稳定性良好。
6、中药复方外用凝胶剂体外透皮实验
利用改进的Franz扩散池，将剥离的小鼠皮肤固定于接收池和供给池之间，皮肤外表面面向供给池，取实施例1制备的凝胶剂和对比例1制备的软膏剂各0.72ml置于供给池，有效渗透面积A为2.89cm2，接收池中盛装6.5mlpH7.4磷酸盐缓冲液作为接收液，内加星形搅拌子，封口膜封住供给池口防止水分蒸发。外循环(32± 0.5)℃水流，转速50r·min-1。于0.5，1，2，4，6，8，10，12，24h用注射器分别取样1ml，然后向接收池内补加同体积同温度的新鲜接受液，所得样品过滤后，按照建立的方法测定药物含量。单位面积累积经皮渗透量Q=(CnVn+ ∑CiVi) /A。其中，Q(μg/cm-2) 为单位面积累积透过量，Cn为第n个取样点测得的药物浓度，Ci为第i(i= n-1)个取样点测得的药物浓度，Vn和Vi分别是接收池的体积(6.5ml)和取样体积(1ml) 。以 Q对时间t作图，利用SPSS Statistics 17.0数据处理软件对比分析两条曲线之间差异，并对曲线中的直线部分线性回归，求出直线斜率d Q/ dt，即稳态渗透速率Jss(μg· cm-2/h)。结果见表4、表5，图6。
表4三七总皂苷透皮参数(mean±SD，n=6)
处方 Q<sub>t</sub>(μg/cm<sup>2</sup>) 透皮率（%） Jss(μg/cm<sup>2</sup>/h) P×10<sup>-3 </sup>(μg/cm<sup>2</sup>/h/w)
HEC gels 2318.37 47.86 108.65±0.034 6.39±0.03
Ointment 1332.29 27.50 70.15±0.057 4.13±0.06
表5羟基红花黄色素A透皮参数 (mean±SD，n=6)
处方 Q<sub>t</sub>(μg/cm<sup>2</sup>) 透皮率 Jss(μg/cm<sup>2</sup>/h) P×10<sup>-3 </sup>(μg/cm<sup>2</sup>/h/w)
HEC gels 1208.04 44.76 144.91±0.02 12.08±0.02
Ointment 789.3 29.24 92.80±0.03 7.73±0.03
实验结果表明，药物在HEC凝胶剂中透皮率高于软膏剂，PNS和HSYA在HEC凝胶中透皮率分别为47.86%和44.76%，接近软膏剂的两倍，在HEC凝胶中的稳态渗透速率Jss和P×10-3值均大于软膏剂，其中，Jss和P×10-3值越大，透皮吸收率越高。
由图6可知，药物在HEC凝胶剂中24h内单位面积透皮吸收量高于软膏剂。原因可能是HEC凝胶剂粘度相对较高，对皮肤粘附力强，因此透皮效果优于软膏剂。
7、中药复方外用凝胶剂皮肤累积滞留量实验
终止透皮扩散实验后，将各组小鼠皮肤用PBS冲洗，滤纸吸干水分。将皮肤剪碎，置于10ml容量瓶中，加入甲醇定容至刻度，超声2h，离心，吸取上层清液，过滤，分别测定皮肤中PNS和HSYA的含量。结果见图7。
由图7可知，药物在HEC凝胶组24h皮肤累积滞留量少于软膏剂组。分析原因可能是药物分散在软膏剂的油脂性基质中，基质内药物与分子结合力较强，有效控制了药物的释放速度。
8.中药复方外用凝胶剂安全性评价
（1）皮肤刺激性试验
A试验分组与给药剂量
将新西兰兔分为两组：受试药物组（HEC gels，实施例1）和空白凝胶基质（Gelbase）组，每组4只，雌雄各半。
根据原处方临床用药剂量，HEC gels规格为1g/次，新西兰兔用药量拟定为成人用药的等效剂量，即1g/次。
B试验方法
给药前24h，动物背部两侧去毛，去毛后24h检查去毛皮肤是否因去毛损伤，受伤的皮肤不能作为完好皮肤组。破损皮肤的制作采用不同方法将去毛消毒皮肤划破（消毒手术刀划十字或砂纸摩擦），以渗血为度。分完整皮肤给药组、破损皮肤给药组、完整皮肤对照组、破损皮肤对照组四个区域，每个区均为3×3cm，各区之间留有适当距离。给药区涂抹受试物lg，对照区涂以等量赋形剂（空白基质），用医用纱布固定。每日涂抹一次，24h后用温水洗去残留药物和空白基质，观察不同时间段涂抹部位的红斑和水肿反应，持续一周。结果见表8。
表6皮肤刺激反应评分
刺激反应 分值
红斑：
无红斑 0
勉强可见 1
中度红斑 2
严重红斑 3
紫红色红斑并有焦痂形成 4
水肿：
无水肿 0
勉强可见 1
轻度可见 2
皮肤隆起约1cm，轮廓清楚 3
水肿隆起1cm以上并范围扩大 4
总分 8
表7皮肤刺激强度评价
强度 分值
无刺激性 0.0~0.4
轻度刺激性 0.5~1.9
中度刺激性 2.0~5.9
强刺激性 6.0~8.0
C结果分析
表8 7天内皮肤刺激反应红斑/水肿评分结果（n=4）
Figure 401837DEST_PATH_IMAGE001
由结果可知，完整皮肤及破损皮肤组的制剂组和空白组的平均分值均在0~0.4之间，即中药复方外用凝胶剂对皮肤无明显刺激性（无刺激性：0.0~0.4）。
（2）皮肤过敏性试验
A试验分组
将白色豚鼠分为三组：受试药物组（HEC gels,实施例1）、阴性对照组（Gel base）和阳性对照组（二硝基氯苯，1-氯-2,4-二硝基苯，引起致敏反应），每组6只，雌雄各半。
B试验方法
给受试物致敏或激发前24h，动物颈背部两侧脱毛，一侧用于致敏涂覆，另一侧用于激发涂覆。豚鼠去毛范围约3cm×3cm。试验组豚鼠背部一侧脱毛处涂覆受试药物凝胶，阴性对照动物组背部一侧脱毛处涂抹空白基质，阳性对照豚鼠背部一侧脱毛处涂覆1%二硝基氯苯，均持续6h，动物分笼饲养。14日后，在动物背部另一侧，试验组处涂覆受试物，阴性对照涂覆赋形剂，阳性对照涂覆1%二硝基氯苯。6h后，去掉涂覆物，即刻观察皮肤过敏反应情况，之后于24h、48h、72h再次观察。
表9皮肤过敏反应皮肤标准
Figure DEST_PATH_IMAGE002
每只受试豚鼠按照表的标准评分，计算各组的反应平均值：反应平均值=（红斑形成情况总分+水肿形成情况总分）/动物总数。对比制剂组、空白阴性对照组与阳性对照组，判断受试物皮肤过敏反应的结果。皮肤过敏反应结果见表10。
致敏率计算公式：SR(%) =（皮肤过敏反应阳性（不论过敏轻重）动物数量）/受试动物总数。
C结果分析
表10皮肤过敏反应结果（n=6）
Figure DEST_PATH_IMAGE003
实验结果表明，制剂组、空白基质组和阳性对照组致敏率分别为16.7%，16.7%和100%（即6只豚鼠全部致敏），制剂组HEC gels和空白基质组的致敏率在20%之内，即阳性对照组则呈现极度致敏性，中药复方外用凝胶剂对皮肤呈现轻度致敏性。
综上，实验结果表明本专利制备的中药复方外用凝胶剂连续用药具有较好的安全性。

Claims (12)

1.一种治疗骨病的中药复方外用凝胶剂，其特征在于该中药复方外用凝胶剂是由以下重量配比的物质组成：中药提取物8%～16%，亲水性凝胶骨架5%～10%，保湿剂5%～15%，乙醇5%～10%，交联剂3%～10%，防腐剂0%～0.1%，促渗剂1%～5%，纯化水45%～62%；
其中，所述中药提取物为三七提取物、丹参提取物、红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物的混合物。
2.按照权利要求1所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂，其特征在于所述亲水性凝胶骨架为羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素（HPC）和泊洛沙姆（Poloxamer）中的一种或几种；所述保湿剂为甘油、丙二醇和山梨醇中的一种或几种；所述促渗剂为薄荷脑、樟脑和丁香油中的一种或几种；所述防腐剂为羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯中的一种或几种；所述交联剂为柠檬酸、木质素和乙二醛中的一种或几种；所述乙醇质量浓度为15%～20%。
3.按照权利要求1或2所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂，其特征在于所述亲水性凝胶骨架优选为羟乙基纤维素；所述保湿剂优选为甘油；所述促渗剂优选为薄荷脑。
4.按照权利要求1所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂，其特征在于所述三七、丹参、红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤的提取物在中药复方外用凝胶剂的用量分别为：三七提取物2%～5%，丹参提取物0.5%，红花提取物1%～3%，土鳖虫提取物1～3%，断续提取物1～3%，没药提取物1～2%，鸡血藤提取物1～3%。
5.按照权利要求1或4所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂，其特征在于所述三七和丹参的提取物为醇提取物，所述红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤的提取物为水提取物。
6.一种如权利要求1、2或4所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：
1）将亲水性凝胶骨架加入到纯化水中，在60～65℃连续搅拌1～1.5h，使其充分溶胀，然后加入交联剂，继续搅拌2～2.5h，得交联溶液；
2）将三七提取物和丹参提取物采用乙醇超声溶解，将红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物采用纯化水搅拌溶解，合并所有溶液，得药物混合溶液；
3）将保湿剂和上述药物混合溶液依次缓慢加入到过程1）所得的交联溶液中，搅拌均匀，然后在加热和搅拌的条件下缓慢多次加入促渗剂、防腐剂以及余量乙醇和纯化水，冷却至室温后继续搅拌30～60min，后调节pH4.5～6.5，即得橙红色半透明状凝胶剂。
7.按照权利要求6所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述三七提取物、丹参提取物、红花提取物、土鳖虫提取物、断续提取物、没药提取物和鸡血藤提取物的获得过程为：将三七和丹参分别采用乙醇回流提取，将红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤分别采用浸润煎煮提取，所得滤液浓缩后真空干燥得到粗提物，然后将粗提物加水溶解，采用大孔吸附树脂吸附、乙醇洗脱，收集的洗脱液真空减压浓缩至60℃条件下测相对密度为1.25～1.35，得到各自的提取物。
8.按照权利要求7所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述乙醇回流提取工艺为：将药物粉碎，用6～12倍量70%～80%浓度乙醇回流提取1～3次，每次0.5～1.5h，滤过，合并滤液即可。
9.按照权利要求7所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述浸润煎煮提取工艺为：将药物粉粹，用6～12倍量水浸泡0.5～1.5h ，后加热煎煮20～60min，滤过，滤渣用6～12倍量水加热煎煮20～60min，滤过，合并滤液即可。
10.按照权利要求7所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述大孔吸附树脂为D101 型大孔吸附树脂，柱径高比 1：7，湿法装柱，药液-柱体积比1：20，三七用70%浓度乙醇以3BV/h速度洗脱，红花、土鳖虫、断续、没药和鸡血藤用5%浓度乙醇以3BV/h流速洗脱，丹参依次用68%浓度乙醇、80%浓度乙醇加压洗脱。
11.按照权利要求6所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述超声溶解时间为10～20min。
12.按照权利要求6所述的治疗骨病的中药复方外用凝胶剂的制备方法，其特征在于所述加热温度为40～45℃。
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